炭素–炭素結合が開裂する - natureasia.comいため、はるかに起こりにくい。Rは炭化水 素基を表す。有機金属化学 炭素–炭素結合が開裂する
sasagawa M thesis PP - 筑波大学遷移金属ジフルオロカルベン錯体を利用する...
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遷移金属ジフルオロカルベン錯体を利用する 触媒的炭素- 炭素結合形成反応の開発 氏 名 篠川 恒 指導教員 市川淳士
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遷移金属ジフルオロカルベン錯体を利用する
触媒的炭素-炭素結合形成反応の開発
氏 名 篠川 恒 指導教員 市川淳士
Danishefsky, S. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7881.
抗がん作用
Koizumi, N. et al. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 2162.
抗がん作用
Mase, T. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 5017.
平滑筋伸縮抑制作用
遷移金属ジフルオロカルベン錯体
OO
O
H
H
FF
HO
OHCl
OF
F
O
C FFM
NNHN
O
OHFF
NH2
遷移金属(ジ)フルオロカルベン錯体
Tabet, E. A. et al. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5473.
Fukuyama, T.; Kan, T. et al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16854.
高い反応効率
多様な反応性
含フッ素化合物のための
有用な合成ツールC F
FM
CH2Cl2, rt, 24 hNTs
O
COOR*N2Ar
NTs
O
Ar COOR*H0.3 mol%
92%, 93% de
NTs
O
COOR*[Rh]Ar
HRh2(S-DOSP)4
PCy3
RuClCl
PCy3Ph Grubbs I
OOTBS
BnO
H
OTBS
BnO
OTBS
H OTBS
8 mol%
CH2Cl2, reflux, 2 h
95%
C HRM
遷移金属ジフルオロカルベン錯体の合成法
Roper, W. R. et al. J. Organomet. Chem. 1982, 234, C9.
Roe, D. C. et al. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 4236.
Roper, W. R. et al. J. Organomet. Chem. 1982, 234, C9.
Ru CF2P
POCOCRu
P
POCOC
Ru PP
POCOC
CdCF3
CF3− FCdCF3P = PPh3
Cd(CF3)2 diglyme
RuP
POCOC
ClCF3 Ru CF2
P
POC
Cl− HF
HCl
− CF3HgClRu PP
POCOC
P = PPh3
Hg(CF3)2Cl2 Cl
Rh CF2
P
PFRh
CF3
Benzene, RT, 3.5 h
85%
FSiMe3
− PP = PPh3
-F eliminationPP
PRh CF3PP
P
戦略
Dolbier, Jr., W. R. et al. J. Fluorine Chem. 2004, 125, 459.
遷移金属錯体を直接TFDAに作用させ、ジフルオロカルベン錯体を確実に調製
MM
SO
FF
SiO O
OF
− SO2 − Me3SiF
FS
O
FFOSi
OO
O.A. − CO2C F
FMFM
OSi
OF F
TFDA
:CF2− CO2, − SO2, − FSiMe3
[ ]cat. F−
FS
O
FFO
OO
Si = SiMe3
Si C FFM//
M
ジフルオロシクロプロパン化
Amii, H. et al. Synthesis 2010, 2080.
Qing, Y. et al. Acta Chimica Sinica Engl. Ed. 1989, 3, 253.
[ :CF2 ]
[ :CF2 ]
遊離ジフルオロカルベンによるシクロプロパン化
BrCF2CO2Na (1.5 eq)
diglyme, 150 oC, 15 min
54%
OSiMe3
PhOSiMe3
PhF
F
Benzene, reflux, 48 h
70%
OSiMe3
PhOSiMe3
PhFFPhHgCF3 (1 eq), NaI (2.7 eq)
F SO
FFOSiMe3
OO
MLn,
Ph
OTBS
Ph
OTBSFFTFDA
TBS = SiMe2(t-Bu)
ジフルオロシクロプロパン化
FS
O
FFOSiMe3
OO
MLn,
Toluene, 80 oC, 1 hPh
OTBS
Ph
OTBSFF
TBS = SiMe2(t-Bu)
TFDA(2 eq)
MLn (mol%) Yield (%)a TFDA (%)a
a:19F NMR yield.
