Screening bioquímico para DTN y...
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Belén Prieto García
Servicio de Bioquímica Clínica
AGC Laboratorio de Medicina
Hospital Universitario Central de Asturias
15 – 10 – 2014
Curso precongreso Diagnóstico prenatal: Utilización de
las herramientas de laboratorio clínico de forma conjunta
Screening bioquímico para DTN
y cromosomopatías
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
ScreeningScreening bioqubioquíímico para DTN mico para DTN
y cromosomopaty cromosomopatííasas
El Objetivo del diagnóstico prenatal NO
es conseguir bebés perfectos…
… sino ayudar a sus padres a obtener la
información que necesitan sobre la salud de su
hijo no nacido para poder tomar decisiones
informadas sobre sí mismos y su familia de
acuerdo a su propio sistema de valores.
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ScreeningScreening bioqubioquíímico para DTN mico para DTN
y cromosomopaty cromosomopatííasas
Diagnóstico prenatal
Aplicación de pruebas de screening y diagnóstico para conocer el estado
de salud del feto con vistas a:
Manejar el embarazo
Determinar los desenlaces potenciales
Planificar complicaciones al nacimiento
Decidir sobre la interrupción del embarazo
Descubrir condiciones con posible impacto en futuras
gestaciones
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Cribado Aplicación sistemática de una prueba o conjunto de pruebas a personas
que no presentan síntomas de una determinada enfermedad, para
identificar a aquellos individuos cuyo riesgo de padecerla sea lo
suficientemente alto como para que justifique posteriores
intervenciones diagnósticas o preventivas.
Seguro y fiable
Existencia de procedimiento diagnóstico aceptable
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y cromosomopaty cromosomopatííasasCongreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
ScreeningScreening bioqubioquíímico para DTN mico para DTN
y cromosomopaty cromosomopatííasas
1. Cribado de defectos de cierre del tubo neural (DTN)
• Hitos del diagnóstico prenatal de DTN
• Alfafetoproteína (AFP)
2. Cribado de cromosomopatías
• Hitos del diagnóstico prenatal de S Down
• Estrategias de cribado
• Cribado combinado
3. Diagnóstico prenatal no invasivo
Sumario Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
ScreeningScreening bioqubioquíímico para DTN mico para DTN
y cromosomopaty cromosomopatííasasCribado de DTN
Día 26
Día 18
Etiología:
Combinación de factores ambientales y genéticos
Teratógenos
Déficit nutricionales: ácido fólico (Vit B12)
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Bergstrand y Czar :
Descripción de la AFP
Hitos del cribado prenatal: DTN
Adaptado de J Canick. Intensive Course on Screening for
Down’s Syndrome. May 2013
Wald : MoM
Prevalencia de DTN al nacimiento en Inglaterra y Gales
1965-1997
Ác fólico: prevención primaria de los defectos de cierre del tubo neural (Wald)
Adaptado de: Wald NJ, Leck I. Antenatal and Neonatal Screening, Oxford, 2000
Wald y Cuckle: Primer programa de cribado prenatal sérico (AFP)
Wald y Brock :
Asociación AFP en LA
y SM con DTN
David Brock Univ. Edinburgh
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Confirmación en LA: AFP y AChE
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AFP hGC hCG/AFP
Anencefalia
Espina Bífida
N
N
Cribado de DTN AFP
• Glicoproteina con Pm 70KDa • Codificada en q11-22 del crom 4 • Detectable en SM a partir de sem 10 • 15% por semana de gestación
• Max en Sem 25
Factores que afectan a la [AFP]SM
Edad gestacional Peso materno DID Etnia nº fetos trastornos renales del feto que cursen con proteinuria anomalías estructurales fetales
Riesgo de: DTN MIU
Aborto
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ScreeningScreening bioqubioquíímico para DTN mico para DTN
y cromosomopaty cromosomopatííasasCribado de DTN
Espina Bífida abierta 80-85%
Anencefalia 90-95%
No Afectados
AFP suero materno (MoM)
Entre el 50% y 70% de DTN se pueden prevenir si las mujeres toman 400 g de ácido fólico al día, antes y después del embarazo
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Hitos del cribado prenatal: T21
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y cromosomopaty cromosomopatííasas
Penrose : Asociación edad materna con riesgo de S. Down Lionel Penrose
UCL
Cribado S. Down edad materna
