Russian Neurosurgical Journal; Volume 4, Number 1

Том IV, № 1, 2012

РоссийскийнейРохиРуРгический

жуРналимени профессора а.л. Поленова

Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций

на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

Санкт-Петербург2012

RussIan neuRosuRgIcal JouRnal named after professor a.l. Polenov

Российский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. ПоленоваСанкт-Петербургская Ассоциация нейрохирургов им. проф. И.С. Бабчина Межрегиональная общественная организация «Человек и его здоровье»

Научно-практический ежеквартальный журнал. Основан в Санкт-Петербурге в 2008 году.

Журнал зарегистрирован Федеральной службой по надзору в сфере связи и массовых коммуникаций.Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ № ФС77-33206 от 22 сентября 2008 г.

Главный редактор – Берснев В.П.Заместители главного редактора: Иванова Н.Е., Кондаков Е.Н.Ответственный секретарь – Иванов А.Ю.

Давыдов Е.А. Касумов Р.Д. Кокин Г.С. Кондратьев А.Н.

Мацко Д.Е. Олюшин В.Е. Панунцев В.С. Свистов Д.В.

МЕЖДуНАРОДНый РЕДАКцИОННый СОВЕт

Балязин В.А. (Ростов-на-Дону) Буров С.А. (Москва) Гайдар Б.В. Гармашов Ю.А. Гринев И.П. (Красноярск)Громов С.А. Гуща А.О. (Москва) Данилов В.И. (Казань)Дралюк М.Г. (Красноярск) Древаль О.Н. (Москва) Зозуля Ю.А. (украина)Иова А.С. Кривошапкин А.Л. (Новосибирск)

Колесов В.Н. (Саратов) Лихтерман Л.Б. (Москва) Луцик А.А. (Новокузнецк) Медведев Ю.А. Метелкина Л.П. (Москва) Можаев С.В. Музлаев Г.Г. (Краснодар) Одинак М.М. Островский А.В. Парфенов В.Е. Петриков С.С. (Москва) Петрищев Н.Н. Савина И.А.

улитин А.Ю.Хачатрян В.А. Шулев Ю.А. Яковенко И.В.

Сафин Ш.М. (уфа) Сакович В.П. (Екатеринбург) Ступак В.В. (Новосибирск) Суфианов А.А. (Иркутск) трофимова т.Н.Фраерман А.П. (Н.Новгород) Хилько В.А. Черекаев В.А. (Москва)Щербук Ю.А.Takeshi KawaseKintomo TakakuraTomokatsu Hori

РЕДАКцИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

© ФГу «РНХИ им. Поленова», составление, 2012© Издательство «Человек и его здоровье», оформление, 2012© Коллектив авторов, 2012

ISSN 2071-2693

3

Том IV, № 1, 2012

Российский нейРохиРуРгический жуРнал имени профессора а.л. Поленова

contentHELPING THE NEUROSURGICAL WOUNDED IN BESIEGED LENINGRAD Kan E.L. ...............................................................................................5

oRIgInal PaPeRsTHE ANALySIS Of REASONS fOR RESIDUAL AND RECURRENT PAIN SyNDROmES AfTER SURGICAL NERvE ROOT DECOmPRESSION IN CASE Of LUmBAR DISC HERNIATION Bokov A., Perlmutter O., mlyavykh S., Simonov A., Aleynik A. ......................................................................................... 10

THE TOPOGRAPHIC AND ANATOmICAL fEATURES Of SURGICAL TREATmENT Of THE UPPER LUmBAR LEvEL HERNIATIONSKlishin D.N., Dreval O.т., Kuznetsov A.v. ...................................... 16

BIfURCATIONAL ANEURySm (DIvERTICULUm) Of THE CIRCLE Of WILLIS CONNECTION AND CLINIC-mORPHOLOGICAL TyPES Of ANEURySm BRAIN DISEASEМedvedev y.A., Panunztev v.S., Razmologova O.y, Zabrodskaya y.m., Sivtsova E.v. ......................................................22

ImmUNOLOGICAL PARAmETERS AS POTENTIAL mARKERS Of INTRACEREBRAL TUmORS mALIGNANCy AND SURvIvALmishinov S.v., Leplina O.yu., Tyrinova T.v., Ostanin A.A., Stupak v.v., Chernykh E.R. ..............................................................29

ALGORITHmIC DIAGNOSIS Of mAjOR CONCURRENT DISEASES Of PERIPHERAL NERvESOrlov A.y., Korotkevich m.m., Kaurova T. A. ................................36

DETECTION Of EARLy mETABOLIC CHARACTERISTICS Of CEREBRAL GLIOmA PROGRESSION USING PET WITH [11C]mETHIONINESkvortsova T.yu., Brodskaya Z.L., Gurchin A.f. ............................ 41

НОВыЕ ПОДХОДы К ИССЛЕДОВАНИЮ РИтМИЧЕСКИХ ГЛАЗОДВИГАтЕЛЬНыХ РЕАКцИй (НИСтАГМА) В НЕВРОЛОГИИ И НЕйРОХИРуРГИИ: ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ СуЩНОСтЬ И ДИАГНОСтИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ Usachov v.I., Dotsenko v.I. ..............................................................48

mOBILIZATION Of BONE mARROW-DERIvED CD34+CD45+ HEmATOPOIETIC PROGENITORS IN PATIENTS WITH TRAUmATIC BRAIN INjURyChernykh v.A., Stupak v.v., fonin v.v., Shishlov P.E., Pronkina N.v., Shevela E.ya., Leplina O.yu., Chernykh E.R., Ostanin A.A. ...........................................................54

содеРжание

ПОМОЩЬ НЕйРОХИРуРГИЧЕСКИМ РАНЕНыМ В БЛОКАДНОМ ЛЕНИНГРАДЕ Кан Е.Л. ...............................................................................................5

ЮБилеи

КОКИН ГЕННАДИй СЕМЕНОВИЧ. К 75-ЛЕтИЮ СО ДНЯ РОЖДЕНИЯ . .............................................7

ВИКтОР ЕМЕЛЬЯНОВИЧ ОЛЮШИН. К 75-ЛЕтИЮ СО ДНЯ РОЖДЕНИЯ ..............................................8

ХАЧАтРЯН ВИЛЬЯМ АРАМОВИЧ К 60-ЛЕтИЮ СО ДНЯ РОЖДЕНИЯ .............................................9

оРигинальные сТаТьиАНАЛИЗ ПРИЧИН СОХРАНЯЮЩЕГОСЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА ПОСЛЕ ХИРуРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ КОМПРЕССИОННОГО КОРЕШКОВОГО СИНДРОМА, ОБуСЛОВЛЕННОГО ГРыЖЕй ДИСКА НА ПОЯСНИЧНОМ уРОВНЕБоков А.Е., Перльмуттер О.А., Млявых С.Г., Симонов А.Е. Алейник А.Я. .......................................................... 10

тОПОГРАФО-АНАтОМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСтИ ОБОСНОВАНИЯ ХИРуРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ГРыЖ МЕЖПОЗВОНКОВыХ ДИСКОВ ВЕРХНЕПОЯСНИЧНОГО уРОВНЯКлишин Д.Н., Древаль О.Н., Кузнецов А.В. ................................ 16

БИФуРКАцИОННыЕ АНЕВРИЗМы (ДИВЕРтИКуЛы) СОЧЛЕНЕНИй ВИЛЛИЗИЕВА КРуГА И КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНты АНЕВРИЗМАтИЧЕСКОй БОЛЕЗНИ ГОЛОВНОГО МОЗГАМедведев Ю.А., Панунцев В.С., Размологова О.Ю., Забродская Ю.М., Сивцова Е.В. .....................................................22

ИММуНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАтЕЛИ КАК ПОтЕНцИАЛЬНыЕ МАРКЕРы ЗЛОКАЧЕСтВЕННОСтИ ОПуХОЛЕВыХ КЛЕтОК И ВыЖИВАЕМОСтИ ПАцИЕНтОВ ПРИ СуПРАтЕНтОРтАЛЬНыХ ГЛИОМАХ ГОЛОВНОГО МОЗГАМишинов С.В., Леплина О.Ю., тыринова т.В., Останин А.А., Ступак В.В., Черных Е.Р. ......................................29

АЛГОРИтМИЗАцИЯ ДИАГНОСтИКИ ОСНОВНыХ КОНКуРИРуЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИй ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НЕРВОВОрлов А.Ю., Короткевич М.М., Каурова т.А. .............................36

ДИАГНОСтИКА РАННИХ МЕтАБОЛИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ ПРОГРЕССИИ цЕРЕБРАЛЬНОй ГЛИОМы ПРИ ПОМОЩИ ПЭт С [11С]МЕтИОНИНОМСкворцова т.Ю., Бродская З.Л., Гурчин А.Ф. .............................. 41

НОВыЕ ПОДХОДы К ИССЛЕДОВАНИЮ РИтМИЧЕСКИХ ГЛАЗОДВИГАтЕЛЬНыХ РЕАКцИй (НИСтАГМА) В НЕВРОЛОГИИ И НЕйРОХИРуРГИИ: ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ СуЩНОСтЬ И ДИАГНОСтИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ В.И. усачёв, В.И. Доценко ..............................................................48

МОБИЛИЗАцИЯ КОСтНО-МОЗГОВыХ CD34+CD45+ ГЕМОПОЭтИЧЕСКИХ ПРЕДШЕСтВЕННИКОВ у БОЛЬНыХ С ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОй тРАВМОйЧерных В.А., Ступак В.В., Фонин В.В., Шишлов П.Е., Пронкина Н.В., Шевела Е.Я., Леплина О.Ю., Черных Е.Р., Останин А.А. .............................................................54

4

Том IV, № 1, 2012содеРжание


из ПРакТикиКЛИНИЧЕСКОЕ тЕЧЕНИЕ И тРуДНОСтИ ДИФФЕРЕНцИАЛЬНОГО ДИАГНОЗА ГЛИОМАтОЗА ГОЛОВНОГО МОЗГА. СЛуЧАй ИЗ ПРАКтИКИРостовцев Д.М., Олюшин В.Е., Пальцев А.А., Забродская Ю.М., Потемкина Е.Г., Маслова Л.Н., Кальменс В.Я., Лавровский П.В. ...................................................62

СОЧЕтАНИЕ ГИГАНтСКОй МЕНИНГИОМы ПЛОЩАДКИ ОСНОВНОй КОСтИ, ОЛЬФАКтОРНОй ЯМКИ И ДИСтРОФИЧЕСКОй МИОтОНИИ. ОБЗОР И СЛуЧАй ИЗ ПРАКтИКИИванова Н.Е., Саввина И.А., Хатламаджиева т.Р., теренкаль Е.А., Пилат О.С., Берснев В.П., Ахмедов Э.А., Красношлык П.В. ..................................................69

МИГРИРуЮЩАЯ НЕВРИНОМА КОНСКОГО ХВОСтА (СЛуЧАй ИЗ ПРАКтИКИ)Шулёв Ю.А., Рычков В.Л., трашин А.В., Шаманин В.А. .......... 76

лиТеРаТуРный оБзоРНЕОАНГИОГЕНЕЗ ПРИ цЕРЕБРАЛЬНыХ АРтЕРИОВЕНОЗНыХ МАЛЬФОРМАцИЯХПанунцев В.С., Рожченко Л.В., Кондратьев А.Н., Дрягина Н.В., Гафуров Р.Р., Алиев В.А. .......................................79

НЕтРАВМАтИЧЕСКИЕ ВНутРИМОЗГОВыЕ КРОВОИЗЛИЯНИЯ: ПАтОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНты СтРОЕНИЯ И ВОЗМОЖНОСтИ ИХ НЕйРОВИЗуАЛИЗАцИИ (ОБЗОР ЛИтЕРАтуРы)Дралюк М.Г., Шнякин П.Г., Самотёсов П.А., Меркушев Ю.А., Хоржевский В.А., Карлова Е.А., Ермакова И.Е., Галац К.А. .............................................................. 91

ПОДПИСНОй ЛИСт ......................................................................96

ПРАВИЛА ДЛЯ АВтОРОВ ...........................................................97

PRactIceCLINICAL PROGRESSION AND SOmE DIffICULTIES Of DIffERENTIAL DIAGNOSIS Of BRAIN GLIOmATOSIS. CASE REPORT.Rostovtsev D.m., Olyushin v.E., Paltsev A.A., Zabrodskaya yu.m., Potyemkina E.G., maslova L.N., Kalmens v.ya., Lavrovskiy P.v. ........................................................62

СОЧЕтАНИЕ ГИГАНтСКОй МЕНИНГИОМы ПЛОЩАДКИ ОСНОВНОй КОСтИ, ОЛЬФАКтОРНОй ЯМКИ И ДИСтРОФИЧЕСКОй МИОтОНИИ. ОБЗОР И СЛуЧАй ИЗ ПРАКтИКИIvanova N.E., Savvina I.A., Khatlamadzhieva T.R., Terenkal E.A., Pilat O.S., Bersnev v.P., Akhmeodv E.A., Krasnoshlyk P.v. ...................................................69

mOBILE SCHWANNOmA Of THE CAUDA EqUINA (CASE REPORT)Shulyov yu.A., Rychkov v.L., Trashin A.v., Shamanin v.A. ......... 76

ReVIewNEOANGIOGENESIS IN CEREBRAL ARTERIOvENOUS mALfORmATION.Panuntsev v.S., Rozhchenko L.v., Kondrat’ev AN., Dryagina R.R., Gafurov R.R., Aliev v.A. ........................................79

NONTRAUmATIC INTRACEREBRAL HAEmORRHAGES: PATHOmORPHOLOGICAL vARIANTS Of THE STRUCTURE AND POSSIBILLITIES Of THEIR NEUROvISUALIZATION (LITERATURE REvIEW).Dralyuk m.G., Shnyakin P.G., Samotesov P.A., merkushev yu.A., Horgevskiy v.A., Karlova E.A., Ermakova I.E., Galac K.A. ............................................................... 91

5

Том IV, № 1, 2012


В 2010 году отмечена 65 годовщина Победы СССР в Великой Отечественной войне 1941 – 1945 гг. 27 января 1944 года Ленинград был полностью освобожден от немецко-фашистской 900 дневной блокады. В годы блокады всем ленинградцам при-шлось пережить неимоверно тяжелое время: холод, голод, отсутствие электричества, водопровода, ка-нализации, городского транспорта, гибели людей на фоне массивных и длительных воздушных налетов и артобстрелов. На защиту города поднялся весь Ленинград, все его население, от мала до велика. Огромная роль медиков ЛНХИ в обороне и защи-те города от ненавистного врага. Все сотрудники института сразу же после объявления войны пере-ключились на оказание нейрохирургической помо-щи раненым. Во главе института с 1938 года стоял проф. А.Л. Поленов. С первых же дней войны проф. А.Л. Поленов был назначен главным нейрохирур-гом Ленинграда и Кронштадта, а его ближайший помощник проф. И.С. Бабчин, призванный в армию в первые же часы войны, - главным нейрохирургом Ленинградского фронта. Под руководством проф. А.Л. Поленова в годы войны работали известные нейрохирурги, неврологи, офтальмологи, рентгено-логи. Среди них были: И.С. Бабчин, А.В. Бондарчук, И.С. Васкин, В.А. Волков, А.Г. Молотков, А.Я. Сальман, В.И. Гаккель, Л.В. Абраков и др.

В самое тяжелое время первой блокадной зимы по-луголодный, истощенный медперсонал института во главе с его директором А.Л. Поленовым продолжал без-

ПоМоЩь нейРохиРуРгическиМ РаненыМ В БлокадноМ ленингРаде

кан е.л. РНХИ им. проф. А.Л. Поленова, Санкт-Петербург

HelPIng tHe neuRosuRgIcal wounDeD In BesIegeD lenIngRaD Kan e.l.

Russian Neurosurgery Institute n. a. Prof. A.L. Polenov, Saint Petersburg

В годы ВоВ ленинградский нейрохирургический институт активно участвовал в оказании нейрохирурги-ческой помощи раненым. за большие заслуги в лечении нейрохирургических больных в годы войны и особенно блокады ленинграда а.л. Поленов избран действительным членом академии медицинских наук сссР, награж-ден орденами и медалями. институту присвоено имя проф. а.л. Поленова.

клЮчеВые слоВа: блокада, ленинград, нейрохирурги, раненые, проф. а.л. Поленов.

leningrad neurosurgical Institute actively rendered neurosurgical aid to the wounded during the second world war. For outstanding achievements in treating the neurosurgical wounded during the war and especially during the siege of leningrad a. l. Polenov was elected Member of the academy of Medical sciences of the ussR and he was awarded orders and medals. the Institute was named after prof. a.l.Polenov.

KeY woRDs: blocade, leningrad, neurosurgical wounded, great Patriotic war, a.l. Polenov.

остановочно, по многу часов, мужественно оказывать квалифицированную помощь нейрохирургическим раненым как военным, так и гражданскому населению.

Во время одного из артобстрелов оперирующий нейрохирург А.В. Бондарчук получил осколочное ранение. После оказания первой медицинской помо-щи он вновь встал за операционный стол и продол-жил оперировать. таких примеров ответственного отношения к своим профессиональным обязанно-стям было немало. Во время воздушных тревог бомбы падали не только на важные военные объек-ты, но и на школы, больницы, госпиталя, детсады. Пострадал и ЛНХИ от прямого попадания 2-х фугас-ных бомб. Часть здания была разрушена. Институт пришлось временно разместить в пустующей школе на ул. Пестеля д. 23, где продолжалась повседневная, круглосуточная работа. Раненых поступало очень много, ведь город был прифронтовым. Невозможно забыть варварскую бомбардировку большого воен-ного госпиталя на Суворовском пр., д. 50, в котором погибло много раненных и медперсонала.

Под руководством и при непосредственном уча-стии профессора А.Л. Поленова сотрудники ин-ститута наряду с повседневной лечебной работой выполняли научные исследования, обобщая опыт и особенности лечения нейрохирургических ране-ных военного времени. Результаты этих разработок опубликованы в монографиях: «Нейрохирургия в Военно-Морском флоте» (1941); «Основы военно-полевой нейрохирургии» (1942); «Основы практи-

6

Том IV, № 1, 2012


ческой нейрохирургии» (1943); «Атлас операций на головном и спинном мозге» (1945); «Хирургия веге-тативной нервной системы» (1947).

В послевоенное время трудились в ЛНХИ: И.С. Бабчин, В.Н. Шамов, А.Г. Молотков, А.Г. Земская, Б.А. Самотокин, Е.Л. Никуленко, А.В. Бондарчук, А.Н. Орлова, В.В. Хохлова, т.С. Малышева, Н.Н. Корнакова, К.К. Родионов, Ю.В. Дубикайтис, Г.П. Горячкина, Е.И. Строганова, т.И. Немчин, М.П. Баламутова и др. За большой вклад за лечение в годы Великой Отечественной войны многие сотруд-ники были награждены орденами и медалями. Всю

Проф. а.л. Поленов и его сотрудники в операционной

войну, начиная с 1941 года, в институте в течение многих лет работали медсестрами А.И. Павлова, С.Ф. Наумова, А.И. Комессарова.

За большой вклад в оказание нейрохирургиче-ской помощи раненым проф. А.Л. Поленов в 1944 году был избран Действительным членом Академии медицинских наук СССР, награжден орденами Ленина и трудового Красного Знамени, медалями «За оборону Ленинграда», «За доблестный труд в Великой Отечественной войне». уже после войны Ленинградскому нейрохирургическому институту присвоено имя проф. А.Л. Поленова.

7

Том IV, № 1, 2012ЮБилеи


кокин геннадий сеМеноВич

к 75-леТиЮ со дня Рождения

В марте 2012 г. исполняется 75 лет известному отечественному нейрохирургу, одному из организа-торов школы хирургии периферической нервной си-стемы в Санкт-Петербурге заслуженному врачу РФ Геннадию Семеновичу Кокину.

Геннадий Семенович Кокин окончил в 1960 году Волгоградский медицинский институт. С 1960 г. по 1962 г. работал врачом-хирургом, а с 1962 г. по 1965 г.- заведующим хирургического отделения в г. Соликамске Пермской области. В 1965 г. поступил и в 1969 году закончил клиническую ординатуру по нейрохирургии в ЛИХИ им. проф. А.Л. Поленова. В 1966 г. поступил и в 1969 г. успешно закончил аспирантуру по нейрохирургии в ЛНХИ им. проф. А.Л. Поленова, после чего был принят на работу в качестве младшего научного сотрудника-ней-рохирурга нейроонкологического отделения. С февраля 1973 г. - младший научный сотрудник от-деления хирургии периферической нервной си-стемы. С января 1976 г. по июнь 1979 г. работал старшим научным сотрудником отделения хирур-гии периферической нервной системы. С 1979 г. и по настоящее время Геннадий Семенович Кокин - руководитель отделения хирургии периферической нервной системы РНХИ им. проф. А. Л. Поленова. Научные пристрастия Геннадия Семеновича всег-да были связаны с хирургией периферических не-рвов. Его учителями были такие замечательные хирурги и ученые, как А.Г. Жагрин, В.М. угрюмов, И.С. Бабчин, К.А. Григорович. В 1970 г. он защитил диссертацию на тему «Ближайшие и отдаленные результаты восстановительных операций при соче-танных повреждениях нервов и магистральных кро-веносных сосудов конечностей».

Пытливый ум и широкий кругозор позволяют Геннадию Семеновичу вносить много нового в раз-рабатываемые им научные проблемы. В последние годы много внимания он уделяет проблемам органо-сохраняющих операций и малоинвазивным вмеша-тельствам, а также внедрению в лечебный процесс новейших методик. Отделение является лидером в Росии в лечении сложнейших поражений и заболе-ваний плечевого сплетения и других отделов пери-

ферической нервной системы. Одним из первых в стране в руководимом им отделении стали приме-нять лазерную терапию, а также разработан и вне-дрен в практику портативный электростимулятор. Применяемые оригинальные методики позволяют получить хорошие результаты и повысить качество жизни больных. Геннадий Семенович по-прежнему проводит немало времени в операционной, часто выезжает в регионы, где оперирует самые сложные клинические случаи и консультирует больных.

За более чем 40 лет работы в институте им. проф. А.Л. Поленова Геннадием Семеновичем написано более 300 работ. Получено 41 патент на изобретения, сделано 31 рацпредложение, из них 3 - отраслевого значения. Геннадий Семенович Кокин пользуется большим и заслуженным авторитетом среди ней-рохирургов Санкт-Петербурга и России. Является членом Европейской ассоциации нейрохирургов и членом Всемирной ассоциации нейрохирургов.

Много времени и сил отдает Геннадий Семенович педагогической деятельности. Многие нейрохирур-ги по всей России и в бывших республиках СССР считают его своим учителем.

уравновешенный характер и обширные знания Геннадия Семеновича делают его интересным собе-седником и притягивают к нему людей. Отличный семьянин, он отеческой заботой окружил и молодое поколение нейрохирургов отделения и института. Он очень эрудирован, интересуется историей, ли-тературой и культурной жизнью Санкт-Петербурга.

Коллеги, друзья, Санкт-Петербургская ассоциа-ция нейрохирургов сердечно поздравляют Геннадия Семеновича Кокина с юбилеем и желают ему здоро-вья, счастья и творческого долголетия.

8



Виктор Емельянович Олюшин родился 9 марта 1937 г. в Ленинграде. Пережил тяжелые дни блокады, окончил школу и в 1955 г. поступил в Ленинградский педиатрический медицинский институт. Виктор Емельянович никогда не искал легких путей, поэто-му, получив диплом врача, он в 1961 г. добровольно отправился работать хирургом городской больницы г. Александровска Сахалинской области. С 1964 г. по настоящее время работает в Российском научно-исследовательском нейрохирургическом институте им. проф. А.Л. Поленова, в котором прошел славный путь от клинического ординатора до руководителя отделения хирургии опухолей головного и спинного мозга (с 2002 г.).

Научная деятельность Виктора Емельяновича посвящена изучению проблемы хирургического лечения больных опухолями головного мозга, раз-работке системы хирургии базальных менингиом головного мозга, совершенствованию хирургиче-ских доступов, тактике, технике операций. Данной проблеме посвящены, и кандидатская диссертация (1970 г.) «Диэнцефальные нарушения у больных опухолями головного мозга и некоторые особенно-сти хирургического лечения этих больных», и док-торская диссертация (1984 г.) «Хирургия базальных менингиом».

Большое внимание в последние десятилетия сво-ей научной и практической деятельности Виктор Емельянович Олюшин уделяет проблеме комплекс-ного лечения церебральных глиом и является пионе-ром в отечественной нейрохирургии в применении противоопухолевых вакцин и использовании фото-динамической терапии.

Виктор Емельянович автор более 160 научных печатных работ, посвященных проблемам нейро-онкологии, 5 изобретений в области нейрохирур-гии. Он является соавтором 5 монографий, среди которых наиболее известны «Внутричерепные ме-нингиомы» (2002 г.) и «Метастатические опухоли головного мозга» (2010 г.). Под руководством и при консультации Виктора Емельяновича защищено 18 кандидатских и 2 докторских диссертаций.

