SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018 · SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018 2 01-0279/II/012; 01-0280/II/012;...
Transcript of SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018 · SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018 2 01-0279/II/012; 01-0280/II/012;...
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
1
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Accuzide 10 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes
Accuzide 20 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes
Accuzide 20 mg/25 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Aktīvās vielas: kvinaprils (Quinaprilum) un hidrohlortiazīds (Hydrochlorothiazidum).
Accuzide 10 mg/12,5 mg apvalkotā tablete satur 10 mg kvinaprila un 12,5 mg hidrohlortiazīda.
Accuzide 20 mg/12,5 mg apvalkotā tablete satur 20 mg kvinaprila un 12,5 mg hidrohlortiazīda.
Accuzide 20 mg/25 mg apvalkotā tablete satur 20 mg kvinaprila un 25 mg hidrohlortiazīda.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: laktoze.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotās tabletes
Accuzide 10 mg/12,5 mg tabletes ir sārtas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotas tabletes ar dalījuma
līniju abās pusēs.
Accuzide 20 mg/12,5 mg tabletes ir sārtas, trīsstūrveidīgas, abpusēji izliektas apvalkotas tabletes ar
dalījuma līniju vienā pusē.
Accuzide 20 mg/25 mg tabletes ir sārtas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotas tabletes ar iespiedumu
„PD 223” vienā pusē.
Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes sadalīšanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai
vienādās devās.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Kvinaprila/hidrohlortiazīda (HHTZ) kombinācija indicēta hipertensijas ārstēšanai pacientiem, kuriem
nepieciešama kombinēta terapija ar kvinaprilu un diurētisku līdzekli (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1.
apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Pacientiem, kuri neārstējas ar diurētisku līdzekli, neatkarīgi no tā, vai viņi saņem kvinaprila
monoterapiju vai kvinaprilu nelieto, ieteicamā sākuma deva ir 10/12,5 mg kvinaprila/HHTZ (1 tablete
Accuzide 10 mg/12,5 mg). Pēc tam devu var palielināt līdz nepieciešamai balstdevai - 20/12,5 mg (1
tablete Accuzide 20 mg/12,5 mg) vai 20/25 mg (1 tablete Accuzide 20 mg/25 mg vai 2 tabletes
Accuzide 10 mg/12,5 mg) dienā. Pietiekamu asinsspiediena kontroli parasti nodrošina deva
10/12,5 mg vai 20/12,5 mg (skatīt 4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
2
Šie kombinēto zāļu (kvinaprila/HHTZ) pieejamie varianti ļauj individuāli pielāgot atsevišķo
komponentu devas atbilstoši klīniskajam stāvoklim.
Pacientiem, kuri jau ārstējas ar diurētisku līdzekli, uzsākot lietot kvinaprilu, tā ieteicamā sākuma deva
ir 5 mg, lai izvairītos no pārmērīgas asinsspiediena krišanās. Devu pēc tam palielina, kamēr panākts
nepieciešamais asinsspiediena līmenis. Ja devu pielāgošanas rezultātā pacients lieto tādas pašas devas,
kādas ir kombinēto zāļu sastāvā, tad līdzšinējo terapiju var aizstāt ar kombinēto kvinaprila/ HHTZ
tableti (Accuzide 10 mg/12,5 mg, Accuzide 20 mg/12,5 mg vai Accuzide 20 mg/25 mg) (skatīt 4.3.,
4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 60 ml/min) sākotnējai terapijai
neizmanto kvinaprilu/HHTZ. Pacientiem ar vieglas pakāpes nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 30-
60 ml/min) terapiju sāk ar 5 mg kvinaprila un devu pielāgo līdz nepieciešamajai balstdevai.
Pacientiem, kuriem vajadzīgs arī diurētisks līdzeklis, var pielāgot devu, izmantojot kvinaprilu/ HHTZ.
Terapiju sāk ar 10/6,25 mg (1/2 tablete Accuzide 20 mg/12,5 mg) vai 10/12,5 mg (1 tablete Accuzide
10 mg/12,5 mg). Asinsspiediena kontroli var nodrošināt ar parastajām kvinaprila/HHTZ devām (skatīt
4.3., 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
Ja pacientiem ar smagas pakāpes nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) jāordinē arī
diurētisks līdzeklis, tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu vietā kombinēšanai ar kvinaprilu labāk izvēlēties
cilpas diurētisku līdzekli. Tātad pacientiem ar smagas pakāpes nieru mazspēju kvinaprils/HHTZ nav
ieteicams.
Lietošana gados vecākiem cilvēkiem
Kvinaprila/HHTZ klīniskie efekti gados vecākiem ( 65 gadus veciem) cilvēkiem un par viņiem
jaunākiem pieaugušiem, lietojot tādas pašas dienas devas, neatšķiras, pie tam ar vecumu nepalielinās
arī blakusparādību biežums.
Lietošana bērniem
Kvinaprila/HHTZ lietošanas drošums un iedarbība bērniem nav noteikta.
4.3. Kontrindikācijas
Kvinaprils/ HHTZ ir kontrindicēts:
Grūtniecības otrā un trešā trimestra laikā (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu);
Pacientiem ar paaugstinātu jutību pret kādu no zāļu sastāvdaļām, kā arī pacientiem, kuriem
bijusi angioedēma, ārstējoties ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem;
Vienlaicīga lietošana ar sakubitrilu/valsartānu paaugstinātā angioedēmas rašanās riska dēļ.
Pacientiem ar iedzimtu/ idiopātisku angioedēmu;
Pacientiem ar dinamisku kreisā kambara izplūdes trakta obstrukciju;
Pacientiem ar anūriju vai smagu nieru disfunkciju;
Pacientiem ar paaugstinātu jutību pret citiem sulfonamīdu atvasinājumiem;
Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2)
Accuzide lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1.
apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Kvinaprils/HHTZ piesardzīgi jālieto pacientiem ar aortas atveres stenozi.
Paaugstinātas jutības reakcijas
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
3
Paaugstinātas jutības reakcijas var rasties pacientiem ar vai bez alerģijas vai bronhiālās astmas
gadījumiem anamnēzē, piemēram, purpura, fotosensibilizācija, nātrene, nekrotisks asinsvadu vai
limfvadu iekaisums, respiratora distresa sindroms, tai skaitā pneimonīts un plaušu tūska, anafilaktiskas
reakcijas.
Hipotensija
Kvinaprils/HHTZ var izraisīt simptomātisku hipotensiju, taču parasti ne biežāk kā monoterapija ar
vienu vai otru no zāļu sastāvdaļām. Nekomplicētas hipertensijas pacientiem simptomātiska hipotensija
novērota reti. Hipertensijas pacientiem, kuri lieto kvinaprilu, hipotensijas attīstīšanās iespēja ir lielāka
pacientiem ar intravaskulāra tilpuma deficītu, piemēram, pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar
diurētiskiem līdzekļiem, kuri lieto bezsāls diētu, kuriem tiek veikta dialīze, pacientiem ar caureju vai
vemšanu, vai pacientiem ar smagu renīna- atkarīgu hipertensiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Kvinaprils/HHTZ ordinējams piesardzīgi, ja pacients vienlaicīgi lieto vēl citus hipotensīvos līdzekļus.
Kvinaprila/HHTZ kombinācijā ietilpstošais tiazīds var pastiprināt pārējo hipotensīvo līdzekļu, it īpaši
ganglioblokatoru un perifēro adrenoblokatoru darbību. Tiazīdu sastāvdaļas hipotensīvā iedarbība var
būt pastiprināta arī pacientiem pēc simpatektomijas.