Lejeune y Jacobs : T21 identificada como causa de S. Down
Jerome Lejeune Univ. René Descartes, Paris
1966
Steele y Breg : Análisis cromosómico LA
Wald y Cuckle :
Asociación AFP en SM y S
Down
Howard Cuckle
Univ. of Leeds
Estimación riesgo S. Down: edad
materna + AFPSM
Bogart, Canick, Haddow, Wald y vanLith:
Desarrollo marcadores 2º trimestre
1999 Wald : Combinación de marcadores de 1º y 2º trimestre: cribado
integrado
Lo : ADN fetal libre en sangre materna
Adaptado de J Canick. Intensive Course on Screening for
Down’s Syndrome. May 2013
Nicolaides : TN como test de cribado de S Down
Wald: Combinación de marcadores ecográficos
y bioqcos para el cribado de 1er trimestre
SANGRE MATERNA
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1997
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Estrategias de cribado prenatal de cromosomopatías
La SEGO recomendó descartar la indicación de pruebas invasivas basadas únicamente en la edad materna
2005
baja efectividad alto coste
• económico • posibles pérdidas fetales
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y cromosomopaty cromosomopatííasas
PAPP-A AFP hGC hCG/AFP uE3 InhA
Trisomía 21
Trisomía 18
Anencefalia
Espina Bífida
N
N
N
N
N
N
N
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Estrategias de cribado prenatal de cromosomopatías
La SEGO recomendó descartar la indicación de pruebas invasivas basadas únicamente en la edad materna
2005
baja efectividad alto coste
• económico • posibles pérdidas fetales
1er
trimestre 2º trimestre 1er
y 2º trimestresTasa detección
(%)
TN 64-70%
Combinado
TN+PAPP-A +
hCG total o libre
Triple AFP+hCG+uE3
82-87%
Cuádruple
AFP+hCG+uE3+InhA 69%
Integrado
1er
trim:TN+PAPP-A
2º trim: Cuádruple94-96%
Secuencial88-94%
Estrategias de cribado. Tasa de detección (para un 5% de FP).
Adaptada de ACOG Practice Bulletin 2007
y propuso el CRIBADO combinado del primer trimestre (test combinado) y su implantación
en todo el territorio nacional para todas las gestantes que acudieran al obstetra antes de la semana 14
(nivel de evidencia IIb, grado de recomendación B)
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ScreeningScreening bioqubioquíímico para DTN mico para DTN
y cromosomopaty cromosomopatííasashCG: Bioquímica
Síntesis: células sincitio-trofoblásticas de placenta Propiedades: Glicoprot: 70% proteína / 30% carbohidratos Pm 38 kDa 237 aa organizados en subunidades y , no unidas covalentemente
20-25% se excreta en orina intacta, el resto se degrada en tejidos
Cinética: detectable en suero materno a los 7-8 días de la concepción incremento exponencial a lo largo del 1er trimestre
se duplica cada ~48h máx: sem 8 – 11 meseta: sem 18-20
Vida media: 50 h
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Mantenimiento del cuerpo lúteo
Estimulación:
- Producción de PROG por cuerpo lúteo
- Esteroidogénesis adrenal fetal
- Céls Leydig del feto masculino para producir TEST
- Esteroidogénesis placentaria (favorece captación de colesterol y aromatización)
Inmunosupresión (modulador linfocitario)
Actividad tirotrópica
hCG: Funciones ScreeningScreening bioqubioquíímico para DTN mico para DTN
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Glicoproteína perteneciente a la superfamilia de las metaloproteasas
dependientes de Zn (Metzincinas)
En gestación, forma heterotetrámeros 2:2 con la proforma básica
mayor del eosinófilo (proMBP)
En no embarazadas y varones circula como homodímero (400 KDa)
PAPP-A: Bioquímica
Boldt HB, Conover CA. Growth Horm IGF Res. 2007;17(1):10-8
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PAPP-A: Bioquímica ScreeningScreening bioqubioquíímico para DTN mico para DTN
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Síntesis: Células sincitio-trofoblásticas de placenta Fluido folicular de céls de la granulosa Osteoblastos En quemaduras: fibroblastos En aterosclerosis: céls músculo vascular liso
Boldt HB, Conover CA. Growth Horm IGF Res. 2007;17(1):10-8
Funciones
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TN elevada (>3.5mm) se asocia con mayor riesgo de:
Anomalías cromosómicas
Defectos cardíacos estructurales graves
Alteraciones esqueléticas
DTN y otras anomalías estructurales
Muerte fetal intrauterina
Acúmulo fisiológico y transitorio de líquido debajo de la piel de la nuca del bebé, observable por ecografía.
