S ÍNDROME DE G ORLIN Marcella Rezende Miranda 20071130102 Genética II.
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SÍNDROME DE GORLINMarcella Rezende Miranda20071130102Genética II
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INTRODUÇÃO
Primeiro relato feito por Jarish em 1894, mas manifestações claramente definidas por Gorlin e Goltz em 1960
Sinônimos: Síndrome do nevo basocelular, Síndrome de Gorlin-Goltz, Síndrome dos Carcinomas Basocelulares Múltiplos
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EPIDEMIOLOGIA
Prevalência estimada entre 1/57.000 (Inglaterra) e 1/256.000 (Austrália) pessoas
Mais comum em brancos, sem sofrer alteração com o gênero (homem 1:1 mulher)
Incidência: infância (2 anos de vida), segunda e terceira décadas de vida
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ETIOLOGIA Síndrome hereditária de transmissão
autossômica dominante
Alta penetrância e expressividade variável
Mutação do gene PTCH 1 (Drosophila - homólogo remendado 1) – um gene supressor tumoral localizado no cromossomo 9q22.3
Proteína homólogo remendado 1 (proteína Patched-1)
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Gene PTCH 1 codifica proteína remendado homólogo 1 → receptor para proteína Sonic hedgehog (SHH), uma molécula secretada implicada na formação de estruturas embrionárias e tumorigênese → proteína remendado (complexo com SHH) reprime atividade de sinalização do co-receptor Smoothened (SMOH) → inibe proliferação descontrolada de células → supressão de tumor
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QUADRO CLÍNICO Aparência:
Macrocefaliarelevo da testa características faciais grosseiras milia faciaisombros declive atraso no desenvolvimento motor
Alterações congênitas: anomalias esqueléticas identificadas nas radiografias
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defeitos esqueléticos graves resultantes de múltiplas costelas / anomalias vertebrais
calcificação ectópica, principalmente em foice cerebral
fissura lábio / palato anomalias oculares (5%): estrabismo,
catarata, quisto orbital, microftalmia, alterações pigmentares da retina do epitélio
polidactilia
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Meduloblastoma Ceratocistos de mandíbula Carcinoma basocelular (CBC) Outras manifestações cutâneas:
cistos Meibomius nas pálpebrascistos sebáceos e cistos dermóides marcas na pele (especialmente em torno do
pescoço)
Outros tumores:fibromas cardíacos e ovarianosrabdomiomaslinfomas e meningiomas (raros)
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DIAGNÓSTICO CLÍNICO
CRITÉRIOS MAIORES:1 - Carcinoma basocelular múltiplo (mais de
dois) antes dos 30 anos ou mais de 10 nevus basocelulares;
2 - Ceratocisto odontogênico (comprovação em histologia) ou cisto ósseo poliostótico;
3 - Pits plantares ou palmares (três ou mais);4 - Calcificação ectópica, lamelar ou precoce
(antes dos 20 anos) da falx cerebral e/ou cerebelar;5 - História familiar de síndrome do nevo
basocelular.
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CRITÉRIOS MENORES:1 - Anomalias esqueléticas congênitas de
costelas e/ou vértebras na radiografia de tórax;2 - Macrocefalia (PC > p97);3 - Fibroma cardíaco ou ovariano;4 - Meduloblastoma;5 - Cistos linfomesentéricos ou pleural; 6 - Outras anomalias congênitas: fenda
palatina / lábio leporino, polidactilia, microftalmia, catarata, coloboma
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TESTES GENÉTICOS Análise citogenética:
Pouco útil para diagnóstico translocações cromossômicas ou supressões
detectáveis no cromossomo 9
Teste genético molecular: Sequenciamento gênico: análise dos 23 éxons →
mutações em 50%-85% dos indivíduos com quadro clínico típico
Testes de deleção: supressões de éxons e de todo o gene em 6% dos indivíduos com síndrome do nevo basocelular. Testes usados: MLPA, PCR em tempo real, PCR quantitativo
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DIAGNÓSTICO 2 critérios maiores e 1 critério menor ou 1
critério maior e 3 critérios menores
A identificação de uma mutação (nonsense, frameshift, eliminação/inserção, splice site) confirma o diagnóstico clínico da doença
A taxa de mutação detectada pode ser baixa em indivíduos com mutação de novo (mosaicismo somático) → a probabilidade de detectar uma mutação é maior se a pessoa testada é filho de um indivíduo afetado que tem características leves da doença
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EXAMES COMPLEMENTARES Ultra-som de ovários
Ecocardiograma no 1º ano de vida
Radiografias: Crânio: AP e lateral “Orthopantogram” (exploração dentária
panorâmica da mandíbula com raios-x) Radiografia de tórax Raio-X da coluna
