SAR in QSAR - ffa.uni-lj.si · (pK. a) stopnjo disociacije ... hipoglikemi. č. ni. u. č. HN S NH....

Sulfonamidi in sulfoni SAR

in QSAR

FK3

6. 1. 2011

Sulfonska kislina karboksilna

skupina

Sulfonamid karboksamid

Sulfon

keton

Bioizosterne

skupine

Odkritje Odkritje sulfanilamidasulfanilamida

in vitro neaktiven

Prontozil

album

Prontozil

rubrum

in vivo aktiven:

Metabolizem

PAB

NH2

SO2NH2

+

Podobnost med PAB in 4-amino-benzen sulfonamidom

N

N NH

N

OH

OH

H2NPAB

N

N NH

N

OH

H2N

HN

COOH

N

N NH

N

OH

H2N

HN

NH

O COOH

COOH

DIHIDROFOLNA KISLINA

N

N NH

HN

OH

H2N

HN

NH

O COOH

COOH

Tetrahidrofolna kislina

SINTEZA tetrahidrofolne

kisline

Ta del sinteze poteka v mikrobih

N

N NH

N

OH

OH

H2NPAB

N

N NH

N

OH

H2N

HN

COOH

N

N NH

N

OH

H2N

HN

NH

O COOH

COOH


N

N NH

HN

OH

H2N

HN

NH

O COOH

COOH



kisline

Ta stopnja:redukcija do tetrahidrofolne

kisline

poteka v človeku

N

N NH

N

OH

OH

H2NPAB

N

N NH

N

OH

H2N

HN

COOH

N

N NH

N

OH

H2N

HN

NH

O COOH

COOH


N

N NH

HN

OH

H2N

HN

NH

O COOH

COOH



kisline

C 1 enota

N

N NH

N

OH

H2N

N

NH

O COOH

COOHH2C

C1 sintazaprenaša 1 C atom na različne substrate

N

N NH

N

OH

OH

H2NPAB

N

N NH

N

OH

H2N

HN

COOH

N

N NH

N

OH

H2N

HN

NH

O COOH

COOH

N

N NH

N

OH

H2N

HN

SO2NH2

Produkt, ki ne more reagirati z Glu!

N

N NH

N

OH

OH

H2NPAB

N

N NH

N

OH

H2N

HN

COOH

N

N NH

N

OH

H2N

HN

NH

O COOH

COOH


N

N NH

HN

OH

H2N

HN

NH

O COOH

COOH


Prijemališča učinkovin

SA

Inhibitorji dihidrofilat

reduktaze

N

N NH

N

OH

OH

H2NPAB

N

N NH

N

OH

H2N

HN

COOH

N

N NH

N

OH

H2N

HN

NH

O COOH

COOH


N

N NH

HN

OH

H2N

HN

NH

O COOH

COOH


SAKemoterapevtik

Kemoterapevtik

Tetrahidrofolnakislina

METOTREKSAT

Encim C1 transferaza

Protitumorna

učinkovina

Velja za mikrobe:Sulfonamidi (SA) tekmujejo (kompeticija) s p-aminobenzojsko

kislino (PAB) v reakciji vezave na

pterinski

skelet.

Če so SA v prebitku, nastaja za nadaljno

sitezoneuporaben produkt .

Sinteza dihidrofolne

in posledično tetrahidrofolne(THF) kisline je blokirana.

Motena je sinteza purinov

in pirimidinov.

Človeški organizem dobiva dihidrofolno

kislino s hrano, ker sam ni sposoben celotne sinteteze

THF.

Delovanje SA

Sulfonamidi (neustreze

substrat) tekmujejo s pravimsubstratom (PAB).

Od koncentracije je odvisno, v kakšni meri se bodo SAvgrajevali na pterin.

Človeka ta lastnost ne prizadene, ker ne sintetiziramoTHF od začetka.

SAR sulfonamidovSAR sulfonamidov

• para substitucija•obroč

nesubstituiran

•N(4) nesubstituiran•N(1) monosubstituiran

Največja možna podobnost s PAB

BiosintezaBiosinteza

purinovpurinov

BiosintezaBiosinteza

purinovpurinov

Izvor atomov v purinskem

skeletu

Glicin

N10-formiltetrahidrofolat

Glutamin

N10-formiltetrahidrofolat

Aspartat

Zakaj so sulfonamidi kompetitivni substrati PABA?