El grosor varia con las semanas de gestación.
Observable ente semanas 11-13 (óptima semana 12)
Translucencia Nucal (TN) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
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1. El feto debe ocupar 3/4 de la imagen
2. El feto debe estar en posición neutra
La hiperextensión del cuello fetal puede aumentar la TN 0.6 mm
La flexión del cuello puede reducir la TN en 0.4 mm
3. Una vuelta de cordón ( 5 -10% de casos) puede incrementar la TN 0.8 mm
4. La membrana amniótica y la nucal deben estar separadas
5. Se debe medir el máximo grosor de la translucencia subcutánea
TN Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Marcadores:
ßhCG libre
PAPP-A
TN
Cribado combinado en 1er Trimestre
Cálculo riesgo T21 y T18
corregido con edad materna y otros factores (peso materno, DM-I, tabaquismo…)
Md poblacionales propias
Md poblacionales FMF
MoM
Umbral 1: 250
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Imprescindible datación ecográfica (longitud cráneo-caudal) para estimar el riesgo
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Cribado combinado en 1er Trimestre
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490490490490N =
Unaffected 1st Trimester
PAPP_A_MoMBHCG_MOMSAFP_MOMNT_MOM
3
2
1
0
Sanos 1er trimestre
Down syndrome First Trimester
PAPP_A_MoMBHCG_MOMNT_MOM
6
5
4
3
2
1
0
T21 1er trimestre
Trisomy 18 First Trimester
PAPP_A_MoMBHCG_MOMNT_MOM
8
7
6
5
4
3
2
1
0
T18 1er trimestre
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Cálculo del Riesgo
Valor del marcador
MoM normalizado
MoM corregido
MoM
Estandarización Unidad medida: MoM
Factores de corrección
Tabaco
DID
FIV... Normalización:
log y truncajes
Riesgo final = Riesgo a priori x LR
LR
Cálculo matemático
EGeradaMedianaEsp
dorValorMarcaMoM
)(
)(
DpoblaciónSf
anapoblaciónSfLR
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Indep. de edad gestacional y unidades
logMoM siguen una normal
Tesis doctoral E. Mtnez-Morillo, HUCA
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DS Risk = Mat. Age Risk x LR
Discriminatory Variable
3210-1-2
1 .0
.8
.6
.4
.2
0 .0
)(
)(
DpoblaciónSf
anapoblaciónSfLR = h2/h1
h1
h2
Detección
Sanos Afectos
Riesgo final = Riesgo por Edad materna x LR
MoMTNkPAPPAkhCGMoMkY lnlnln 321
Variable discriminatoria
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Cálculo matemático
V
2
332323131
3232
2
22121
31312121
2
1
)()(
)()(
)()(
xxxxxxxxx
xxxxxxxxx
xxxxxxxxx
xVxVxxxf
n
n
1
212
1exp2),...,(
2
1
2
Símbolos: μ : mediana poblacional σ : desviación estándar poblacional ρ : coeficiente de correlación xi: x1, x2,….xn : MoM de cada marcador (i)
LR = f (población sana) / f (población con SD)
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Tesis doctoral E. Mtnez-Morillo, HUCA
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C O N T R O L D E C A L I D A D
Control epidemiológico de la calidad global del
cribado (Captación, Seguimiento…)
Control de la exactitud del riesgo
predicho
Estudio de la evolución de las Medianas de los
MoM en el tiempo
Vigilar las tasas de detección y FP
Base de datos central
Analítico: QC interno/externo
Ecográfico: MoM TN por ecografista
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S 94% FP 3.5%
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Protocolo 1er trim
27 27,8 29,0
58 59,8 62,4
8 8,2 8,6
93 95,9 100,0
4 4,1
97 100,0
1 paso
2 pasos
ambos
Total
NoContestan
Total
n %
%
válido
España: Situación actual
Grupo de Trabajo Diagnóstico Prenatal SEQC (Manuscrito en elaboración)
Indicadores de evaluacion
33 34,0
14 14,4
35 36,1
82 84,5
15 15,5