ВикТоР еМельяноВич олЮШин


За годы своей хирургической деятельности Виктор Емельянович выполнил не одну тысячу сложных нейроонкологических операций и значи-тельную часть из них - в различных городах России: трудно назвать город, в котором нейрохирурги лич-но не были бы знакомы с Виктором Емельяновичем и в котором он не сделал хотя бы одну операцию.

Несмотря на огромный объем хирургической и научной работы В.Е. Олюшин находит время для передачи опыта молодым нейрохирургом, и боль-шинство петербургских и немало российских ней-рохирургов считают его своим учителем.

9 марта 2012г. заслуженному врачу Российской Федерации Виктору Емельяновичу Олюшину ис-полнилось 75 лет, но кажется, что годы не оказы-вают на него воздействия, а только прибавляют мудрости, опыта и энергии.

Редакционная коллегия поздравляет юбиляра и искренне желаем ему крепкого здоровья и дальней-ших успехов в его многогранной деятельности.

9



27 ноября 2011 года исполнилось 60 лет со дня рожде-ния профессора Вильяма Арамовича Хачатряна – глав-ного научного сотрудника, руководителя отделения нейрохирургии детского возраста ФГБу «Российский научно-исследовательский нейрохирургический ин-ститут имени проф. А.Л. Поленова», главного редак-тора научно-практического журнала «Нейрохирургия и неврология детского возраста», вице-президента Российского общества детских нейрохирургов.

Родился Хачатрян Вильям Арамович в Армянской ССР (с. Аарагац), где в 1973 году закончил лечебный факультет Ереванского Государственного медицин-ского института. Служил в Советской армии стар-шим врачом. После окончания службы с 1975 г. по 1978 г. работал в НИИ физиологии АН Армянской ССР младшим научным сотрудником. В сентябре 1978 года поступил в клиническую ординатуру на кафедру нейрохирургии ЛГИДуВ, после заверше-ния которой был принят научным сотрудником в отделение нейрохирургии детского возраста ЛНХИ им. проф. А.Л. Поленова, с которым связано станов-ление и вот уже 35-летняя деятельность профессо-ра В.А. Хачатряна. В 1987 г. он успешно защитил кандидатскую диссертацию на тему «Комплексное лечение прогредиентных форм эпилепсии», в 1991 году (через 3 года!) – докторскую диссертацию на тему «Патогенез и хирургическое лечение гидроце-фалии». С 1992 года д.м.н. В.А. Хачатрян – главный научный сотрудник, а в 1999 году получил звание профессора. С 2002 года по настоящее время Вильям Арамович является научным руководителем от-деления нейрохирургии детского возраста ФГБу «Российский научно-исследовательский нейрохи-рургический институт имени проф. А.Л. Поленова».

В.А. Хачатрян является главным редактором созданного им в 2002 году научно-практического журнала «Нейрохирургия и неврология детского возраста», единственного в России печатного изда-ния, на страницах которого обсуждаются проблемы детской нейрохирургии и неврологии. С 2010 года журнал входит в перечень ВАК.

В.А. Хачатрян – инициатор и организатор Ассоциации детских нейрохирургов РФ и является её вице-президентом.

хачаТРян ВильяМ аРаМоВич


Им создана современная классификация и патоге-нетическая модель развития гидроцефалии, внесены существенные уточнения в понимание патогенеза эпилепсии, некоторых видов пороков развития по-звоночника и спинного мозга, разработана система диагностики и лечения стволовых и парастволовых опухолей мозга. Результаты его научных исследова-ний внедрены в работу ведущих клиник России и зарубежных стран (Санкт-Петербург, Москва, уфа, Хабаровск, Астана, ташкент, Киев и др.), что позво-лило улучшить эффективность лечения ряда серьез-ных нейрохирургических заболеваний.

В.А. Хачатрян занимается активной педагоги-ческой деятельностью. Он являлся приглашенным лектором в зарубежных клиниках: США (Норфолк), Канада (торонто), Германия (Любек), Польша (Варшава), стран СНГ. Профессор В.А. Хачатрян являлся руководителем и консультантом 17 кан-дидатских, 4 докторских диссертаций. Под руко-водством В.А. Хачатряна становились учеными главные специалисты по детской нейрохирургии Казахстана, узбекистана, главные нейрохирурги Башкортостана, Хабаровского края и др.

В.А. Хачатрян является автором более 460 научных публикаций, в том числе 12 монографий и 2 практиче-ских руководств, 14 методических рекомендаций и учеб-но-методических пособий, 35 патентов на изобретения.

уже много лет Вильям Арамович является членом редакционного совета журналов «Вопросы нейрохи-рургии», «Нейрохирургия и неврология Казахстана», «Российский нейрохирургический журнал им. проф. А.Л. Поленова».

Высокий профессионализм, талант, дально-видность при решении важных научно-исследова-тельских, практических и организационных задач делают Вильяма Арамовича Хачатряна бесспорным лидером в детской нейрохирургии России.

Редакционная коллегия журнала от имени рос-сийских нейрохирургов искренне поздравляет юби-ляра, желает ему крепкого здоровья и дальнейших творческих и профессиональных успехов в благо-родном деле лечения детей.

10

Том IV, № 1, 2012оРигинальные сТаТьи


анализ ПРичин сохРаняЮЩегося БолеВого синдРоМа После хиРуРгического лечения коМПРессионного коРеШкоВого синдРоМа, оБуслоВленного гРыжей

диска на ПоясничноМ уРоВнеБоков а.е., Перльмуттер о.а., Млявых с.г., симонов а.е., алейник а.я.

Нижегородский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии, г. Нижний Новгород

tHe analYsIs oF Reasons FoR ResIDual anD RecuRRent PaIn sYnDRoMes aFteR suRgIcal neRVe Root DecoMPRessIon In case oF luMBaR DIsc HeRnIatIon.

Bokov a., Perlmutter o., Mlyavykh s., simonov a. aleynik a. Nizhny Novgorod Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics

РезЮМе. несмотря на значительный прогресс, достигнутый в лечении дегенеративных заболеваний позво-ночника, после удаления грыжи диска частота так называемого «синдрома неудавшейся операции на позвоноч-нике» остается значительной, иногда достигая 40%. Цель исследования – изучить и систематизировать причины болевых синдромов после хирургической декомпресии корешков.

дизайн исследоВания: Проспективное когортное нерандомизированное исследование 136 последова-тельных пациентов с компрессионным корешковым болевым синдромом, обусловленным грыжей диска на по-ясничном уровне, минимальный срок наблюдения составил 18 мес.

МаТеРиал и МеТоды: Пациенты разделены на следующие группы: 1. Пациенты с экструзией диска или секвестрированной грыжей диска, применялась микродискэктомия (n=65). 2 Пациенты с протрузией диска, применялась нуклеопластика, (n=46). 3. Пациенты с экструзией диска, применялась нуклеокопластика (n=27). Все пациенты с резидуальным и рецидивным болевым синдромом были обследованы для выявления причины боли.

РезульТаТы: В первой группе отмечена существенная частота болевых синдромов, обусловленных по-вреждением ткани во время операции. Во второй группе, несмотря на применение минимально инвазивного вмешательства, отмечена значительная частота болевых синдромов, обусловленных прогрессирующим спонди-лоартрозом. отличительной чертой третьей группы является высокая частота неразрешенного диско-радику-лярного конфликта.

заклЮчение. При изучении эффективности хирургических методов лечения анализ причин боли после оперативного вмешательства полезен с точки зрения разработки оптимальной хирургической тактики и четко-го разграничения показаний к определенному виду операций. не все причины болевого синдрома иллюстриру-ют эффективность применяемой технологии, следовательно, выводы, основанные только на анализе динамики интенсивности боли и индекса ограничения жизнедеятельности, могут быть искажены.

клЮчеВые слоВа: микродискэктомия, нуклеопластика, эпидуральный рубцово-спаечный процесс, ре-цидив грыжи диска, миофасциальный болевой синдром, болевой фасет-синдром.

aBstRact.Despite the evident progress in treatment of the vertebral column degenerative diseases, the rate of so called «failed

back surgery syndrome» remains relatively high, sometimes reaching 40%. the objective of this study is to evaluate and systematize the reasons for pain syndromes after surgical nerve root decompression.

stuDY DesIgn: Prospective, non-randomized, cohort study of 136 consecutive patients with radicular pain syndromes, associated with lumbar disc herniation. the minimal period of follow-up was 18 months.

MetHoDs: all patients were divided into the following groups: 1. Patients with disc extrusion or sequester, microdiscectomy was applied (n=65). 2. Patients with disc protrusion, nucleoplasty was applied (n=46). 3. Patients with disc extrusion, nucleoplasty was applied (n=27). all patients with permanent or temporary pain syndromes were examined in order to reveal the reason for pain syndromes.

Results: group 1 showed the considerable rate of pain syndromes, related to tissue damage during the intervention. group 2 showed the significant rate of facet joint mediated pain despite minimal invasive intervention. the specificity of the group 3 was the high rate of unresolved or recurred nerve root compression.

11

Том IV, № 1, 2012Боков а.е. с соавт.


Введение. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в лечении дегенеративных заболева-ний позвоночника, после удаления грыжи диска частота так называемого «синдрома неудавшейся операции на позвоночнике» остается значительной. термин «синдром неудавшейся операции на позво-ночнике» не имеет точного определения и включает различные патологические состояния после опера-тивных вмешательств на позвоночнике, сопрово-ждающиеся болевым синдромом [1, 2]. По данным литературы, частота таких случаев варьирует от 10 до 40%, и среди наиболее частых причин указыва-ют следующие: компрессию корешка вследствие рецидива грыжи диска, наличие неудаленного фрагмента, формирование эпидурального фиброза, различные варианты стеноза позвоночного канала, нестабильность сегмента, дегенеративные процес-сы в дугоотростчатых суставах и миофасциальные боли [1, 2, 3].

Частота компрессионного корешкового синдро-ма, обусловленного рецидивом грыжи диска, по данным литературы, варьирует от 5 до 26%, но, по данным некоторых исследований, может достигать 38% [3, 4].

Эпидуральный фиброз является прогрессирую-щим заболеванием, частота этой причины болевого синдрома составляет 20-26% [3, 4]. Ранее было дока-зано, что этот патологический процесс развивается как реакция ткани на повреждение, а также вслед-ствие организации послеоперационной гематомы [3, 4]. Есть и такие данные, что сама ткань пульпозного ядра может быть причиной прогрессирующего руб-цово-спаечного процесса, инициируя асептическое воспаление [3, 4].

Некоторые причины резидуального болевого синдрома не могут быть ассоциированными напря-мую с хирургической техникой декомпрессии ко-решков, являясь, по сути, закономерным развитием дегенеративных процессов. Среди них – различные варианты стеноза позвоночного канала, прогресси-рующие дегенеративные изменения дугоотростча-тых суставов и нестабильность сегмента. [5, 6, 7].

Мы решили проследить группу оперирован-ных больных после микродискэктомии и выяснить причины болевого синдрома, чтобы определить неблагоприятные факторы их возникновения и обо-сновать четкое разграничение показаний к различ-ным типам хирургических вмешательств.

цель исследования. Провести анализ и систе-матизировать причины болевого синдрома после

оперативных вмешательств, направленных на де-компрессию корешков при грыжах межпозвонковых дисков.

Материалы и методы исследования. Исследование является проспективным нерандомизированным когортным; проанализированы результаты хирур-гического лечения пациентов с компрессионным корешковым синдромом, обусловленным различны-ми морфологическими вариантами грыжи межпоз-вонкового диска на поясничном уровне. Критерием включения в исследование были: компрессионный корешковый синдром, подтвержденный методами нейровизуализации, резистентный к консерватив-ной терапии, как минимум, в течение одного месяца (включая селективные блокады корешков с кортико-стероидами). Интенсивность боли составляла не ме-нее 40 по визуально-аналоговой шкале (vAS 0-100), индекс ограничения Освестри (ODI) - не менее 40%. Пациенты были стандартизированы по неврологи-ческому дефициту; исключены пациенты со зна-чительным неврологическим дефицитом, любыми сопутствующими патологическими процессами поясничного отдела позвоночника (воспалитель-ные, онкологические процессы); в исследование не включались пациенты с исходной нестабильно-стью сегмента, ранее перенесшие хирургические вмешательства на поясничном отделе позвоночни-ка, а также имеющие стеноз позвоночного канала. Пациентам, удовлетворяющим критериям вклю-чения в исследование, выполнены следующие вме-шательства: нуклеопластика 88 (наблюдений) и микродискэктомия (74 наблюдения), результаты оперативного лечения исследованы в 73 наблюдени-ях после нуклеопластики (83%) и в 65 наблюдениях после микрохирургического удаления грыжи диска (88%). Минимальный срок наблюдения составил 18 месяцев.

Обследование включало неврологический ос-мотр, оценку интенсивности боли по визуально-аналоговой шкале vAS (шкала 0-100) и индексу ограничения жизнедеятельности Освестри v1. Всем пациентам выполнялась магнитно-резонансная то-мография (МРт), на основании которой грыжа дис-ка классифицировалась по морфологическому типу: протрузия диска, экструзия диска, секвестриро-ванная грыжа диска [8]. При данных за протрузию диска выполнялась дискография для того, чтобы определить, имеется ли разрыв фиброзного кольца. Для исключения значимой нестабильности ПДС вы-полнялись функциональные спондилограммы.

conclusIon: the analysis of the reasons for failures and partial effects of interventions applied for the nerve root decompression may help to understand better the efficacy of the interventions and to improve surgical tactics. In the significant part of cases the persistent pain syndromes do not illustrate directly the efficacy of the intervention and the conclusion based only on the analysis of numeric scores could be biased.

KeY woRDs: microdiscectomy, nucleoplasty, epidural scar, facet joint pain, recurrent herniation, myofascial pain.

12



Нуклеопластика выполнена несколькими хи-рургами, в стерильных условиях под контролем флюороскопии, использовался режим абляции и коа-гуляции, при этом в диске формировалось 6 каналов; применялась стандартная техника, идентичная той, которая указывается в работах, посвященных лече-нию дискогенной боли [9, 10]. Микрохирургическое удаление грыжи диска выполнено одним хирургом по стандартной методике: применялся односторон-ний трансмускулярный доступ к междужковому промежутку с тупой диссекцией мышц; диатермия в эпидуральном пространстве не использовалась, вмешательство проводилось в абсолютно «сухом» с точки зрения гемостаза поле. Медиальная резекция дугоотростчатых суставов применялась только при их гипертрофии с целью декомпрессии корешка в боковом канале.

Основанием для разделения пациентов на груп-пы являлись морфология грыжи диска и использо-ванный вид оперативного вмешательства; выделены следующие группы:

Группа пациентов с экструзией или секвестриро-ванной грыжей диска, применялось микрохирурги-ческое удаление грыжи диска (n=65).

Группа пациентов с протрузией диска, применя-лась нуклеопластика (n=46).

Группа пациентов с экструзией диска, применя-лась нуклеопластика (n=27).

Демографическая характеристика представлена в табл. 1.

Результат считался клинически значимым, если был достигнут, как минимум, 50%-ный регресс интен-сивности боли (vAS) и 40% регресс индекса ограни-чения жизнедеятельности (ODI). Результат считался неудовлетворительным также, если возникала необ-ходимость в повторных оперативных вмешательствах по поводу не устраненного компрессионного кореш-кового синдрома иди его рецидива [11].

Всем пациентам с резидуальным болевым син-дромом или с его рецидивом проводилось повтор-

ное нейровизуализационное исследование: МРт, функциональные спондилограммы, компьютер-ная томография с контрастированием и различные типы лечебно-диагностических блокад: блокады дугоотростчатых суставов, каудальные эпидураль-ные блокады, селективные блокады корешков, фут-лярные блокады паравертебральных мышц. При лечебно-диагностических блокадах диагностически значимым считался как минимум 50% регресс ин-тенсивности боли (vAS).

Диагноз не устраненного компрессионного ко-решкового синдрома или его рецидива устанавли-вался данными МРт или компьютерных томограмм с контрастированием.

Для диагностики болевого синдрома, обуслов-ленного дегенерацией дугоотростчатых суставов, применялась диагностическая блокада медиальных ветвей, иннервирующих суставы [3, 12].

Диагностика эпидурального рубцово-спаечного процесса основывалась на данных неврологическо-го осмотра и МРт; лечебные мероприятия в связи с этим заключались в селективных блокадах кореш-ков и гидравлической диссекции структур эпиду-рального пространства, что, как известно, приводит к значимому регрессу болевого синдрома [12, 13].

Статистический анализ данных. Для всех ча-стот исследуемого признака определялся 95%-ный доверительный интервал (ДИ), для оценки стати-стической значимости отличий применялся точный тест Фишера. Для оценки прогностической значи-мости выявленных отличий применялся логистиче-ский регрессионный анализ (квази-Ньютоновский алгоритм).

Результаты. В табл. 2 представлена частота случаев, когда на протяжении всего периода на-блюдения был отмечен стойкий полный регресс бо-левого синдрома и стойкий клинически значимый результат.

Из представленных результатов следует, что ко-личество пациентов с временными обострениями

Таблица 1 демографическая характеристика групп пациентов

group 1 group 2 group3N 65 46 27

Женщины 33 (50,8%) 15 (32,6%) 15 (55,5%)

Возраст m=43,55+1,3001σ =10,48

m=43,9783+1,7327σ =11,7521

m=41,22+2.0481σ =10.64

Таблица 2 частота стойкого полного регресса болевого синдрома

и клинически значимых результатов

группа 1Микродискэктомия

группа 2нуклеопластика при

протрузии диска

группа 3нуклеопластика при

экструзии дискаN 65 46 27

Частота клинически значимых результатов

61 (93,8%)95% ДИ [85%-98,3%]

36 (73,8%)95% ДИ [58,9%-85,7%]

12 (44,4%)95% ДИ [25,5%-64,7%]

Частота полного регресса болевого

синдрома36 (55,4%)

95% ДИ [42,5%-67,5%]24 (52,2%)

95% ДИ [37%-67,1%]4 (14,8%)

95% ДИ [4,2%-33,7%]

13



или перманентным болевым синдромом достаточно велико и достигает 44,6% в группе 1; 47,8% в группе 2 и 85,2% в группе 3. также очевидно, что группа №3 отличается меньшей эффективностью оперативного вмешательства по сравнению с другими. При срав-нении частоты полного регресса болевого синдрома в группе 3 с группами 1 и 2 статистическая значи-мость определена на уровне p<0,0001 и p=0,0024 со-ответственно. При сравнении частоты клинически значимых результатов группы 3 с группами 1 и 2 также получены статистически значимые отличия (p<0,0001 и р=0,0049, соответственно). тем не менее, представленные данные не дают объяснения наблю-даемым эффектам. Суммарные результаты анализа причин болевого синдрома после хирургической декомпрессии спинномозговых корешков представ-лены в табл. 3.

Из данных, представленных в табл. 3, следует, что каждая группа имеет свои характерные особен-ности. так, в первой группе отмечена существенная частота эпидурального рубцово-спаечного процес-са (12,3%) и миофасциальной боли (26,1%), а также отмечается большая частота болевого синдрома, обусловленного прогрессирующей дегенерацией дугоотростчатых суставов (23,1%). Следует отме-тить, что в 24,6% наблюдений (у 16 пациентов) име-лось сочетание различных источников болей.

В группе 2 отмечена сравнительно низкая часто-та миофасциального болевого синдрома (выявлен у 3 пациентов – 6,5%), тем не менее, частота болевого синдрома, обусловленного патологией дугоотрост-чатых суставов составила 16,9% (11 наблюдений).

Отличительной чертой группы 3 являлась боль-шая частота не устраненного диско-радикулярного конфликта или его рецидива, который происходил в течение первых 6 месяцев наблюдения (17 наблюде-ний – 63,0%). В итоге результаты анализа позволили сделать вывод, что микрохирургическое удаление грыжи диска сопряжено с существенным риском развития рубцово-спаечного процесса (статисти-ческая значимость отличий групп 1 и 2 составила 0,0199), отличия групп 1 и 2 по частоте болевого синдрома, обусловленного дегенеративными про-цессами дугоотростчатых суставов практически от-сутствует (р=0,9988).

Таблица 3Причины болевого синдрома после

хирургической декомпрессии спинномозговых корешков

группы больных

Причины резидуального болевого синдрома

Рецидив грыжи диска или не удаленный фрагмент

Эпидуральный рубцово-спаечный процесс

нестабильность оперированного

Пдс

дегенеративные процессы

дугоотростчатых суставов

Миофасциальные боли

Группа 1 (n=65) 3 (4,6%)

8 (12,3%)

2 (3,1%)

15 (23, 1%)

17 (26,1%)

Группа 2(n=46)

4 (8,7%)

0 (0%)

3 (6,5%)

11 (16 ,9%)

3 (6, 5%)

Группа 3(n=27)

17 (63,0%)

0 (0%)

0 (0%)

6 (22, 2%)

2 (7, 4%)

Результаты анализа позволяют сделать вывод, что большая частота миофасциального болевого синдрома ассоциируется с более агрессивным ме-тодом лечения (статистическая значимость отли-чий между группами 1 и 2 определена на уровне р=0,0110), правомочность вывода подтверждена зна-чимой регрессионной моделью. Параметры модели:

В0= -4,287188; 95%ДИ [-6,719846; -1,85453], р=0,0007. Отношение шансов 5,0764; 95% ДИ [1,3710; 18,8026]. Общая пригодность модели χ2=7,8241, р=0,0052.

также обоснован вывод, что причиной низкой эффективности оперативного вмешательства в группе 3 является невозможность достигнуть стой-кого регресса компрессионного корешкового боле-вого синдрома, после нуклеопластики при сквозном разрыве фиброзного кольца, статистическая значи-мость при сравнении с группами 1 и 2 определена на уровне р<0,0001, что подтверждается полученными значимыми регрессионными моделями.

Параметры регрессионной модели при сравне-нии групп 1 и 3 по частоте рецидива или не устра-ненного компрессионного корешкового болевого синдрома:

В0= –5,6723; 95%ДИ [–9,0678; –4,1076], р<0,0001. Отношение шансов 35,1333; 95%ДИ [8,5159; 144,7458]. Общая пригодность модели χ2=36,432, р<0,0001.

Соответственно, параметры регрессионной мо-дели при сравнении групп 2 и 3:

В0= -5,2334; 95%ДИ [-7,46724; -2,999517], р<0,0001. Отношение шансов 17,85; 95%ДИ [4,806283; 66,2929]. Общая пригодность модели χ2=24,833, р<0,0001.

Обсуждение результатов. Нуклеопластика с применением технологии Coblation является от-носительно новым методом лечения, который был широко внедрен в практику с 2000 года, но, тем не менее, не сформировалось однозначного мнения от-носительно результатов применения этой техноло-гии. так, частота клинически значимых результатов, по данным различных исследований, варьировала от 56 до 88%, объяснить такой разброс частоты кли-нически значимых результатов трудно, учитывая, что в большинстве случаев анализировалась только динамика индекса ограничения жизнедеятельности и интенсивности боли [11]. Возможно, что в неко-

14



торых исследованиях присутствовал неблагопри-ятный фактор для использования этой технологии (например, нестабильность сегмента, или изначаль-но имелось сочетание различных источников боли). С другой стороны, высокий процент благоприятных исходов нуклеопластики может быть связан с купи-рованием резидуального болевого синдрома с помо-щью мощного арсенала блокад и медикаментозных средств, включающих, в том числе, и стероидные гормональные средства. Все это может сделать ана-лиз данных еще более запутанным, а результаты противоречивыми.

Эффективность хирургического вмешательства заключается в достижении желаемого результата. Наши исследования показали, что если нуклеопла-стика применяется при экструзии диска, то в боль-шинстве случаев цель операции не достигается.

Миофасциальный болевой синдром и эпидураль-ный рубцово-спаечный процесс формируются как реакция ткани на повреждение [4, 14]. Образование рубцов в эпидуральном пространстве является труд-но решаемой проблемой после микрохирургическо-го удаления грыжи диска, это очевидный недостаток открытого вмешательства. В этой связи можно объ-яснить желание максимально расширить показания к минимально инвазивным методам лечения, но, тем не менее, должны быть четко определены условия, когда более агрессивные методы, несмотря на оче-видные недостатки, более эффективны. Результаты нашего исследования позволяют сделать заключе-ние, что микрохирургическое удаление грыжи дис-ка при экструзии диска, несмотря на недостатки, более эффективно, чем нуклеопластика.

усугубление дегенеративных изменений в дуго-отросчатых суставах после микродискэктомии яв-ляется закономерным следствием снижения высоты диска и возрастания нагрузки на дугоотростчатые суставы. тем не менее, доказано, что ранее про-веденная операция не влияла на частоту болевого фасет-синдрома [3, 15]. также выявлено, что рас-пространенность этого источника боли не зависит от количества повторных операций [15]. Согласно нашим результатам исследования, частота выявле-ния рефлекторного болевого синдрома, связанного с дугоотростчатыми суставами, не зависит от типа применяемого оперативного вмешательства. Иными словами, являясь неспецифическим проявлением за-кономерного развития патологического процесса, рефлекторный болевой синдром, вызванный дугоо-тросчатыми суставами, не характеризует эффектив-ность применявшихся оперативных вмешательств. тем не менее, детальный анализ этой категории причин болевого синдрома может раскрыть биоме-ханические недостатки оперативных вмешательств, поскольку доказано, что быстро прогрессирующие дегенеративные изменения чаще всего ассоцииру-ются именно с нарушенной биомеханикой [16, 17, 18, 19, 20].

