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Schilddrüsendialog 2016Seefeld in Tirol
Stimulationsschemata bei der assistierten Reproduktion
Ludwig Wildt
Universitäts-Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und
ReproduktionsmedizinDepartment Frauenheilkunde
Medizinische Universität Innsbruck
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Colitis KHK0
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Häufigkeit verschiedener Erkrankungen
In Österreich werden pro Jahr ca 20 000 Paare wegen unerfülltem Kinderwunsch behandelt (ca 6000 durch künstliche Befruchtung).
Etwa 5000 Kinder werden nach Behandlung pro Jahr geboren (davon ca 1000 nach künstlicher Befruchtung)
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Colitis KHK0
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Häufigkeit verschiedener Erkrankungen
In Österreich werden pro Jahr ca 20 000 Paare wegen unerfülltem Kinderwunsch behandelt (ca 6000 durch künstliche Befruchtung).
Etwa 5000 Kinder werden nach Behandlung pro Jahr geboren (davon ca 1000 nach künstlicher Befruchtung)
Weltweit wurden > 5 Millionen Kinder nach ART geboren, in fast jeder österreichischen Schulklasse dürfte ein Kind nach ART sitzen
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Reduzierte Fruchtbarkeit
Effektive Kontrazeption
Später Kinderwunsch
Berufstätigkeit
StressExposition Noxen
Alter
Reduzierte Koitusfrequenz
Ovarialfunktions-störung
Rauchen
Multifaktorielle Genese der Subfertilität
Umwelt
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Ursachenverteilung der Sterilität
Diedrich 2000
Mann 40%
Frau 40%
Beide 15%Unklar 5%
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Diagnostischer Zyklus zur Abklärung der Sterilität
Basisdiagnostik-LH, FSH, Prl, T, -DHEAS, SHBG-TSH, fT3-Serologie
Tgl. LH E2 PUltraschall
Tuben-funktion
IUIPCTSpermiogramm
LH E2 P
E2
P
LH
10 146 18 22
Follikelphase Periovulatorisch Lutealphase
Zyklustage
AMH
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Ursachenverteilung der weiblichen Sterilität
Endokrin 40%
Tubar 30%
Uterin 5%
Zervikal 5%
Vaginal 5%
Unklar 15%
Diedrich 2000
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Medizin Nobelpreis 2010: Robert Edwards
Edwards und Steptoe Edwards mit Luise Brown, Mutter und Kind
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Geschichte der IVF1880 erster, erfolgloser Versuch Eizellen von Hasen und
Schweinen in vitro zu fertilisieren (Schenk 1880)
1934 erste erfolgreiche in vitro Fertilisation von menschlichen Oocyten (3 / 1000), kein Transfer (Pincus und Enzmann, Rock 1934)
1959 erste erfolgreiche IVF mit Embryotransfer beim Hasen (Chang 1959)
1968 IVF bei Mäusen (Edwards et al. 1968)
1978 Geburt von Louise Brown (Steptoe und Edwards 1978)
1981 Geburt des ersten IVF – Kalbs1987 Geburt des 1. Kindes nach
Kryokonservierung von Oocyten (van Uem et al)
1992 Einführung der ICSI (Palermo et al. 1992)
1890 erster erfolgreicher Versuch am Kaninchen (Heape 1890)
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1982: Erste Geburt nach IVF in Österreich
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Neuwinger & Wildt 1996
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Grundlagen der Follikelreifung
• Die Zahl der reifenden Follikel wird durch FSH bestimmt
• Die Ausreifung der selektierten Follikel steht unter der Kontrolle von LH
• Dazu ist nur wenig LH erforderlich
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Wie viele Oozyten sind nötig?
Sunkara Hum Reprod 2011
ICSI von mehr als 10-15 Eizellen steigert nicht die SS-Rate!
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Clomifen
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Kontrollierte ovarielle ÜberstimulationClomiphencitrat
Clomiphencitratstimuliert als „Anti-Östrogen“ über eineBeeinflussung der „feed-back loop“ vom Ovar zurHypophyse effektiv die Freisetzung von FSH undLH und damit die Follikelreifung beim MenschenDosisabhängig 1 – 10 Follikel
ClomiphenE-2Prog
7 14 21 280Zyklustage
50-100 mg
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CC 100mg
Zyklus unter Behandlung mit Clomiphen
Tage
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Kontrollierte ovarielle ÜberstimulationGonadotropine
HMG (= human menpausal Gonadotropin)FSH und LH – enthaltende Präparate aus demUrin postmenopausaler Frauen.