Ja iestājas simptomātiska hipotensija, pacients jānogulda uz muguras un, ja nepieciešams, viņam vēnā
jāievada fizioloģiskais NaCl šķīdums. Īslaicīga hipotensīva reakcija nav kontrindikācija terapijas
turpināšanai ar kvinaprilu/HHTZ, tomēr tad, ja notiek šāds atgadījums, jāizvēlas mazākas kvinaprila
un/vai jebkuru līdztekus lietotu diurētisko līdzekļu devas.
Sastrēguma sirds mazspējas pacientiem, gan tādiem, kuriem tā saistīta ar nieru mazspēju, gan
pacientiem bez nieru mazspējas, hipertensijas ārstēšana ar AKE inhibitoru var izraisīt pārmērīgu
asinsspiediena pazemināšanos, kas var norisināties ar oligūriju un azotēmiju, bet atsevišķos gadījumos
var beigties ar akūtu nieru mazspēju un nāvi. Terapija ar kvinaprilu/HHTZ jāuzsāk stingrā medicīniskā
uzraudzībā. Pacienti uzmanīgi jānovēro terapijas pirmajās 2 nedēļās un ikreiz, kad tiek palielināta zāļu
deva.
Sirds mazspēja/ sirds slimība
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas inhibīcijas rezultātā sagaidāma nieru funkcijas
pavājināšanās uz to predisponētiem pacientiem. Pacientiem ar smagas pakāpes sirds mazspēju, kuriem
nieru darbība ir atkarīga no renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas aktivitātes, ārstēšanās ar
kvinaprilu var izraisīt oligūriju un/vai pieaugošu azotēmiju, bet atsevišķos gadījumos–akūtu nieru
mazspēju un/vai nāvi.
Klepus
Ziņots, ka AKE inhibitoru lietošanas laikā novērots klepus. Raksturīgi, ka klepus ir neproduktīvs,
pastāvīgs un pāriet, pārtraucot terapiju. AKE inhibitoru izraisīts klepus jāņem vērā, diferencējot klepus
cēloņus.
Nieru slimība
Kvinaprils/HHTZ ordinējams piesardzīgi pacientiem ar nieru slimību. Smagas nieru slimības gadījumā
tiazīdi var paātrināt azotēmijas rašanos, bet vidēji smaga nieru bojājuma gadījumā (kreatinīna klīrenss
10-20 ml/min) tiazīdi ir neefektīvi, un atkārtotu devu efekts var būt kumulatīvs.
Nav pietiekošas pieredzes pacientiem ar smagu nieru bojājumu (kreatinīna klīrenss <10 ml/min).
Pacientiem pēc nieru transplantācijas pirms AKE inhibitoru lietošanas jāizslēdz nieru artēriju stenoze.
Samazinoties kreatinīna klīrensam, pagarinās kvinaprilāta eliminācijas pusperiods. Pacientiem, kuriem
kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min, jānozīmē mazāka sākuma deva (skatīt 4.2. apakšpunktu). Šiem
pacientiem devu palielina, vadoties pēc ārstnieciskā efekta un vērīgi sekojot nieru funkcijai, lai gan
sākotnējās izpētes dati neliecina, ka zāles vēl vairāk pasliktinātu nieru funkciju.
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
4
Klīniskos pētījumos hipertensīviem pacientiem ar vienpusēju vai divpusēju nieru artērijas stenozi,
dažiem pacientiem pēc AKE inhibitoru terapijas tika novērota urīnvielas slāpekļa un seruma kreatinīna
līmeņa paaugstināšanās asinīs. Šī paaugstināšanās gandrīz vienmēr bija atgriezeniska pēc AKE
inhibitoru un/ vai diurētisko līdzekļu lietošanas pārtraukšanas. Šādiem pacientiem nieru funkcija
jāuzrauga dažu pirmo terapijas nedēļu laikā.
Dažiem pacientiem ar hipertensiju vai sirds mazspēju, kuriem nav bijušas iepriekš zināmas nieru
slimības, novēroja urīnvielas slāpekļa daudzuma asinīs un kreatinīna līmeņa serumā paaugstināšanos
(1,25 reizes augstāks par normu); parasti tā bija neliela un pārejoša, galvenokārt gadījumos, kad
kvinaprils tika lietots vienlaicīgi ar diurētiskiem līdzekļiem. Urīnvielas slāpekļa un kreatinīna līmeņa
paaugstināšanās tika novērota attiecīgi 2% un 2% gadījumu hipertensīviem kvinaprila monoterapijas
pacientiem un attiecīgi 4% un 3% gadījumu hipertensīviem kvinaprila/HCTZ terapijas pacientiem. Tā
biežāk rodas pacientiem ar iepriekš pastāvošiem nieru darbības traucējumiem. Šādā gadījumā var būt
nepieciešama diurētiskā līdzekļa un/ vai kvinaprila devas samazināšana vai zāļu atcelšana.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde
Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna
lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru
mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II
receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).
Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības
aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un
asinsspiediens.
AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar
diabētisku nefropātiju.
Aknu funkciju traucējumi
Kvinaprils/HHTZ piesardzīgi lietojams pacientiem ar traucētu aknu funkciju vai progresējošu aknu
slimību, jo nelielas novirzes šķidruma un sāļu līdzsvarā var veicināt aknu komas iestāšanos. Kvinaprils
tiek ātri pārvērsts par kvinaprilātu (galvenais metabolīts kvinaprila diacīds), kas pētījumos cilvēkiem
un dzīvniekiem ir spēcīgs angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitors. Kvinaprila metabolisms ir
atkarīgs no aknu esterāzes aktivitātes. Pacientiem ar alkohola izraisītu cirozi palēninātās kvinaprila
deesterifikācijas dēļ ir samazināta kvinaprilāta koncentrācija.
Reti AKE inhibitoru lietošana ir saistīta ar sindromu, kas sākas kā holestātiskā dzelte un progresē līdz
straujai aknu nekrozei (dažos gadījumos fatālai). Pacientiem, kuriem AKE inhibitoru lietošanas laikā
novēro dzelti vai izteikti paaugstinātu aknu enzīmu daudzumu, kvinaprils/ HHTZ jāatceļ un pacienti
jānodrošina ar atbilstošu medicīnisku aprūpi.
Imūnsistēmu ietekmējošās zāļu reakcijas/ anafilaktoīdas reakcijas
Desensibilizācija: pacientiem, kuri lietojuši AKE inhibitorus laikā, kad viņiem veikta desensibilizācija
ar insektu indi, tika novērotas dzīvību apdraudošas anafilaktoīdas reakcijas. Šāda tipa reakcijas vairs
neradās, ja pacienti uz laiku pārtrauca lietot AKE inhibitorus, bet atkal atjaunojās pēc zāļu lietošanas
atsākšanas.
Novērots, ka tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var izraisīt Stīvensa- Džonsona sindromu un
sistēmiskās sarkanās vilkēdes saasināšanos vai aktivizēšanos.
Angioedēma
Pacientiem, kuri ārstējušies ar AKE inhibitoriem, novērota angioedēma. Ja rodas balsenes stridors vai
sejas, mēles un balss saišu angioedēma, nekavējoties jāpārtrauc terapija ar kvinaprilu/HHTZ;
pacientam jāsniedz nepieciešamā palīdzība pēc esošiem medicīniskiem standartiem, un viņš rūpīgi
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
5
jānovēro, kamēr pietūkums izzūd. Ja tūska aptver tikai seju un lūpas, parasti stāvoklis normalizējas
bez terapijas; simptomu atvieglošanai var izmantot prethistamīna līdzekļus. Angioedēma, kas izplatās
uz balseni, var kļūt fatāla. Gadījumos, kad tūska skar mēli, balss saites vai balseni un tas draud ar
elpceļu obstrukciju, tūliņ jāveic neatliekamā terapija, piemēram, adrenalīna (epinefrīna) šķīduma
1:1000 ievadīšana (0,3-0,5 ml) subkutāni.