При изучении эффективности методов лечения болевых синдромов, обусловленных дегенератив-ными заболеваниями позвоночника, традиционный анализ динамики интенсивности боли и индекса ограничения жизнедеятельности целесообразно до-полнять анализом причин неудовлетворительных и частичных результатов. Это может существенно по-мочь в разработке оптимальной тактики, позволит выработать критерии для определения границ эф-фективности метода, а также поможет четко разгра-ничить показания к различным методам лечения, имеющим одинаковую направленность. Кроме того, идентификация источника боли после хирургиче-ского лечения сделает возможным применение до-полняющих минимально инвазивных методов, что может существенно улучшить состояние пациентов.

Заключение. При изучении эффективности хи-рургических методов лечения болевых синдромов, обусловленных дегенеративными заболеваниями позвоночника, анализ причин боли после опера-тивного вмешательства полезен с точки зрения раз-работки оптимальной хирургической тактики и четкого разграничения показаний к определенному виду операций. Не все причины болевого синдрома иллюстрируют эффективность применяемой тех-нологии, следовательно, результаты, основанные только на анализе динамики интенсивности боли и индекса ограничения жизнедеятельности, могут быть искажены.

15



1. Robaina Padrón, f.j. Lumbar post-laminectomy syndrome I. Pain management using interventionist techniques / f.j. Robaina Padrón // Neurocirugia (Astur). – 2007. – vol. 18. – P. 468-477.

2. Rodrigues, f.f. failed back surgery syndrome: casuistic and etiology / f.f. Rodrigues, D.C. Dozza, C.R. de Oliveira, R.G. de Castro // Arq. Neuropsiquiat. -2006. – vol. 64. – P. 757-761.

3. manchikanti, L. Comprehensive review of neurophysiologic basis and diagnostic interventions in managing chronic spinal pain / L. manchikanti, m.v. Boswell, v. Singh et al. // Pain Physician. – 2009. – vol. 12. – P. E71-E120.

4. manchikanti, L. Evidence-based practice guidelines for interventional techniques in the management of chronic spinal pain / L. manchikanti, P.S. Staats, v. Singh et al. // Pain Physician. – 2003. – vol. 6. – P. 3-81.

5. Kirkaldy-Willis, W.H. Pathology and pathogenesis of lumbar spondylosis and stenosis / W.H. Kirkaldy-Willis, j.H. Wedge, K. yong-Hing, j. Reilly // Spine. – 1978. – vol. – P.319–328.

6. fujiwara, A. The relationship between disc degeneration, facet joint osteoarthritis, and stability of the degenerative lumbar spine / A. fujiwara, K. Tamai, H.S. An et al. // j Spinal Disord. – 2000. – vol. 13. – P. 444-450.

7. Kirkaldy-Willis, W.H. Instability of the lumbar spine // W.H. Kirkaldy-Willis, H.f. farfan // Clin Orthop Relat Res. – 1982. – vol. 165. – P. 110-123.

8. fardon, D.f. Combined Task forces of the North American Spine Society, American Society of Spine Radiology, and American Society of Neuroradiology. Nomenclature and classification of lumbar disc pathology. Recommendations of the Combined task forces of the North American Spine Society, American Society of Spine Radiology, and American Society of Neuroradiology / D.f. fardon, P.C. milette // Spine. – 2001. – vol. 26. – P. 93-113.

9. Sharps, L.S. Percutaneous Disc Decompression Using Nucleoplasty / L.S. Sharps, Z. Isaac // Pain Physician. – 2002. – vol. 5. – P. 121-126.

10. Singh, v. Evaluation of percutaneous disc decompression using coblation in chronic back pain with or without leg pain / v. Singh, C. Piryani, K. Liao // Pain Physician. – 2003. – vol. 6. – P. 273-280.

11. manchikanti, L. A systematic review of mechanical lumbar disc decompression with nucleoplasty / L. manchikanti, R. Derby, R.m. Benyamin et al. // Pain Physician. – 2009. – vol. 12. – P. 561-572.

12. manchikanti, L. Comprehensive evidence-based guidelines for interventional techniques in the management of chronic spinal pain / L. manchikanti, m.v. Boswell, v. Singh et al. // Pain Physician. – 2009. – vol. 12. - P. 699-802.

13. manchikanti, L. Comprehensive review of therapeutic interventions in managing chronic spinal pain / L. manchikanti, m.v. Boswell, S. Datta et al. // Pain Physician. – 2009. – vol.12 – P. E123-E198.

14. Zoidl, G. molecular evidence for local denervation of paraspinal muscles in failed-back surgery/postdiscotomy syndrome / G. Zoidl, j. Grifka, D. Boluki, R.E. et al. Clin Neuropathol. – 2003. – vol. 22. – P. 71-77.

15. manchikanti, L. Prevalence of facet joint pain in chronic low back pain in postsurgical patients by controlled comparative local anesthetic blocks / L. manchikanti, R. manchukonda, v.

литература

Pampati et al. // Arch Phys med Rehabil. – 2007. –vol. 88. – P. 449-455.

16. Guilak, f. The role of biomechanics and inflammation in cartilage injury and repair / f. Guilak, B. fermor, f.j Keefe, et al. // Clin Orthop Relat Res. – 2004. –vol. 423. – P. 17-26.

17. Kalichman, L. Lumbar facet joint osteoarthritis: a review. / L. Kalichman, D.j. Hunter // Semin Arthritis Rheum. – 2007. – vol. 37. – P. 69-80.

18. Kaito, T. Induction of early degeneration of the adjacent segment after posterior lumbar interbody fusion by excessive distraction of lumbar disc space / T. Kaito, N. Hosono, y. mukai et al. // j Neurosurg Spine. – 2010. – vol. 12. – P. 671-679.

19. Brinckmann, P. Change of disc height, radial disc bulge, and intradiscal pressure from discectomy An in vitro investigation on human lumbar discs / P. Brinckmann, Grootenboer H. // Spine. – 1991. – vol. 16. – P. 641-646.

20. Schaller, B. failed back surgery syndrome: the role of symptomatic segmental single-level instability after lumbar microdiscectomy / B. Schaller // Eur Spine j. - 2004. – vol. 13. – P. 193-198.

16



В настоящее время, учитывая распространен-ность патологии позвоночника и постоянный ее рост, продолжаются поиски более совершенных ме-тодов лечения диск-радикулярного конфликта, что связано с достаточно часто встречающимся fBSS и неудовлетворительными результатами лечения [2, 6, 10, 11, 15, 16]. Наиболее часто в литературе описаны способы лечения грыж межпозвонковых дисков, расположенных в нижнепоясничном отде-ле, а именно, на уровне L4-L5-S1 позвонков. Грыжи межпозвонковых дисков верхнепоясничного уровня встречаются гораздо реже. По данным разных ав-торов, частота этой патологии составляет от 1% до 11,7% [12, 18, 19, 20, 21, 22, 23].При изучении анато-мии поясничного отдела позвоночника имеющиеся топографо-анатомические различия убедительно доказывают необходимость различать верхнепо-ясничный и нижнепоясничный отделы. Подобные различия обуславливают нюансы хирургической техники, несоблюдение которых может привести к неудовлетворительным результатам хирургическо-го лечения. указанные анатомические отличия ка-саются, прежде всего, следующих моментов:

1. Взаимоотношения между костными и не-вральными структурами. При оценке соотношений между костными и невральными структурами учи-

ТоПогРафо-анаТоМические осоБенносТи оБосноВания хиРуРгического лечения гРыж МежПозВонкоВых

дискоВ ВеРхнеПоясничного уРоВняклишин д.н., древаль о.н., кузнецов а.В.

ГКБ им. С.П.Боткина, Москва

tHe toPogRaPHIc anD anatoMIcal FeatuRes oF suRgIcal tReatMent oF tHe uPPeR luMBaR leVel HeRnIatIons

Klishin D.n., Dreval o.Т., Kuznetsov a.V.City Clinical Hospital n. a. S.P. Botkin, moscow

В результате анализа хирургического лечения 53 пациентов с грыжами межпозвонковых дисков верхнепояс-ничного уровня, а также на основании данных анатомических исследований, описанных в мировой литературе, выявлены особенности хирургического лечения у данной группы пациентов. При проведении микродискэк-томии для получения лучшего результата нужно учитывать малоподвижность корешков спинного мозга и большую опасность повреждения невральных структур на верхнепоясничном уровне, а также необходимость большего рабочего пространства.

клЮчеВые слоВа: верхнепоясничный уровень, микродискэктомия, грыжа межпозвонкого диска пояс-ничного уровня

an analysis of surgical treatment of 53 patients with upper level herniations, as well as on the basis of anatomical studies described in world literature, was formulated characteristics of surgical treatment in this patients group. During microdiscectomy for best results should be considered the small mobility of roots spinal cord and the greater risk of damage of neural structures, as well as the need for more working space at the upper lumbar level

KeY woRDs: upper lumbar level,microdiscectomy, lumbar herniation

тывается наличие резервного пространства на кон-кретном уровне, что обусловливает выраженность клинических проявлений и особенности доступа для хирургических манипуляций. Эти соотношения связаны с размерами позвоночного канала, площа-дью его, объемом невральных структур и уровнем поражения.

2. Отношение между корешком и дуральным мешком. Здесь учитывается угол выхода корешка из дурального мешка, его направление, длина плеча корешка.

Верхнепоясничный отдел захватывает торако-люмбальный переход, то есть переход от одного типа позвонков к другому. При видимой схожести анатомического строения тел поясничных позвон-ков, на различных уровнях позвонки имеют свои особенности. Прежде всего, это касается размеров позвонков, а также размеров позвоночного канала на разных уровнях. В нашем случае мы не прово-дили морфометрических исследований, но ориенти-ровались на данные литературы, которых имеется большое количество по этому вопросу. Более того, у многих авторов эти результаты схожи. В частности, по данным Л.Э.Антипко[1], отмечены следующие морфометрические показатели:

17

Том III, № 4, 2011клишин д.н. с соавт.


По данным различных исследований происхо-дит изменение поперечного размера позвоночного канала от L1 до L5. В норме фронтальный диаметр позвоночного канала для уровня L3 в среднем равен 27,3 мм, L4 – 28,2 мм, L5 – 31,3 мм [9]. Поперечный размер наиболее мал в верхнем поясничном отделе, увеличиваясь по направлению к L5 позвонку.

таким образом, позвоночный канал имеет раз-личные размеры, которые зависят от уровня ло-кализации. В частности, фронтальный размер позвоночного канала в каудальном направлении увеличивается, а сагиттальный размер, наоборот, уменьшается. Изменение фронтального размера позвоночного канала во фронтальной плоскости хорошо видно на рентгенограмме в виде увеличе-ния межножкового расстояния в каудальном на-правлении. так как медиальная поверхность ножки является границей позвоночного канала, это свиде-тельствует об изменении размеров канала от верхне-поясничного к нижнепоясничному отделам.

С хирургических позиций, учитывая момент тракции невральных структур, движения инстру-ментов при операции хирург осуществляет именно во фронтальной плоскости, и именно этот размер имеет гораздо большее значение, и, соответственно, с этой точки зрения размер позвоночного канала на

Таблица 1Размеры позвоночного канала поясничного отдела позвоночника[1]

сагиттальный размер позвоночного канала, мм

уровень Мужчины ЖенщиныL1 16,4+-1,6 16,3+-1,5L3 14,6+-2,0 15,2+-1,7L5 11,8+-1,2 12,9+-1,5

фронтальный размер позвоночного канала, мм

уровень Мужчины Женщины L1 26,9+-2,1 27,0+-2,8L3 27,7+-1,7 27,9+-2,4L5 31,4+-1,8 32,2+-3,4

верхнепоясничном уровне будет меньше, чем на ни-жележащих уровнях.

Площадь позвоночного канала также неодина-кова на различных уровнях. у разных авторов ре-зультаты измерения площади позвоночного канала достаточно схожи. В частности, Л.А. Кадырова с соавторами [4] определяли площадь позвоночного канала на поясничном уровне по формуле S=axb/2, где a и b – сагиттальный и фронтальный размеры по-звоночного канала. По данным авторов, у здоровых лиц площадь позвоночного канала в среднем соста-вила : на уровне L1- 203 кв.мм, L2- 187 кв. мм, L3- 183 кв.мм, L4- 162 кв.мм.

таким образом, площадь позвоночного канала на верхнепоясничном уровне больше, чем на нижеле-жащих, однако, как уже было сказано выше, боль-шее значение имеет соотношение между площадью канала и объемом нервной ткани на данном уровне. Объем невральных структур связан, прежде всего, с анатомическими особенностями спинного моз-га. Как известно, на уровне L1-L2 находится конус спинного мозга, ниже этого уровня располагаются корешки спинного мозга в виде конского хвоста, объем которых значительно меньше. По данным de Peretti с соавт. (1993 г.), который изучал площадь по-звоночного канала и его содержимого на препаратах позвоночника, невральные структуры занимают наибольший объем (в процентах) на уровне L1 по-звонка(26,9%, из них 14,9 % -корешки спинного моз-га). На уровне L3 неавральные структуры занимают 17,5 %, на уровне L5-12,2% [1]. Кроме того, на уров-

Таблица 2Площадь позвоночного канала на уровне нижнего грудного и поясничного отделов

по данным кТ-морфометрии в норме [8]уровень диапазон площади

канала, см2

Th12 2,2—2,5L1 2,5—3,0L2 2,3—3,3L3 2,3—2,8L4 2,2—3,0L5 2,6—4,5

1. 2.Рис. 1. Рентгенограмма поясничного отдела позвоночника. В прямой проекции проведены линии по медиальному краю ножек позвонков. При этом отмечается увеличение расстоя-ния между ножками позвонков от th12 до s1Рис. 2. кТ поясничного отдела позвоночника с 3D – рекон-струкцией. изменение межножкового расстояния на разных уровнях поясничного отдела позвоночника

18



не верхнепоясничных позвонков дуральный мешок занимает почти всё пространство спинномозгового канала. В каудальном направлении дуральный ме-шок значительно уменьшается в размерах, а про-странство вокруг него заполняется эпидуральной клетчаткой [9]. Чем больше объем нервных струк-тур на данном уровне, тем меньше объем резервных пространств. Соответственно этому, в верхнепо-ясничном отделе для хирургического лечения дол-жен быть осуществлен более широкий доступ для создания дополнительного пространства, позволя-ющих осуществлять манипуляции нетравматично, без грубой тракции дурального мешка и корешков спинного мозга.

Из особенностей анатомии также стоит отметить увеличение расстояния между дужками по направ-лению от L1 к L5, дужка становится уже, а между-жковый промежуток расширяется. Кроме того, на верхнепоясничном уровне медиальная граница фа-сеточных суставов располагается более медиально, чем на нижнепоясничном уровне [7].

Следовательно, на верхнепоясничном уровне для полноценного доступа всегда необходимо про-извести медиальную фасетэктомию, так как доступ к межпозвонковому диску, как правило, полностью перекрыт медиальными отделами межпозвонкового сустава, и осуществить полноценную визуализацию и хирургическое вмешательство без резекции фасе-точного сустава попросту бывает невозможно.

Помимо размеров позвоночного канала большое значение имеют также размер межпозвонкового от-верстия, так как здесь проходит корешок нерва, и соотношение между размером отверстия и площа-дью, занимаемой корешком, определяет возмож-ность компрессии грыжевым выпячиванием [17]. Отмечается изменение размеров межпозвонкового отверстия в зависимости от локализации. Размеры отверстия увеличиваются в каудальном направле-нии [17].

Исследования Rema Devi, N.Rajagopalan [16] по-казали, что в поясничном отделе позвоночника от-мечается увеличение размеров межпозвонкового отверстия сверху вниз.

таким образом, всегда необходимо учитывать меньший размер межпозвонкового отверстия на верхнепоясничном уровне и, как следствие, при определении плана оперативного вмешательства учитывать необходимость в ряде случаев произво-дить фораминотомию для полноценной декомпрес-сии корешка.

а б. в. Рис. 3. а - кТ поясничного отдела позвоночника. отмечается более медиальное расположения фасеточного сустава на верхне-поясничном уровне. на МРТ поясничного отдела позвоночника, в аксиальной проекции отмечена медиальная граница фасе-точного сустава на уровне l1-l2 (б) и l5-S1 (в). на уровне l1-l2 медиальная граница фасеточного сустава расположена более медиально.

Таблица 3 Морфометрические показатели межпозвонковых от-верстий (МПо) поясничного отдела позвоночника [3]

уровень межпозвонкового

отверстияПлощадь МПо, мм2

Площадь резервного

пространства, мм2

Th12-L1 75,8+4,8 64,9+5,3L1-L2 84,5+3,9 70,2+3,6L2-L3 92,6+4,5 76,3+2,9

Таблица 4Размеры межпозвонкового отверстия на различных уровнях поясничного отдела позвоночника [16]

уровень Поперечный диаметр (прав.), мм

Поперечный диаметр (лев.), мм

Вертикальный диаметр (прав.), мм

Вертикальный диаметр (лев.), мм

L1 10,03+0,76 9,75+0,88 14,66+2,1 14,9+2,02L2 9,85+0,97 9,95+1,2 15,47+1,75 15,57+2,01L3 9,75+1,14 9,81+1,07 15,13+1,53 15,45+1,64L4 11,16+1,71 11,14+1,64 14,92+2,2 15,35+2,17L5 13,64+2,0 13,03+2,29 12,64+2,05 12,31+2,63

19



Корешки спинного мозга выходят из дурально-го мешка и направляются косо вниз от латеральной поверхности дурального мешка к соответствующим межпозвонковым отверстиям, и выходят через верх-нюю часть межпозвонкового отверстия [14]. угол, под которым выходит корешок спинного мозга из дурального мешка, уменьшается в каудальном на-правлении. угол отхождения корешков L1 и L2 около 80 и 70 градусов соответственно, угол отхождения L3 и L4 около 60 градусов, угол отхождения L5 около 45 градусов [13]. уровень отхождения нервных ко-решков также различается. По направлению к ниж-непоясничному отделу позвоночника отмечается постепенное повышение места выхода корешка.

На приведенном ниже рисунке отображены ана-томические взаимоотношения между местом выхо-да корешка спинного мозга из дурального мешка и позвонком.

Кроме того, анатомические особенности верхне-поясничных нервных корешков заключаются в том, что они ориентированы почти под прямым углом к дуральному мешку, и, таким образом, понятие «ка-

нала корешка» становится, по сути, некорректным понятием, ввиду того, что дуральный мешок приле-жит к медиальной стенке ножки позвонка, а отхо-дящий от дурального мешка корешок практически сразу проходит в межпозвонковое отверстие сразу под ножкой (в верхнем отделе межпозвонкового от-верстия). Длина корешка спинного мозга ввиду раз-личных уровней выхода корешков из дурального мешка больше в нижнепоясничном отделе позво-ночника. таким образом, в каудальном направлении уменьшается угол отхождения корешка от дураль-ного мешка, увеличивается длина плеча кореш-ка, что дает возможность больших манипуляций.

Иначе говоря - тракцию корешка спинного мозга легче осуществить на нижнепоясничном уровне.

таким образом, верхнепоясничный отдел позво-ночника, несмотря на множество сходных признаков, обладает вместе с тем, достаточными различиями, по сравнению с нижнепоясничным отделом позво-ночника. Именно поэтому рационально выделение этих двух отделов позвоночника, так как поражение каждого из них имеет свою клиническую картину и особенности оперативного лечения.

Несмотря на то, чтоб большинство авторов по данным литературы сообщают о худших результа-тах лечения грыж межпозвонковых дисков верхне-поясничного уровня, хирургическое вмешательство, применяемое с учетом описанных выше анатомиче-ских особенностей, позволяет добиться хороших и отличных результатов в большинстве случаев. В частности, в проведенном на базе кафедры ней-рохирургии РМАПО исследовании, основанное на анализе хирургического лечения 103 пациентов, из которых у 53 отмечалась грыжа межпозвонкового диска верхнепоясничного уровня, результаты ле-чения пациентов с грыжами дисков на верхнепояс-ничном и нижнепоясничном уровне сопоставимы. На приведенных диаграммах видно, что отличные и хорошие результаты пациентов с грыжами верхне-поясничного уровня составили 76%, у пациентов с грыжами нижнепоясничного уровня-78% [5].

а. б. Рис. 4. кТ поясничного отдела позвоночника. Размер межпоз-вонковых отверстий на уровне l4-l5 (а) и на уровне l3-l4 (б). отмечается больший размер межпозвонкового отверстия в нижнепоясничном отделе позвоночника

Рис. 5. Рисунок, демонстрирующий взаимоотношения между местом отхождения корешков спинного мозга и поясничны-ми позвонками. отмечается различный угол отхождения корешков от дурального мешка и повышение уровня отхож-дения корешков по направлению к s1

а. б. Рис. 6. интраоперационные фотографии, демонстрирую-щие корешок th12 (а) (отмечен стрелкой). обращает на себя внимание угол отхождения корешка, близкий к 90 граду-сам. дисковый уровень находится ниже места отхождения корешка, корешок выходит из дурального мешка на уровне тела th12. б - интраоперационная фотография, демонстриру-ющая корешок s1(отмечен стрелкой), отходящий от дураль-ного мешка. угол отхождения корешка составляет порядка 30 градусов

20



ВыводыВерхнепоясничный отдел позвоночника имеет

размеры, отличающиеся от таковых на более ниж-них уровнях. С хирургической точки зрения, учи-тывая направление движения инструментов при тракции дурального мешка, корешков спинного мозга, размеры необходимого «хирургического окна» нас интересует, прежде всего, фронтальный (поперечный) размер позвоночного канала. В верх-непоясничном отделе фронтальный размер меньше, чем в нижнепоясничном отделе.

2. Анатомические особенности таковы, что на верхнепоясничном отделе расположен конус и эпи-конус спинного мозга. учитывая меньшую площадь позвоночного канала на верхнепоясничном уровне, больший объем, занимаемый дуральным мешком и корешками, объем резервных пространств на верх-непоясничном уровне меньше. Соответственно, при одинаковой величине доступа на разных уровнях поясничного отдела позвоночника на более верхних отделах меньше и возможность манипуляций.

Медиальная граница межпозвонкового сустава на верхнепоясничном уровне расположена более ме-диально, чем на нижележащем, закрывая доступ к позвоночному каналу, а осуществить доступ интер-ламинарно, учитывая данные анатомические осо-бенности, маловероятно.

Особенности хирургии также могут быть связаны с размером межпозвонковых отверстий, которые име-ют меньший диаметр на верхнепоясничном уровне.

Корешки спинного мозга на верхнепоясничном отделе позвоночника расположены под более тупым

углом, а длина их короче, что резко затрудняет мо-бильность корешков.

таким образом, особенности анатомии верх-непоясничного отдела позвоночника диктуют не-обходимость соблюдения определенных правил хирургического доступа при лечении грыж на верх-непоясничных уровнях. Анатомические особен-ности позвоночного канала на верхнепоясничном уровне не дают возможности осуществить малоин-вазивный интерламинарный доступ, ограниченный удалением желтой связки и минимальной резек-цией костных структур. Необходимость большего рабочего пространства, опасность повреждения невральных структур на верхнепоясничном уров-не - все это требует достаточно широкого подхода с обязательной медиальной фасетэктомией, при необходимости фораминотомией и интраопераци-онной визуализацией с помощью микроскопа. В противном случае, вследствие неадекватности до-ступа, выполнение оперативного вмешательства будет травматичным для пациента, будет сопрово-ждаться достаточно грубой тракцией невральных структур, и, соответственно, с худшими результа-тами. Еще одно условие, принуждающее к широко-му доступу - малоподвижность корешков спинного мозга на верхнепоясничном уровне, что увеличива-ет риск интраоперационной травмы. Использование вышеуказанных рекомендаций позволяет добиться лучших результатов в хирургическом лечении грыж межпозвонковых дисков верхнепоясничного уровня.

диаграмма 1. Результаты лечения пациентов с грыжами дис-ков верхнепоясничного уровня

диаграмма 2. Результаты лечения пациентов с грыжами дисков нижнепоясничного уровня

21



1. Антипко Л.Э. Стеноз позвоночного канала. — Воронеж: ИПФ «Воронеж», 2001.— 272 с.

2. Гельфенбейн М. С. Международный конгресс, посвященный лечению хронического болевого синдрома после операций на поясничном отделе позвоночника «Pain management’98» (failed back surgery syndrome) // Нейрохирургия. — 2000. — № 1—2. — с. 65.

3. Дерюжов Г.В. Клинико-анатомическое обоснование и раз-работка рациональной микрохирургической техники при оперативных вмешательствах на структурах нижнегруд-ного и верхнепоясничного отделов позвоночного канала//Казанский медицинский журнал, том 90, №2, 2009 г, с. 206-211

4. Кадырова Л.А., Марченко В.Г. Неврологические аспекты стеноза позвоночного канала // Ортопедия, травматология и протезирование. — 2005. — № 1. — С. 86-105.