160
9
17
4
27
0
52
31
40
53
[RhCl(cod)]2 (15)
RhCl(PPh3)3 (5)
Ni(PPh3)4 (5)
Pd(PPh3)4 (5)
Pt(PPh3)4 (5)
Entry
1
2
3
4
5
ジフルオロシクロプロパン化
Organ, M. G. et al. Chem. Eur. J. 2006, 12, 150.
RN NR
NHC(N-��������)
N NR
R
R
RPd
N
ClCl
Cl (R = i-Pr)PEPPSI (2 mol%)
THF/DME, 50 oC, 24 h
100%
MgBrCl
OMe
+ MeO
TFDA (2 eq)M(NHC)n (5 mol%),
Toluene, 80 oC, 1 hPh
OTBS
Ph
OTBSFF
TBS = SiMe2(t-Bu)
ジフルオロシクロプロパン化
9
25
11
Yield (%)a Yield (%)a
20
30
6781 (NaH 2 eq)
M(NHC)n M(NHC)n
NiN
NMe
NMe
N N
Br Br
Cu
MesN
NMes
MesN
NMes
BF4
ArN
NAr
Ni
ArN
NAr
AuCl
ArN
NAr
MesN
NMes
Ni
MesN
NMes
ArN
NAr
Ni
ArN
NAr
Ar = 2,6-(i-Pr)2C6H3. a:19F NMR yield.
TFDA (2 eq)M(NHC)n (5 mol%),
Toluene, 80 oC, 1 hPh
OTBS
Ph
OTBSFF
TBS = SiMe2(t-Bu)
RN NR
NHC
推定触媒サイクル
NiN
NMe
NMe
N N
Br Br
CO2, FSiMe3
Ph
Ph
OTBSFF
SO2
OTBS
O.A.
F SO
FFOSi
OO
FF OSi
NiN NMe
NMeNN
F
FF
O
ONi
N NMe
NMeNN
FSi
NiN NMe
NMeNN C
NiN NMe
NMeNN
Si = SiMe3
FF
Cyclopropanation
S OO
O
NiN
NMe
NMe
N N
Br Br
CO2, FSiMe3
Ph
Ph
OTBSFF
SO2
OTBS
O.A.
F SO
FFOSi
OO
FF OSi
NiN NMe
NMeNN
F
FF
O
ONi
N NMe
NMeNN
FSi
NiN NMe
NMeNN C
NiN NMe
NMeNN
Si = SiMe3
FF
Cyclopropanation
S OO
O
推定触媒サイクル
2NaH 2NaBrH2
Matsumoto, T. et al. Organometallics 2008, 27, 6020.
Ni
NArArNOO
OO
(II)Dioxane, 100 oC, 81%
NArArN NaH (20 eq)Ni
NArArN
(0)
ArN NAr
(1 eq),
NiN
NMe
NMe
N N
Br Br
CO2, FSiMe3
Ph
Ph
OTBSFF
SO2
OTBS
O.A.
F SO
FFOSi
OO
FF OSi
NiN NMe
NMeNN
F
FF
O
ONi
N NMe
NMeNN
FSi
NiN NMe
NMeNN C
NiN NMe
NMeNN
Si = SiMe3
FF
Cyclopropanation
S OO
O
2NaH 2NaBrH2
推定触媒サイクル
Matsumoto, T. et al. Organometallics 2008, 27, 6020.
Ni
NArArNOO
OO
(II)Dioxane, 100 oC, 81%
NArArN NaH (20 eq)Ni
NArArN
(0)
ArN NAr
(1 eq),
Kirchner, K. et al. Eur. J. Inorg. Chem. 2006, 4374.
Ni(II) PNP pincer complex (X ray)
N
HN
HN PR2
PR2
Ni P
Br
OR
R
ビニルシクロプロパン-環拡大反応を利用する含フッ素五員環エノールシリルエーテルの合成
Sonoda, N. et al. Synlett 1994, 941.
Ni
OSi
Ni
OSi
R2
− NiOSi
R2
OSi
R2 R.E.toluene, reflux, 40 h
NiCl2(PPh3)2 (5 mol%)Zn (10 mol%)
Si = SiMe2t-Bu
R1
R2
R1 R1 R1
78−90%
OTBS
Ph
OTBS
PhFFOTBS
Ph
FFC F
FNi
Sonoda, N. et al. Synlett 1994, 941.