Hochgereinigtes FSHüber biochemische Schritte angereichertes FSHmit nur wenig LH-Beimengung
Rekombinantes FSHbiotechnologisch hergestelltes „reines“ FSHohne LH-Beimengung
Puregon® - Pen
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Die Spenderinnen von postmenopausalem Urin
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Protokolle der ovariellen Stimulation
• Natural Cycle iVF• Clomiphen• Clomiphen + Gonadotropine• Gonadotropinstimulation step up (Norfolk)• Gonadotropinstimulation step down • GnRH – Agonisten long protocol• GnRH – Agonisten short protocol• GnRH – Agonisten ultrashort protocol• GnRH – Antagonisten - Protokoll
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Der IVF - Stimulationszyklus
Zyklustag
1 7 14 21 28
Gonadotropine(HMG, rFSH) hCG
- kontrollierte ovarielle Stimulation -
E-2
LH
20mm20mm
20mm20mm
20mm20mm
≈ 300 pg/mlpro Follikel
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Stimuliertes Ovar
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Ovulationsinduktion36h vor der geplanten Follikelpunktion
Urinäres HCG
10.000 IE i.m.
Rekombinantes HCG
250 µg s.c.
Auslösen mit Agonist im Antagonistenprotokoll zur Vermeidung des OHSSEvtl. Freeze All
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In-vitro -Fertilisation (IVF, ICSI)
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Vorzeitiger LH- Anstieg bei HMG- Stimulation
Ein vorzeitger LH Anstieg wurde, abhängig vom Alter derPatientin, in 30 % aller iVF-Zyklen mit Gonadotropin-stimulation beobachtet und führt zum Abbruch der Behandlung .........
Wildt et al. 1986
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GnRH-Applikationpulsatil & kontinuierlich
0
5
10
15
20
TAGE
ng
/ml
0
50
100
150
200
ng
/ml
FSH LH
pulsatil kontinuierlich pulsatil
nach KNOBIL E.,1980
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GnRH-Analoga und GnRH-Antagonisten
Problem : 15 – 30 % aller Stimulationszyklen mussten wegen vorzeitiger LH-Anstiege abgebrochen werden
GnRH-Rezeptor
GnRH-Rezeptor
GnRH-Analoga GnRH-Antagonisten
Kompetitive Blockierungder Rezeptoren
„down-regulation“der Rezeptoren
Hemmung derLH-Freisetzung
Hypophyse
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Wildt et al. 1986
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Principles of Controlled Ovarian Hyperstimulation
GnRH = gonadotropin-releasing hormone; LH = luteinizing hormone.Adapted from Borm and Mannaerts. Hum Reprod. 2000;15:1490.
Adapted from Hodgen. Contemp Rev Obstet Gynaecol. 1990;35:10.