5. Клишин Д.Н., Древаль О.Н., Кузнецов А.В., Горожанин А.В. Особенности клинического проявления и хирургического лечения грыж межпозвонковых дисков верхнепоясничного уровня// Вопросы нейрохирургии.− 2011 −№3

6. Коновалов Н.А. Прогнозирование микрохирургического лечения грыж межпозвонковых дисков на пояснично-крест-цовом уровне: Дис. … канд.мед.наук — М., 1999.

7. Кушнирук П.И. Морфологическое обоснование медиальной фасетэктомии при микрохирургическом удалении грыж по-ясничных межпозвонковых / П.И. Кушнирук: дисс… канд. мед наук. М., 2005. - 25 с.

8. Педаченко Е.Г., Рогожин В.А. Особенности современ-ной лучевой диагностики стеноза позвоночного канала//украинский нейрохирургический журнал, №3, 2002, стр. 62-65

9. Проценко В.Н. Компьютерно - томографическая диагности-ка дегенеративно-дистрофической патологии поясничный позвоночных двигательных сегментов //Мануальная тера-пия, №2(26),2007 г.

10. Солонский А.В., Скоромец А.А. Способ лечения грыж меж-позвонковых дисков// Вертеброневрология, 2005 г, том 12, №3-4, стр.42-46

11. Хайбуллин Р.Г., Халиков В.А., Хайбуллина З.Р. Оперативное лечение остеохондроза пояснично-крестцового отдела по-звоночника // III Съезд нейрохирургов России. — СПб.,2002. — С. 290.

12. Albert T.j., Balderston R.A., Heller j.G. et al : Upper lumbar disc herniations : review// j. Spinal Disord 6 : 351-359, 1993

13. Bogduk N. Clinical Anatomy of the Lumbar Spine and Sacrum, 4th ed. Elsevier Health Sciences, 2005

14. Crock H. v. Normal and pathological anatomy of the lumbar spine nerve root canals//The journal of bone and joint surgery, vol. 63-B, No. 4, 1981

15. Davis R.A. A long-term outcome analysis of 984- surgically treated herniated lumbar discs// j.Neurosurg.- 1994.- vol.80.- p.415-421

16. Davis G.W., Onik G. Clinical experence with automated percutaneous discectomy // Clin. Orthop. — 1989. — № 838. —P. 98—101

17. Devi R., Rajagopalan N. morphometry of lumbar intervertebral foramen// Indian j Orthop. − 2005;39:145-7


18. falco R.D., Scarano E., Barbato R., Grasso U., Luciano guarnieri le ernie lombari alte L1-L2 ed L2-L3. Caratteristiche, peculiaritae differenze. Upper lumbar disc herniation L1-L2 and L2-L3// Riv. It. Neurobiologia, 53 (3-4), 203-209, 2007

19. Hooshang S., Arash v.I Higher preoperative Oswestry Disability Index is associated with better surgical outcome in upper lumbar disc herniations//Eur Spine j. v.17(1); jan 2008

20. Hsu K, Zucherman j, Shea W, et al. High lumbar disc degeneration: Incidence and etiology//Spine 1990; 15(7):679-682.

21. Ido K., Shimizu K., Tada H., matsuda y., Shikata j., Nakamura T. Considerations for surgical treatment of patients with upper lumbar disc herniations// j Spinal Disord 11 : 75-79, 1998

22. vloeberghs m., Noterman j., Levivier m., Baleriaux D., Brotchi j. A patient with two upper lumbar disc herniation // Acta Orthopaedica Belgica, vol.58-3-1992

23. Weir B.K.A., jacobs j.A. Reoperation rate following lumbar discectomy. An analysis of 662 lumbar discectomies // Spine. - 1980. - vol. 5. - P. 366-370.

22



РезЮМе. Целью работы явилось подведение итогов многолетнего научного исследования этиопатогенеза аневризм сосудов головного мозга с проведением клинико-морфологического анализа проявлений аневризмати-ческой болезни головного мозга у пациентов разного возраста и конституции.

МеТоды: макро-микроскопические исследования артерий основания головного мозга с аневризмами у умерших, клинико-морфологические сопоставления с учетом возраста исследуемых, наличия гипертонической болезни и проявлений дисплазии соединительной ткани.

РезульТаТы: получены новые факты, введены новые понятия и термины: бифуркационно-гемодинамиче-ская аневризма, сегментарное строение артериального круга большого мозга, аневризматическая болезнь мозга и пр.

ВыВоды: выяснено, что аневризмы формируются не на прямых отрезках сосудов, а в области бифуркаций, где располагаются сочленения артерий - соединительнотканные образования, объединяющие мышечные сег-менты в единое целое и являющиеся плацдармом для формирования аневризм, более правильно – дивертикулов сочленений. существует 2 варианта течения аневризматической болезни сосудов головного мозга: дизэмбрио-пластический, развивающийся при наличии поражения соединительной ткани, и инволюционно-гипертониче-ский, характеризующийся вторичными дистрофическими изменениями стенок сосудов.

клЮчеВые слоВа: бифуркация, аневризма, дивертикул, аневризматическая болезнь.

aIM: the aim of this study was to evaluate the final result of long-term investigation of basic cerebral artery aneurysm etiopathogenesis. also we analysed the sights and symptoms of aneurism brain disease in patients in different age groups and physique.

MetHoDs: macro and microsckopic investigations was perfomed in patients died because of brain aneurism. the groups separation depend on hypertonic disease, age and connective tissue formation.

Results: we have got a new facts, conceptions and terms, such as, bifurcate-hemodynamic aneurysm, segmental structure in an arterial circle of big brain, aneurism brain disease and other.It was fixed that the aneurysm is formed not on a straight parts of vessels, but on a bifurcations. there are connections of arteries (connective tissue formation), which unit all muscular segments together and responsible for aneurism production.we called them- diverticul joints. the analysis of sights and symptoms in a different ages showed 2 clinic-morphological types of aneurysm brain disease: disembriolpastic type,which develops in patients with connective tissue disease and involutionally-hypertonic type, characterized by the second dystrophic changes in vessels.

кeY woRDs: bifurcations, aneurysm, diverticulum, aneurysm brain disease.

БифуРкаЦионные анеВРизМы (диВеРТикулы) сочленений ВиллизиеВа кРуга и клинико-

МоРфологические ВаРианТы анеВРизМаТической Болезни голоВного Мозга

Медведев Ю.а., Панунцев В.с., Размологова о.Ю., забродская Ю.М., сивцова е.В.РНХИ им. проф. А. Л. Поленова, Санкт-Петербург

BIFuRcatIonal aneuRYsM (DIVeRtIculuM) oF tHe cIRcle oF wIllIs connectIon anD clInIc-MoRPHologIcal tYPes oF aneuRYsM BRaIn DIsease

Мedvedev Y.a., Panunztev V.s., Razmologova o.Y, Zabrodskaya Y.M., sivtsova e.V.Russian Neurosurgery Institute n. a. Prof. A.L. Polenov, Saint Petersburg

В лаборатории патологической анатомии РНХИ им. проф. А. Л. Поленова уже более четверти века ведутся исследования, касающиеся патологии ар-терий основания мозга. Изучено 220 умерших с аневризмами артериального кольца большого моз-га (АКБМ). Полученные нами результаты привели к необходимости переосмыслить некоторые, уже

установившиеся понятия, ввести новую термино-логию, провести клинико-морфологические сопо-ставления. Последние были наиболее важными, поскольку в литературе нет работ, которые включа-ли бы в себя не только патологическую анатомию аневризматической болезни, но и анализ соответ-ствующей ей клинической симптоматики.

23

Том IV, № 1, 2012Медведев Ю.а. с соавт.


Аневризмы (Аа), локализующиеся в пределах АКБМ, располагаются в местах ветвлений артерий. Это обстоятельство давно было замечено многими авторами, но оставалось без внимания. учитывая постоянную привязанность Аа к местам ветвления артерий, мы предложили термин «бифуркационно-гемодинамические аневризмы». Однако он оказался громоздким, что не очень удобно в повседневном использовании. Гемодинамический фактор при-сутствует при образовании Аа любой локализации. Остался термин «бифуркационная аневризма» [1, 2].

Происхождение аневризм – многофакторный процесс. Внимание большинства патоморфологов было сосредоточено на «теле» Аа – аневризматиче-ском мешке. таких исследований чрезвычайно много [3, 4, 5, 6]. Однако они не давали ответа на вопрос о происхождении Аа. Ознакомившись с различными взглядами на эту проблему, мы решили, что основ-ными факторами, способствующими возникновению аневризматического выпячивания, являются: изме-нения коллагена в стенке артерии; гипертоническая болезнь, инволюционные изменения и атеросклероз; гемодинамические факторы и калибр сосуда. Эти условия формируют синдром бифуркационной недо-статочности, концепция которого была предложена в нашей лаборатории ещё 10 лет назад [7, 8, 9].

В свое время большой интерес вызвали исследо-вания W. D. forbus (1932), описавшего дефекты медии в местах ветвлений артерий. Образование Аа связы-вали с истончением стенки в этих местах. Отсутствие мышечной оболочки рассматривали как порок разви-тия. Вскоре, однако, было установлено, что дефекты медии встречаются у всех без исключения и практи-чески в любой бифуркации. Наиболее ярким сторон-ником не врождённого, а приобретенного генеза Аа явился m. E. Stehbens (1972) [10, 11, 12].

Важнейшим этапом формирования новой кон-цепции происхождения Аа явилось открытие нами сегментарного строения АКБМ (диплом на научное открытие № 128 от 1999 г). Эта, казалось бы, совсем не патологоанатомическая, а гистологическая «на-ходка» сыграла решающую роль в наших дальней-ших исследованиях.

удалось установить, что АКБМ состоит из от-дельных фрагментов протяженностью от одной бифуркации до другой. Сегменты соединены друг с другом с помощью упомянутых сочленений - со-единительнотканных связок, за концы которых при-креплены мышечные волокна. В упрощенном виде сочленение можно представить как фиброзно-эла-стичное кольцо (адвентиция и интима), располага-ющееся по окружности дочернего сосуда на стыке его с материнским и совпадающее с дефектом медии Форбуса. Сочленения - микроскопические объекты, ширина которых колеблется в пределах 250 мкм. Они имеют разную структурную организацию, в ко-торую нередко включаются интимальные подушеч-ки (подушечки Роттера) - мышечно-эластическая гиперплазия интимы (МЭГИ) [13, 14].

Мы попытались подобрать подходящий латинский термин для перевода русского слова «сочленение». Наиболее удобным оказался термин «junctura». Этот термин в переводе многозначен. Имеется более 10 раз-личных синонимов (связка, соединение и даже сустав).

Было установлено, что образование Аа проходит несколько стадий строго увязанных с сочленениями, волокнистая соединительная ткань которых является плацдармом для внеклеточной белковой дистрофии – мукоидной (фибриноидной) дистрофии, фигуриру-ющей в современной литературе под названием дис-плазия соединительной ткани (ДСт) [15].

В толковом словаре Русского языка дано опре-деление Аа, как выпячивание артериальной стенки в целом. В нашем случае речь идет о выпячивании не всей стенки сосуда, а сочленения расположен-ного между двумя сегментами (дефекты медии). то, что мы называем «аневризма», правильно было бы называть «дивертикул» («ход в сторону»). Аневризматическое поражение АКБМ предстает теперь в ином свете. Оно является результатом по-вреждения автономного образования – сочленения. таким образом, Аа представляет собой дивертикул, формирующийся на фоне своеобразного повреж-дения соединительной ткани сочленений артерий головного мозга. Это ставит Аа сосудов основания мозга в разряд многочисленных клинико-анатоми-ческих синдромов и нозологических форм, в основе которых лежит ДСт.

В лаборатории были расшифрованы механизмы разрыва Аа. Морфологический анализ показал, что случаям разрывов в области шейки предшествует аутоиммунное воспаление, что не представляет-ся удивительным, так как в этом месте «здоровая» ткань прилежащего артериального сегмента кон-тактирует с внеклеточным «мертвым» материалом аневризматического мешка [8, 9].

Оставался не ясным вопрос о группах риска по формированию и разрыву аневризм. По данным ли-тературы известно несколько десятков таких групп, в основе которых лежат отдельно взятые предраспо-лагающие факторы: возраст, наследственность, не-которые заболевания и т. д. [17, 18, 19, 20]

Было изучено 52 пациента, умерших от разрыва Аа в клинике РНХИ им. проф. А. Л. Поленова за пе-риод с 2000 по 2009 год.

В собственных наблюдениях проводился внешний осмотр трупа для определения консти-туционального типа телосложения (астеники, нор-мостеники, гиперстеники) по классификации М.В. Черноруцкого (1925), с использованием индекса Пинье = (рост – (вес тела + окружность грудной клетки) [21].

Проводилась оценка ДСт по методике Glesby et al.(1989) в нашей модификации (адаптирована к ис-следованию трупа) [22]. При осмотре определялись макроскопические признаки недостаточности со-единительной ткани и по сумме баллов оценивалась степень тяжести (табл. 1).

24



По клиническим и морфологическим данным оценивались: длительность анамнеза, наличие или отсутствие артериальной гипертензии, причины смерти, характер изменения вещества головного мозга, характер течения болезни, факторы, способ-ствующие разрыву аневризмы.

Проводилась морфометрия (измерение периме-тра) сосудов для выяснения конституционально-го типа виллизиева круга. Полученные величины сравнивались со средними значениями (табл. 2). В заключение давалась конституциональная характе-ристика типа АКБМ: гипопластический, нормопла-стический или гиперпластический вариант [23, 24].

В архивных наблюдениях из протоколов вскры-тия и историй болезни были получены паспортные данные, клинические особенности течения аневриз-

Таблица 1степени выраженности синдрома дисплазии соединительной ткани

№ п/п Признаки синдрома дисплазии соединительной ткани Баллы

1.Малые признаки: Астенической формы грудная клетка. Недостаточная масса тела. «Прямая спина». Отклонение большого пальца кисти кнаружи. Продольное плоскостопие 1-2 ст. Сандалевидная щель. Поперечное плоскостопие 1-2 ст. Второй палец стопы больше первого.

по 1 баллу

2.Большие признаки: Сколиоз, лордоз, кифоз 1- 2 ст. Деформации грудной клетки 1 ст. Поперечное или продольное плоскостопие 2-3 ст. Арахнодактилия. Кожные стрии. Варикозная болезнь или геморрой (без операции или трофических изменений). Диастаз прямых мышц живота. Низкое расположение или деформации ушных раковин.

по 2 балла

3.

тяжёлые признаки, требующие оперативного лечения и / или нарушающие функцию органа:Сколиоз, кифоз 3- 4 ст. Деформации грудной клетки 2-3 ст. Поперечное или продольное плоскостопие 4 ст. Варикозная болезнь или геморрой (оперированные или с трофическими нарушениями). Грыжи. Дивертикуы, долихосигма. Пролапс митрального клапана с признаками сердечной недостаточности. Выпадение прямой кишки или внутренних половых органов.

по 3 балла

4.Сумма баллов:- до 9 - легкая степень тяжести (маловыраженная); - от 10 до 16 - средняя степень тяжести (умеренно выраженная); oт 17 и выше - тяжелая степень (выраженная).

матической болезни, степень выраженности гипер-тонической болезни и причины смерти пациента.

Из 52 человек основная масса умерших - люди в возрасте от 40 до 60 лет, средний возраст 46,8 лет ± 9,7. При более детальном изучении вариационных рядов по возрасту был установлен феномен бимо-дального распределения. тенденция к «провалу» в промежутке 47 – 52 лет, позволила предположить, что существует как минимум 2 возрастные группы людей, склонных к развитию и разрыву аневризмы АКБМ (рис 1). До 50 лет было 24 пациента, старше 50 лет – 28 пациентов. Средний возраст в группе до 50 лет – 40, 2 года ± 6,1; в группе старше 50 лет – 53, 4 года ± 3, 6. Мода (Мо1) в первой группе соответ-ствовала 44 годам, а мода (Мо2) во второй группе приходилась на 55 лет.

Таблица 2средние значения периметров исследуемых сосудов (р = 0,01)

сосуд* среднее значение (см) ± (см)

общ

ее

асте

ники

норм

осте

ники

гипе

рсте

ники

общ

ее

аст

еник

и

норм

осте

ники

гипе

рсте

ники

Аорта 6,6 5,4 7 7,4 1,1 0,78 0,4 0,4ОА 1 0,7 1 1,1 0,2 0,1 0,1 0,1ЗМА пр 0,53 0,46 0,55 0,58 0,1 0,1 0,1 0,1ЗМА лев 0,52 0,46 0,58 0,53 0,1 0,1 0,1 0,1ЗСА пр 0,31 0,28 0,38 0,3 0,1 0,1 0,1 0,1ЗСА лев 0,31 0,26 0,34 0,34 0,16 0,1 0,1 0,1ВСА пр 0,9 0,74 1 1 0,2 0,1 0,1 0,1ВСА лев 0,9 0,74 1 1 0,2 0,1 0,1 0,1ПМА пр 0,55 0,46 0,56 0,63 0,1 0,1 0,1 0,15ПМА лев 0,55 0,46 0,53 0,66 0,1 0,1 0,1 0,1ПСА 0,42 0,35 0,42 0,5 0,2 0,1 0,1 0,17

* сокращения Пса – передняя соединительная артерия, ПМа – передняя мозговая артерия, Вса – внутренняя сонная арте-рия, зса – задняя соединительная артерия, зМа – задняя мозговая артерия, оа – основная артерия.

25



Изучение типа телосложения, которое было возможно в собственных наблюдениях, позволило получить кривую бимодального распределения по росту, при этом «провал» был более чётким, что свидетельствует о том, что нормостеники в некото-рых случаях (при крайних величинах роста) имеют гиперпластический или гипопластический вариант сосудов (рис. 2). Мода (Мо1р) в первой группе со-ответствовала росту 178,5 см, а мода (Мо2р) во вто-рой группе - рост 163 см. Коэффициент корреляции между ростом и возрастом равный (-0,5) демонстри-рует обратную умеренную корреляционную связь, т. е. при увеличении роста уменьшается возраст и наоборот.

Из общего количества умерших от разрыва анев-ризмы были выделены 3 подгруппы по конституци-ональному типу телосложения. Астеников было 12 (44, 5 % от общего числа пациентов второй группы), нормостеников 11 (40, 7 %) и гиперстеников 4 (14, 8 %). При определении конституционального типа АКБМ было выделено только 2 подгруппы: 16 па-циентов (59, 3 % от общего числа пациентов второй группы) с гиполастическим вариантом АКБМ (12 астеников и 4 нормостеника) и 11 пациентов (40, 7 %) с гиперпластическим типом артерий (4 гиперсте-ника и 7 нормостеников). Нормопластический тип АКБМ у пациентов с аневризмами не встречался.

Бимодальное распределение по возрасту и росту позволило выделить 2 группы. В первую группу вошли пациенты в возрасте до 50 лет, астенического и нормостенического телосложения с гипопласти-ческим типом артерий; вторую группу составили пациенты старше 50 лет разного телосложения, при этом у нормостеников и гиперстеников отмечал-

ся гиперпластический тип АКБМ, а у астеников – гипопластический.

Наибольший интерес представляли проявле-ния гипертонической болезни (ГБ). Мы выделили 3 градации ГБ: 1) отсутствие клинических и мор-фологических признаков; 2) минимальные - только морфологические изменения; 3) выраженные клини-ко–морфологические проявления. В первой группе (до 50 лет) в подавляющем большинстве случаев (88,9 %) проявления ГБ были минимальными (у 8 пациентов) или отсутствовали (у 16 пациентов). Во второй группе (старше 50 лет) выраженные (у 19 па-циентов) и умеренные (у 5 пациентов) клинико-мор-фологическими признаки ГБ были отмечены в 96 % случаев.

Достаточно тесно с проявлениями ГБ связано начало заболевания – разрыв аневризмы. В первой группе чаще аневризма разрывалась на фоне отно-сительно полного здоровья (59,3 %). у 9 пациентов (33,3 %) из анамнеза стало известно, что в послед-ний месяц – 2 недели до болезни, отмечались по-вышенные физические или психо–эмоциональные нагрузки, сопровождающиеся головной болью, повышением АД до 140 -160 мм рт. ст. Во второй группе у 24 пациентов начало заболевания сопро-вождалось гипертоническим кризом с повышением АД до 180 мм рт. ст. и выше.

Степень выраженности ДСт оценивалась по стандартным методикам, представленным выше. В первой группе клинические проявления ДСт были средней и тяжёлой степени. Во второй группе про-явления дисплазии соединительной ткани лёгкой степени были представлены 1 - 2 признаками, про-явления средней степени - поперечное или про-

Рис. 1. Бимодальное распределение в вариационных рядах по возрасту (n = 52). Мо1 = 44 годам, Мо2 = 55 лет

26



дольное плоскостопие разной степени тяжести, что можно расценивать (согласно данным литературы) как вариант инволюционных изменений мезенхи-мы, а не как врождённый ДСт.

Непосредственной причиной летальных исходов пациентов в первой группе в большинстве случаев (81,5%) явился тотальный ишемический инфаркт головного мозга, обусловленный развитием обшир-ного тяжёлого вазоспазма, у остальных умерших причиной смерти были первичные массивные це-ребро-субарахноидальные кровоизлияния (цСАК), которые сопровождались прорывом крови в желу-дочковую систему. Во второй группе 68% пациен-тов погибли от цСАК, чаще повторных и вызванных повышением АД.

таким образом, в двух группах в большинстве случаев имеет место разная картина течения анев-ризматической болезни. учитывая все выше приве-дённые клинико–морфологические сопоставления и бимодальное распределение, предположено выде-лить два варианта течения аневризматической болез-ни. Мы предлагаем следующие их характеристики:

Дизэмбриопластический: лица молодого и сред-него возраста (до 50 лет), астенического, реже нор-мостенического телосложения с гипопластичными сосудами (АКБМ и аорта), стенка которых с дис-пластическими изменениями, не страдающие ги-пертонической болезнью, но имеющие проявления синдрома дисплазии соединительной ткани средней или тяжёлой степени. Заболевание развивается при отсутствии признаков гипертонической болезни, после физических или психо-эмоциональных нагру-

зок. Смерть пациентов наступает в результате спаз-ма изначально узких гипопластических сосудов, что приводит к развитию тотального ишемического ин-фаркта головного мозга.

Инволюционно–гипертонический: лица старше 50 лет, гиперстенического или нормостенического телосложения, страдающие гипертонической болез-нью, с гиперпластическим типом сосудов АКБМ, стенка которых имеет инволюционные, гипертони-ческие или атеросклеротические изменения. Начало заболевания связано с гипертоническим кризом, а причиной смерти в большинстве случаев является массивные, чаще повторные на фоне повышения АД, цСАК.

Заключение. Исследования, выполняемые в ла-боратории патологической анатомии в последние 30 лет, позволили получить много новых фактов, сформулировать новые понятия, сделать новые умозаключения. Были пересмотрены все ключевые пункты, вопросы, касающиеся проблемы этиологии и патогенеза Аа АКБМ. Понадобилось введение но-вых терминов (бифуркационно-гемодинамическая аневризма, сегментарное строение АКБМ, аневриз-матическая болезнь, бифуркационная недостаточ-ность и пр.).

Введение термина «бифуркационно-гемодина-мические аневризмы» позволило поменять направ-ление дальнейшей работы и вместо непродуктивных многочисленных исследований структуры аневриз-матического мешка сосредоточить внимание на морфологических изменениях, развивающихся у

Рис. 2. Бимодальное распределение в вариационных рядах по росту (n = 27). Мо1р = 178,5 см, Мо2р = 163 см

27



аневризматиков в области разветвлений сосудов ос-нования головного мозга.

Открытие сегментарной структуры АКБМ по-служило основанием для формирования понятия о его бифуркационной недостаточности. Выяснилось, что сегменты, составляющие АКБМ, связаны между собой соединительнотканными мостиками - сочле-нениями, в которых и развиваются предшествую-щие формированию Аа дегенеративные процессы, которые в настоящее время получили название «со-единительнотканная дисплазия».

Были прослежены этапы формирования Аа в об-ласти сочленений. Процессом, предшествующим выпячиванию сочленения, является растяжение (перерастяжение) – distentio; отсюда появилось сло-восочетание distentio juncturarum circuli arterialis cerebri. В свете изложенного стоит вопрос о право-мерности самого термина Аа. Мешковидное вы-пячивание сосуда в области сочленения (а не всей

сосудистой стенки) правильно было бы обозначить как «дивертикул».

Выделено два типа течения аневризматической болезни мозга, а по существу две разные болезни. В их основе, лежит различный этиопатогенез.

Варианты течения аневризматической болезни могут быть использованы в клинической работе по выявлению аневризмоносителей в рамках диспан-серного осмотра по следующему алгоритму: опре-деление типа телосложения, определение степени выраженности синдрома дисплазии соединитель-ной ткани, определение типа артериальной системы (расчёт периметра аорты по рентгенограмме груд-ной клетки, а, следовательно, и расчёт периметров крупных артерий виллизиева круга), выяснение не-благоприятных факторов. Лица, попавшие в группы риска должны быть дообследованы с применением методов визуализации.

a b cРис. 3. дизэмбриопластический вариант течения аневризматической болезни a - гипопластический вариант строения виллизиева круга: узкие сосуды, периметр которых ниже среднего (аневризма перед-ней соединительной артерии указана стрелкой); b – сосудистая стенка тонкая, эластичная (окраска по Маллори, х 100); c - дис-плазия соединительной ткани в области бифуркации (метахромазия при окраске толуидиновым синим, х 200)

a b cРис. 4. инволюционно-гипертонический вариант течения аневризматической болезни a - гиперпластический вариант строения виллизиева круга: широкие сосуды, периметр которых выше среднего (аневризма передней соединительной артерии указана стрелкой); b – сосудистая стенка обычная или утолщена с гипертоническими и/или инволюционными изменениями (окраска по Маллори, х 100); c - дистрофия соединительной ткани в области мышечно-эластической гиперплазии (МЭги) интимы (метахромазия при окраске толуидиновым синим, х 200)

28



1. Медведев, Ю. А. Аневризматическая болезнь мозга / Ю. А. Медведев, Ю. Н. Зубков. - СПб., 1995. - 22 с.

