Schweizerisches Zentrum für Antibiotikaresistenzen ... · Quinolon-Verbrauch und Resistenz in EU...
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Antibiotikaresistenz
Andreas Kronenberg
Schweizerisches Zentrum für Antibiotikaresistenzen (ANRESIS) Institut für Infektionskrankheiten, Universität Bern
Gibt es einen Weg zurück?
Seniorenuniversität Bern, 15.10.2019
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Antibiotikakonsum
Haben Sie in den letzten 12 Monaten Antibiotika in oraler Form (Tabletten / Sirup) eingenommen?
Demo SCOPE Umfrage im Auftrag des BAG 09/2016
Deutschschweiz Tessin Westschweiz
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Outline
• Einführung
• MRSA (Methicillin-Resistenz in Staphylococcus aureus)
• Quinolon-Resistenz in Escherichia coli
• ESBL (Extended-spectrum Beta-lactamasen)
• Carbapenemasen
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Spanische Grippe 1918/19 • 500 Mio. Infektionen (1/3 der Weltbevölkerung)
• 25 – 50 Mio Todesfälle
• > 90% auf Grund bakterieller Superinfektionen
Alexander Fleming (1881-1955) • Entdeckt Penicillin 1928
• Produktion Penicillin ab 1940-44
• Nobelpreis 1945
Morens et al. JID 2008
Präantibiotische Ära
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Hemminki et al, AJPH 1976
Antibiotische Ära
Mortalität bei Sepsis sinkt dramatisch von 1940-1955
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Resistenzentwicklung
Spellberg, Brad. Rising Plague: the Global Threat from Deadly Bacteria and Our Dwindling Arsenal to Fight Them. Amherst, NY: Prometheus, 2009. Print.
Penic
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Antibiotikaresistenz ist kein neues Phänomen
D’Costa, Nature 2011
Resistenz – Gene gegen
• Beta-Lactame
• Tetracycline
• Vancomycin
Permafrost-samples 30’000 J v. Ch.
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Resistenzmechanismen
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Mechanismen der Resistenzverbreitung
Direkt
«Psst, hey, do you want to become a superbug?» «Stick one ot these in your genome, then even penicillins will not harm you»
Selektion
Gentransfer (Transformation,
Transduktion, Konjugation)
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Postantibiotische Ära?
Klebsiella pneumoniae, Blutkultur
Antibiotikum s/i/r Amikacin i Amoxicillin-clavulanic acid r Ampicillin r Cefalothin r Cefepime r Cefotaxime r Cefoxitin r Cefpodoxime r Ceftazidime r Ceftriaxone r Cefuroxime r Ciprofloxacin r Ertapenem r
Antibiotikum s/i/r Gentamicin i Imipenem r Meropenem r Netilmicin r Nitrofurantoin r Norfloxacin r Piperacillin r Tobramycin r Trimethoprim-sulfamethoxazole s
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Bedeutung Antibiotikaresistenz weltweit
O,Neill. Trackling drug-resistant infections globally, 2016
• 2015: 33’110 Todesfälle jährlich in Europa auf Grund Antibiotikaresistenz
• Kosten EU 1.5 Billionen € / Jahr
• 2050: 10 Million Todesfälle weltweit
• “In Südostasien stirbt alle 5 Minuten ein Kind an einer Infektion mit einem resistenten Erreger”
• “A post-antibiotic era — in which common infections and minor injuries can kill — far from being an apocalyptic fantasy, is instead a very real possibility for the twenty-first century”
Cassini A. et al. Infectious Diseases 2018, in press Keiji Fukuda, WHO report 2014
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Bedeutung Antibiotikaresistenz EU / CH 2015 Gasser, Kronenberg et. al. Lancet Infect Dis 2018
DALY (disability-adjusted life years lost) per 100’000 population
Schweiz
EU - Durchschnitt
7156 Infektionen 7400 DALYs 276 Todesfälle
~ESBL
~Carbapenem-Resistenz
Penicillin-und Makrolid-
resistente S. pneumoniae
VRE
MRSA
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Mensch
Tier und Agrikultur
Umgebung
Strategie Antibiotikaresistenz StAR
• Etabliert 2013 – 2015 vom BAG,
BLV, BLW und BAFU
• In Kollaboration mit vielen «stakeholdern»
• Verabschieded am 18. November 2015
• Ziel: Langfristige Sicherung der Wirksamkeit der Antibiotika
• «One Health» als zentrales Element
-> www.star.admin.ch
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Antibiotikaresistenz 30 Human / 9 VET -Labors 135 Spitäler 400‘000 Proben / Jahr
Datenbank
Erfassung der Resistenzdaten CH
Antibiotikaverbrauch 1000 Apotheken 70 Spitäler
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www.anresis.ch
One health report
infect.info
BAG-report
Inter-nationale reports
Publika-tionen
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Resistenzdaten in anresis.ch
BlutHaut/WundenUrogenitalAtemwegeGastrointestinal
Acinetobacter spp.