97 100,0
No def inidos
Def inidos pero sin evaluación
documentada
Con evaluacion documentada
Total
No contestan
Total
n %
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Métodos diagnósticos (obtención invasiva de tejido fetal)
Amniocentesis
Biopsia corial
Funiculocentesis
Métodos de cribado
Ecografía
Marcadores bioquímicos
Diagnóstico Prenatal: ¿escenario actual?
Certeza
Riesgo
Células fetales
ADN fetal
de cromosomopatías
SANGRE MATERNA
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Diagnóstico Prenatal No invasivo (DPNI)
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Realidad clínica desde la implementación del análisis de:
• sexo fetal
• estado rhesus D (RHD)
Relativamente sencillo: detección de genes fetales completamente
ausentes del genoma materno (alta fiabilidad mediante PCR)
Estado actual del DPNI en sangre materna
El verdadero reto es la detección eficaz de enfermedades
monogénicas fetales (ej. b-talasemia, fibrosis quística) y, sobre
todo, de anomalías cromosómicas fetales (ej. trisomía 21) con
eficacia suficiente en gestantes de bajo riesgo.
Dificultad: detectar con fiabilidad ligeras diferencias entre el
genoma materno y el fetal (ej. Mutaciones puntuales o
adición de un único cromosoma, frecuentemente materno)
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y cromosomopaty cromosomopatííasasCongreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Degradación de las células fetales en sangre materna
Elevado número de eritroblastos en apoptosis
Placentario
Relación entre la concentración de ADN fetal
y la edad gestacional
Aumento de la concentración de ADN fetal
en gestantes con preeclampsia
Correlación con la concentración de hCG
Detección de mARN derivado de la placenta
Transferencia directa de ADN
Presencia de ADN fetal en otros líquidos biológicos
Origen del ADN fetal libre en sangre materna
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Bodurtha & Strauss, NEJM 2012
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Retos técnicos del DPNI
• La cantidad de DNA fetal circulante es baja
• Existen pocos marcadores específicos de DNA fetal
• El DNA predominante en plasma materno es de la gestante
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Hitos recientes que impulsaron el DPNI Análisis cuantitativo de SNPs en transcritos mRNA específicos fetales (Lo et al., 2007; Maron et al., 2007)
Análisis epigenético (Tong et al., 2006; Old et al., 2007)
Análisis proteómico (Nagalla et al., 2007)
Identificación de nuevos biomarcadores proteicos en plasma materno asociados a gestaciones portadoras de T21
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Benn PA, Borrell A, Crossley J et al. Prenat Diagn 2011
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y cromosomopaty cromosomopatííasasDPNI
Antes de que se implante rutinariamente el screening poblacional para S Down mediante MPS, se necesitan ensayos clínicos adicionales que aporten evidencia acerca de que sea:
• Eficaz en población de bajo riesgo
• Adecuado en sub-poblaciones como gemelos o FIV
• Ofertable de manera coste-efectiva y equitativa
• Capaz de combinarse con otros cribados, para estimar un riesgo
compuesto
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- Médicamente necesario en las siguientes circunstancias:
• Edad materna 35 años en FPP
• Hallazgos ecográficos que indiquen alto riesgo de aneuploidía
• Historia previa de embarazo afecto de trisomía
• Resultado positivo en el cribado prenatal de aneuploidías
• Translocación Robertsoniana equilibrada en los progenitores, con riesgo alto para T21 o T13.