2. Медведев, Ю. А. Аневризмы и пороки развития сосудов мозга / Ю. А. Медведев, Д. Е. Мацко.- СПб., 1993.- т. 1.- 136 с.

3. Biondi, A. Intracranial aneurisms associated with other lesions, disoders or anatomic variations / A. Biondi // Neuroimaging Clin N Am. - 2006. - Aug; 16(3):467-82.

4. Krex, D. Genesis of cerebral aneurysms-an update / D. Krex, H. K. Schackert, G. Schackert // Acta Neurochir (Wien). – 2001. - 143(5):429-48.

5. Torres, v. E. Cerebral aneurysms / v. E. Torres, y. Pirson, D. O. Wiebers // N Engl j med. - 2006. - Dec 21; 355(25): 2703-4.

6. Wiebers, D. O. Internation Study of Unruptured Intracranial Aneurysms Investigators. Unruptured intracranial aneurysms: natural history, clinical outcome, and risks of surgical and endovascular treatmen / D. O. Wiebers, j. P. Whisnant, j. Huston 3rd et. al. // Lancet. – 2003. - jul 12; 362(9378): 103-10.

7. Медведев, Ю. А. Аневризмоносительство и аневризмати-ческая болезнь мозга / Ю. А. Медведев. // Арх. пат. - 1993. - Вып. 4. - С. 7-10.

8. Медведев, Ю. А. От аневризмы к аневризматической болез-ни / Ю. А. Медведев. // Очерки по патологии нервной систе-мы. - СПб., 1996. – С. 95-109.

9. Медведев, Ю. А. Бифуркационная недостаточность арте-риального круга большого мозга (к проблеме происхожде-ния бифуркационно- гемодинамических аневризм) / Ю. А. Медведев, Д. Е. Мацко, Ю. М. Забродская. // Очерки по па-тологии нервной системы. - СПб., 1996. - С. 83-94.

10. forbus W.D. On the origin of milliary aneurysms of the superficial cerebral arteries // Bull. juhns Hopkins Hosp. - 1930.- vol. 47.- P.239-284.

11. Stehbens, W. E. Мedial defects of the cerebral arteries of mam / W. E.

12. Stehbens // j. Pathol. Bacteriol. - 1959. - vol. 78.- P. 179- 185.13. Stehbens, W. E. Pathology and pathogenesis of intracranial

berry aneurysms / W. E. Stehbens // Neurol- Res. – 1990. - vol. 12.- P. 29- 34.

14. Забродская, Ю. М. Патологоанатомиическая характеристи-ка изменений в сочленениях артерий основания мозга (к проблеме происхождения аневризм): Автореф. дис. …канд. мед. наук / Ю. М. Забродская. - СПб., 1996. - 24 с.

15. Медведев, Ю. А., Забродская Ю. М. Новая концепция про-исхождения бифуркационных аневризм артерий основания головного мозга / Ю. А. Медведев, Ю. М Забродская. - СПб.: Эскулап, 2000. - 167 с.

16. Медведев, Ю. А. Классификация аневризм артерий голов-ного мозга / Ю. А. Медведев, Д. Е. Мацко. // Арх. пат. - 1993. - Вып. 3. - С. 3-7.

17. Медведев, Ю. А. Патологическая анатомия аневризм арте-рий головного мозга в свете хирургического лечения / Ю. А. Медведев, Д. Е. Мацко.// Арх. пат. - 1983. - Вып. 1. - С. 81-90.

18. Лебедева, Е. Р. Интракраниальные аневризмы: факторы ри-ска, ранняя диагностика: Автореф. дис. … д-ра. мед. наук / Е. Р. Лебедева. – Пермь, 2007. - 50 с.


19. Негрецкий, А. П. Клинико- анатомический анализ при-чин летальных исходов больных с аневризмами артерий головного мозга: Автореф. дис. …канд. мед. наук. / А. П. Негрецкий. - М., 1992. - 25 с.

20. Carter, B. S. Epidemiology of the size distribution of intracranial bifurcation aneurysms: smaller size of distal aneurysms and increasing size of unruptured aneurysms with age / B. S. Carter , S. Sheth, E. Chang et. al. // Neurosurgery. - 2006 . - feb;58(2):217-23.

21. juvela, S. Natural history of unruptured intracranial aneurysms: probability and risk factors for aneurysm rupture / S. juvela, m. Porras, K. Poussa // j Neurosurg. – 2008. - may;108(5):1052-60.

22. Черноруцкий, М. В. Диагностика внутренних болезней / М. В. Черноруцкий, С. Л. Гаухман. - М.; Л.: Медгиз,1938. - С. 42-43.

23. Glesby, m. j. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue / m. j. Glesby, R. E. Pyeritz //jAmA. – 1989. - jul 28;262(4):523-8.

24. Размологова, О. Ю. Конституциональные варианты артерий основания большого мозга (виллизиева круга) и проблема их влияния на формирование бифуркационно - гемодина-мических аневризм: Автореф. дис. …канд. мед. наук. / О. Ю. Размологова. - СПб., 2010. - 22 с.

25. Размологова О. Ю. Конституциональные варианты строе-ния артериального кольца большого мозга и их роль в раз-витиии аневризматической болезни / О. Ю. Размологова, Ю. А. Медведев // Архив патологии. – 2009. – т. 71, № 6.– С. 33 – 35.

29

Том IV, № 1, 2012Мишинов с.В. с соавт.


ВведениеВ настоящее время проблема излечения паци-

ентов с внутримозговыми глиальными опухолями остаётся нерешённой. При условии проведения ком-бинированного лечения медиана выживаемости у больных с глиомами низкой степени злокачествен-ности составляет в среднем 80 месяцев, у больных с анапластической астроцитомой - порядка 30 меся-цев, а при глиобластоме - от 10 до 14 месяцев с мо-мента установления диагноза [2,3,4]. таким образом, гистологический вариант опухоли уже сам по себе является предиктором выживаемости и определяет стратегию лечения. тем не менее, несмотря на пря-мую взаимосвязь между степенью злокачествен-

иММунологические ПоказаТели как ПоТенЦиальные МаРкеРы злокачесТВенносТи оПухолеВых клеТок и

ВыжиВаеМосТи ПаЦиенТоВ ПРи суПРаТенТоРТальных глиоМах голоВного Мозга

Мишинов с.В.*, леплина о.Ю., Тыринова Т.В., останин а.а., ступак В.В.*, черных е.Р.НИИ клинической иммунологии СО РАМН,

* НИИ травматологии и ортопедии г. Новосибирск

IMMunologIcal PaRaMeteRs as PotentIal MaRKeRs oF IntRaceReBRal tuMoRs MalIgnancY anD suRVIVal

Mishinov s.V.*, leplina o.Yu., tyrinova t.V., ostanin a.a., stupak V.V.*, chernykh e.R.Scientific Research Institute of Clinical Immunology of RAmS Siberian Branch

*Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics, Novosibirsk

РезЮМеЦелью работы явился поиск потенциальных биомаркёров злокачественности и выживаемости больных с

супратенториальными глиомами головного мозга. установлено, что количество регуляторных лимфоцитов в периферической крови больных обратно коррелирует со степенью злокачественности опухоли и наряду с содер-жанием натуральных киллерных лимфоцитов ассоциировано с показателями выживаемости пациентов. Вместе с этим дендритные клетки больных со злокачественными опухолями обладают низкой цитотоксической актив-ностью, которая критически снижена у больных глиобластомой. оценка данной функции дк может представ-лять интерес в качестве биомаркёра опухолей высокой степени злокачественности.

клЮчеВые слоВа: внутримозговые опухоли головного мозга, продолжительность жизни, противоопухо-левый иммунитет, дендритные клетки.

aBstRactthe aim of the present study was to define the potential biomarkers of supratentorial gliomas malignancy and patient’s

survival. the count of regulatory lymphocytes in the peripheral blood of patients was shown to be inversely correlated with the degree of malignancy and along with the content of natural killer lymphocytes was associated with patient survival rates. In addition, the dendritic cells of patients with malignant tumors had low cytotoxic activity, critically reduced in patients with glioblastoma. evaluation of this function for the Dc may be of interest as a potential biomarker for high-grade tumor.

KeY woRDs: intracerebral brain tumor, survival rates, antitumor immunity, dendritic cells.

ности и продолжительностью жизни, показатели выживаемости внутри даже одного гистологиче-ского типа подвержены значительным вариациям. Соответственно поиск дополнительных биомарке-ров злокачественности внутримозговых опухолей и выживаемости остается актуальным.

Известно, что рост опухоли в значительной сте-пени определяется характером ее взаимодействия с иммунной системой. Например, важную роль в эли-минации опухолевых клеток принимают цитотокси-ческие т-лимфоциты и NK-клетки, однако функции иммунной системы при внутримозговых опухолях подавлены, особенно при глиобластомах [1, 5, 8]. Поэтому параметры иммунитета также могут вы-

30



ступать в качестве потенциальных предикторов зло-качественности и выживаемости.

так, рядом исследований продемонстрировано, что более высокое содержание цитоткосических CD8+ лимфоцитов в опухолевом микроокружении и периферической крови у больных глиобластомой и анапластической астроцитомой ассоциируется с более длительными сроками выживания [9, 10]. Схожие закономерности отмечаются при исследова-нии NK-клеток [9]. С другой стороны продолжитель-ность жизни больных внутримозговыми опухолями обратно коррелирует с количеством в перитумороз-ной зоне CD4+CD25+ регуляторных т-лимфоцитов, ингибирующих противоопухолевый иммунный от-вет [6, 7, 8].

Недавние исследования показали, что помимо т-лимфоцитов и NK-клеток цитотоксической функ-цией обладают также дендритные клетки (ДК) [11, 13]. таким образом, участие ДК в противоопухоле-вом ответе обусловлено не только индукцией анти-генспецифических цитотоксических т-лимфоцитов [12, 13, 14], но и прямой противоопухолевой актив-ностью. Однако анализ данной функции ДК при опухолевом росте, а тем более у больных с опухоля-ми головного мозга не проводился.

Исходя из выше изложенного, настоящая работа была посвящена поиску биомаркеров, ассоцииро-ванных со степенью злокачественности опухолевых клеток и показателями выживаемости у больных су-пратенториальными глиомами. Основное внимание было сосредоточено на исследовании содержания цитотоксических т-клеток, NK-клеток и естествен-ных регуляторных т-клеток, а также цитотокси-ческой активности генерируемых in vitro ДК, т.е. параметров, отражающих эффективность противо-опухолевой защиты.

Материалы и методыВ исследование были включены 29 здоровых до-

норов и 45 больных с внутримозговыми опухолями головного мозга, которые проходили обследование и лечение на базе нейрохирургического отделе-ния Новосибирского Научно-Исследовательского Института травматологии и Ортопедии в период с 2009 по 2011 г. Группа пациентов включала 21 мужчину и 24 женщины в возрасте от 18 до 74 лет (в среднем 46,1 ± 2,4 года). На основании гистоло-гического исследования опухолевой ткани низкая степень злокачественности диагностировалась у 9 пациентов (Grade I – 3 чел., Grade II – 6 чел.), высо-кая – у 36 пациентов (Grade III – 18 чел., Grade Iv – 18 чел.) Продолжительность наблюдения с момента операции до последнего обследования варьировала от 7 до 119 месяцев.

Иммунологическое обследование проводили перед оперативным вмешательством после получе-ния информированного согласия. Мононуклеарные клетки (МНК) периферической крови выде-ляли стандартно путём центрифугирования венозной крови в градиенте плотности фиколла-ве-

рографина. Содержание различных субпопуляций лимфоцитов определяли методом проточной ци-тофлюориметрии на лазерном клеточном сортере-анализаторе fACSCalibur (Becton Dickinson, США). цитотоксические т-клетки (CD8+Per+ т-клетки) оце-нивали с использованием fITC-меченных CD8- и РЕ-меченных Pfr-антител, NK-клетки (CD56+CD16+) – с помощью РЕ-меченные CD56 и fITC-меченных CD16 антител, регуляторные т-клетки (CD4+CD25+/ CD4+CD25hi) - с использованием РЕ-меченных CD4 и fITC-меченных CD25 антител (Сорбент, Москва; BD Pharmingen, США). ДК генерировали путем культивирования прилипающей фракции МНК в течение 3 сут. с Gm-CSf (40 нг/мл) и IfN-α (1000 Ед/мл, Роферон-А, Roche, Швейцария) с последу-ющим дозреванием в течение 24 ч с LPS (10 мкг/мл). цитотоксическую активность ДК исследовали по разрушению опухолевых клеток линии HEp-2, предварительно меченных 3Н-тимидином. Процент цитотоксичности рассчитывали по формуле [1 - (имп/мин в культурах с клетками-эффекторами / имп/мин в контрольных культурах в отсутствие клеток-эффекторов)] x 100%. Статистическую об-работку полученных результатов проводили с использованием программы «Statistica 6.0». Для вы-явления значимых различий сравниваемых показа-телей использовали непараметрический U-критерий Вилкоксона-Манна-уитни.

РезультатыСравнительное исследование содержания ци-

тотоксических т-клеток (CD8+Per+), NK-клеток (CD56+CD16+) и естественных регуляторных т-клеток (CD4+CD25+/ CD4+CD25hi) в перифериче-ской крови доноров и больных показало, что в целом по группе пациенты с внутримозговыми опухолями головного мозга отличались от здоровых лиц досто-верно повышенным относительным и абсолютным содержанием регуляторных т-клеток (таблица 1). Сравнение анализируемых субпопуляций в группах больных с опухолями низкой и высокой степенью злокачественности не выявило достоверных разли-чий. Относительное и абсолютное количество регу-ляторных т-лимфоцитов (Tрег) было повышено как у пациентов с опухолями Grade I-II, так и Grade III-Iv. Содержание CD56+CD16+ NK-клеток и CD8+Per+ т-клеток в группах пациентов с опухолями высо-кой и низкой степенью злокачественности также не различалось.

В то же время ряд различий выявлялся при срав-нении пациентов с опухолями Grade III и Grade Iv. так больные с опухолями Grade Iv отличались сни-женным (по сравнению с донорами) относительным содержанием CD56+CD16+ NK-клеток и меньшим абсолютным содержанием этих клеток по сравне-нию с группой Grade III. Кроме того, у больных с опухолями Grade Iv не отмечалось характерного для группы Grade III возрастания регуляторных т-клеток и абсолютного количества лимфоцитов. Поэтому пациенты с опухолями Grade Iv характе-

31



ризовались меньшим относительным и абсолютным содержанием регуляторных т-клеток по сравнению с группой Grade III.

Анализ корреляционных зависимостей между содержанием исследуемых субпопуляций лимфо-цитов и степенью злокачественности опухолей по-казал, что относительное и абсолютное содержание CD4+CD25+ т-клеток в периферической крови об-ратно коррелировало со степенью злокачествен-ности (R=-0,31; pU<0,05 и R=-0,43; pU<0,01; n=43, соответственно). Корреляционных зависимостей между степенью злокачественности и содержанием CD8+Per+ т-клеток или CD56+CD16+ NK-клеток не наблюдалось.

Чтобы выяснить, имеется ли взаимосвязь между содержанием анализируемых субпопуляций и пока-зателями выживаемости, на следующем этапе было проведено сравнительное исследование показате-лей выживаемости в группах пациентов с высоким (выше медианного значения нормативного диапа-зона) и низким (ниже медианного значения) содер-жанием исследуемых субпопуляций. Достоверных различий выживаемости в группах с высоким и низ-ким содержанием цитотоксических CD8+ лимфоци-тов (Рисунок 1 а, б) не отмечалось. В то же время кривые выживаемости различались в группах, оп-позитных по содержанию CD56+CD16+ NK-клеток. так, медианы выживаемости у пациентов с высоким абсолютным (57,2 мес.) и относительным (56 мес.) содержанием NK-клеток были существенно выше соответствующих показателей в оппозитных груп-пах (12,3 и 12,7 мес, соответственно). Различия кри-вых выживаемости проявлялись в виде выраженной тенденции в группах оппозитных по абсолютному количеству NK-клеток (рис. 1в) и достоверных раз-личий в группах с высоким и низким относитель-ным содержанием данной популяции клеток (рис.

Таблица 1Показатели иммунитета у больных внутриклеточными опухолями и здоровых доноров

Параметры доноры(29)

Больные с внутримозговыми опухолямиобщая группа (45)

grade I-II (9)

grade III-IV (36)

grade III (18)

grade IV (18)

CD8+Per+ - %- х109 кл/L

10,5±0,90,18±0,02

10,1±0,80,19±0,03

10,48±1,20,20±0,04

10,1±0,90,18±0,03

10,2±1,5 0,21±0,03

9,3±1,23 0,18±0,05

CD56+CD16+

- %- х109 кл/L

8,2±0,60,14±0,01

7,5±0,80,19±0,03

7,9±1,60,18±0,05

7,3±0,90,15±0,02

8±1,1 0,19±0,03

6,8±1,4* 0,12±0,02#

CD4+CD25+

- %- х109 кл/L

4,6±0,30,08±0,008

6,2±0,4*0,14±0,02*

6,8±0,6*0,16±0,02*

6,0±0,4*0,13±0,02*

7,2±0,6* 0,18±0,03*

5,1±0,6 #0,09±0,02 #

CD4+CD25hi

- %- х109 кл/L

1,36±0,10,02±0,02

1,71±0,1*0,04±0,004*

1,9±0,2*0,05±0,008*

1,76±0,2*0,04±0,005*

2,2±0,3 0,05±0,009

1,4±0,2# 0,03±0,005#

Ly х109 кл/L 1,7±0,1 2,2±0,15 2,4±0,16* 2,1±0,2 2,4±0,3* 1,8±0,25#

Примечание: данные представлены в M ±m, в скобках - количество исследуемых; * - pu < 0,05 –достоверность различий с донорами; ^ - pu < 0,05 – достоверность различий между пациентами с опухолями низ-кой и высокой степенью злокачественности, # - pu < 0,05 достоверность различий между пациентами с опухолями grade III и grade IV; u-критерий Вилкоксона-Манна-уитни.

1г). Показатели выживаемости также значимо раз-личались в группах больных с высоким и низким содержанием CD4+CD25+ т-клеток. Медианы вы-живаемости в группах с низким абсолютным и от-носительным количеством CD4+CD25+ т-клеток составляли соответственно 6 и 12 месяцев, тогда как в группах с высоким содержанием этих клеток – 57 и 55,3 месяца. Характерно, что различия выживае-мости ассоциировались не только с абсолютным, но и относительным количеством CD56+CD16+ NK-клеток и CD4+CD25+ т-клеток, т.е. были обусловлены не столько изменениями абсолютного количества лимфоцитов, сколько структурой пула циркулиру-ющих лимфоцитов.

Важно отметить, что группы пациентов с вы-соким и низким уровнем анализируемых субпо-пуляций были достаточно однородны по полу, соотношению первичных опухолей и рецидивов, а также опухолей низкой и высокой степени зло-качественности и проводимому лечению. Однако частота встречаемости глиобластом у больных с «низким» содержанием CD8+Per+ -, CD56+CD16+ - или CD4+CD25+ клеток была достоверно выше, чем в оппозитных группах (28 против 61%, pf=0,046; 25 против 63% pf=0,019 и 33 против 78%, pf=0,022, со-ответственно). Несмотря на этот факт, более высокая частота глиобластом у пациентов с низким содержа-нием CD56+CD16+ или CD4+CD25+ клеток не являлась доминирующим фактором меньшей выживаемости, поскольку сопряженность между количеством этих клеток и продолжительностью жизни прослежива-лись и внутри группы Grade Iv. Например, средний показатель продолжительности жизни пациентов глиобластомой с высоким содержанием CD4+CD25+

клеток достоверно превышал таковой в подгруппе с низким содержанием регуляторных т-клеток (22,4 ± 6 против 8,1 ± 2,9 мес; pU=0,04). Различия в груп-

32



Рис. 1. кривые выживаемости у больных низким (< знач.) и высоким (> знач.) абсолютным и относительным содержанием cD8+Per+ Т-клеток – а,б; с низким и высоким содержанием cD56+cD16+ nK-клеток - в, г; с низким и высоким содержанием cD4+cD25+ Т-клеток – д,е.

пах с высоким и низким содержанием NK-клеток проявлялись в виде тенденции (34,2 ± 11,3 против 10,2 ± 1,8 мес.; pU=0,1). Причем в последнем случае из 5 больных с высоким содержанием NK-клеток 3 пациентов являлись «долгожителями» со сроками

абсолютное содержание клеток относительное содержание клеток

а б

в г

д е

выживания 42, 55 и 59 мес. В оппозитной группе максимальный срок выживания составил 25 мес.

Еще одним анализируемым параметром стало исследование цитотоксической активности ДК. Как видно из данных рисунка 2а, в целом по группе ци-

33



тотоксическая функция ДК больных внутримозго-выми опухолями была снижена. Анализ в группах с опухолями различной степенью злокачественности показал, что у пациентов с опухолями низкой степе-ни злокачественности ДК обладали сохранной цито-токсической активностью.

Группа с опухолями Grade III характеризовалась гетерогенностью – у половины больных ДК облада-ли сохранной или повышенной функцией ДК, у по-ловины – данная функция была полностью угнетена. ДК пациентов с Grade Iv практически у всех паци-ентов были лишены способности лизировать опухо-левые клетки Hеp-2. Обратная взаимосвязь между цитотоксической активностью ДК и степенью зло-качественности опухолей подтверждалась также наличием обратной корреляционной зависимости между этими показателями (Rs=-0,36; pU<0,05).

Поскольку дефект цитотоксической активности был взаимосвязан со степенью злокачественности опухоли, данный показатель также коррелировал со сроками выживаемости больных (Rs=0,42; n=27; pU<0,05). Наиболее демонстративно это проявлялось при сравнении кривых выживаемости в группах с сохранной и сниженной цитотоксической активно-стью ДК. В качестве критерия разделения было при-нято значение цитотоксической активности 10%, соответствующее нижней границе нормативного диапазона данного показателя. Как видно из данных рисунка 2б, больные со сниженной цитотоксиче-ской активностью ДК характеризовались достовер-но меньшими сроками выживания по сравнению с оппозитной группой. Медиана выживаемости в этой группе составила 13 месяцев. В то же время в группе с сохранной цитотоксической активностью ДК медиану выживаемости определить не удалось, поскольку большая часть пациентов на момент контрольного обследования были живы. Меньшая выживаемость в группе с низкой цитотоксической активностью ДК не была связана с различиями по полу, возрасту, соотношению первичных опухолей и

рецидивов, проведению лучевой и химиотерапии, и ассоциировалась при этом с более высокой частотой глиобластом.

ОбсуждениеПроведенные в настоящей работе исследования

показали, что развитие внутримозговых опухолей сопровождается рядом изменений иммунных па-раметров. В общей группе это проявляется увели-чением в периферической крови относительного и абсолютного количества CD4+CD25+ т-лимфоцитов, в том числе с высокой экспрессией молекулы CD25 (CD4+CD25hi), обладающих функцией естествен-ных регуляторных т-клеток с супрессорной ак-тивностью. увеличение в циркуляции CD4+CD25+/CD4+CD25hi т-лимфоцитов наблюдалось в группе больных с опухолями низкой степени злокачествен-ности (Grade I-II) и Grade III, однако не регистри-ровалось в группе Grade Iv. Напротив, достоверное снижение CD56+CD16+ NK-клеток было характерно для пациентов с глиобластомой. Вместе с тем коли-чество цитотоксических т-клеток в периферической крови больных с внутримозговыми опухолями оста-валось неизменным.

Выявленное нами снижение количества акти-вированных NK-клеток при глиобластоме является еще одним подтверждением системной иммуносу-прессии. Известно, что опухолевые клетки способ-ны продуцировать хемоаттрактанты, обусловливая направленную миграцию Tрег в зону опухолевого микроокружения [6]. Можно полагать, что возраста-ние злокачественности опухолевых клеток сопряже-но с усилением продукции хемоаттрактантов и более выраженным рекрутированием трег в зону опухо-левого роста, что сопровождается уменьшением их численности в циркуляции. Именно с этим фактом, по-видимому, связано выявляемое нами повышение численности трег в группах с опухолями меньшей степени злокачественности и отсутствие увеличе-ния их в периферической крови при глиобластомах. В пользу этого свидетельствовала также выявлен-

а бРис. 2. а) Показатели цитотоксической активности (%) доноров и больных по группам; б) кривые выживаемости больных с низкой (< 10%) и сохранной ( > 10%) цитотоксической активностью дендритных клеток

34



ная обратная корреляция между содержанием трег в периферической крови и степенью злокачествен-ности опухоли по Grade, чего не наблюдалось по от-ношению к остальным субпопуляциям исследуемых клеток.