E. coli
Enterococci
K. pneumoniae
P. aueruginosa
S. aureus
S. pneumoniae
Andere
Lokalisation Mikrooganismen
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200'000
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300'000
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Iso
late
(n
)
Jahr
hospital specialists long term facilities
www.anresis.ch
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MRSA in der Schweiz
BAG-Bulletin, monthly report
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5%
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15%
20%
25%
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
FQR-E. coli
ESCR-E. coli
ESCR-K.pneumoniaeMRSA
PNSP
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MRSA There are the superbugs wreaking havoc across the country. New Royal Bolton Hospital is fighting back.
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2004
2014
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26%
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F. Olearo, A. Kronenberg et al. Swiss Med Wkly 2016
MRSA
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inpatient
MRSA trend (% of S.aureus)
-0.18% per quarter
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MRSA Trends Schweiz 2004 - 2014
MRSA trend (% of S.aureus)
-0.18% per quarter
%M
RSA
am
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g S.
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s
F. Olearo, A. Kronenberg et. al. Swiss Med Wkly 2016
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outpatient inpatient
+0.04% per quarter
• Tageskliniken (Chirurgie)
• Kurzhospitalisationen (DRG)
• «True cMRSA»
• Alters- und Pflegeheime?
• Übertragung von Tieren?(ST398)
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“one health” - Konzept
MRSA Prävalenz in Holland (Screening)
Schweinezüchter 20-40% gleicher Haushalt 4-16%
Bevölkerung 0.1%
Oppliger, Applied and Env. Microbiology 2012
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Q4
%N
mM
RSA
am
on
g M
RSA
MRSA trend (% von S.aureus) cMRSA* trend (% von MRSA)
-0.18% per quarter
+0.04% per quarter +1% per quarter
+0.71% per quarter
%M
RSA
am
on
g S.
au
reu
s
*susceptible to ≥3 out of ciprofloxacin, clindamycin, tetracycline TMP/SMX
cMRSA Trend Schweiz 2004 - 2014
F. Olearo, A. Kronenberg et. al. Abstract ICPIC 2015
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Escherichia coli
Quinolone
ESBL
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Quinolon-Resistenz in E. coli
BAG-Bulletin, monthly report
0%
5%
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2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
FQR-E. coli
ESCR-E. coli
ESCR-K.pneumoniaeMRSA
PNSP
VRE
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Korrelation Resistenz - Antibiotikaverbrauch
Quinolon-Resistenz (ECDC, 2016) Quinolon – Verbrauch
(ECDC)
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Korrelation Resistenz – Antibiotikakonsum I
Cheng AC, Eurosurveillance 2012
Carbapenem-Verbrauch und Resistenz in CH
(P. aeruginosa, DDD/100beddays)
P. a
eru
gin
osa
re
sist
ant
to
car
bap
enem
s (%
)
r = 0.63 p < 0.01
Plüss-Suard, Kronenberg et. al AAC 2013
Quinolon-Verbrauch und Resistenz in EU
(E. coli; DDD/100beddays)
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Korrelation Resistenz – Antibiotikakonsum II
* * *
*
Signifikante Korrelation Cusini A, Kronenberg A et al. Antimicrob Resist Infect Control. 2018
*
Innerhalb verschiedener Abteilungen in einem Universitätsspital
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Gottesmann, CID 2009
DD
Ds
/ M
on
at
% e
mp
fin
dlic
h
Quinolon ↓ -> S↑ in E. coli in Israel
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SARR 2018
Antibiotikakonsum Spitäler CH (2017)
62.2 DDD / 100 Pflegetage 1.3 DDD / 1000 Einwohner / Tag
Data ECDC hospitals 2016
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
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SARR 2018
Antibiotikakonsum ambulant CH (2017)
Deutsche CH 9.2 DDD / 1000 Einwohner / Tag Italienische CH 13.4 DDD / 1000 Einwohner / Tag Franz. CH 14.5 DDD / 1000 Einwohner / Tag
Data ECDC outpatient 2016
0 5 10 15 20 25 30 35
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Cluster-randomisierte Interventionsstudie innerhalb des Sentinella-Netzwerks (2011 / 2012)
2010 2011 2012 2013
Baseline / Random. Datenerhebung Analyse
GL / Feedback
Ziele:
• Penicillin-Verschreibung bei Atemwegsinfekten
• TMP/SMX-Verschreibung bei Blasenentzündungen
• Antibiotikaverschreibungen bei Sinusitis / Atemwegsinfekten
Verbesserte AB-Verschreibung im ambulanten Setting möglich?