Pacientiem, kuriem anamnēzē bijusi ar AKE inhibitoru lietošanu nesaistīta angioedēma, lietojot AKE
inhibitorus, var būt paaugstināts angioedēmas attīstīšanās risks (skatīt 4.3 apakšpunktu).
Vienlaicīga kvinaprila un sakubitrila/valsartāna lietošana ir kontrindicēta paaugstināta angioedēmas
rašanās riska dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Sakubitrila/valsartāna lietošanu drīkst uzsākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc pēdējās kvinaprila devas
ieņemšanas. Gadījumā, ja sakubitrila/valsartāna lietošana ir pārtraukta, kvinaprila lietošanu drīkst
uzsākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc pēdējās sakubitrila/valsartāna devas ieņemšanas (skatīt 4.3. un 4.5.
apakšpunktu). Vienlaicīga NEP inhibitoru (piem., racekadotrils) un AKE inhibitoru lietošana var
paaugstināt angioedēmas rašanās risku (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kas lieto kvinaprilu,
nepieciešama rūpīga ieguvuma-riska attiecības izvērtēšana pirms uzsākt ārstēšanu ar NEP inhibitoriem
(piem., racekadotrils).
Pacientiem, kuri vienlaicīgi ārstējas ar rapamicīna mērķmolekulu zīdītājiem (mTOR) inhibitoru
(piem., temsirolimu) vai dipeptidilpeptidāzes-IV (DPP-IV) inhibitoru (piem., vildagliptīnu), var būt
paaugstināts angioedēmas rašanās risks. Jāuzmanās, sākot mTOR inhibitora vai DPP-IV inhibitora
kursu pacientam, kas jau lieto AKE inhibitoru.
Zarnu angioedēma
Pacientiem, kuri ārstējušies ar AKE inhibitoriem, novēroti zarnu angioedēmas gadījumi. Pacientiem
tas izpaudās ar vēdera sāpēm (ar vai bez sliktas dūšas vai vemšanas), dažos gadījumos iepriekšējā
anamnēzē nebija sejas angioedēma un C-1 esterāzes līmenis bija normāls. Angioedēma tika
diagnosticēta procedūru laikā, ieskaitot vēdera dobuma datortomogrāfiju vai ultrasonogrāfiju, vai
operācijas laikā, un simptomi pazuda pēc AKE inhibitoru lietošanas pārtraukšanas. Zarnu angioedēma
būtu jāietver diferenciālā diagnozē pacientiem ar vēdera sāpēm, kuri saņem AKE inhibitorus.
Etniskas atšķirības
Melnādainiem pacientiem AKE inhibitoru lietošanas laikā angioedēma reģistrēta biežāk nekā
pacientiem ar citādu ādas krāsu. Bez tam kontrolētos klīniskos pētījumos novērots, ka AKE inhibitoru
ietekme uz asinsspiedienu melnādainiem pacientiem bija mazāk izteikta, nekā pacientiem ar citādu
ādas krāsu.
Hemodialīze un ZBL aferēze
Klīniskā pieredze liecina, ka hemodializējamiem pacientiem, kuri ārstējas ar AKE inhibitoriem, lielas
caurplūdes poliakrilonitrila (‘AN69’) membrānu izmantošana mēdz izraisīt anafilaktoīdas reakcijas.
No šādas kombinācijas jāizvairās – vai nu jālieto citi hipotensīvie līdzekļi, vai arī hemodialīzei
jāizvēlas cita tipa membrānas. Līdzīgas reakcijas tika novērotas arī veicot zema blīvuma lipoproteīnu
aferēzi ar dekstrānsulfāta absorbentu. Tādēļ šo metodi nedrīkst pielietot pacientiem, kuri ārstējas ar
AKE inhibitoriem.
Elektrolītu līdzsvara traucējumi
Pacientiem, kuri saņem kvinaprilu/ HHTZ, jānovēro, vai neparādās tiazīdu izraisīta šķidruma vai
elektrolītu līdzsvara traucējumu klīniskie simptomi. Šādiem pacientiem ārstēšanās laikā regulāri
jāpārbauda elektrolītu (galvenokārt nātrija un kālija) līmenis serumā. Tā kā kvinaprils samazina
aldosterona izdalīšanos, tā kombinācija ar hidrohlortiazīdu var samazināt diurētisko līdzekļu izraisītu
hipokaliēmiju.
Kvinaprila un HHTZ pretēji vērstie efekti uz kālija līmeni serumā vairumam pacientu līdzsvarosies,
tādēļ īpašas ietekmes uz kālija līmeni serumā viņiem nebūs. Daļai pacientu viens vai otrs efekts var
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
6
ņemt pārsvaru, un dažiem pacientiem var būt nepieciešami kāliju saturoši uztura bagātinātāji.
Terapijas sākumā un regulāri tās gaitā jānosaka elektrolītu līmenis serumā, lai atklātu elektrolītu
disbalansu, ja tāds rastos.
Tiazīdi samazina kalcija ekskrēciju. Dažiem pacientiem ilgstošas tiazīdu lietošanas gadījumā novēroti
epitēlijķermenīšu funkcijas traucējumi ar hiperkalciēmiju un hipofosfatēmiju. Nopietnākas
hiperparatireozes komplikācijas (nierakmeņi, kaulu rezorbcija, un kuņģa čūla) nav novērotas.
Tiazīdu lietošana jāpārtrauc pirms epitēlijķermenīšu funkcijas pārbaudes.
Tiazīdi palielina magnija izdalīšanos urīnā, kā rezultātā var rasties hipomagniēmija (skatīt 4.5.
apakšpunktu).
Citi vielmaiņas traucējumi: tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi paaugstina holesterīna, triglicerīdu un
urīnskābes līmeni serumā. Šie efekti parasti ir nelieli, bet jutīgiem pacientiem var paātrināties podagras
vai cukura diabēta iestāšanās.
Hipokaliēmija
Savukārt tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var izraisīt hipokaliēmiju, hiponatrēmiju un
hipohlorēmisku alkalozi. Šīs novirzes dažkārt izpaužas ar vienu vai vairākiem sekojošiem
simptomiem: sausums mutē, slāpes, vājums, letarģija, miegainums, nemiers, muskuļu sāpes vai
krampji muskuļos, muskuļu nespēks, hipotensija, oligūrija, tahikardija, slikta dūša, apjukums, krampji
un vemšana. Bez tam hipokaliēmija var padarīt jutīgu vai pastiprināt sirds reakciju pret Digitalis
toksiskiem efektiem. Sevišķi liels hipokaliēmijas risks ir pacientiem ar aknu cirozi, ar strauju
diurētisko efektu, pacientiem, kuri uzņem pārāk maz elektrolītu, un pacientiem, kuri lieto
kortikosteroīdus vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH), vai citas zāles, par kurām ir zināms, ka tās
palielina tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu izraisītas hipokaliēmijas risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Hiperkaliēmija
Rūpīgi jāapsver tādu zāļu vienlaicīga lietošana, kas varētu paaugstināt kālija līmeni serumā.
Pacientiem jāiesaka nelietot kāliju saturošus uztura bagātinātājus vai kāliju saturošus sāls aizstājējus
bez konsultēšanās ar ārstu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Diabēts
Tiazīdu ierosināta hiperglikēmija var ietekmēt cukura līmeņa kontroli asinīs. Seruma kālija līmeņa
samazināšanās veicina glikozes nepanesību. Jāuzrauga glikēmiskā kontrole, nepieciešamības gadījumā
jālieto kāliju saturoši uztura bagātinātāji, lai saglabātu atbilstošu kālija koncentrāciju serumā, un pēc
nepieciešamības jāpielāgo līdzekļi diabēta ārstēšanai (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Diabēta pacientiem AKE inhibitori var pastiprināt jutību pret insulīnu, to lietošana var tikt saistīta ar
hipoglikēmiju pacientiem, kuri ārstēti ar insulīnu vai perorāliem pretdiabētiskiem līdzekļiem. Rūpīga
glikēmiskā kontrole īpaši jāveic AKE inhibitoru lietošanas pirmajos mēnešos (skatīt 4.5.
apakšpunktu).