учитывая данный факт, а также, относитель-ную простоту оценки трег в периферической крови, определение данной популяции может представлять интерес в качестве потенциального биомаркера сте-пени злокачественности и предиктора выживаемо-сти у больных с внутримозговыми опухолями.

Сравнение кривых выживаемости в зависимости от содержания в периферической крови исследуе-мых субпопуляций лимфоцитов показало, что паци-енты с более высоким содержанием в циркуляции трег и NK-клеток характеризовались большими сроками выживаемости. учитывая, что количество указанных клеток в группе Grade III отличалось от такового в группах с меньшей степенью злокаче-ственности, выявленный факт мог быть обусловлен более высокой частотой встречаемости глиобла-стом у пациентов с низким содержанием трег и NK-клеток. Сравнение пациентов в оппозитных по количеству исследуемых субпопуляций группах подтвердило данный факт. Однако различия в сро-ках выживаемости сохранялись и при сравнении больных с высоким и низким содержанием трег и NK-клеток в группе с Grade Iv. таким образом, ко-личество указанных клеток в периферической крови является маркерами, ассоциированным не только со степенью злокачественности, но и выживаемостью пациентов.

Исследование цитотоксической активности ге-нерируемых in vitro ДК (в качестве еще одного по-тенциального маркера злокачественности опухоли и выживаемости пациентов) показало, что ДК па-циентов с Grade Iv не обладают цитотоксической активностью против TRAIL-резистентных опухо-левых клеток Hеp-2. цитотоксическая активность ДК снижена у половины пациентов с опухолями Grade III, но полностью сохранена у пациентов вну-тримозговыми опухолями низкой степени злокаче-ственности. таким образом, выявление сниженной цитотоксической активности ДК в культурах опухо-левой линии Hеp-2 при наличии объемных процес-сов в головном мозге может представлять интерес для диагностики внутримозговых опухолей высо-кой степени злокачественности. Пациенты с нали-чием высокой и низкой цитотоксической активности ДК различались также по показателям выживаемо-сти. Однако меньшая выживаемость у пациентов с низкой цитотоксической функцией ДК была обу-словлена исключительно более высокой частотой в группе пациентов с глиобластомой.

Прямая противоопухолевая активность ДК была обнаружена сравнительно недавно [13]. Данной функции ДК придается большое значение, посколь-ку способность одновременно разрушать опухоле-вые клетки и презентировать опухолевые антигены

позволяет ДК эффективно индуцировать противо-опухолевый иммунный ответ [13]. В настоящей ра-боте впервые проанализированы цитотоксические свойства ДК при внутримозговых опухолях и пока-зан дефект данной функции у пациентов с опухоля-ми высокой степени злокачественности. Известно, что злокачественные опухоли, в частности глио-бластома, продуцируют целый ряд веществ способ-ствующих развитию иммуносупрессии, например, трансформирующий фактор роста бета-2 (TGf-β2), простагландин Е2 (PGE2), интерлейкин-10 [8,15,16]. С этой точки зрения нарушение цитоткосической активности ДК является еще одним подтвержде-нием нарушения иммунитета при злокачественных глиомах. Кроме того, выявление дефекта цитотокси-ческой активности ДК раскрывает новый механизм нарушения противоопухолевого ответа при данной патологии.

ВыводыКоличество CD4+CD25+/CD4+CD25hi т-лимфо-

цитов в периферической крови больных внутри-мозговыми опухолями обратно коррелирует со степенью злокачественности опухоли и наряду с со-держанием CD56+CD16+ NK-клеток ассоциировано с показателями выживаемости пациентов, в том числе в группе больных глиобластомой.

Больные с опухолями Grade Iv и в меньшей степени Grade III характеризуются дефектом ци-тотоксической активности дендритных клеток, что определяет низкую выживаемость пациентов со сниженной цитотоксической функцией ДК. При этом оценка цитотоксичности ДК против опухо-левых клеток Hep2 на этапе дифференциальной диагностики интракраниальных объёмных образо-ваний является потенциальным биомаркером опу-холей высокой степени злокачественности.

35



1. Чумаков, В.А. Особенности субпопуляционного спек-тра крови у больных с различными вариантами течения глиобластом: патогенетические и клинические аспекты: Автореф. дис. канд. мед. наук / В.А. Чумаков. – М., 2006. – 24 с.

2. Gerhard, G.G. Supratentorial Low-Grade glioma: results and prognostic factors following postoperative radiotherapy / G.G. Gerhard, C.m. Roedel, W. Paulus et al. // Strahlentherapie und Onkologie. – 2000 . – vol. 176. – P. 259-264.

3. Lin, C.L. The conditional probabilities of survival in patients with anaplastic astrocytoma or glioblastoma multiforme / C.L. Lin, A.S. Lieu, K.S. Lee et al. // Surgical Neurology. – 2003. – vol. 60. – P. 402-406.

4. van meir, E.G. Exciting new advances in neuro-oncology: the avenue to a cure for malignant glioma / E.G. van meir, C.G. Hadjipanayis, A.D. Norden et al. // A Cancer journal for Clinicians. – 2010. – vol. 60. – P. 166-193.

5. fecci, E.P. Increased regulatory T-cell fraction amidst a diminished CD4 compartment explains cellular immune defects in patients with malignant glioma / P.E. fecci, D.A. mitchell, j.f. Whitesides et al. // Cancer Research – 2006. – vol. 66. – P. 3294-3302.

6. jordan, j.T. Preferential migration of regulatory T cells mediated by glioma-secreted chemokines can be blocked with chemotherapy / j.T. jordan, W. Sun, S.f. Hussain et al. // Cancer Immunology, Immunotherapy – 2008. – vol. 57. – P. 123-131.

7. Humphries, W. The Role of Tregs in Glioma-mediated Immunosuppression: Potential Target for Intervention / W. Humphries, W. jun, H. john et al. // Neurosurgery Clinics of North America – 2010. – vol. 21. – P. 125-137.

8. Knutson, K.L. CD4 regulatory T cells in human cancer pathogenesis / K.L. Knutson, m.L. Disis, L.G. Salazar // Cancer Immunology, Immunotherapy – 2007. – vol. 56. – P. 271-285.

9. Wheeler, C.j. Thymic CD8+ T-cell production strongly influences tumor antigen recognition and age-dependent glioma mortality / C.j. Wheeler, H. ying, j.S. yu et al. / The journal of Immunology – 2003. – vol. 171. – P. 4927-4933.

10. Ueda R. Spontaneous immune responses against glioma-associated antigens in a long term survivor with malignant glioma / R. Ueda, K.L. Low, X. Zhu et al. / journal of Translational medicine – 2007. – vol. 68. – P. 1479-1486

11. Banchereau, j. Immunobiology of dendritic cells / j. Banchereau, f. Briere, C. Caux et al. // Annual Review of Immunology – 2000. – vol. 18. – P. 767-811.

12. Wang, m. A subset of myeloid dendritic cells derived from peripheral blood monocytes represented a predominant subset characterized by their potential tumor-inhibiting activity / m. Wang, y. Wan, j. Li et al. // In vitro Cellular and Developmental Biology – Animal – 2009. – vol. 45. – P. 398-404.


13. Chauvin, C. Dendritic cells as killers: mechanistic aspects and potential roles / C. Chauvin, R. josien // journal of Immunology – 2008. – vol. 18. – P. 11–16.

14. morford L.A. T cell receptor-mediated signaling is defective in T cells obtained from patients with primary intracranial tumors / L.A. morford, L.H. Elliott, S.L. Carlson et al. // jornal of Immunology – 1997. – vol. 159. – P. 4415-4425.

15. Wu, A. Glioma cancer stem cells induce immunosuppressive macrophages/microglia / A. Wu, j. Wei, L.y. Kong et al. // Neuro-Oncology 2010. – vol. 11 – P. 113-125.

16. Wei, j. Glioma associated cancer-initiating cells induce immune suppression / j.Wei, j. Barr, L-y Kong et al. // Clinical Cancer Research – 2010. – vol. 16. – P. 461-473.

36



В структуре неврологических заболеваний пато-логия периферической нервной системы составляет около 50%, занимая одно из первых мест по степени утраты трудоспособности. Одной из наиболее часто встречающихся групп заболеваний периферических нервов конечностей являются туннельные невропа-тии и опухоли периферических нервов.

туннельные синдромы – это группа заболева-ний, клинические проявления которых обусловле-ны компрессией нервного ствола в анатомическом туннеле (просвет которого уменьшается вследствие каких-либо патологических процессов), что приво-дит, в свою очередь, к раздражению и нарушению проводимости по нервному стволу [1, 2, 3]. Эти за-болевания встречаются довольно часто (до 45,8 %)

алгоРиТМизаЦия диагносТики осноВных конкуРиРуЮЩих заБолеВаний ПеРифеРических неРВоВ

орлов а.Ю., короткевич М.М., каурова Т.а.РНХИ им. проф. А.Л.Поленова,

Санкт-Петербург

algoRItHMIc DIagnosIs oF MaJoR concuRRent DIseases oF PeRIPHeRal neRVesorlov a.Y., Korotkevich M.M., Kaurova t. a.

The Russian Neurosurgery Institute n.a. prof. A.L.Polenov, Saint Petersburg

ЦельЮ РаБоТы явилась разработка дифференцированного подхода к обследованию и хирургическому ле-чению больных с туннельными невропатиями и опухолями периферических нервов.

МаТеРиалы и МеТоды. Проведен анализ результатов обследования и лечения 300 больных с опухолями периферических нервов конечностей и 303 пациентов с туннельными невропатиями конечностей. Трудности при диагностике имели место у 52 пациентов. Рассмотрены основные методы диагностики указанных патологий, такие как узи, МРТ, электрофизиологические исследования.

РезульТаТы. анализ полученных результатов позволил выделить основные принципы диагностики дан-ных групп заболеваний, создать алгоритм обследования больных с туннельными невропатиями и опухолями нервов конечностей.

заклЮчение. дифференцированный подход к предоперационному обследованию больных с указанной патологией позволяет получить положительные результаты и предупредить развитие рецидивов при хирурги-ческом лечении больных с указанными патологиями.

клЮчеВые слоВа: опухоль периферического нерва, туннельная невропатия, нервные стволы, анатоми-ческие туннели.

oBJectIVe: Development of а differentiated approach to the examination and surgical treatment of patients with tunnel neuropathies and peripheral nerve tumors.

MateRIals anD MetHoDs: we analyzed the results of the examination and treatment of 300 patients with tumors of peripheral nerves of the extremities and 303 patients with tunnel neuropathies of the extremities. we experienced difficulties in diagnosing 52 patients. we considered the main methods of pathology diagnosis, such as ultrasound examination, MRI, and electrophysiological methods.

Results: Based оп these data, we identified the main principles of diagnosis of these groups of diseases. we created аn algorithm to examine patients with tunnel neuropathies and tumors of the nerves of the extremities.

suMMaRY: the differentiated approach to the preoperative examination of patients with this type of pathology provides positive results and to prevent recurrences in the surgical treatment of patients with the аbоvе mentioned pathologies.

кеу woRDs: peripheral nerve tumor, tunnel neuropathy, nerve trunks, anatomical tunnels.

у лиц, профессиональная деятельность которых свя-зана с длительным напряжением отдельных групп мышц [2, 3, 11]. Хирургическое лечение туннельных синдромов в нашей стране описано ещё в моногра-фиях В.Н.Шевкуненко, Р.Р.Вредена, написанных в начале прошлого века. Около 50 лет назад начался процесс активного изучения способов и методов ле-чения туннельных невропатий, останавливаться на подробностях которых не является целью данной работы.

Другой патологией, встречающейся среди забо-леваний периферической нервной системы и конку-рирующей по клинической картине с невропатиями, являются опухоли нервов конечностей. Опухоли периферических нервов – заболевание, клинические

37

Том IV, № 1, 2012орлов а.Ю. с соавт.


проявления которого связаны с раздражением нерва растущим новообразованием. Первое сообщение об опухолях периферических нервов было сделано Александером (А1ехаnder) в 1800 г., а первое сообще-ние об опухоли плечевого сплетения относится к 1886 г., когда L. Courvoisier описал удаление шван-номы, исходящей из С5-корешка и верхнего первич-ного ствола. С этого момента проводится активное изучение этих заболеваний и разработка методов диагностики и хирургического лечения [4, 5, 8, 11, 12, 13, 15, 16].

В клинической практике дифференциальный диагноз этих групп заболеваний представляет опре-деленные трудности в следствии схожести клини-ческой картины (болевой синдром, сочетающийся с синдромом нарушения проводимости по нервному стволу). Ранняя дифференциальная диагностика представляется чрезвычайно важной из-за прин-ципиально различной тактики хирургического лечения.

целью настоящего исследования явилась раз-работка дифференцированного подхода к обсле-дованию и хирургическому лечению больных с туннельными невропатиями и опухолями перифе-рических нервов конечностей.

Материалы и методы. В РНХИ им. проф. А. Л. Поленова с 1960 по 2011 г. пролече-но 300 больных с опухолями периферических нервов разных отделов периферической нервной системы. Возраст пациентов колебался от 11 до 74 лет. Женщин было 172 (57,9%), мужчин – 128 (42,1%). Длительность заболевания, в среднем, составляла 1,5 года. Опухоли шейного сплетения обнаружены у 16 (5.4%) пациен-тов, блуждающего нерва – у 8 (2,7%) больных, доба-вочного нерва – у 2 (0.7%). Новообразования стволов плечевого сплетения обнаружены у 76 (25,6%) паци-ентов, корешков спинномозговых нервов – у 5 (1.6%), экстра-интраспинальные опухоли типа «песочных часов» в шейном отделе позвоночника – у 5 (1.6%), различных нервных стволов верхней конечности у 82 (27.1%), пояснично-крестцового сплетения и нервов нижней конечности – у 106 (35.3%).

Среди больных с туннельными невропатия-ми преобладали пациенты с компрессией нервов верхней конечности – 275 (90,8%) с туннельными невропатиями нижних конечностей – 28 (9,2%). трудности при клинической диагностике имели ме-сто у 52 больных.

Невропатии срединного нерва отмечались у 105 (34,7 %) больных, невропатии локтевого нерва – у 125 (41,2 %), невропатии плечевого сплетения – у 32 (10,5 %), невропатии лучевого нерва – у 13 (4,3 %), невропатии малоберцового нерва – у 21 (7 %), не-вропатия седалищного нерва – у 7 (2,3 %).

Всем пациентам c объемными образованиями периферических нервов произведено, радикальное удаление опухоли (рис. 1) больным с туннельными невропатиями выполнена декомпрессия нерва в ана-томическом туннеле.

Обсуждение: В настоящий момент существует более 30 форм различных туннельных невропатий конечностей и, согласно исследованиям, проведен-ным в РНХИ им. проф. А.Л. Поленова, места рас-положения опухолей периферических нервов в 11% случаев совпадают с местами компрессии нервов при туннельных синдромах [2, 3, 5].

Этиологические факторы туннельных невро-патий многообразны, к ним относятся професси-ональная нагрузка на фасции и мышцы в области туннеля, травмы костей и мягких тканей, образу-ющих туннель, системная патология (эндокринные расстройства, болезни обмена веществ, системные заболевания и др.) [1, 2, 3, 5, 8, 11].

По течению компрессионные невропатии целе-сообразно разделить на следующие стадии [1, 2, 3]:

1. Стадия эпизодических субъективных ощущений,

2. Стадия регулярных субъективных симптомов,3. Стадия стойких нарушений чувствительности,4. Стадия стойких двигательных нарушений.В ранний период заболевания правильный диа-

гноз туннельного поражения ставят редко! Это об-условлено преобладанием симптомов раздражения над симптомами выпадения. Однако необходимо учитывать условия развития заболевания, особен-ности трудового анамнеза, наличие сопутствующей патологии, ранее перенесенные травмы. Важным на ранних этапах являются пальпация нервного ство-ла, а также тесты, провоцирующие возникновение болей и парестезий.

Местом развития опухоли могут являться лю-бые нервы конечностей или нервные сплетения. Новообразования периферических нервов (у 67% случаев) длительное время протекают бессимптом-но. Одним из первых проявлений является болевой синдром. Затем постепенно развиваются паресте-зии, преходящие в онемение. В последующем при-соединяется слабость и атрофия отдельных групп

Рис. 1. объемное образование локтевого нерва в канале гийона

38



мышц, иннервируемых пораженным нервом. [4, 5, 8, 11, 13, 15, 16].

Несмотря на внедрение в диагностический ком-плекс таких методов как уЗИ, МРт и ЭМГ, в ряде случаев дифференциальный диагноз между тун-нельными невропатиями и опухолями перифериче-ских нервов связан со значительными трудностями, и точный диагноз устанавливается уже на операции.

Диагностика туннельных невропатий и опухолей периферических нервов на догоспитальном этапе должна основываться на клинико-неврологическом осмотре и дополнительных методах обследования. Электрофизиологические исследования использу-ются для определения степени нарушения прово-димости нервных стволов, пораженных опухолью или имеющих компрессию в анатомическом тунне-ле (классическая электродиагностика, исследование кривой «интенсивность-длительность», электроми-ография, оценка потоотделения, реактивная гипере-мия, вызванные потенциалы) [3, 4, 5, 8, 9, 15, 16].

Важным недостатком электрофизиологических методов диагностики (электродиагностики и ЭНМГ) является отсутствие возможности охарактеризовать и визуализировать взаимоотношения объемного образования с нервным стволом и окружающими тканями, что необходимо для решения вопроса о тактике хирургического лечения.

Визуализировать опухоль, установить взаимо-отношения ее с нервным стволом и окружающи-ми тканями или определить степень компрессии в канале позволяют лучевые методы обследования: ультразвуковое исследование (уЗИ), магнитно-ре-зонансная томография (МРт), спиральная компью-терная томография (СКт), рентгенография (рис. 2).

уЗИ − распространенный метод, дающий воз-можность визуализировать объемное образование, изучить топографоанатомические отношения нерв-ного ствола к опухоли, выявить сужение или норму того или иного канала, которое может иметь место при туннельной невропатии, например, при гипер-трофическом неврите. В процессе сканирования оценивают анатомическую целость нервного ство-ла, его структуру, четкость контуров опухоли нерва и состояние окружающих тканей [7, 8, 16, 17].

Кроме простоты использования, дешевизны уль-тразвуковой метод диагностики имеет еще одно очень важное преимущество – возможность его ис-пользования во время операции, в частности, при небольших размерах опухоли и относительно пло-хой ее дифференцировке по ходу нерва, возмож-но, провести контактное уЗ исследование. Несмотря на достоинствах метода ультразвуковой диагностики, следует отметить его недостатки. Визуализация интактных нервных стволов обычно является затрудненной, т.е. на здоровой конечности нерв трудно дифференцируется среди мышечной ткани, и приходится использовать датчики с более высокой частотой излучения. Однако, исходя из фи-зики метода, чем выше частота излучения датчика,

тем меньше проникаю-щая способность ультра-звукового луча в ткани, таким образом, высокока-чественное изображение можно получить только с поверхностно располо-женных объектов или в том случае, если визуа-лизируемый объект име-ет достаточно большие размеры.

Магнитно-резонансная томография имеет боль-шие преимущества перед другими методами ис-следования, такие как возможность многопло-скостного исследования, отсутствие артефактов от костных структур. С помощью современных аппаратов МРт и специ-альных программ удаётся получить информацию и об окружающих опухоль тканях, и о самих нерв-ных структурах (рис. 3, рис. 4).

МРт [6, 8, 10] по-зволяет оценить ана-томо-топографические соотношения нервных стволов с крупными со-судами и окружающими тканями, решить диффе-ренциально-диагностиче-ские задачи, в том числе,

выявить объемное образование и предположить ги-стологическую структуру опухоли или проследить ход нервного ствола, узнать размеры того или иного канала (рис. 5, рис. 6).

Однако при данном способе отмечены некото-рые диагностические ошибки: при небольшом раз-

Рис. 2. добавочное шейное ребро с7 (Рентгенограмма шейно-го отдела позвоночника в прямой проекции)

Рис. 3. локтевой нерв в кубитальном канале (МРТ области лок-тевого сустава)

Рис. 4. карпальный канал.(МРТ лучезапястной области)

39

Том IV, № 1, 2012орлов а.Ю. с соавт.


мере опухоли, она может не попасть в срез, если не выполнялось контра-стирование, то трудно отдифференцировать ги-пертрофический неврит от объемного образования.

МРт периферических нервов, наряду с данными клинико-неврологическо-го, электрофизиологиче-ского и ультразвуковых методов обследования, позволяют установить правильный диагноз, вы-работать оптимальную тактику хирургического лечения [14].

На основании ре-зультатов обследова-ния и лечения больных с туннельными невро-патиями и объемными образованиями перифе-рических нервов нами предложен алгоритм диа-гностики данных групп заболеваний.

При анализе особен-ностей клинической картины этих групп забо-леваний выявляются сле-дующие закономерности:

- опухоли перифери-ческих нервов, как пра-вило, характеризуются более выраженным боле-вым синдромом;

- неврологические выпадения при новообра-зованиях более грубые и в 6% случаев являются необратимыми;

- боли при туннельном синдроме чаще всего ха-рактеризуются суточной цикличностью;

- для туннельных синдромов характерно нали-чие провоцирующего фактора (травма, беремен-ность, профнагрузка и др.);

- локализация объёмного образования (псевдо-невромы) при туннельных невропатиях связана с проксимальной частью мышечно-костного туннеля.

Выводы: 1) Дифференциальная диагностика тун-нельных синдромов и опухолей периферических не-рвов может представлять значительные сложности из-за схожести клинической картины, недостаточ-ной информативности методов инструментального обследования, отсутствия настороженности к этой патологии со стороны неврологов поликлиническо-го звена.

2) Несвоевременная диагностика и неадекватная тактика лечения данной категории больных связана

Рис. 5. объемное образо-вание на уровне гийонова канала.(МРТ лучезапястной области)

Рис. 6. невринома седа-лищного нерва на уровне грушевидного отверстия. (МРТ малого таза)

алгоритм диагностики заболеваний периферических нервов

с поздним обращением в специализированные ле-чебные учреждения.

3) Больные с туннельными невропатиями и опухолями периферических нервов нуждаются в тщательном и компетентном обследовании, вклю-чающим клинические и инструментальные методы (уЗИ, МРт, ЭНМГ).

4) Лечение больных с туннельными невропати-ями и опухолями периферических нервов целесо-образно проводить только в специализированных стационарах, с привлечением профильных специа-листов, прошедших углубленную специализирован-ную подготовку по диагностике и лечению данной патологии.

40



1. Берзиньш, Ю.Э. туннельные поражения нервов верхней ко-нечности / Ю.Э. Берзиньш, Р.т. Думбере. – Рига, 1989. – 214 с.

2. Берзиньш, Ю.Э. Синдром запястного канала / Ю.Э. Берзиньш, Э.Б. Бреманис, Р.т. ципрасоне. – Рига, 1982. – 144 с.

3. Берснев, В. П. Классическая электродиагностика и опреде-ление кривой «интенсивность—дли тельность» при повреж-дении нервов / В. П. Берснев. – Методические рекомендации – Л., 1974. – 23 с.

4. Григорович, К. А. О диагностике и хирургическом лече-нии неврином спинномозговых нервов / К. А. Григорович // теория и практика хирургии. – труды ЛСГМИ. – т. 57. – Л., I960. – С. 308-319.

5. Григорович, К.А. Хирургическое лечение повреждений не-рвов / К.А. Григорович. – Л., «Медицина».,1981. – 302c.

6. Гусев, Е.И. Неврология и нейрохирургия / Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов, Г.С. Бурд. – М.: Медицина, 2000. – 654 с.

7. Еськин, Н.А. Эхография нервов, сухожилий и связок / Н.А. Еськин, В.Г. Голубев, Д.Р. Богдашевский и соавт. // SonoAce International. – 2005. – Вып. 13. – С. 82-94.

8. Зозуля, Ю.А. Современные возможности инструменталь-ной диагностики заболеваний центральной и перифери-ческой нервной системы / Ю.А. Зозуля // Ликування та Диагностика. – 1997. – № 1. – С. 3-8.

9. Команцев, В.Н. Методические основы клинической элек-тронейромиографии / Команцев В.Н., В.А. Заболотных // руководство для врачей. – СПб. – 2001. – 349с.


10. Коновалов, А.Н. Магнитно-резонансная томография в ней-рохирургии / А.Н. Коновалов, В.Н Корниенко, И.Н. Пронин. – М.: Видар,1997. – 472 с.

11. Попелянский, Я. Ю. Болезни периферической нервной си-стемы / Я.Ю. Попелянский. – М.: Медицина, 1989. – 275 с.

12. Abernathy, C.D. Surgical management of giant sacral schwannomas / C.D. Abernathy, B.m. Onofrio, B.W. Scheithauer et al. // j. Neurosurg. –1986. – vol.65. –P. 286-295.

13. Baser, m. T. The natural history of neurofibromatosis 2 / m.E. Baser, v.f. mautner, S.D. Thakkar et al.// Am j Hum Genet. – 1998. – vol.63(suppl 4) –A63.