- Médicamente no necesario para embarazadas que no cumplen los criterios anteriores o gestaciones múltiples.
Se necesitan estudios más amplios para evaluar el uso de estos tests en poblaciones de bajo riesgo o embarazos múltiples.
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DPNI – Recomendaciones ACOG 2012
DPNI Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Sólo evalúa T-21, T-18, T-13 Las tasas de detección son altas, pero no se detecta el 100% (screening, no diagnóstico: cada resultado positivo requiere confirmación mediante prueba invasiva)
2-3% casos no informativos, particularmente con altos IMC
En captaciones tardías, puede no dar tiempo a repetir el test o realizar PI
No ha sido evaluado extensamente en población de bajo riesgo ni en embarazos múltiples
ScreeningScreening bioqubioquíímico para DTN mico para DTN
y cromosomopaty cromosomopatííasasDPNI Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
MaterniT21
- Validado en embarazos que cumplían los anteriores criterios
- Desde Feb 2012, se comercializa MaterniT21 PLUS, que amplía el test para T18 y T13.
Verifi y Harmony Prenatal Test
- Validados en embarazos que cumplían los anteriores criterios (SG10)
- No válidos en casos de donación de óvulos
Los CDC estadounidenses crearon el modelo de procesos ACCE para evaluar tests genéticos o basados en genómica.
Los 4 componentes principales del proceso ACCE son:
. validez Analítica: Fiabilidad para medir el genotipo de interés
. validez Clínica: Consistencia y exactitud de la detección o predicción del desenlace intermedio o final
. utilidad Clínica: Probabilidad de que el test mejore significativamente el desenlace
. implicaciones Eticas, legales y sociales (CDC, 2010)
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y cromosomopaty cromosomopatííasasDPNI Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
ScreeningScreening bioqubioquíímico para DTN mico para DTN
y cromosomopaty cromosomopatííasasDPNI MaterniT21 Hayes et al. (2011), Palomaki et al. (2011)
Diversos estudios indican S T21 entre 97 - 100%, 4 muestras (multiplex)
E entre 97.9 - 99.8%, con FPR 0.2% - 2.1%
• 5.6% - 6.5% de muestras excluidas del análisis por fallos en el QC preanalítico (inadecuado volumen o procesamiento inapropiado de la muestra)
• Fallos en la secuenciación hasta en un 4.4% de las muestras
• La eficacia depende del contenido guanina-citosina (GC) del cromosoma analizado (sesgo GC)
• La proporción de DNA fetal presente en el plasma materno aumenta con la edad gestacional y a menor peso materno
Aunque los estudios de validez analítica publicados proporcionan resultados prometedores, sería necesario desarrollar:
- ensayos clínicos independientes más amplios
- con protocolos estandarizados, uniformidad en los métodos de análisis
- y poblaciones de pacientes bien definidas y especificadas
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Validez analítica
Revisión sistemática sobre la exactitud diagnóstica del DPNI de trisomías
fetales mediante DNA o RNA en sangre materna.
n=681 embarazos
S global 125/125 (100%)
E 552/556 (99.3%)
El DPNI de T21 por análisis de ácidos nucleicos fetales en plasma
materno parece tener una elevada exactitud diagnóstica.