Hürlimann, Kronenberg, JAC 2015
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Control Intervention Control Intervention
Others 14.3 17.0 1.1 0.7
Tetracyclines 0.7 0.9 2.3 1.4
Quinolones 52.1 36.5 3.9 3.9
TMP/SMX 26.4 39.0 1.2 2.6
Macrolides 1.3 1.0 25.3 24.1
Cephalosporins 1.5 0.6 17.5 11.6
Penicillins 3.6 5.0 48.7 55.8
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Resultate Blasenentzündungen
Hürlimann, Kronenberg, JAC 2015
Atemwegsinfekte
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Schmerzmittel für Therapie Blasenentzündung? Randomisierte Doppelblindstudie
Kronenberg et al. BMJ 2017;359:bmj.j4784
Antibiotikaverbrauch Zeit bis Symptomfreiheit
Days since randomisation
• Schmerzmittel (Diclofenac=rot ) schlechter als Antibiotikum
(Norfloxacin=blau) bezüglich Symptombesserung
• Schmerzmittel whs. mit leicht erhöhtem Risiko für
Nierenbeckenentzündung assoziiert (6/120 vs. 0/133)
Days since randomisation
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ESBL-Resistenz in E. coli der Schweiz
BAG-Bulletin, monthly report
0%
5%
10%
15%
20%
25%
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
FQR-E. coli
ESCR-E. coli
ESCR-K.pneumoniaeMRSA
PNSP
VRE
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ESBL (Extended-spectrum Betalaktamasen)
1 2 3 4
Kl. Name Substrat
1 AmpC (chromosomal) Alle ausser Carbapeneme
2a Penicillinase Penicilline
2b Breit-Spektrum Betalaktamasen Penicilline, Ceph 1-2
2be Extended Spektrum Betalaktamsen (ESBL)
Alle ausser Carbapeneme
3 Carbapenemasen alle
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ESBL E. coli in der Schweiz
p = 0.027
hospital outpatient
resi
stan
t (%
)
year
Kronenberg et al. Eurosurveillance 2013 Geser N et al. BMC Vet Res 2012 Seiffert, Endimiani et al. AAC 2013 Rasheed, Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo, 2014 Zurfluh, Appl. and Enviroment Microbiology 2013
Stuhlproben
Nahrungsmittel
Kühe / Kälber Schweine Hühner Schafe
13.7% 15.3%63.4%8.6%
70% Poulet (n=20)
Salat 6.7%
Wasserproben 36%
Umgebung
Spital ambulant
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Hexenkessel Resistenzentwicklung
www.odt.org/pop.htm
Populationsdichte
Disability-adjusted life year for diarrhea, WHO 2004
Durchfall
www.fao.org/ag/againfo/resources
Geflügel-Dichte
Warmes Klima
www.solargis.info
Enger Kontakt Tier - Mensch
Morgan, Lancet Infect Dis 2011
«Over counter» Antibiotika
Abwasser-Reinigung
300 Mio. l / day
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ESBL in E. coli: Europa und weltweit (“one world”)
2016
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Medizintourismus: ein Milliardengeschäft
Frost and Sullivan from http://www.businesscircle.com.my/medical-tourism-in-malaysia/
• ca. 11 Mio Patienten / y • 38.5 – 55 Milliarden / y • 3500-5000$ / Operation
Medizintourismus Malaysia 2005 - 11
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ESBL in Touristen (Kolonisation)
Land Prozent
Europa 0-13%
Mittlerer Osten 13-29%
Nord - Afrika 19-40%
Zentral- / Süd - Afrika 22-30%
Nordamerika 0%
Südamerika 0-7%
Asien (ohne Indien) 32-38%
Indien / Indischer Subkontinent 15-88%
Tängden T et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2010;54:3564
Paltansing S et al. Emerging Infectious Diseases 2013; 19:1206