14. Baser, m.E. malignant peripheral nerve sheath tumors, radiotherapy, and neurofibromatosis 2 / m.E. Baser, D.G.R. Evans, R.K. jackler // Br j Cancer. – 2000. – vol.82 – P.998- 999.

15. Baser, m.E. Presymptomatic diagnosis of neurofibromatosis 2 using linked genetic markers, neuroimaging, and ocular examinations / m.E. Baser, v.f. mautner, N.K. Ragge et al. // Neurology. – 1996.– vol. 47–P.1269-1277.

16. Elston, D.m. Schwannoma with sweat duct differentiation / D.m. Elston, W.f. Bergfeld, C.v. Biscotti et ai. // j Cutan Pathol. – 1993. – vol. 20. – P.254-258.

17. Peer, S. High-Resolution Sonography of the Peripheral Nervous System / S. Peer, G. Bodner // 2003. – Springer. –140 p.

41

Том IV, № 1, 2012скворцова Т.Ю. с соавт.


Продолженный рост опухоли (ПРО) остается главной проблемой в лечении больных с глиомами головного мозга. термин «ПРО» часто использует-ся как синоним прогрессии опухоли в зависимости от исходного состояния, при котором развивается

РезЮМеЦель исследоВания состояла в разработке метаболических критериев прогрессии церебральной гли-

омы после комбинированного лечения на основе результатов динамических ПЭТ-исследований с [11с]метиони-ном, и изучение точности индивидуальных изменений накопления [11с]метионина в доброкачественной глиоме как неинвазивного показателя ее злокачественной прогрессии.

МаТеРиал и МеТод. В анализ включены результаты ПЭТ с [11с]метионином 168 больных с глиомами с подо-зрением на прогрессию опухоли после комбинированного лечения. Результаты ПЭТ были сопоставлены с оконча-тельным диагнозом, верифицированным при повторном оперативном вмешательстве (36) или при объединенном ПЭТ и МРТ наблюдении, в среднем, на протяжении 15 мес. В анализе данных использовалась интегрированная оценка изменений величины очага повышенной фиксации [11с]метионина и индекса его накопления (ин).

РезульТаТы. основными ПЭТ-показателями прогрессирования глиальной опухоли при динамическом контроле служили: появление нового очага высокой фиксации [11с]метионина в зоне операции и/или дистантно, нарастание ин в остатке глиомы, увеличение размера очага повышенного накопления [11с]метионина, а также интегрированное возрастание ин и величины патологического очага. Положительное предсказательное значение ПЭТ в обнаружении прогрессии глиомы составило 96,6%. у 37,8% больных отрицательная динамика метаболиче-ских нарушений опережала появление структурных признаков прогрессирования болезни по результатам МРТ.

заклЮчение. Полученные результаты показали, что динамический контроль за больными с глиомами при помощи ПЭТ с [11с] метионином является надежным методом раннего обнаружения прогрессии глиальной опухоли головного мозга и обеспечивает объективные критерии для коррекции лечения.

клЮчеВые слоВа: позитронно-эмиссионная томография, [11с]метионин, церебральная глиома, продол-женный рост.

aBstRact. the purpose of this study was to develop metabolic criteria of cerebral glioma progression after multimodal treat-

ment on the basis of serial Pet examinations with [11с]methionine (Pet-Met) and to study individual dynamics of [11с]methionine uptake in low-grade cerebral gliomas for detection of malignant transformation.

MateRIal anD MetHoD. serial data of Pet with [11с]methionine obtained for 168 patients with cerebral glioma after previously applied treatment were included in retrospective analysis in case of Pet-based suspicion of a tumor recurrence/progression. the definite final diagnosis was established on the basis of the pathological study (36) or clinical course with MRI and Pet follow-up on an average 15 months. Pet examinations were assessed by visual inspection and by quantitative analysis with calculating [11c]methionine uptake index (uI).

Results. the main Pet findings of progressive glioma were appearance of new foci of high [11c]methionine uptake nearby primary tumor bed or at distance, isolated increase of [11c]methionine uptake in residual tumor or extension of focal increased tracer accumulation as well as combined findings. Positive predictive value of Pet-Met in detection of glioma progression was 96,6%. In 37,8% patients negative dynamics of metabolic changes passed ahead of structural abnormalities consistent with glioma recurrence on MRI.

conclusIon. Met-Pet has been shown to be a promising tool in early detection of cerebral glioma progression after primary or second-line therapy.

KeY woRDs: positron emission tomography, [11c]methionine, cerebral glioma, recurrence.

диагносТика Ранних МеТаБолических ПРизнакоВ ПРогРессии ЦеРеБРальной глиоМы ПРи ПоМоЩи ПЭТ с [11с]МеТиониноМ

скворцова Т.Ю., Бродская з.л., гурчин а.ф.Институт мозга человека им. Н.П.Бехтеревой РАН,


DetectIon oF eaRlY MetaBolIc cHaRacteRIstIcs oF ceReBRal glIoMa PRogRessIon usIng Pet wItH [11c]MetHIonIne

skvortsova t.Yu., Brodskaya Z.l., gurchin a.F.Institute of Human Brain n. a. N.P. Bekhtereva of RAS, Saint Petersburg

новое поражение. точные и воспроизводимые кри-терии прогрессирования опухолевого процесса яв-ляются критически важной частью оптимального лечения больного и эффективной оценки новых стра-тегий терапии. Лучевая и химиотерапия могут дать

42



отчетливый клинический эффект у ряда больных, однако у других больных оказываются неэффектив-ными. Отсутствие значимого повышения продол-жительности жизни больных с глиомами, особенно их злокачественными видами, частично может быть объяснено тем фактом, что меньше чем 50% инди-видуальных опухолей отвечают на используемый режим химиотерапии [1]. Адьювантная терапия может быть более успешной, если ответ опухоли на данный протокол будет оценен в более ранние сро-ки, что даст возможность использовать несколько режимов, а также избежать побочных эффектов и неоправданных финансовых затрат при применении неэффективных дорогостоящих препаратов.

МРт с контрастным усилением (Ку) остает-ся краеугольным методом мониторинга больных с церебральными глиомами. Согласно наиболее популярным в нейроонкологии критериям ответа опухоли на лечение, предложенным macdonald et al. (1990), прогрессирование процесса подразуме-вает нарастание площади Ку ≥25%, появление но-вого очага или клиническое ухудшение [2]. Однако недавние наблюдения выявили фундаментальные ограничения этих критериев, в основе которых ле-жит изменение в величине контрастирования, кото-рое часто расценивается как объем самой опухоли [3,4]. Ку не является специфичным признаком опу-холи и может развиваться вследствие множества неопухолевых причин: воспаление, эпиактивность, послеоперационные изменения, лучевой некроз, кровоизлияние. Как следствие этого, изменения в объеме Ку не может быть равноценно изменению величины опухоли или ее активности [5]. Кроме того, современные схемы лечения, использование препаратов таргетной терапии существенно ослож-нили паттерны радиологической прогрессии гли-альных опухолей [6, 7].

Обзор опубликованных работ показывает, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭт) может преодолеть ограничения, свойственные МРт [8-12]. Высокий уровень фиксации аминокислоты метио-нина, меченой углеродом-11, в опухолевой ткани яв-ляется надежным показателем продолженного роста опухоли при ПЭт-исследовании [13]. Однако диа-гностическая точность динамических изменений метаболизма в ложе первичной опухоли и других структурах головного мозга для раннего обнаруже-ния прогрессирования опухолевого процесса при ПЭт с [11С] метионином изучена недостаточно.

цель исследования состояла в разработке мета-болических критериев прогрессии церебральной глиомы после комбинированного лечения на основе результатов динамических ПЭт исследований с [11С]метионином и изучении точности индивидуальных изменений его накопления в первично доброкаче-ственной глиоме как неинвазивного показателя ее злокачественной трансформации.

Материал и метод. В ретроспективное иссле-дование включены 168 больных (91 мужчина и 77

женщин) в возрасте от 3 до 72 лет (медиана 41 год) с подозрением на прогрессию опухоли по результа-там динамического наблюдения при помощи ПЭт с [11С]метионином за период с 1996 г. по май 2011 г. В разработку не вошли больные с признаками радио-логической прогрессии при МРт-исследовании при исключении ее опухолевого генеза. у всех больных, за исключением 2-х глиом ствола мозга, первичная опухоль была верифицирована при хирургической резекции или стереотаксической биопсии. Согласно гистоструктуре (классификации ВОЗ 2007) первич-ные опухоли распределялись следующим образом: диффузная астроцитома (n=42), олигоастроцитома (n=13), олигодендроглиома (n=4), анапластическая астроцитома (n=25), анапластические олигодендро-глиома (n=6) или олигоастроцитома (n=4), глиобла-стома (n=70), анапластическая эпендимома (n=2).

Динамический ПЭт-контроль осуществляли в рамках мониторинга лечения больных. Первое ПЭт-исследование у 37 больных было выполнено с целью диагностики первичной опухоли до начала лечения, у остальных 131 – в ходе лечения или после его окончания. В дальнейшем 54 больных имели 1 дополнительное ПЭт-исследование при прогрессии опухоли, 42 - обследованы еще дважды и более 3-х контрольных исследований проведено у 72 больных. Всего выполнено 611 ПЭт-исследований. Интервал между первым исследованием и обнаружением про-грессии опухоли составил 14±16 мес. (медиана 9 мес., от 1,5 мес. до 98 мес.). Окончательный диагноз верифицирован результатами повторной операции у 36 больных, у оставшихся 132 больных – после-дующим клинико-радиологическим наблюдением с МРт и ПЭт-контролем, а также данными аутопсии.

Методика ПЭт. ПЭт-исследования проведены на позитронно-эмиссионном томографе «Scanditronix PC 2048» (Швеция), предназначенном для скани-рования головы. томограф позволяет получить одновременно 15 аксиальных срезов с расстоянием между срезами 6,5 мм. Пространственное разреше-ние камеры составляет 6,5 мм. Исследования про-водились в динамическом или статическом режиме сканирования по ранее описанной методике [13]. Радиофармпрепарат (РФП) L-[метил-11С]-метионин ([11С]метионин) синтезировали в радиохимической лаборатории нашего института путем метилирова-ния L-гомоцистеинтиолактона с выделением конеч-ного продукта методом твердофазной экстракции [14].

Анализ изображений проводился на рабочей стан-ции с использованием специально разработанного программного обеспечения фирмы «Scanditronix» (Швеция). Полученные ПЭт-изображения визуаль-но оценивались как позитивные или негативные на наличие очага/очагов повышенного накопления [11С]метионина соответственно локализации пер-вичной опухоли и в других структурах головно-го мозга. Позитивным или повышенным считался уровень фиксации РФП, превышающий таковой в

43



непораженных отделах головного мозга. Поскольку изменение опухоли в ходе лечения включает как эво-люцию опухолевой массы, так и ее метаболической активности, использовался анализ двух показателей – индекса накопления 11С-метионина (ИН) и общей величины очага его повышенного накопления, изме-ренной в трех стандартных плоскостях. Индекс на-копления [11С]метионина (ИН) рассчитывали путем деления концентрации РФП в опухоли на величину активности в контралатеральной коре. Для оцен-ки корреляции ИН с гистологической прогрессией глиомы мы оценили процент изменения ИН меж-ду первичным и последующими обследованиями. Принимая во внимание межсубъектную вариабель-ность измерения ИН 11С-метионина в пределах 10%, мы учитывали изменение ИН только при его возрас-тании на 10% и более.

Статистический анализ включал описатель-ную статистику для всех переменных: вычисление групповых средних значений, стандартного от-клонения, медианы и определение частоты при-знаков. Позитивное предсказательное значение ПЭт-показателей рассчитывали как процент ис-тинно положительных результатов от их общего числа. Непараметрический критерий Манна-уитни использован для сравнения количественных разли-чий изменения ИН 11С-метионина в глиомах низкой и высокой степени злокачественности. Для оценки статистической значимости различий долей выде-ленных ПЭт-показателей между доброкачествен-ными и злокачественными глиомами использован двусторонний точный критерий Фишера. уровень p<0,05 рассматривался как значимый.

Результаты и их обсуждение. Первое ПЭт иссле-дование у 131 больного выполнено в рамках монито-ринга лечения церебральной глиомы, и результаты распределялись следующим образом: послеопера-ционные изменения при негативной ПЭт-картине (n=25), остаток опухоли в виде небольшого очага слегка повышенного накопления РФП у края после-операционной кисты с ИН не более 2,0 при стабиль-ной МРт-картине (n=82), крупный очаг высокого накопления [11С]метионина с ИН более 2,0 как по-казатель продолженного роста опухоли (n=24). у 37 больных сопоставление проводилось с ПЭт-данными до начала лечения.

При последующем ПЭт-контроле мы выделили несколько вариантов изменения ПЭт-картины цере-брального поражения:

Появление нового очага или очагов высокой фик-сации [11С]метионина у стенки послеоперационной кисты или дистантно, в других структурах головно-го мозга.

Нарастание ИН [11С]метионина в ранее выявлен-ном очаге при его неизменной величине.

увеличение размеров очага повышенной фикса-ции [11С]метионина.

Сочетанное увеличение ИН и размера очага по-вышенной фиксации [11С]метионина

Распространение очага повышенного накопле-ния РФП в смежные структуры от периферических участков ранее выявленной опухоли при стабиль-ной метаболической характеристике ложа первич-ного поражения (инфильтративный рост).

Результаты первого ПЭт-исследования сведе-ны в таблице 1. При отсутствии опухолевой ткани при первой негативной ПЭт продолженный рост опухоли документировался появлением нового очага повышенной фиксации 11С-метионина вблизи стенки послеоперационной кисты (n=19). Из них у 2-х больных результат оказался ложноположитель-ным и метаболические изменения были связаны с развитием постлучевого поражения. у 1 больной результат повторной ПЭт остался негативным, не-смотря на появление тонкой каймы Ку толщиной до 4 мм вдоль стенки послеоперационной кисты. также у одного больного не был визуализирован мелкий дистантный отсев глиобластомы диаметром до 5 мм при отсутствии динамики остатка глиомы в зоне операции. Первоначальный ложноотрицатель-ный результат ПЭт был обусловлен крайне малыми размерами опухолевого процесса, и повторное ПЭт-исследование этих больных через 1.5-2,5 мес. оказа-лось позитивным, что подтвердило факт прогрессии опухоли.

При злокачественных глиомах у 5 больных пер-вым проявлением прогрессии болезни оказались дис-тантные изменения в виде одного или множественных очагов высокого накопления РФП, пространственно не связанных с зоной операции, где уровень фикса-ции РФП оставался негативным (рис. 1).

Таблица 1 частота выявления ПЭТ-признаков прогрессирования поражения при доброкачественных и злокачественных глиомах

ПЭТ-признакдоброкачествен-ные глиомы

злокачествен-ные глиомы Всего

кол-во % кол-во % кол-во %Появление очага у стенки кистыувеличение ИН Рост размеров очага Сочетание роста ИН и величиныИнфильтративный ростМультифокальный ростДистантный очаг/очагиНегативный результат

31692813--

5,026,715,046,71,65,0--

161219397852

14,811,117,636,16,57,44,61,9

1928286781152

11,316,716,739,94,76,53,01,2

Всего 60 100 108 100 168 100

44



у 95 больных (56,5%) при динамическом контроле установлено нарастание метаболической активности в остатке глиомы (рис.2). При первично доброкаче-ственных глиомах увеличение ИН [11С]метионина варьировало от 13% до 335% (67%±58%), при злока-чественных глиомах - от 11% до 128% (48%±28%). Особенно важно подчеркнуть, что у 28 больных установлено изолированное увеличение индекса на-копления [11С]метионина без изменения величины очага, что отражало возросшую метаболическую ак-тивность глиомы, опережающую структурные изме-нения. Дополнительным проявлением активизации жизнеспособной части опухоли являлось увеличение долевого объёма очагов максимального накопления по отношению к общему объему очага высокой фик-сации 11С-метионина. Нарастание ИН или долевого объема метаболически активной части в массиве опухоли появлялось при ее прежних размерах и вза-имоотношениях со смежными отделами ликворной системы, что выражалось в отсутствии динамики па-тологического процесса по результатам МРт.

Инфильтративный рост зафиксирован у 8 боль-ных, когда при стабильном или даже сниженном ИН в узловой части глиомы отмечено появление очага повышенной фиксации РФП у края узла с распро-странением в смежные структуры головного мозга, либо явное нарастание метаболической активности в зоне ранее отмеченной опухолевой инфильтрации.

Статистически значимых отличий в проценте возрастания ИН при прогрессии доброкачественных или злокачественных глиом не выявлено (p=0,09), однако нарастание ИН при прогрессии первично доброкачественных глиом наблюдалось достоверно чаще, чем при злокачественных новообразованиях (p<0,05). Достоверных различий в частоте других ПЭт-признаков не установлено.

Как видно из табл. 1, рост опухоли у большин-ства больных был сопряжен с увеличением ее раз-меров. Высокая чувствительность [11С]метионина в визуализации опухолевой ткани обеспечила чет-кое контурирование границ опухоли и, тем самым, корректно объективизировала малейшую отрица-тельную динамику. Одновременно уменьшалась по-слеоперационная полость. у большинства больных увеличение величины очага повышенной фиксации РФП сочеталось с нарастанием метаболической ак-тивности, однако у части пациентов наблюдалось изолированное увеличение протяженности пато-логического очага при сохранении прежней ин-тенсивности уровня фиксации [11С]метионина или даже его снижении. Более редким вариантом была мультифокальная прогрессия глиомы в виде про-долженного роста опухоли в зоне операции и появ-ления дополнительных опухолевых узлов в других мозговых структурах, без четкой связи с основным поражением.

При сопоставлении данных ПЭт с окончатель-ным диагнозом ПРО подтвержден у 163 больных, из них у 135 - прогрессия была ассоциирована с уве-личением интенсивности фиксации РФП в зоне це-ребрального поражения или новым очагом. Однако у 5 больных возрастание ИН было обусловлено не прогрессией глиомы, а иными причинами: разви-тием лучевого повреждения (n=3) или подострой реакцией на проведенную лучевую (n=1) либо хи-миотерапию (n=1). таким образом, положительное предсказательное значение повышения ИН [11С]ме-тионина как признака активизации роста опухоли составило 96,6%.

Для оценки корреляции ИН с гистологической прогрессией доброкачественной глиомы мы оцени-ли процент изменения ИН между первым и после-

Рис. 1. дистантный продолженный рост глиобластомы пра-вой теменной доли.а-б – через 24 мес. после тотального удаления опухоли на МРТ появился новый очаг контрастирования у стенки за-днего отдела тела правого бокового желудочка, характери-зующийся повышенным уровнем фиксации [11с]метионина (ин=1,6) при ПЭТ (пунктирная стрелка) и дополнительный очаг (ин=1,4) в парасагиттальном участке правой теменной доли (стрелка) без структурного аналога на МРТ. в - при контрольной ПЭТ через 3 мес. отмечается регресс па-равентрикулярного очага после радиохирургии и прогресси-рование второго узла с нарастанием ин до 2,2 (стрелка)

Рис. 2. нарастающая метаболическая прогрессия астроцито-мы левой лобной доли и островкаа – через 40 мес. после начала лечения на МРТ остаточная опухоль без ку с умеренно повышенным уровнем накопле-ния [11с]метионина с ин=1,33 (стрелка).б- спустя 5 мес. при ПЭТ отмечается нарастание ин [11с]метионина до 1,6 и увеличение долевого объема очагов его максимального накопления (стрелка) при прежней величине патологии на МРТ.в – еще через 7 мес. при стойком отсутствии динамики изме-нений на МРТ при ПЭТ выявлено дальнейшее возрастание метаболической активности опухоли до ин=3,0 (стрелка)

45



дующими обследованиями у 26 больных с первично доброкачественными глиомами. По результатам по-вторного гистологического исследования операци-онного материала или данных аутопсии в 24 из 26 глиом произошла метаплазия опухоли к III или Iv степени злокачественности. Повышение степени анаплазии глиомы сопровождалось нарастанием интенсивности накопления 11С-метионина от 13% до 164%. Средний процент изменения ИН в группе озлокачествившихся глиом составил 71,3%±53%. При сравнении метаболического статуса первичной глиомы (до начала лечения) и ее продолженного ро-ста у 15 из 16 больных (за исключением 1 больного с плеоморфной ксантоастроцитомой) обнаружено возрастание ИН от 15% до 160%, а в абсолютных цифрах ИН [11С]метионина в продолженном росте этих глиом превысил 2,0. Иными словами, у этих больных произошел переход от ПЭт-синдрома до-брокачественной глиомы к ПЭт-синдрому анапла-стической астроцитомы или глиобластомы [15]. Между тем, у одной больной, несмотря на возрас-тание ИН 11С-метионина в продолженном росте гли-омы с 2,55 до 3,0 (на 18%), гистологи не поддержали изменений гистоструктуры. Аналогично у другого больного при возрастании ИН в остатке глиомы с 1,3 до 1,7, т.е. при сохранении ПЭт-синдрома добро-качественной глиомы при ее прогрессии, не измени-лась и степень ее злокачественности. Эти примеры подтвержают диагностическую значимость ПЭт-синдрома в определении гистоструктуры не только первичной глиомы, но и ее продолженного роста. Положительное предсказательное значение повыше-ния ИН 11С-метионина как признака злокачествен-ной трансформации первично доброкачественной глиомы составило 92,3%. Информативность ПЭт для оценки качественной перемены гистострукту-ры глиомы требует дальнейшего исследования. В нашей выборки более половины больных с прогрес-сией доброкачественной глиомы лечились консерва-тивно, и мы не могли оценить гисто-метаболические корреляции.

Сопоставление с результатами МРт. При наличии близких по срокам МРт и ПЭт мы проанализирова-

ли их результаты у 127 больных. Радиологическая прогрессия поражения мозга выявлена у 62% боль-ных (n=79) в виде нарастания зоны измененно-го сигнала на т2-ВИ и flair-ИП, либо появления/увеличения очага контрастного усиления по пост-контрастной МРт. у 77 больных результат МРт со-впадал с прогрессией опухоли по данным ПЭт, у 2-х больных, как уже упоминалось, ПЭт исследование было ложноотрицательным. Размеры структурной патологии менее 6 мм, т.е. ниже разрешающей спо-собности метода, являются общим ограничением ПЭт, и результат может быть ложнонегативным вследствие частичного объемного эффекта.

у 48 больных (38%) при МРт-контроле динами-ки изменений головного мозга не выявлено, однако данные ПЭт свидетельствовали о прогрессии опу-холи. у половины этих больных при ПЭт установ-лено изолированное нарастание метаболической активности структурного поражения. В этой ситуа-ции зона измененного сигнала на МРт и возможные элементы Ку оставались стабильными, что созда-вало ложное впечатление о сохранении контроля опухоли). у других пациентов отмечено нараста-ние величины опухоли, которое не было очевидно при МРт-исследовании. Отсутствие контрастного усиления в зоне инфильтративного роста глиомы на фоне лучевой и послеоперационной энцефалопа-тии при неоднозначности трактовки зон измененно-го сигнала на МРт могло препятствовать точному контурированию границ опухоли и измерению ее размеров (рис.3). В редких случаях (3 больных) вы-сокая тропность 11С-метионина к опухолевой ткани обеспечила визуализацию мелких дистантных опу-холевых узлов за 1-3 мес. до появления каких-либо структурных изменений мозга в зоне интереса при МРт с Ку.

Исход. ПРО был подтвержден у всех 36 больных, подвергшихся оперативному лечению. За время на-блюдения 58 больных умерло, в среднем, через 5 мес. после обнаружения ПРО. у 22 больных после дополнительного хирургического или консерватив-ного лечения удалось добиться частичного или пол-ного регресса глиомы, у 5 больных метаболическая

Рис. 3. Продолженный рост глиобластомы левой лобной доли с инфильтративным распространением в правое большое полушарие.а - до второй операции при ПЭТ с [11с]метионином выявлен локальный рост глиомы в зоне ее первичной локализации (ин=1,7)б-в - через 10 мес. после повторного удаления глиомы и адьювантной химиолучевой терапии на МРТ в правом большом полу-шарии появилась зона измененного сигнала на Flair-иП без ку при стабильной радиологической картине в зоне операцииг - При ПЭТ с [11с]метионином его высокое накопление (ин=1,7) документирует рост опухоли впереди послеоперационной кисты, а также опухолевую инфильтрацию в правой половине лучистости мозолистого тела

46



активность в зоне интереса нормализовалась без дополнительной противоопухолевой терапии, что исключило неопластический генез прогрессии на-рушений. Опухолевый процесс у 27 больных харак-теризовался дальнейшим нарастанием поражения по данным ПЭт и МРт.