Sulfonamidi so kompetitivni substratSulfonamidi so kompetitivni substrat

NH2

SO NHR

O

NH2

O OH

6.9 Å 6.7 Å

2.5 Å 2.3 Å

BIOIZOSTERABIOIZOSTERA

Vezava na encim

Geometrična podobnost in podobnost v fizikalno-ke. lastnostih

Enaka verjetnost za vezavo , če je PABA : SA = 1:104


N4-ACIL

N1-ALKIL, -ARILALKIL, - CIKLOALKIL, -KARBOARIL --

N1-ACIL + +


vodotopna Na-sol →

topikalna uporaba - oftalmologija

NH2

SO2NHCOCH3

SULFACETAMID

NH2

SO2NR

COCH3

N1- acetilni derivati

N1- heterocikličnih

sulfonamidov

predzdravila

→ hidroliza v GIT

Brez okusa !!! SA so zelo grenke spojine → sirupi


N4- karboksiacilni

derivati → TOPNOST

O

O

O

O

NH2

O

O HN O

O OH

HN O

O ONa

+NaOH

NH2

COOH

COOH

+

parenteralna aplikacija- (hidrolizirajo

peptidaze

v krvi)

per os -lokalno v GIT

(hidrolizirajo

peptidaze

prebavnega trakta)

MetabolizemMetabolizem

Acetilirani

derivati so veliko slabše topni –

KRISTALURIJAKRISTALURIJA

Ukrepi:Ukrepi:-

uživanje večje količine tekočine-

Kombinacija treh SA-

Zagotovimo bazičnost urina (sol Na-bikarbonat)

NH2 NHCOCH3

MTB


Metabolizem sulfatiazola

H2N SO

ONH H2N S

O

ON

N

N

N

N

mtbmtb

Netopen-kristalurija!!!

H2N SO

ONH

S

NHN S

O

ONH

S

N

H3C

O

pKa

6.48

86% ionizirana obl.

sulfadiazin

Biološki učinek je odvisen od RR

R: R: vpliva na topnost v različnih okoljih-porazdelitveni koeficient

Bolj lipofilnalipofilna

spojina spojina →v večji meri veže na

plazemske beljakovine→počasnejše izločanje →daljši učinek →daljši biolobiološški razpolovni ki razpolovni ččasas

biolobiološški razpolovni ki razpolovni ččasas

KRATEK: KRATEK: SA primerni za

zdravljenje infekcij urinarnega

trakta, neprimerni za zdravljenje sistemskih infekcij


Biološki učinek je odvisen od RR

R: R: vpliva na stopnjo stopnjo disociacijedisociacije

elektronski vpliv skupine R na NN11

: : R = elektron R = elektron akceptorskaakceptorska: : →→ SA močnejša ksl. (↓

pKa)

R = elektron R = elektron donorskadonorska: : →→ SA šibkejša ksl. ( pKa)

Kakšen pKapKa

za optimalno terapevtsko aktivnost?



pKapKa??

NH2

SO2NR

NH2

SO2NHR

Aktivna oblika

Ne prehaja bioloških membran

Neaktivna oblika

Prehaja biološke membrane

Biološki učinek je funkcija pKa vrednosti!

BU = f(pKa

)

stopnjo stopnjo disociacijedisociacije


log 1/MIC

pKapH

minimalna inhibitorna

koncentracija (MIC)

= 11 + 10pH-pKa

mora biti med

0 in 10 in 1

optimalno

→→pKa=pH(7.4) pKa=pH(7.4) →→ R mora biti takšen, da

pKa vrednost SA čim bližje 7.4

Biološki učinek

in čas delovanja sta pogojena z

(stopnjo

disociacije

) in lipofilnostjolipofilnostjo


R:

N1- heteroaromatski

sulfonamidi

Šest-členski

heterociklični obroč: piridin, pirimidin, piridazin, pirazin

Pet-členski:

tiazol, oksazol, izoksazol, 1,3,4-tiadiazol, pirazol

N

NN

N

N

NN

N

S

N

ON

O

N N

S

N

HN

SAR sulfonamidovSAR sulfonamidovIme /SULFA/ R pKa

SULFANILAMID

-ACETAMID

-PIRIDIN

-DIAZIN

-MERAZIN

-METAZIN

-METILDIAZIN

10.2

8

8.4

6.4

6.95

7.4

6.8

10

5.4

9-10

8-16

24

8

40

- H

- COCH3

N

N

N

N

N

CH3

N

N

CH3

CH3

N

N CH3


-METOKSIDIAZIN

-DIMETOKSIN

-DOKSIN

-METOKSIPIRIDAZIN

-KLOROPIRIDAZIN

7

6.3

5.8

7.2

6.1

N

N

OCH3

N

N

OCH3

OCH3

N

N

OCH3H3CO

N N

OCH3

N N

Cl

37

40

150

37

7

SAR sulfonamidovIme /SULFA/ R pKa

-METOKSIPIRAZIN

-TIAZOL

-METIAZOL

-METOKSAZOL

-IZOKSAZOL

6.8

7.2

5.5

5.7

5

65

4

2-3

11

7

NN

OCH3

N

S

N N

SCH3

N OCH3

NO

H3CCH3


-MOKSOL

-FENAZOL

-

METOKSIPIRAZOL

7.4

6.1

6.2

N

O

CH3

CH3

NN

CH3

NN

CH3

OCH3

12

10

53-81

SA

Sulfametoksidiazin

SULFONISULFONI

DAPSON -

diaminodifenil sulfon

Enak mehanizem delovanja kot sulfonamidi

Aktiven proti Mycobacterium leprae (gobavost)

S

H2N NH2

O O

SULFONISULFONI

DAPSON

ACEDAPSON

predzdravilo

zaščita za 3 mesece

DSBA

schiffova

baza

predzdravilo

zaščita za 2-3 mesece

S

H2N NH2

O O

S

NH

NH

O O

O

H3CCH3

O

SNHC

HC N S

NHAc

NHAc

O O

O O

NH2SHN

O

OR H2

CSH2NO

ONH2

NH2SH2NO

O

sulfoni-dapsonzdravljenje zdravljenje leprelepre

sulfonamidiprotimikrobnoprotimikrobno

del.del.mafenid

protimikrobnoprotimikrobno

del.del.

NH2SHN

O

O

NN

S

CH3

H3C


del.del. hipoglikemihipoglikemiččnini

uučč..

NH2SHNO

O

O

NHBu


del.del. hipoglikemihipoglikemiččnini

uučč..

CH3SHNO

O

O

NHBu

karbutamid

Tolbutamid(kratko delujoči)

peroralniperoralni

antidiabetikantidiabetik

Klorpropamid(dolgo delujoči)

ClSHNO

O

O

NHPr

ADHADH--like like antidiuretikiantidiuretiki??

NH2SHN

O

OR H2

CSH2NO

ONH2

NH2SH2NO

O

sulfoni-dapsonzdravljenje zdravljenje leprelepre

sulfonamidiprotimikrobnoprotimikrobno

del.del.mafenid


del.del.

InhibicijaInhibicija

EncEnc. . karboanhidrazekarboanhidraze

N N

SHNH3C

O

SNH2

OO

acetazolamid

ClCl

NH2SO2 SO2NH2

diklorfenamid

Inhibitorji Inhibitorji karboanhidrazekarboanhidraze

Cl

NH2SO2 SNH

N

O O

klorotiazid

Cl

NH2SO2 SNH

HN

O O

hidroklorotiazidsaluretiksaluretik

NH2SO2

Cl

COOH

HN O

furosemidhipotenzivihipotenzivi……hiperglikemikihiperglikemiki……antisaluretikiantisaluretiki……

KOTRIMOKSAZOL

trimetoprim

sulfametoksazol

+

SAR in QSAR - ffa.uni-lj.si · (pK. a) stopnjo disociacije ... hipoglikemi. č. ni. u. č. HN S NH....

Documents

Transcript of SAR in QSAR - ffa.uni-lj.si · (pK. a) stopnjo disociacije ... hipoglikemi. č. ni. u. č. HN S NH....