Neitropēnija/ agranulocitoze
AKE inhibitoru lietošana reti tika saistīta ar agranulocitozi un kaulu smadzeņu nomākumu pacientiem
ar nekomplicētu hipertensiju, bet biežāk pacientiem ar nieru mazspēju, sevišķi tad, ja viņiem bijusi
kāda cita slimība ar līdztekus lietotiem imunosupresīviem līdzekļiem vai citām zālēm, kuru lietošana
var tikt saistīta ar neitropēniju/ agranulocitozi. Pacientiem jāpastāsta, ka nekavējoties jāziņo par
jebkurām infekcijas pazīmēm (piemēram, sāpošs kakls, drudzis), jo tās var būt neitropēnijas simptomi
(skatīt 4.5. apakšpunktu).
Reti saņemti ziņojumi par agranulocitozes attīstīšanos kvinaprila lietošanas laikā. Tāpat kā lietojot
citus AKE inhibitorus, kvinaprila terapijas laikā pacientiem ar sistēmisku saistaudu slimību un/vai
nieru slimību jāapsver vajadzība kontrolēt leikocītu skaitu.
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
7
Ķirurģiska iejaukšanās/ anestēzija
Pacientiem, kuriem tiek veikta plaša ķirurģiska iejaukšanās, vai kuriem tiek veikta anestēzija ar
hipotensiju izraisošām vielām, kvinaprils var sekundāri bloķēt angiotezīna II veidošanos,
kompensatoriski atbrīvojoties renīnam. Ja tiek novērota hipotensija, un tā tiek saistīta ar šo
mehānismu, tad tā var tikt koriģēta ar šķidruma ievadīšanu.
Akūta tuvredzība un sekundāra slēgta kakta glaukoma
HHTZ (sulfanilamīds) var izraisīt idiosinkrātisku reakciju, kā rezultātā var rasties pārejoša tuvredzība
un akūta slēgta kakta glaukoma. Simptomi ietver pēkšņu redzes asuma samazināšanos vai sāpes acīs
un parasti parādās dažu stundu līdz nedēļu laikā kopš terapijas uzsākšanas. Neārstēta akūta slēgta
kakta glaukoma var izraisīt ilgstošu redzes zudumu. Primārā terapija ir tūlītēja HHTZ lietošanas
pārtraukšana. Neatliekama medikamentoza vai ķirurģiska ārstēšana jāapsver gadījumos, kad
intraokulārais spiediens paliek nekontrolēts. Riska faktori akūtas slēgta kakta glaukomas attīstībai
ietver alerģiju pret sulfanilamīdiem vai penicilīnu anamnēzē.
Grūtniecība
Grūtniecības laikā nav ieteicams sākt AKE inhibitoru lietošanu. Pacientēm, kuras plāno grūtniecību,
līdzšinējā AKE inhibitoru terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvo terapiju ar vispāratzītu
drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AKE inhibitoru lietošana netiek
uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AKE inhibitoru lietošana nekavējoties
jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Laktoze
Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu
vai glikozes/ galaktozes malabsorbciju.
Litijs
Litiju parasti nedrīkst lietot kopā ar diurētiskiem līdzekļiem. Diurētiskie līdzekļi samazina litija nieru
klīrensu un ievērojami paaugstina litija toksicitātes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Tetraciklīni un citas zāles, kas mijiedarbojas ar magniju
Tetraciklīna un kvinaprila vienlaicīga lietošana veseliem brīvprātīgiem samazināja tetraciklīna
absorbciju par aptuveni 28-37 %. Absorbcijas samazinājumu izraisa magnija karbonāts, ko satur
kvinaprila tabletes kā palīgvielu. Šāda veida mijiedarbība jāņem vērā kombinējot kvinaprilu ar
tetraciklīnu.
Zāļu līdzekļi, kas paaugstina kālija līmeni serumā
Kvinaprils/ HHTZ satur tiazīdu grupas diurētisko līdzekli, kas veicina pastiprinātu kālija izdalīšanos ar
urīnu, bet tas satur arī AKE inhibitoru, kas, pazeminot aldosterona līmeni, veicina kālija aizturi. Tādēļ
nav ieteicams terapijā pievienot kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus vai kāliju saturošus uztura
bagātinātājus, vai citas zāles, kuras var paaugstināt kālija līmeni serumā, kā rezultātā var rasties
paaugstināts kālija līmenis serumā. Gados vecākiem pacientiem vai pacientiem, kuriem ir traucēta
nieru darbība, AKE inhibitora vienlaicīga lietošana ar sulfametoksazolu/trimetoprimu tika saistīta ar
smagas pakāpes hiperkaliēmiju, kuru varētu būt izraisījis trimetoprims. Tādējādi kvinaprilu/HHTZ un
trimetoprimu saturošas zāles vienlaicīgi jālieto ar piesardzību un attiecīgi jākontrolē kālija līmenis
serumā.
Citi diurētiskie līdzekļi
Kvinaprils/ HHTZ satur diurētisko līdzekli. Cita diurētiskā līdzekļa līdztekus lietošana var izraisīt
papildus efektu. Pacientiem, kuri lieto diurētiskus līdzekļus, sevišķi tiem, kuriem ir intravaskulāra
šķidruma tilpuma / elektrolītu samazināšanās, AKE inhibitoru terapijas sākumā vai to devu
palielināšanas gadījumā var attīstīties pārmērīga asinsspiediena samazināšanās.
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
8
Citi antihipertensīvie līdzekļi
Kombinējot kvinaprilu/ HHTZ ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, piemēram, nitrātiem vai
vazodilatatoriem, var tikt novērots papildus efekts vai iedarbības pastiprināšanās.
Ķirurģiska iejaukšanās/ anestēzija
Lai gan tādi dati, kas norādītu uz mijiedarbību starp kvinaprilu un anestēzijas līdzekļiem, kas veicina
hipotensiju, nav pieejami, jāievēro piesardzība, ja pacientam tiek veikta plaša ķirurģiska iejaukšanās
vai anestēzija, jo AKE inhibitori var sekundāri bloķēt angiotezīna II veidošanos, kompensatoriski
atbrīvojoties renīnam. Tas var izraisīt hipotensiju, ko var koriģēt ar cirkulējoša inravaskulāra šķidruma
tilpuma palielināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Tiazīdi var samazināt arteriālo atbildes reakciju uz noradrenalīnu. Neatliekamajā ķirurģijā jānozīmē
samazinātas pre-anestēzijas un anestēzijas līdzekļu devas. Tiazīdi var pastiprināt atbildes reakciju pret
tubokurarīnu.
Litijs
Vispārpieņemts, ka litiju nedrīkst kombinēt ar diurētiskiem līdzekļiem. Diurētiskie līdzekļi samazina
litija nieru klīrensu un palielina litija toksicitātes risku. Ir saņemta informācija par palielinātu litija
līmeni serumā un litija toksicitātes simptomiem, kas radušies pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto litiju ar
AKE inhibitoriem, jo šīs vielas pastiprina nātrija izdalīšanos. Kvinaprils/HHTZ paaugstina litija
toksicitātes risku. Kvinaprils/ HHTZ jālieto piesardzīgi un bieži jāpārbauda litija līmenis serumā.
Kortikosteroīdi, AKTH
Ir novērots pastiprināts elektrolītu zudums, it īpaši hipokaliēmija.