Östholm-Balkhed A et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2012:68:2144
Rausch, Travel Medicine and Infectious Diseases 2013
Künzli E, BMJ Infect Dis 2014; 14:528
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Co – Resistenz in ESBL E. coli
antibiotic
resi
stan
t (%
)
Amoxic
illin-c
lavu
lanic
acid
Pipera
cillin
-tazo
bactam
Carbapenem
sSXT
Quin
olones
SXT + q
uinolo
nes
Tetracy
cline
Genta
mici
n
Amika
cin
Fosfom
ycin
Nitrofu
ranto
in0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
ESC-R E. coli non-ESC-R E. coli
Kronenberg, Eurosurveillance 2013
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Carbapenemkonsum nimmt zu 2000 - 2010
Boeckel, Lancet Infect Dis 214 Aug;14(8):742-50.
USA Frankreich Deutschland China Indien
Carbapeneme
SARR 2018
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Carbapenemasen in Europa
Albiger B et al. EuSCAPE working group. Euro Surveill.
2015;20(45)
KPC
VIM NDM
OXA-48
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Neue Antibiotika?
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Antibiotika-Markt Kosten und Umsatz: Klassische Arzneimittel
Courtesy to R. Blankart, SITEM Bern
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• Resistenzentwicklung • Stewardship • Niederiger Marktpreis • Kurze Behandlungsdauer
Courtesy to R. Blankart, SITEM Bern
Antibiotika-Markt Kosten und Umsatz: Antibiotika
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Antibiotika-Markt
Courtesy to R. Blankart, SITEM Bern
www.roundtableantibiotics.ch
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Zusammenfassung
One Health 2017 47 Communication in Science/bioMérieux
MRSA QRE
CPE
ESBL
ESBL
MRSA
ESBL
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Das Ende der Antibiotika-Ära ist in Sicht, aber…
• Hygienemassnahmen / Isolation • Kontrolle Antibiotikakonsum (Selektion)
• «prudent use» im Human- und Veterinärbereich
• Neue diagnostische Methoden
• Verhinderung von Infektionen (z.B. Impfungen) • Entwicklung neuer Antibiotika (-strategien)
• Neue Wirkmechanismen (Antitoxine, Phagen, Liposomen…)
• Neue Finanzierungsansätze (Market-entry-reward, Patent-Verlängerung….)
• Sensibilisierung Bevölkerung • Einschränkung Medizintourismus / Tourismus generell?
• Export von Knowhow in andere Länder? • Rolle der Nahrungsmittel (inkl. Herstellungsprozess / Zubereitung)? • Rolle des direkten Tierkontaktes? • Rolle der Umwelt?
• Kontamination durch resistente Erreger und Antibiotika
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Danke für Ihre Aufmerksamkeit und an ….
ANRESIS Laboratorien (www.anresis.ch)
ANRESIS Spitalapotheken (www.anresis.ch)
Finanzieller Support Bundesamt für Gesundheitswesen (BAG)
Institut für Infektionskrankheiten, Universität Bern
ANRESIS Projekt-Team Andreas Kronenberg / Michael Gasser
Catherine Plüss / Olivier Friedli
Chantal Studer, Datenmanagerin
Stephan Gartenmann, IT support
Daniel Wartmann, IT support
Joinbox GmbH Felix Steiner, Michael van der Weg, Pascal
Frey, u.a.
ANRESIS Advisory board A. Burnens, A. Cherkaoui, C. Corradi (BAG / StAR), O. Dubuis, A. Egli, V. Gaia, D. Koch (BAG), S. Leib, P. Nordmann, V. Perreten, J.-C. Piffaretti, G. Prod’hom, J. Schrenzel, A. Widmer, G. Zanetti, R. Zbinden