Ni
OSi
Ni
OSi
R2
− NiOSi
R2
OSi
R2 R.E.toluene, reflux, 40 h
NiCl2(PPh3)2 (5 mol%)Zn (10 mol%)
Si = SiMe2t-Bu
R1
R2
R1 R1 R1
78−90%
ビニルシクロプロパン-環拡大反応を利用する含フッ素五員環エノールシリルエーテルの合成
OTBS
Ph
OTBS
PhFFOTBS
Ph
FFC F
FNi
TFDA (2 eq), NaH (2 eq)
Toluene, 100 oC, 1 h
NiNNMe
NMe
N N
Br Br5 mol%
78%
含フッ素五員環エノールシリルエーテルの合成
Z/E = 2/1single diastereomer
OTBS
R2
OTBS
R2FF
TFDA (2 eq), NaH (2 eq)
Toluene, 1 h
NiNNMe
NMe
N N
Br Br5 mol% OTBS
R2
FF
1 2
R1
R1
R1
−
−
−
27
H
Me
n-Pent
H
1 (%)a
a:19F NMR yield. b: No NaH.
R1 Temp. (oC)
100
80
80
reflux
78
53
56
40
2 (%)a
Ph
Ph
Ph
Me
R2Entry
1
2
3
4b
OTBS
R2
OTBS
R2 R1
FF F
F
OTBSR1
R2
Ph
OTBS
Ph
OTBSFF
R1
まとめ
NiN NMe
NMeNN C F
F
① フッ素化剤によるフッ素化：反応制御が困難
② 含フッ素化合物による骨格構築：多段階合成による収率低下
従来の含フッ素有機化合物合成法
Hirai, K. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 5, 437.
Wolf, A. P. et al. J. Am. Chem. Soc. 1969, 34, 2835.
+ +
F FF
F
F+
F
F
F2/N2
CH3CN, −35 oC
60% 4% 1% 5%
F
OF
H
O8 steps
F
N
NN
OH OHCO2
−
SO2Me
Me
Ca2+
2
) (
Total 9%
OCO2Et
piperidine/ AcOHbenzene, reflux
CO2Et
87%
F
金属錯体を利用する含フッ素化合物合成
Ritter, T et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7881.
Gooben, L. J. et al. Chem. Eur. J. 2011, 00, 0.
SnBu3R
Ag2O (5 mol%)NaHCO3 (5 mol%)
NaOTf (1.0 eq)
F-TEDA-PF6 (1.5 eq)acetone, 60 oC
FR
65−92%(1 eq)
NN Cl
F 2PF6
F-TEDA-PF6
IR +
CuI (20 mol%)1,10-phenanthrorine (20 mol%)
DMSO, 60 oC, 16 h
CF3R
52−96%(1 eq) (3 eq)
BOMeCF3
OMeMeO
−
K+
金属錯体を利用する含フッ素化合物合成
Roper, W. R. et al. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983, 719. Roper, W. R. et al. J. Organomet. Chem. 1982, 234, C9.
Ru CF2
P
POCOC
P = PPh3
RuP
POCOC
CF2HCl
Ru CP
POCOC NMe
HCl
− 2HF
MeNH2
Schrock type Fischer type
N-ヘテロ環状カルベン（NHC）
ArN NAr
Ni(CO)2
PPh3
Ni(CO)2
2052 cm-12069 cm-1υco
Ar = 2,6-iPr2C6H3
>
CO CO
RN NR
NHC(N-��������)
Pincer型錯体の反応
Inamoto, K. et al. Synthesis 2007, 18, 2853.
+5 mol%
65%
Na2CO3, DMF, 150 oC, 5 days
NiN
NMe
NMe
N N
Br Br
(5 eq)
COOBuCl
NC NC
COOBu
+ PhB(OH)2
5 mol%
66%
K3PO4, Dioxane, 120 oC, 2 h
NiN
NMe
NMe
N N
Br Br
(5 eq)Cl
NC
Ph
NC
+ PhMgCl5 mol%
69%
THF, rt, 1 day
NiN
NMe
NMe
N N
Br Br
(1.5 eq)Cl
Me
Ph
Me
Inamoto, K. et al. Organometallics 2007, 18, 2853.
五配位Pincer型Ni錯体の調製
Kirchner, K. et al. Eur. J. Inorg. Chem. 2006, 4374.