GnRH antagonistprotocol
Long GnRH agonistprotocol
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Flare-up
Pituitary downregulation Direct
gonadotropinsuppression
LH
Time
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Standard „Step down“ Protokoll
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Risiken der ART
• Mehrlingsschwangerschaft
• ( ~ 12 % Zwillinge, 0.4 % Drillinge)
• Überstimulationssyndrom (~ 3 %)
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Risikokollektiv: -junge asthenische Patientinnen-PCO- Syndrom, -adrenal bedingte hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz
Häufigkeit:- Historisch bis zu 20 %, aktuell 3 %
Aufklärung bereits vor Stimulationsstart:- Vergrößerung der Ovarien, Stieldrehung, Nekrose- Flüssigkeitsansammlungen (Aszites, general. Ödembildung,Pleuraergüsse)
- Veränderung der Blutgerinnung (Thromboemboliegefahr),Hämokonzentration
- Oligurie
Abbruch eines Zyklus diskutieren bei:- >15 Follikel / Ovar, dicke Septen- Aszitesbildung vor Ovulationsinduktion- E2 > 5000pg/ml mit starker Anstiegstendenz
Ovarielles Hyperstimulationssyndrom
- OHSS -
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multiple Follikel
Progesteron↑ VEGF
Östradiol↑
erhöhte kapilläre Permeabilität
Aszites
Verringerung intravasal Volumen
vermind. renale PerfusionHämokonzentration
Thromboembolieneigung Aktivierung.des ovar. Renin Angiotensin System
vasoaktive Substanzen ↑Aldosteronspiegel ↑
↑ der Na und Wasserwiederaufnahme
Oligurie, Hyperkaliämie Gewichtszunahme↑
Pathophysiologie des OHSS
Wildt 1990
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Grad 3 �stationäre Behandlung
Diagnostik:1) entsprechend Grad 22) Bilanzierung ggf. 2 stdl. mittels Blasenkatheter
Therapie:1)entsprechend Grad 22)Humanalbumin 200 mg/ml 1-2x täglich i.v.2) Atemgymnastik (z.B. Triflo®)3) evtl. Aszitespunktion transvaginal (max. 1,5l/d)4) evtl. Pleurapunktion (max. 1l)5) bei Oligo/Anurie (Ausscheidung < 50ml/h)
�10-20 mg Furosemid iv. als Bolus + 500-1000ml RL�Dopamin im Perfusor (3µg/kg KG/min)�höhere Furosemid Dosierung
Therapie des OHSS Grad III
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Strategien zur Vermeidung des OHSS
• Erniedrigte Dosis der Gonadotropine• Dopaminagonisten (ab Punktion)• Calcium-Infusion bei Punktion und an 2 – 3
weiteren Tagen• Antagonistenprotokoll• Auslösen mit GnRH- Agonist statt hCG• Freeze all
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Antagonist – Agonist Protokoll bei Risiko für OHSS
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Erfolgsraten ART
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Schwangerschaftsraten nach IVF - DIR
DIR 2013
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IUI Spender
IUI Partner
Embryo-spende
Eizell-spende
PGD IVF/ICSISpender
Leihmutter-schaft
A + + - + + + -
D + + - - + + -
H + + + + + + -
I - + - - + - -
B + + + + + + +
UK + + + + + + +
E + + + + + + -
F + + + + + + -
DK + + - + + + -
CZ + + + + + + -
SK + + + + + + +
NL + + + + + + +
PGD = Präimplantationsdiagnostik, IUI = Intrauterine Insemination, IVF = In vitro Fertilisation, ICSI = Intracytoplasmatische Spermieninjektion
Gesetzliche Regelungen in Europa 2016
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Zusammenfassung I
• Die assistierte Reproduktion (IVF, ICSI) stellt die derzeit effektivste Methode der Sterilitätsbehandlung dar
• Weltweit wurden bisher über 5 Millionen Kinder nach ART geboren
• Der Anteil der ART- Kinder an den Geburten beträgt in Europa zwischen 1 und bis zu 7 Prozent (Dänemark)
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Zusammenfassung II
• Die Erfolgsraten sind abhängig von der ovariellen Stimulation, vor allem aber von der Qualität des Labors
• ART ist mittlerweile eine sichere und effektive Methode der Behandlung der ungwollten Kinderlosigkeit
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Ausblick: Reproduktionsmedizin quo vadis?
• Social Freezing
• Medical Freezing
• Artifizielle Gameten
• Designer Baby
• Uterustransplantation
• Künstliche Plazenta
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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
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Mögliche Ursachen der Kinderlosigkeit
Sterilität
Funktionsstörungen des Eierstocks
Endometriose
Verschluss der Eileiter
eingeschränkteSpermienqualität
PCOS
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TherapiemöglichkeitenTherapiemöglichkeiten
Eileiter verschlossen mind. ein Eileiter durchgängig Reduzierte Spermienqualität
Kein nachweisbarer EisprungEisprung nachweisbar
Zyklusmonitoring
Geschlechtsverkehr zumoptimalen Zeitpunkt (VZO)
Stimulationstherapie unter Zyklusmonitoring� Clomiphen� niedrig dosiertes FSH
Intrauterine Insemination (IUI)
Nach spätestens 6 erfolglosen Zyklen
IVFIn-vitro-Fertilisation
ICSI / IMSIIntrazytoplasmatische
Spermieninjektionfalls nicht erfolgreich