Concluyen que faltan estudios prospectivos a gran escala para plantearse
la implementación en la práctica clínica.
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y cromosomopaty cromosomopatííasasDPNI
Verweij et al. (2012)
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y cromosomopaty cromosomopatííasasDPNI
MPS (secuenciación masiva en paralelo) no diferencia qué fragmentos de DNA proceden de la madre y cuáles del feto
Requisito: mín 4% DNA fetal en plasma materno
S 100% y E 97.9% para T21, con VPP de 96.6% y VPN de 100%,
Permite descartar T21 fetal en embarazos de alto riesgo.
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y cromosomopaty cromosomopatííasas
Se obtuvo resultado en el 95.1% de los casos (1949 de 2049)
DPNI
Riesgo >99% en 8 T21 y 2 de 3 T18
Riesgo <1% en 99.9% (1937 de 1939) casos euploides
Identifica T21 y T18 con un 0.1% FP No reemplaza el test invasivo, si el riesgo es alto
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Verifi
ClinicalTrials.gov NCT01122524 (Bianchi et al., 2012)
Ensayo MELISSA (MatErnal Blood IS Source to Accurately Diagnose Fetal Aneuploidy):
- Estudio observacional prospectivo, multicéntrico
- Incluyeron 2882 sometidas a PI
Se clasificaron correctamente:
89 de 89 T21 (S 100%)
35 de 36 T18 (S 97.2%)
11 de 14 T13 (S 78.6%)
Concluyen que son necesarios más estudios para ganar confianza en la eficacia de estos tests en población de bajo riesgo o embarazo múltiple
ScreeningScreening bioqubioquíímico para DTN mico para DTN
y cromosomopaty cromosomopatííasasDPNI Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Harmony Prenatal Test Sparks et al. (2012)
Análisis ciego de 167 embarazos
Análisis digital de regiones seleccionadas (DANSR), combinado con
fetal-fraction optimized risk of trisomy evaluation (FORTE)
Clasifican correctamente los 36 T21 y 8 T18.
Cohorte de validación ciega, con 250 euploides, 72 T21 y 16 T18.
163 de 171 pasaron los criterios de QC.
FORTE aporta un riesgo individualizado y clasifica correctamente trisomías
Concluyen que vale en alto riesgo y que faltan estudios en medio-bajo riesgo
Harmony Prenatal Test Ashoor et al. (2012)
Caso – control nested, 11-13 SG pre PI, 300 euploides, 50 T21 y 50 T18.
S T21 100% (50/50), T18 98% (49/50), E 100% (297/297).
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y cromosomopaty cromosomopatííasas
DPNI Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Estudio NICE 50 centros n=3228
Previo a estudio invasivo por cualquier indicación
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(Norton ME et al., AJOG 2012)
DPNI
Harmony Prenatal Test
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ScreeningScreening bioqubioquíímico para DTN mico para DTN
y cromosomopaty cromosomopatííasasDPNI Fetal Diagn Ther 2014
1-5% no resultado en 1ª muestra
Tiempo respuesta: promedio 10d, 95-98% 14 d, 2-5% 3-4 sem
Coste elevado
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ScreeningScreening bioqubioquíímico para DTN mico para DTN
y cromosomopaty cromosomopatííasasDPNI Fetal Diagn Ther 2014
Embarazo único: Detección ~99 y 97 % para T21 y T18 (FP 0.43%)
X0 (89%) y T13 (92%): menor contenido GC, mosaicismo…
Gemelar: diferente contribución al DNA fetal, <4% del total…
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ScreeningScreening bioqubioquíímico para DTN mico para DTN
y cromosomopaty cromosomopatííasasDPNI Fetal Diagn Ther 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
ScreeningScreening bioqubioquíímico para DTN mico para DTN
y cromosomopaty cromosomopatííasasDPNI Fetal Diagn Ther 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
ScreeningScreening bioqubioquíímico para DTN mico para DTN
y cromosomopaty cromosomopatííasasDPNI
Nature. 2012
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014