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, tai skaitā selektīvie ciklooksigenāzes-2 inhibitori (COX-2
inhibitori)
Gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar intravaskulāra šķidruma tilpuma samazināšanos
(ieskaitot pacientus, kuri lieto diurētiskos līdzekļus) vai pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem,
AKE inhibitoru, tai skaitā kvinaprila, vienlaicīga lietošana ar NSPIL, ieskaitot COX-2 inhibitorus, var
izraisīt nieru funkcijas pavājināšanos, līdz pat iespējamai akūtai nieru mazspējai. Šī iedarbība parasti ir
atgriezeniska. Pacientiem, kuri saņem kvinaprilu un NSPIL regulāri jāpārbauda nieru darbība.
Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošana var samazināt cilpas, kāliju aizturošo un tiazīdu grupas
diurētisko līdzekļu diurētisko, natriurētisko un hipotensīvo efektu un AKE inhibitoru antihipertensīvo
ietekmi. Tādēļ pacienti, kuri līdztekus kvinaprilam/HHTZ lieto nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus,
uzmanīgi jānovēro, lai konstatētu, vai panākts vēlamais kvinaprila/HHTZ efekts. Turklāt zināms, ka
NSPIL un AKE inhibitori dod papildus efektu, paaugstinot kālija līmeni serumā.
Citas zāles, kas var izraisīt angioedēmu.
Pacientiem, kuri vienlaicīgi ārstējas ar mTOR inhibitoru (piem., temsirolimu) vai ar DPP-IV inhibitoru
(piem., vildagliptīnu), var būt paaugstināts angioedēmas rašanās risks. Jāuzmanās, sākot mTOR
inhibitora vai DPP-IV inhibitora kursu pacientam, kuri jau lieto AKE inhibitoru.
NEP inhibitori
Vienlaicīga kvinaprila un sakubitrila/valsartāna lietošana ir kontrindicēta, jo vienlaicīga neprilizīna
(NEP) un AKE inhibīcija var paaugstināt angioedēmas rašanās risku. Sakubitrila/valsartāna lietošanu
drīkst uzsākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc pēdējās kvinaprila devas ieņemšanas. Kvinaprila lietošanu
drīkst uzsākt ne ātrāk kā 36 stundas pēc pēdējās sakubitrila/valsartāna devas ieņemšanas (skatīt 4.3. un
4.4. apakšpunktu). Vienlaicīga citu NEP inhibitoru (piem., racekadotrils) un kvinaprila lietošana var
paaugstināt angioedēmas rašanās risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Allopurinols, citostatiskie un imunosupresīvie līdzekļi, sistēmiskie kortikosteroīdi vai prokaīnamīds
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
9
Vienlaicīga lietošana ar AKE inhibitoriem var radīt palielinātu leikopēnijas attīstīšanās risku.
Alkohols, barbiturāti un narkotiskie līdzekļi
Var rasties ortostatiskā hipotensija.
Zāles, kas tiek saistītas ar torsades de pointes
Iespējamā hipokaliēmijas riska dēļ piesardzība jāievēro, lietojot HHTZ vienlaikus ar uzpirkstītes
alkaloīdiem vai citām zālēm, kas var izraisīt torsades de pointes.
Antacīdie līdzekļi
Antacīdie līdzekļi var samazināt kvinaprila/ HHTZ biopieejamību.
Pretdiabēta zāles (iekšķīgi lietojami hipoglikēmiskie līdzekļi un insulīns)
Diabēta pacientiem AKE inhibitori var palielināt jutību pret insulīnu un var tikt saistīti ar
hipoglikēmiju pacientiem, kuri ārstēti ar iekšķīgi lietojamiem pretdiabētiskiem līdzekļiem vai insulīnu.
Pacientiem rūpīgi jākontrolē glikozes līmenis, it īpaši pirmajā AKE inhibitoru lietošanas mēnesī (skatīt
4.4. apakšpunktu).
Tiazīdu ierosināta hiperglikēmija var ietekmēt cukura līmeņa kontroli asinīs. Seruma kālija līmeņa
samazināšanās veicina glikozes nepanesību. Jāuzrauga glikēmiskā kontrole, nepieciešamības gadījumā
jālieto kāliju saturoši uztura bagātinātāji, lai saglabātu atbilstošu kālija līmeni serumā, un pēc
nepieciešamības jāpielāgo zāles cukura diabēta ārstēšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Presorie amīni (piemēram, norepinefrīns)
Iespējama samazināta atbildes reakcija uz presoriem amīniem, taču ne tik lielā mērā, lai izslēgtu to
lietošanu.
Digoksīns
Tiazīdu ierosināti elektrolītu traucējumi, t.i., hipokaliēmija, hipomagnēmija, palielina digoksīna
toksicitātes risku, kas, savukārt, var izraisīt aritmiju ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Anjonu apmaiņas sveķi
HHTZ uzsūkšanās ir traucēta anjonu apmaiņas sveķu, piemēram, holestiramīna un kolestipola,
klātbūtnē. Vienreizējas sveķu devas saista HHTZ un samazina tā uzsūkšanos no kuņģa-zarnu trakta
attiecīgi līdz pat 85% un 43%.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde
Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot
kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar
palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija
(ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt
4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Aliskirēns
Nelietot vienlaikus kvinaprilu/HHTZ un aliskirēnu pacientiem ar cukura diabētu, pacientiem ar vidējas
līdz smagas pakāpes nieru mazspēju (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2), pacientiem ar hiperkaliēmiju
(>5mmol/l) vai sastrēguma sirds mazspējas pacientiem ar hipotensiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Angiotenzīna receptoru blokatori vai citi AKE inhibitori
Nelietot vienlaikus kvinaprilu/HHTZ un angiotenzīna receptoru blokatorus vai citus AKE inhibitorus
pacientiem ar cukura diabētu, pacientiem ar vidējas līdz smagas pakāpes nieru mazspēju (GFĀ
< 60 ml/min/1,73 m2), pacientiem ar hiperkaliēmiju (>5mmol/l) vai sastrēguma sirds mazspējas
pacientiem ar hipotensiju (skatīt 4.3. apakšpunktu).
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
10
Citi līdzekļi: klīniski nozīmīga mijiedarbība netika novērota, lietojot kvinaprilu vienlaikus ar
propranololu vai cimetidīnu.
Kvinaprila vienlaikus lietošana divas reizes dienā būtiski nemainīja vienreizējas varfarīna devas
antikoagulējošo efektu (noteikts kā protrombīna laiks).
Līdzekļi podagras ārstēšanai (allopurinols, urikozūriski līdzekļi, ksantīna oksidāzes inhibitori): tiazīdu
ierosināta hiperurikēmija var ietekmēt podagras kontroli, kas tiek panākta, lietojot allopurinolu un
probenecīdu. Vienlaicīga HHTZ un allopurinola lietošana var palielināt hipersensitivitātes reakciju
biežumu pret allopurinolu.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
AKE inhibitori
Pirmajā grūtniecības trimestrī AKE inhibitoru lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). AKE
inhibitoru lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4.
apakšpunktu).
Nav pārliecinošu epidemioloģisku pierādījumu par AKE inhibitoru lietošanas teratogēnitātes risku
pirmajā grūtniecības trimestrī, tomēr nedaudz paaugstinātu risku nevar izslēgt. Pacientēm, kuras plāno
grūtniecību, līdzšinējā AKE inhibitoru terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar
vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AKE inhibitoru
lietošana netiek uzskatīta par būtisku.
Tiklīdz ir konstatēta grūtniecība, AKE inhibitoru lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams,
jāsāk alternatīva terapija.
Ir zināms, ka ārstēšana ar AKE inhibitoriem otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa
fetotoksicitāti (pavājinātas nieru funkcijas, oligohidramniju, galvaskausa pārkaulošanās kavēšanu) un
neonatālu toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju) (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Ja, sākot ar otro grūtniecības trimestri, paciente lietojusi AKE inhibitoru, ieteicams veikt augļa nieru
funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AKE inhibitorus,
rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).