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DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS CBCs:
Tricoepiteliomas, milia, e cilindromas Síndrome de Bazex Síndrome de Rombo Herança autossômica dominante de múltiplos
carcinomas basocelulares, na ausência de outras características
Causas adquiridas (exposição ao arsênico)
Macrocefalia: Síndrome de Sotos Síndrome de Beckwith-Wiedemann
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MANEJO / TRATAMENTO Excisão cirúrgica para ceratocistos
identificados no início da vida Tratamento precoce dos CBCs → cirurgia com
crioterapia , laser e/ou terapia fotodinâmica Preservação do tecido ovariano → fibromas
ovarianos sempre requerem tratamento cirúrgico
Tratamento sistêmico com retinóides Tratamento tópico com 5-fluorouracil
(Efudex®) ou imiquimod para CBC superficial multicêntrico
Aconselhamento genético
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VIGILÂNCIA Acompanhamento da circunferência da
cabeça durante a infância Avaliação do desenvolvimento e do exame
físico de 6 em 6 meses nos primeiros anos de vida (aumento do risco de meduloblastoma) → Evitar TC
Em maiores de 8 anos de idade: “orthopantogram” a cada 12-18 meses para identificar ceratocistos maxilares
Exame da pele, pelo menos anualmente
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PREVENÇÃO Evitar exposição excessiva ao sol Evitar uso de radioterapia → risco de
desenvolvimento de múltiplos CBCs na área tratada
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ACONSELHAMENTO GENÉTICO Pais de um probando:
Cerca de 70%-80% dos indivíduos diagnosticados com NEBCS têm um dos pais afetado
Cerca de 20% a 30% dos probandos têm uma mutação de novo
Avaliação detalhada dos pais de um probando com aparente mutação de novo, com teste genético molecular quando uma mutação no PTCH foi identificada no probando ou em outro membro da família afetado
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Irmãos do probando: Se um dos pais do probando é afetado, o risco
para os irmãos é de 50% Quando os pais são clinicamente não afetados, o
risco para os irmãos de um probando parece ser baixa
Se a alteração gênica não pode ser detectada no DNA do pai, o risco para a doença é baixa, porém maior que o da população em geral (mosaicismo somático ou germinal)
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Prole de um probando: Cada criança de um indivíduo afetado tem um
risco de 50% de herdar a mutação A descendência de um indivíduo com NEBCS
leve, causada por mosaicismo somático, pode ter um risco inferior a 50% de herdar a mutação gênica
Outros membros da família: Se um pai é afetado, os membros da família
dele/dela estão sob risco
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Teste pré-natal: Análise de DNA extraído de células fetais por
amniocentese para gestações de risco → gestação de cerca de 15-18 semanas
Biópsia de vilo corial (BVC) → gestação de cerca de 10 a 12 semanas
A alteração gênica de um membro da família afetado deve ser identificada antes do teste pré-natal poder ser realizado
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RELATO DE CASO EJRC, 53 anos, feminina, branca, queixa-se de duas
lesões cutâneas ulceradas, uma em dorso nasal e outra em região cervical. Paciente refere múltiplos nevos pigmentares, de surgimento na infância. Já foi submetida a inúmeros procedimentos ambulatoriais para ressecção de carcinomas basocelulares (CBC) da face, tronco e até mesmo da vulva, sendo que o primeiro CBC foi ressecado aos 25 anos de idade. Refere também outras 7 cirurgias prévias para ressecção de cistos de mandíbula, com histopatologia confirmando diagnóstico de queratocistos odontogênicos. Quando indagada sobre casos semelhantes na família, confirmou que sua mãe e seu filho também apresentam lesões cutâneas e problemas dentários.
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Exame físico: 27 nevos pigmentares em face e tronco,
incluindo 2 lesões ulceradas, uma no nariz e outra na região cervical (Figura 1);
cifoescoliose importante (Figura 2); pectus carinatum (Figura 2); inúmeras depressões cutâneas palmo-plantares
bilateralmente (Figura 3); leve hipertelorismo, associado com alargamento
da raiz nasal (Figura 4); 4 lesões cutâneas foram ressecadas e todas
eram carcinomas basocelulares do tipo nodular.
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS GeneReviews. Nevoid Basal Cell Carcinoma
Syndrome. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=bcns
Síndrome do nevo basocelular. Relato de caso. http://www.acm.org.br/revista/pdf/artigos/682.pdf
http://images.google.com.br