NiBr2
NHN NHPR2 PR2 (2 eq)
CH2Cl2, DMSO (1 eq), rt, 1 hN
HN
HN PR2
PR2
Ni P
Br
ORR
塩基の検討
Additive (eq) 1 (%)a
a:19F NMR yield. b: Isolated yield.
2 (%)a
none
NaH (2)
NaH (1)
KH (2)
i-Pr2EtN (2)
t-BuONa (2)
K3PO4 (2)
MS4� powder
67
81b
60
61
20
0
10
34
3
8b
13
22
40
19
67
8
TFDA (%)a
0
0
0
0
14
15
0
2
Ph
OTBS
Ph
OTBSFF
Ph
O+
TFDA (2 eq), NaH (2 eq)
Toluene, 80 oC, 1 h
NiN
NMe
NMe
N N
Br Br5 mol%
1 2
アルケンのジフルオロシクロプロパン化
R1
R2R4
R3
R4
R3
R2R1
FF
TFDA (2 eq)
Toluene, 80 oC, 1 h
NiN
NMe
NMe
N N
Br Br5 mol%
On-C12H25Ph
OTBS
PhOSiMe3 75 (NaH)
29
Acceptor Product Yield / %a
a:19F NMR yield.
OTBS OTBS72
PhOTBSF
F
PhOSiMe3
FF
FF
On-C12H25F
F
n-C9H19
(CH2)4Ph
81 (NaH)
No reaction.
Acceptor Product Yield / %a
No reaction.
アルキンのジフルオロシクロプロパン化
Amii, H. et al. Synthesis 2010, 2080.
C8H17
BrCF2CO2Na (4 eq)
diglyme, 150 oC, 15 min C8H17
99%(GC)
F F
(CH2)4Ph(CH2)4Ph
No reaction.
F F
TFDA (2 eq)Toluene, 80 oC, 1 h
NiN
NMe
NMe
N N
Br Br5 mol%
ビニルシクロプロパンからの1,5-水素移動
Dolbier, Jr, W. R.; Sellers, S. F. J. Org. Chem. 1982, 47, 1.
1,5-H shift
53−87 oC
FF Δ
1,4-diene 95%cis
F
F
HF
F
H
1,5-H shift
OTBS
Ph
1 2 3
+
OTBS
Ph
FFOTBS
Ph
FF
Z/E = 2/1
OTBS
PhFF
single diastereomer
R'
R'
R'R'TFDA (2 eq), NaH (2 eq)
Toluene, 80 oC,1 h
NiNNMe
NMe
N N
Br Br5 mol%
H
n-Bu
25
35
3 (%)a
a:19F NMR yield.
R'
53
56
2 (%)a
ビニルシクロプロパン-環拡大反応の推定機構
Craig, N. C. et al. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3895.
H HH H
H H
1.514 � 1.553 �
1.464 �H H
H H
F F
[Ni]
OSi
R2 [Ni]
OSi
R2
− [Ni]OSi
R2R1
FFOSi
R2
FF
Si = TBS
[Ni] CF2
OSi
R2FF
R'H
1,5-H shift
− [Ni]
[Ni] FF F
F
R1 = alkyl
OSiR1
R2
O.A. R.E.R1
R1 R1
OTBS
Ph
OTBS
PhFF
TFDA (2 eq), NaH (2 eq)
NiNNMe
NMe
N N
Br Br5 mol% OTBS
Ph
FF
65100
430
1178
1 (%) 2 (%)Temp. (oC)
1 2
OTBS
PhTFDA (2 eq)
Toluene, 80 oC, 1 h
NiN
NMe
NMe
N N
Br Br5 mol% OF
Ph38%
モノフルオロジビニルケトンの合成
Dolbier, Jr., W. R.; Sellers, S. F. J. Org. Chem. 1982, 47, 1.
194-224 oC
FF Δ
96%
FF
ビニルジフルオロシクロプロパンの熱的環拡大反応
:CF2
− CO2, − SO2, − FSiMe3
[ ]
cat. F−TFDA
R R44−94%
R69−82%
R I Ior or
FS
OSiMe3
OO O
F F F F F F
Dolbier, Jr., W. R. et al. J. Fluorine Chem. 2004, 125, 459. Chen, Q.-Y. et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 9421.
TFDAを利用する反応