Hidrohlortiazīds
Pieredze ar hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības periodā, īpaši tās pirmā trimestra laikā, ir
ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentāro barjeru.
Pamatojoties uz hidrohlortiazīda farmakoloģiskās darbības mehānismu, tā lietošana otrā un trešā
grūtniecības trimestra laikā var radīt augļa- placentas apasiņošanas traucējumus un tam var būt
nevēlama ietekme uz augli un jaundzimušo, piemēram, dzelte, izmaiņas elektrolītu balansā un
trombocitopēnija.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas
ārstēšanai tā plazmas tilpuma samazinošās un placentāro hiperfūziju izraisošās darbības dēļ,
neskatoties uz slimības ārstēšanas ieguvumu.
Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot esenciālās hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izņemot atsevišķus
gadījumus, kad cita ārstēšana nav izmantojama.
Barošana ar krūti
Kvinaprils
Nedaudzie farmakokinētiskie dati liecina par nelielu koncentrāciju mātes pienā (skatīt 5.2.
apakšpunktu). Lai gan šāda koncentrācija nešķiet klīniski nozīmīga, Accuzide nav ieteicams lietot,
barojot ar krūti priekšlaicīgi dzimušus zīdaiņus un visus zīdaiņus dažu pirmo nedēļu laikā pēc
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
11
dzemdībām, jo pastāv hipotētisks risks, ka zāles var ietekmēt sirds un asinsvadu sistēmas un nieru
darbību, kā arī tāpēc, ka nav pietiekamas pieredzes par zāļu lietošanu klīniskajā praksē.
Barojot ar krūti vecākus zīdaiņus, Accuzide lietošana var tikt apsvērta, ja šāds terapijas veids ir
nepieciešams mātei un ja bērnu rūpīgi novēro, sekojot, vai nerodas blakusparādības.
Hidrohlortiazīds
Hidrohlortiazīds nelielā daudzumā izdalās mātes pienā. Tiazīdu lietošana lielās devās izraisa
pastiprinātu diurēzi un var samazināt piena veidošanos. Accuzide lietošana zīdīšanas periodā nav
ieteicama. Ja Accuzide tiek lietots zīdīšanas periodā, tā devām jābūt pēc iespējas zemākām.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Zāļu lietošana, it īpaši terapijas sākumā, var pavājināt spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot
mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kvinaprila/ HHTZ terapijas laikā novērotas un ziņotas tālāk minētās nevēlamās blakusparādības ar
šādu biežumu: ļoti bieži (1/10); bieži (1/100 līdz <1/10); retāk (1/1000 līdz <1/100); reti
(1/10000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
Orgānu sistēmu klase
Biežums Nevēlamās blakusparādības
Infekcijas un infestācijas Bieži Bronhīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija,
faringīts, rinīts
Retāk Vīrusu infekcija, urīnceļu infekcija,
sinusīts
Asins un limfātiskās sistēmas
traucējumi
Nav zināms Agranulocitoze
, hemolītiskā anēmija∞
,
neitropēnija
, trombocitopēnija,
eozinofīlija
Imūnās sistēmas traucējumi Nav zināms Anafilaktoīda reakcija
Vielmaiņas un uztures
traucējumi
Bieži Hiperkaliēmija
, podagra, hiperurikēmija
Retāk Glikozes tolerances traucējumi
Psihiskie traucējumi Bieži Bezmiegs
Retāk Apmulsuma stāvoklis, depresija
,
nervozitāte
Nervu sistēmas traucējumi Bieži Reibonis, galvassāpes
, miegainība
Retāk Pārejoša išēmiska lēkme, ģībonis
,
parestēzija, disgeizija
Reti Līdzsvara traucējumi
Nav zināms Cerebrovaskulārs notikums
Acu bojājumi Retāk Ambliopija
Ļoti reti Neskaidra redze
Nav zināms Akūta miopija, akūta slēgtā kakta
glaukoma
Ausu un labirinta bojājumi Retāk Reibonis, džinkstoņa ausīs
,
Sirds funkcijas traucējumi Reti Stenokardija
, tahikardija, sirdsklauves
Bieži Miokarda infarkts
Nav zināms Aritmija
Asinsvadu sistēmas
traucējumi
Bieži Asinsvadu paplašināšanās
Retāk Hipotensija
Nav zināms Ortostatiska hipotensija
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
12
Elpošanas sistēmas
traucējumi, krūšu kurvja un
videnes slimības
Bieži Klepus
Retāk Elpas trūkums, sausums rīklē
Reti Eozinofilā pneimonija
, angioedēmas
izraisīta augšējo elpceļu obstrukcija (var
būt letāla)
Nav zināms Bronhu spazmas
Kuņģa-zarnu trakta
traucējumi
Bieži Vemšana, caureja
, dispepsija
, sāpes
vēderā, slikta dūša
Retāk Meteorisms, sausums mutē
Reti Aizcietējums, mēles iekaisums
Ļoti reti Zarnu aizsprostojums, tievo zarnu
angioedēma
Nav zināms Pankreatīts
Aknu un/vai žults izvades
sistēmas traucējumi
Nav zināms Hepatīts, holestātiska dzelte
Ādas un zemādas audu
bojājumi
Retāk Alopēcija, fotosensibilizācijas reakcija
,
niezēšana, izsitumi
, angioedēma
hiperhidroze
Reti Bojājumi ādā var tikt saistīti ar drudzi,
muskuļu un locītavu sāpēm (mialģijas,
artralģijas, artrīti), asinsvadu iekaisumiem
(vaskulīts), psoriāzes formas dermatīts
Ļoti reti Nātrene
Nav zināms Toksiska epidermāla nekrolīze,
multiformā eritēma, eksfoliatīvs
dermatīts, pemfigus
, purpura, Stīvensa
Džonsona sindroms
Skeleta-muskuļu un
saistaudu sistēmas bojājumi
Bieži Muguras sāpes, mialģija
Retāk Artralģija
Nav zināms Sistēmiska sarkanā vilkēde
Nieru un urīnizvades
sistēmas traucējumi
Retāk Nieru darbības traucējumi, proteīnūrija
Nav zināms Turbulointersticiāls nefrīts
Reproduktīvās sistēmas
traucējumi un krūts slimības
Retāk Erektīlā disfunkcija
Vispārēji traucējumi un
reakcijas ievadīšanas vietā
Bieži Nogurums, nespēks, sāpes krūtīs
Retāk Vispārēja tūska, drudzis
, perifēra tūska
Nav zināms Serozo audu iekaisums
Izmeklējumi Bieži Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs,
paaugstināts urīnvielas slāpekļa līmenis
asinīs*
Nav zināms Paaugstināts holesterīna līmenis asinīs.,
paaugstināts triglicerīdu līmenis asinīs
hematokrīta pazemināšanās, aknu enzīmu
līmeņa paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa
asinīs paaugstināšanās, paaugstināts
antinukleāro antivielu daudzums, sarkano
asins šūnu sedimentācijas ātruma
palielināšanās.
*Šāda paaugstināšanās vairāk iespējama pacientiem, kuri līdztekus saņem diurētiskos līdzekļus, nekā
tiem, kuri lieto kvinaprilu monoterapijā. Šī novērotā paaugstināšanās terapijas laikā kļūs atgriezeniska.
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
13
Blakusparādības, kuras ir saistītas ar kvinaprilu, un kuru biežums novērots kvinaprila/ HHTZ
lietošanas laikā.
Blakusparādības, kuras ir saistītas ar kvinaprilu, un kuru biežums novērots kvinaprila lietošanas
laikā, blakusparādības nav saistītas ar kvinaprila/HHTZ lietošanu.
∞Atsevišķi hemolītiskās anēmijas
gadījumi ziņoti pacientiem ar iedzimtu G-6-PDH deficītu.
Klīniski laboratorisko testu rezultāti
Elektrolīti serumā: (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Urīnskābe, glikoze, magnijs, ar proteīniem saistītais jods (PBI), epitēlijķermenīšu funkcionālie testi un
kalcijs: (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Iedzimtas pārmantotas un ģenētiskas saslimšanas: (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).
Asinsaina: (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu
ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par
jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV
1003. Tālr. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana
Par kvinaprila/HHTZ pārdozēšanu cilvēkam nav datu.
Sagaidāms, ka pārdozēšana klīniski manifestēsies ar kvinaprila monoterapijas izraisītas pārdozēšanas
simptomiem, proti, ar smagu hipotensiju, kas jāārstē ar fizioloģiskā sāls šķīduma iv infūziju.
HHTZ pārdozēšanai tipisko pazīmju un simptomu cēlonis ir pārmērīgās diurēzes izraisītais elektrolītu
zudums (hipokaliēmija, hipohlorēmija, hiponatriēmija) un dehidratācija. Ja pacients lieto arī Digitalis
preparātu, hipokaliēmija var veicināt sirds aritmijas rašanos.
Specifiska ārstēšana kvinaprila/HHTZ pārdozēšanas gadījumiem nav zināma.
Hemodialīze un peritoneālā dialīze ļoti maz ietekmē kvinaprila un kvinaprilāta elimināciju.
Ārstēšana ir simptomātiska un atbalstoša, atbilstoši uzstādītai medicīniskajai aprūpei.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: AKE inhibitori un diurētiskie līdzekļi.
ATĶ kods: C09BA06.
Kvinaprils/HHTZ ir kombinēta tablete, kurā ietilpst angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitors
kvinaprila hidrohlorīds un diurētiskais līdzeklis hidrohlortiazīds (HHTZ).
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
14
Klīniskos pētījumos kvinaprila un hidrohlortiazīda vienlaicīga lietošana pazemināja asinsspiedienu
vairāk nekā tad, ja viens vai otrs no šiem līdzekļiem tika lietots monoterapijas veidā. Kvinaprila un
hidrohlortiazīda vienlaicīga lietošana nemaina šo zāļu farmakokinētiku.
Hidrohlortiazīda radītās diurētiskās iedarbības rezultātā palielinās plazmas renīna aktivitāte (PRA),
pieaug aldosterona sekrēcija, samazinās kālija daudzums serumā un pieaug kālija izvade ar urīnu.
Kvinaprils inhibē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu un mazina hidrohlortiazīda izraisīto kālija
zudumu.
Darbības mehānisms
Kvinaprils tiek strauji deesterificēts par kvinaprilātu (galveno metabolītu kvinaprila diacīdu), kurš, kā
noskaidrots pētījumos ar cilvēkiem un dzīvniekiem, ir spēcīgs angiotenzīnu konvertējošā enzīma
(AKE) inhibitors. AKE ir peptidil-dipeptidāze, kas katalizē angiotenzīna I pārvēršanos par
vazokonstriktīvu vielu - angiotenzīnu II, kurš kontrolē asinsvadu stāvokli un iedarbojas ar daudzu
dažādu mehānismu starpniecību, tostarp stimulē aldosterona sekrēciju virsnieru garozā. Kvinaprila
darbības pamatā cilvēka un dzīvnieku organismā ir cirkulējošā un audu AKE inhibīcija, tādējādi
nomācot vazopresoro aktivitāti un aldosterona sekrēciju. Zūdot angiotenzīna II negatīvai atgriezeniskai
ietekmei uz renīna sekrēciju, pieaug plazmas renīna aktivitāte (PRA).
Par galveno hipotensīvās darbības mehānismu tiek uzskatīta kvinaprila ietekme uz renīna-
angiotenzīna-aldosterona sistēmu, tomēr kvinaprils pazemina asinsspiedienu arī hipertonijas
pacientiem ar zemu renīna līmeni. Kvinaprils monoterapijā bija efektīvs visu pārbaudīto rasu
cilvēkiem, lai gan melnādainiem cilvēkiem (kuriem pārsvarā ir zems renīna līmenis) tas bija nedaudz
mazāk efektīvs nekā pārējo rasu pārstāvjiem. AKE ir identisks kinināzei II – enzīmam, kurš noārda
bradikinīnu – peptīdu ar spēcīga vazodilatatora īpašībām. Vai bradikinīna līmeņa pieaugumam ir
nozīme kvinaprila terapeitiskajā iedarbībā, pagaidām nav noskaidrots.
Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēts, ka kvinaprila hipotensīvais efekts saglabājas ilgāk nekā tā
inhibējošā ietekme uz cirkulējošo AKE, turpretim inhibējošai ietekmei uz audu AKE piemīt ciešāka
korelācija ar hipotensīvā efekta ilgumu.
10-80 mg kvinaprila lietošana pacientiem ar vieglu, mērenu vai smagu hipertensiju pazemina
asinsspiedienu kā sēdus, tā stāvus, pie tam minimāli iespaidojot sirds darbības frekvenci. Hipotensīvā
iedarbība sākas stundas laikā un maksimālo izpausmi parasti sasniedz divas līdz četras stundas pēc
devas lietošanas. Daļai pacientu pilnīgs hipotensīvais efekts iestājas pēc divu nedēļu ilgas ārstēšanās.
Lietojot ieteicamās devas, lielākai daļai pacientu hipotensīvais efekts saglabājas 24 stundas pēc devas
lietošanas un turpina pieturēties ilglaicīgas terapijas gaitā.
Hemodinamikas pētījumos hipertensijas pacientiem konstatēts, ka kvinaprila izraisītais asinsspiediena
pazeminājums saistās ar kopējās perifērās pretestības un nieru asinsvadu pretestības samazināšanos,
bet sirds darbības frekvence, sirds indekss, asinsrite nierēs, glomerulārās filtrācijas ātrums un
filtrācijas frakcija mainās maz vai vispār nemainās.
Diurētisko līdzekļu hipotensīvās darbības mehānisms nav zināms. Ilgstošas lietošanas laikā samazinās
perifērā asinsvadu pretestība, taču tas var būt sekundārs efekts, proti, nātrija balansa maiņas rezultāts.
Hidrohlortiazīds ir diurētisks līdzeklis, kas tieši iedarbojas uz nierēm, pastiprinot nātrija un hlorīdu
ekskrēciju, kam līdzi izdalās atbilstošs ūdens daudzums. Hidrohlortiazīds veicina arī kālija un
bikarbonātu ekskrēciju un samazina kalcija ekskrēciju. Pastāvīgi lietojot hidrohlortiazīdu, no 2 līdz 6
reizēm pieaug PRA.
Pēc hidrohlortiazīda lietošanas divu stundu laikā sākas diurēze, tā sasniedz maksimumu pēc apmēram
četrām stundām un pieturas no sešām līdz divpadsmit stundām. Hidrohlortiazīds nepārveidotā formā
izdalās ar urīnu. Sekojot koncentrācijas līmenim plazmā vismaz 24 stundas, konstatēts, ka
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
15
hidrohlortiazīda eliminācijas pusperiods svārstās no 4 līdz 15 stundām. Ne mazāk kā 61 % no ieņemtās
devas nepārveidotā formā izdalās 24 stundu laikā.
Hidrohlortiazīds iet cauri placentai, bet nenonāk cerebrospinālajā šķidrumā.
Ar hidrohlortiazīdu kombinēta hipotensīva terapija pazemina asinsspiedienu vairāk nekā katrs no
lietotajiem līdzekļiem atsevišķi.
Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) un VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II
receptoru blokatoriem.
ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai
cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA
NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.
Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas
iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai
hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās
īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru
blokatoriem.
Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar
diabētisku nefropātiju.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar
AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un
hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika
priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar
placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna
grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām
nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pēc lietošanas per os maksimālo koncentrāciju plazmā kvinaprils sasniedz stundas laikā. Spriežot pēc
kvinaprila un tā metabolītu daudzuma urīnā, uzsūcas apmēram 60 % kvinaprila. Hidrohlortiazīda
uzsūkšana ir nedaudz lēnāka (1-2,5 stundas) un pilnīgāka (50-80 %). 39 % no per os lietotās kvinaprila
devas asinīs atrodami kvinaprilāta formā. Kvinaprila eliminācijas pusperiods ir apmēram viena stunda.
Maksimālo kvinaprilāta koncentrāciju plazmā novēro aptuveni divas stundas pēc kvinaprila lietošanas.
Kvinaprilāts izdalās galvenokārt nieru ekskrēcijas ceļā, un tā efektīvas akumulācijas pusperiods ir
aptuveni trīs stundas. Ap 97 % asinīs cirkulējošā kvinaprila un kvinaprilāta ir saistīti ar proteīniem.
Pacientiem ar nieru mazspēju kvinaprilāta eliminācijas pusperiods pieaug līdztekus kreatinīna klīrensa
samazinājumam. Farmakokinētiskie pētījumi ar termināliem nieru slimniekiem, kas tiek ārstēti ar
hronisku hemodialīzi vai ilgstoši ambulatoros apstākļos veiktu peritoneālo dialīzi, liecina, ka dialīze
gandrīz neietekmē kvinaprila un kvinaprilāta elimināciju. Starp kvinaprilāta klīrensu no plazmas un
kreatinīna klīrensu pastāv lineāra korelācija. Kvinaprilāta eliminācija ir pavājināta arī gados vecākiem
( 65 gadus veciem) pacientiem, cieši korelējot ar nieru funkcionālo stāvokli (skatīt 4.2. apakšpunktu
“Devas un lietošanas veids”).
Pētījumos ar žurkām konstatēts, ka kvinaprils un tā metabolīti neiet cauri hematoencefāliskai barjerai.
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
16
Farmakokinētika gados vecākiem cilvēkiem
Gados vecākiem cilvēkiem ir lielāks kvinaprilāta AUC (zemlīknes laukums) un augstākas maksimālās
koncentrācijas nekā gados jaunākiem pacientiem, kas drīzāk saistīts ar nieru funkciju pavājināšanos
nevis ar vecumu kā tādu. No kopējā pacientu skaita, kas klīniskos pētījumos saņēma
kvinaprilu/HHTZ, 15 % pacientu bija 65 gadus veci vai vecāki, bet 1,5 % - 75 gadus veci vai vecāki.
Zāļu iedarbīguma un drošuma ziņā netika atklātas atšķirības starp gados vecākiem un jaunākiem
pacientiem. Tomēr nevar izslēgt, ka daļai gados vecāku cilvēku varētu būt lielāka jutība pret šīm
zālēm.
Barošana ar krūti
Sešām ar krūti barojošām sievietēm pēc 20 mg kvinaprila vienreizējas devas lietošanas zāļu
koncentrācijas attiecība pienā un asins plazmā (P/P) bija 0,12. Kvinaprils netika konstatēts mātes pienā
4 stundas pēc devas saņemšanas. Kvinaprilāta līmenis mātes pienā nebija nosakāms (<5 µg/L) nevienā
no laikposmiem. Aprēķināts, ka zīdainis saņemtu aptuveni 1,6 % no mātes svara atkarīgas kvinaprila
devas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Kanceroģenēzes, mutaģenēzes un fertilitātes pētījumi dzīvniekiem ar kvinaprilu/HHTZ nav veikti.
104 nedēļas pēc kārtas ievadot kvinaprila hidrohlorīdu pelēm 75 mg/kg dienā un žurkām 100 mg/kg
dienā (proti, devā, kas attiecīgi 50 un 60 reizes pārsniedz maksimālo dienas devu cilvēkam),
kancerogēna ietekme netika konstatēta. Ne kvinaprilam, ne kvinaprilātam neparādījās mutagēnas
īpašības Eimsa testā ar baktērijām, kas izdarīts gan ar, gan bez metaboliskas aktivācijas. Kvinaprilam
netika konstatēta negatīva ietekme arī ģenētiskā toksiskuma izpētē, kurā pārbaudītas punktmutācijas
zīdītāju šūnās in vitro, pāra hromatīdu apmaiņa zīdītāju šūnu kultūrā, mikrokodoliņu tests pelēm,
hromosomu aberācija plaušu šūnu V79 kultūrā in vitro un citoģenētisks tests žurku kaulu smadzenēs in
vivo. Žurkām ievadot līdz 100 mg/kg dienā (devu, kas ir 60 reizes lielāka par maksimālo dienas devu
cilvēkam), konstatēts, ka tas neietekmē žurku auglību un vairošanos.
Ievadot žurkām kvinaprilu devās līdz pat 300 mg/kg dienā (kas 180 reizes pārsniedz maksimālo dienas
devu cilvēkam), netika novēroti ne fetotoksiski, ne teratogēni efekti, lai gan žurku mātītēm parādījās
toksiskuma izpausmes pie devas 150 mg/kg dienā. Samazināts ķermeņa svars jaundzimušiem žurku
mazuļiem novērots tad, ja žurku mātītes grūsnības beigās un laktācijas periodā bija saņēmušas
25 mg/kg dienā vai lielāku kvinaprila devu. Kvinaprils trušiem nebija teratogēns; tomēr tāpat kā citi
AKE inhibitori, dažām trušu mātītēm, ievadīts tikai 0,5 mg/kg dienā, izraisīja toksiskas parādības, bet
devā 1 mg/kg dienā radīja embriotoksiskus efektus.
Hidrohlortiazīdam nav konstatētas mutagēnas īpašības in vitro Eimsa testā ar baktērijām, izmantojot
TA98 un TA100 celmus un maksimālo koncentrāciju– 5 mg/trauciņā. Urīna paraugiem, kas ņemti ar
hidrohlortiazīdu ārstētiem pacientiem, Eimsa testā netika konstatēta mutagēna aktivitāte.
Hidrohlortiazīds Ķīnas kāmja olšūnās gan ar metabolisku aktivāciju, gan bez tās inducēja apmaiņu ar
pāra hromatīdiem, bet neizraisīja hromosomu aberācijas. Lielas hidrohlortiazīda koncentrācijas
inducēja mutācijas peļu limfomas šūnās.
Izmantojot Aspergillus nidulans, pārbaudīta dažādu zāļu spēja inducēt hromosomu neatdalīšanos un
krustmiju. Daudzas zāles, arī hidrohlortiazīds, bloķē hromosomu atdalīšanos.
Ne-klīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti
neliecina par īpašu risku cilvēkam.
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
17
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Krospovidons, laktoze, magnija karbonāts, magnija stearāts, povidons, hipromeloze,
hidroksipropilceluloze, makrogols, sarkanais dzelzs oksīds (E 172), dzeltenais dzelzs oksīds (E 172),
titāna dioksīds (E 171), candelilla vasks.
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Al-PA/Al/PVH blisteris.
Ārējais iepakojums – kartona kastīte.
Iepakojumā 30 apvalkotās tabletes.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Beļģija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
Accuzide 10 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes: 01-0279
Accuzide 20 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes: 01-0280
Accuzide 20 mg/25 mg apvalkotās tabletes: 09-0488
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Pirmās reģistrācijas datums:
Accuzide 10 mg/12,5 mg un 20 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes: 2001. gada 11. jūlijs.
Accuzide 20 mg/25 mg apvalkotās tabletes: 2009. gada 21. decembris
Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 17. novembris.
SASKAŅOTS ZVA 18-10-2018
01-0279/II/012; 01-0280/II/012; 09-0488/II/012; Pfleet 2018-0041763
18
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
08/2018