Заключение. уникальные функциональные свойства [11С]метионина выдвинули этот препарат на первое место при ПЭт исследовании больных с опухолями головного мозга, особенно глиальных. При проведении ПЭт- исследования, в ближайший час после внутривенного введения препарата, нако-пление [11С]метионина в глиоме зависит от скорости транспорта аминокислоты в клетку и, в меньшей степени от интенсивности его метаболизма [16]. Два различных, но, вероятно, взаимосвязанных па-тологических процесса сопровождают рост и реци-дивирование злокачественных глиом: ангиогенез и инфильтрация (17]. Ullrich et al. 2010 сопоставили изменения в накоплении [11С]метионина при про-долженном росте глиом с результатами иммуно-гистохимического анализа с оценкой изменений экспрессии молекулярных маркеров опухолевого роста [18]. только изменения в уровне экспрессии фактора роста сосудов коррелировали с динамикой накопления [11С]метионина, что согласуется с из-вестными фактами о взаимосвязи уровня фиксации РФП в глиоме и интенсивностью ангиогенеза [19]. В отличие от жизнеспособных опухолевых клеток, реакция глии не сопровождается повышением ее метаболических требований, а нарушение ГЭБ, ко-торое является главным механизмом, ведущим к Ку

в глиомах при МРт и Кт, существенно не влияет на захват РФП, что обеспечивает высокую специфич-ность метода в выявлении церебральных опухолей и их продолженного роста.

Как метод функциональной визуализации, ПЭт позволяет определить изменения в биологическом поведении опухоли, что делает метод оптималь-ным для серийных исследований, когда знание первичной локализации опухоли и ее метаболизма облегчает мониторинг качественных и полуколи-чественных изменений в уровне захвата [11С]метио-нина в специфической зоне интереса. В идеале при динамических ПЭт-исследованиях больной должен иметь первичное обследование до начала лечения или непосредственно после операции. В этом слу-чае наличие базовой оценки состояния опухоли способствует объективному сравнению с последу-ющим контролем. Основными ПЭт-показателями прогрессирования глиальной опухоли при серий-ных исследованиях служат появление нового очага высокой фиксации [11С]метионина в зоне операции и/или дистантно, нарастание ИН [11С]метионина в остатке глиомы, увеличение очага повышенного на-копления РФП, а также интегрированное возраста-ние ИН и величины патологического очага. таким образом, динамическое наблюдение за больными с глиомами при помощи ПЭт с [11С]метионином яв-ляется надежным методом раннего обнаружения их прогрессии и качественного изменения гистострук-туры, что обеспечивает объективные критерии для своевременной коррекции или инициации лечения до появления значительного нарастания величины опухоли по данным МРт.

47



1. Greenberg, H. S. Brain Tumors / H. S. Greenberg, W. f. Chandler, H. m. Sandler. - New-york.: Oxford University Press, 1999. – 324 p.

2. macdonald, D.R. Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma / D. R. macdonald, T. L. Cascino, S. C. jr. Schold, et al. // j Clin Oncol.-1990.-vol. 8. P. 1277–1280.

3. Henson, j.W. Brain tumor imaging in clinical trials / j. W. Henson, S. Ulmer, G. j. Harris // Am. j. Neuroradiol. - 2008. -vol. 29. P. 419–424.

4. Sorensen, A.G. Response criteria for glioma / A. G. Sorensen, T. T. Batchelor, P. y. Wen et al. // Nat. Clin. Pract .Oncol. -2008. –vol. 5. P. 634–644.

5. Wen, P. y. Updated Response Assessment Criteria for High-Grade Gliomas: Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group / P. y. Wen, D. R. macdonald, D. A. Reardon et al. // j. Clin. Oncol. -2010. –vol. 28. P. 1963 – 1972.

6. Blandes, A. A. Disease progression or pseudoprogression after concomitant radiochemotherapy treatment: pitfalls in neurooncology / A. A. Blandes., A. Tosoni, E. Spagnolli et al. // Neuro-Oncology. -2008.-vol. 10. P. 361-367.

7. Brandsma, D. Pseudoprogression and pseudoresponse in the treatment of gliomas / D. Brandsma, m. j. van den Bent // Curr. Opin. Neurol. -2009. -vol. 22. -№ 6. P. 633-638.

8. Hense, m., mohammed A., Schlemmer H.P. et al. PET and SPECT for detection of tumor progression in irradiated low-grade astrocytoma: a receiver-operating-characteristic analysis. j Nucl med 2004 45: 459-586.

9. Hutterer, m. O-(2-18f-fluoroethyl)-L-Tyrosine PET Predicts failure of Antiangiogenic Treatment in Patients with Recurrent High-Grade Glioma / m. Hutterer, m. Nowosielski, D. Putzer et al. // j. Nucl. med. – 2011. vol. 52. № 6. P. 856-864.

10. jeong, S. y. 3’-deoxy-3’-[18f]fluorothymidine and O-(2-[18f]fluoroethyl)-L-tyrosine PET in patients with suspicious recurrence of glioma after multimodal treatment: initial results of a retrospective comparative study / S. y. jeong, T. H. Lee, C, H. Rhee et al. // Nucl. med. mol. Imaging.- 2010. –vol. 44. P. 45-54.

11. Nakajima, T. Differential diagnosis between radiation necrosis and glioma progression using sequential proton magnetic resonance spectroscopy and methionine positron emission tomography / T. Nakajima, T. Kumabe, m. Kanamori et al. // Neurol. med. Chir. (Tokyo). -2009. -vol. 49. P. 394-401.

12. Santra, A. f-18 fDG PET-CT in patients with recurrent glioma: Comparison with contrast enhanced mRI / A. Santra, R. Kumar, P. Sharma et al. // Eur. j. Radiol. – 2011. [Epub ahead of print].

13. Скворцова, т. Ю. Позитронная эмиссионная томография в диагностике продолженного роста опухолей головного моз-га / т. Ю. Скворцова, З. Л. Бродская, М. С. Рудас и др. // Ж. Вопросы нейрохирургии.-2005. -№ 2. С. 3-7.

14. Корсаков, М. В. Роботизированный синтез L-[11С-метил]-метионина / М. В. Корсаков, Р. Н. Красикова, Д. В. Соловьев // Ж.. Радиохимия. -1994.-т. 37. -№ 3. С. 272-274.


15. Скворцова, т. Ю. Новые критерии в позитронно-эмиссион-но- томографической диагностике глиом головного мозга с использованием 11С-метионина / т. Ю. Скворцова, М. С. Рудас, З. Л. Бродская и др. // Ж. Вопросы нейрохирур-гии.-2001. -№ 2. С. 12-16.

16. Okubo, S. Correlation of L-methyl-11C-methionine (mET) uptake with L-type amino acid transporter 1 in human gliomas / S. Okubo, H. N. Zhen, N. Kawai et al. // j. Neurooncol. -2010. –vol. 99.N 2. P. 217-225.

17. Bjerkvig, R. Tumor cell invasion and angiogenesis in the central nervous system / R. Bjerkvig, m. Lund-johansen, K. Edvarsen // Curr. Opin. Oncol. -1997.-vol. 9. P. 223-229.

18. Ullrich, R. T. methyl-L-11C-methionine PET as a diagnostic marker for malignant progression in patients with glioma / R. T. Ullrich, L. Kracht, A. Brunn A et al. // j. Nucl. med. - 2009. –vol. 50. P. 1962-1968.

19. Kracht, L. W. methyl-[11C]- l-methionine uptake as measured by positron emission tomography correlates to microvessel density in patients with glioma / L. W Kracht, m. friese, K. Herholz et al. // Eur. j. Nucl. med. mol. Imaging. -2003.-vol. 30.-N 6. P. 868-873.

48



Актуальность проблемы.Исследование глазодвижений в неврологической

и нейрохирургической практике, приложение ре-зультатов этих наблюдений к задачам топической диагностики и к оценке общемозговых нарушений – давняя и добрая традиция российской неврологи-ческой школы.

трудно переоценить роль глазодвигательной си-стемы в жизнедеятельности человека и её значение для диагностики различных патологических со-стояний. Глазодвигательная система регулируется сложной иерархией иннервационных механизмов, расположенных на разных вертикальных уровнях цНС. Именно этим объясняется возникновение самых различных нарушений движений глаз при очаговых, диффузных и отчасти функциональных поражениях мозга. удобство, достоверность и точ-ность регистрации движений глаз и их чёткие корре-ляции с активностью локальных нейронных групп на разных уровнях нервной системы являются пред-посылкой объективной топической диагностики в неврологии, нейрохирургии, реабилитологии и пси-хофизиологии [1, 2]. Достойное место в ряду посвя-

ноВые Подходы к исследоВаниЮ РиТМических глазодВигаТельных РеакЦий (нисТагМа) В неВРологии

и нейРохиРуРгии: физиологическая суЩносТь и диагносТическое значение

усачёв В.и.1, доценко В.и.2, 3

1Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург;

2Научный центр здоровья детей РАМН, 3ООО Научно-медицинская фирма «Статокин», Москва

new aPPRoacHes to tHe stuDY oF RHYtHMIc oculoMotoR ResPonse (nYstagMus) In neuRologY anD neuRosuRgeRY: PHYsIologIc natuRe anD DIagnostIc Value

usachov V.I.1, Dotsenko V.I.2, 3

1military medical Academy n. a. S.m. Kirov, Saint Petersburg2Scientific Center of Childish Health of RAmS, moscow

3Research medical firm “Statokin”, moscow

обоснована необходимость изучения в клинической практике четырёх типов вращательного нистагма – ве-стибулярного, цервико-вестибулярного, оптовестибулярного и цервико-оптовестибулярного. сформулирована физиологическая концепция реализации нистагма при активном повороте головы. Показана высокая инфор-мативность анализа глазодвижений исключительно в системе координат движений головы. описаны отрица-тельные качества вестибулярного нистагма как патофизиологической реакции. определены основные критерии нистагмометрической дифференциальной диагностики периферических вестибулярных и центральных наруше-ний. Продемонстрированы диагностические возможности нового аппаратно-программного комплекса «нейро-кМ – Электронистагмограф».

клЮчеВые слоВа: нистагм вращательный, электронистагмография, нистагмометрическая диагностика.

щённых глазодвижениям исследований занимает изучение ритмической глазодвигательной реакции – нистагмов различного генеза.

Нистагм как особое проявление глазодвига-тельной активности, с чёткой сменой быстрой и медленной фаз, формируется в эволюционном ряду достаточно рано – у большинства позвоночных хо-лоднокровных и, естественно, присутствует у всех теплокровных животных, подтверждая биологи-ческую важность этой реакции для жизнедеятель-ности организма. С другой стороны, в онтогенезе вестибулярный нистагм появляется последним в числе прочих вестибулярных реакций, что служит подтверждением востребованности для реализации нистагма более зрелых и дифференцированных моз-говых структур (Г.А. Образцова, 1964 – цит. по [3]).

Диагностическая ценность спонтанного нистаг-ма общепризнанна. Спонтанный вестибулярный нистагм характеризуется наличием быстрой и мед-ленной фаз, направленностью в сторону наиболее активного лабиринта и совпадением его медленного компонента с тоническим отклонением тела [3, 4, 5, 6]. Признаками центрального поражения служат

49

Том IV, № 1, 2012усачев В.и. с соавт.


дизритмия, нарушение фазности (плавающие дви-жения глаз), разнонаправленность спонтанного ни-стагма [7, 8], совпадение его быстрого компонента с тоническим отклонением тела (синдром дисгармо-низации соматических реакций) [8].

Значение же экспериментального вестибуляр-ного нистагма, применяемого для диагностики в клинической практике, некоторыми авторами под-вергается сомнению [7, 9]. До сих пор нет определе-ния нистагма, отражающего его физиологическую сущность. В многочисленных дефинициях, конста-тирующих двухфазность этой глазодвигательной реакции, некоторые исследователи a priori припи-сывают ей функцию стабилизации взора во время вращения [3, 10, 11]. В то же время они и их после-дователи [12] на основе своих экспериментальных данных заявляют о том, что нистагм при сочета-нии вестибулярной и зрительной стимуляции – это не простая суммация двух реакций, а качественно иная реакция. Отдельные учёные вообще считают нистагм «физиологической бессмыслицей» [13].

Заслуживает особого внимания работа В.А. Филина об автоматии саккад [14], поставившая под сомнение гипотезу B. mcCabe [15] о фрагмен-тирующей роли быстрым компонентом нистагма медленного в результате постепенного повышения активности нейронов ретикулярной формации ство-ла мозга при распространении через неё афферент-ных импульсов от ампулярных рецепторов на ядра глазодвигательных нервов [16, 17, 18]. В.А. Филин считает нистагм частным случаем автоматии сак-кад, со свойственным им постоянством ритма.

Нистагм при клинических вращательных про-бах – патофизиологическая реакция, так как она реализуется без участия зрения и проприоцепторов шеи, нарушая естественность взаимодействия аффе-рентных систем. Данная ситуация осложняется ещё и тем, что эта патофизиологическая реакция изуча-ется не у здорового, а у больного человека, то есть при патологии, когда следует вести речь о патологи-ческих реакциях [19].

Этапы и задачи исследования: I этап. Изучить особенности вестибулярного ни-

стагма при синусоидальном вращении. II этап. а. Провести сравнительную оценку вести-

булярного (ВН), опто-вестибулярного (ОВН), цервико-вестибулярного (цВН) и цервико-опто-ве-стибулярного (цОВН) нистагмов при синусоидаль-ном вращении.

Б. Выяснить диагностическое значение этих ти-пов нистагма.

III этап. Разработать Аппаратно-программный комплекс для проведения исследования различ-ных типов вращательного нистагма в клинической практике.

общая характеристика исследования.В вестибулометрической лаборатории кафедры

отоларингологии Военно-медицинской академии об-

следовано 277 человек, из них 113 здоровых лиц и 164 больных. Нистагмологические наблюдения детских контингентов составили 146 пациента, преимуществен-но больные детским церебральным параличом (ДцП).

Для изучения вращательного нистагма была вы-брана синусоидальная программа исходя из того, что она в наибольшей степени соответствует есте-ственным поворотам головы и по данным боль-шинства исследователей, в отличие от вращения по трапециевидной программе, не вызывает торможе-ния (в литературе: «привыкания – habituation» или «угасания») нистагма [3, 20, 21].

Результаты исследования.Этап I. у 78 здоровых лиц в возрасте от 19 до 35

лет (72 мужчины и 6 женщин) изучался вестибуляр-ный нистагм с закрытыми глазами и в светонепро-ницаемой повязке при синусоидальном вращении в течение 9 мин. на электровращающемся кресле с устройством числового программного управления 2Р32. Вращательный нистагм регистрировался би-темпорально с помощью усилителя биопотенциа-лов переменного тока с постоянной времени 5 сек и АцП с частотой дискретизации сигнала 70 Гц непосредственно в ПЭВМ. После регистрации по-средством специальной программы проводилась компьютерная обработка нистагма. Синхронно ре-гистрировался график скорости вращения кресла. Параметры стимуляции: амплитуда – 1800, период – 10 с, максимальная скорость – 500/с.

В процессе длительного вращения у 71 испы-туемого произошло уменьшение количества ни-стагменных циклов в среднем на 75,34%, скорости медленного компонента (СМК) нистагма – на 46,72% и скорости быстрого компонента (СБК) нистагма – на 67,18% (р<0,001).

Кроме того, у 24-х испытуемых отмечалось ис-чезновение вестибулярного нистагма на 1-5 минутах вращения. В пяти случаях после этого он больше не возобновлялся. у пятнадцати испытуемых нистагм периодически исчезал, появлялся вновь, преобразо-вывался в тоническую реакцию противовращения глаз, появлялся вновь на фоне последней в виде от-дельных нистагменных циклов. у четырёх человек после описанных выше циклических изменений с 3-5 минуты до конца эксперимента наблюдалась только тоническая реакция противовращения глаз.

Важной особенностью вестибулярного нистагма при синусоидальном вращении явилась также вы-явленная нестабильность асимметрии СМК и СБК. На рис. 1. для примера приведен график динамики коэффициентов асимметрии СМК испытуемого Д.

установленное нами торможение вестибуляр-ного нистагма при синусоидальном вращении согласуется с данными японских авторов [22]. Преобразование нистагма в тоническую реакцию противовращения глаз выявлено впервые. Эти фено-мены мы расценили как следствие нефизиологично-сти нистагменной реакции при пассивном вращении человека и устранении зрительной афферентации.

50



Нестабильность асимметрии вестибулярного ни-стагма вполне объяснима следовыми процессами в цНС, которые ещё Роберт Бáрáни назвал «детона-цией» в нервных центрах [23], а также имеющими место при этом фазовыми процессами в цНС [4, 10]. Причиной этих явлений может служить как нефизиологичность воздействия при вращении по трапециевидной программе, так и рассогласование функционирования афферентных систем при пас-сивном вращении с закрытыми глазами по любой программе, в том числе синусоидальной [24].

Этап II-а. указанные выше обоснования коли-чественных и качественных изменений вестибу-лярного нистагма при синусоидальном вращении послужили поводом для проведения сравнительного исследования нистагмов при различном сочетании взаимодействия афферентных систем: цервико-опто-вестибулярного (цОВН) при естественных поворотах головы с открытыми глазами, опто-ве-стибулярного (ОВН) при пассивном вращении на

кресле с открытыми глазами, цервико-вестибуляр-ного (цВН) при естественных поворотах головы с закрытыми глазами и вестибулярного (ВН) при пас-сивном вращении на кресле с закрытыми глазами.

Исследование проводилось на 35 здоровых муж-чинах в возрасте 18-25 лет. Параметры синусоидаль-ной стимуляции: прерывистое вращение на кресле или повороты головы вправо и влево (по 3 полных цикла с интервалом между полупериодами вра-щения 5 с) с амплитудой 1200, полупериодом 3 с и максимальной скоростью 500/с. усреднённые циклы различных типов вращательного нистагма пред-ставлены на рис. 2.

Из приведённого графика следует, что возраста-ние значений всех параметров нистагменного цикла происходит с увеличением количества афферент-ных систем, участвующих в реализации нистагма. В наибольшей степени этому способствует зрительная афферентация. Вестибулярный нистагм обладает самыми низкими значениями всех параметров (табл. 1). Статистическая значимость различия между со-ответствующими параметра нистагмов р<0,001, за исключением амплитуды быстрого компонента цВН/ВН (р>0,05).

Приведенные результаты свидетельствуют о том, что ни при одном типе нистагма нельзя гово-рить о слежении во время медленного компонента, так как при цОВН и ОВН СМК больше максималь-ной скорости вращения, а при цВН и особенно ВН – существенно меньше. Да и о каком слежении можно говорить при цВН и ВН, когда глаза закрыты? Этот вопрос будет обсуждён ниже.

Коэффициенты асимметрии СМК были наи-большими при ВН – 19,26±1,11 и наименьшими при цОВН – 7,90±0,55 (р<0,001). Промежуточные значе-ния отмечены при ОВН и цВН.

Этап II-Б. Изучена выраженность четырёх ти-пов вращательного нистагма при патологии перифе-рического отдела вестибулярного анализатора у 122 пациентов и при поражении цНС у 42 пациентов. Патология периферического отдела вестибулярного анализатора анализировалась у больных отоскле-розом (37), хроническим гнойным средним отитом (44), сенсоневральной тугоухостью (28) и неврино-мой слухового нерва (13). Пациентов с поражением цНС представляли больные сирингобульбомиелией

Рис. 1. динамика коэффициентов асимметрии сМк (в %) ис-пытуемого д. при длительном вращении по синусоидальной программе

Рис. 2. усреднённые циклы вращательных нистагмов. здесь и на рис. 3: ЦоВн – цервико-оптовестибулярного, оВн – опто-вестибулярного, ЦВн – цервико-вестибулярного, Вн – вестибулярного

Таблица 1значения параметров нистагменного цикла различных типов вращательного нистагма (а – амплитуда, д – длительность,

с – скорость; Мк – медленный компонент, Бк – быстрый компонент; нЦ – нистагменный цикл)

Параметры(П+л)/2

Типы нистагмаЦоВн оВн ЦВн Вн

АМК, о 15,14±0,07 13,02±0,05 10,60±0,11 9,19±0,15АБК, о 13,67±0,08 12,61±0,05 9,49±0,13 9,16±0,16ДМК, с 0,23±0,001 0,28±0,002 0,33±0,01 0,52±0,02ДБК, с 0,11±0,001 0,09±0,001 0,14±0,01 0,19±0,01ДНц, с 0,34±0,002 0,37±0,002 0,49±0,01 0,75±0,04СМК, о/с 71,36±0,15 52,32±0,13 49,24±0,22 23,62±0,44СБК, о/с 133,64±0,78 152,86±0,51 86,87±1,19 77,44±1,69

51



(4), церебеллярной атрофией (11), спастической фор-мой паркинсонизма (5), опухолью височной доли мозга (7) и вертебрально-базилярной сосудистой недостаточностью (15).

у больных отосклерозом после стапедопластики и у больных с обострением хронического гнойного среднего отита показатели всех типов нистагма пре-вышали норму, а у больных хроническим отитом вне обострения, сенсоневральной тугоухостью и невриномой отмечено преобладающее уменьшение выраженности вестибулярного нистагма с умерен-ным уменьшением выраженности или соответстви-ем норме ОВН, цВН и цОВН. Важно отметить, что при периферическом поражении параметры всех типов вращательного нистагма изменяются одно-направленно с преобладанием изменений ВН. Для примера приводим значения СМК четырёх типов вращательного нистагма при хроническом гной-ном среднем отите после радикальной операции в период обострения – РО1 и вне обострения – РО2, сенсоневральной тугоухостью – СНт и невриномой слухового нерва – НН (табл. 2).

При сирингобульбомиелии отмечалось выражен-ное угнетение всех типов вращательного нистагма. Патология мозжечка характеризовалась уменьше-нием выраженности ВН и ОВН и в меньшей степе-ни цВН и цОВН. При вертебрально-базилярной сосудистой недостаточности показатели всех типов вращательного нистагма значительно превышали норму. ВцН угнетался при органическом пораже-нии спинного мозга, экстрапирамидной системы и коры головного мозга. При поражении височной доли коры мозга в наибольшей степени уменьша-лась выраженность цОВН.

При исследовании детских контингентов с пери-натальным поражением нервной системы (ПП НС) и сформировавшимся на этой почве ДцП, используя анализ характеристик лишь одного из видов враща-тельного нистагма, а именно ВН – как при спокой-ном положении ребёнка на кресле, так и в варианте модуляции ВН проприоцептивной афферентацией при плаче или рефлекторных вестибуло-моторных реакциях – также была получена полезная для кли-ники информация. При обследовании ребёнка на первом году жизни и при последующем в течение трёх лет катамнестическом наблюдении удалось выявить патогномоничные нистагмологические признаки, присутствовавшие уже при самых пер-вых обследованиях и указывающие на возможность формирования тяжёлого, инвалидизирующего ва-

рианта ДцП. Клинические же симптомы и анализ рефлекторной сферы ребёнка с ПП НС при его об-следовании на первом году жизни, к сожалению, в большинстве случаев не предоставляли возможно-сти определения предикторов инвалидизирующего развития двигательно-координаторных функций ребёнка, за исключением явных вариантов тяжёлого морфологического повреждения цНС, зачастую не-совместимого с жизнью.

также было установлено, что степень позитив-ных изменений показателей ВН в процессе возраст-ного развития ребёнка и непрерывно проводимого восстановительного лечения напрямую зависит от его интенсивности и от того, на каких вертикальных уровнях цНС предположительно закрепляется лечеб-ный эффект осуществляемых методов терапии [25].

Описанные изменения типов вращательного нистагма расширяют представления о синдроме дисгармонизации соматических реакций при пора-жении цНС [8].

Этап III. учитывая результаты исследования, Научно-медицинской фирмой «Статокин» (Россия) создан Аппаратно-программный комплекс «Нейро-КМ – Электронистагмограф». С его помощью ре-гистрация окулограммы проводится посредством усилителя постоянного тока, а поворотов и на-клонов головы в различных взаимно перпендику-лярных плоскостях пространства – посредством многокомпонентного тахогониометра с отправкой оцифрованной информации через USB-порт не-посредственно в компьютер. таким образом, все глазодвижения анализируются исключительно в си-стеме координат положения и движений головы, что является международным стандартом исследований в неврологической клинике.

Программное обеспечение комплекса позволяет регистрировать и анализировать все типы нистаг-ма: спонтанный, позиционный, оптокинетический, калорический, вращательные, а также следящие движения глаз; выполнять любые функциональные пробы и осуществлять автоматизированную обра-ботку нистагмов. Имеется возможность вычислять Коэффициент реактивности (Кр) вращательных ни-стагмов как отношение максимальной СМК к мак-симальной скорости вращения или поворота головы (gain – выигрыш) [21, 26].

На этом комплексе получены дополнительные данные о типах вращательного нистагма [27], позво-лившие сформировать представления о физиологи-ческой сущности нистагма (рис. 3).

Таблица 2значения сМк четырёх типов вращательного нистагма при патологии периферического отдела вестибулярного анализатора, о/с

Типы нистагма норма (n=35) группы пациентовРо1 (n=26) Ро2 (n=18) нсТ(n=28) нн (n=13)

ВН 23,62±0,44 38,16±2,14 17,03±1,05 19,13±1,73 15,99±1,03цВН 49,24±0,22 54,11±2,38 25,14±1,30 46,06±3,97 51,11±2,31ОВН 52,32±0,13 63,24±2,88 51,96±2,44 52,84±3,82 53,35±2,50цОВН 71,36±0,15 80,47±3,30 65,09±2,81 71,15±2,95 68,62±3,61

52



ВН отличается своей монотонностью. Остальные типы нистагмов в своей быстрой фазе стремятся к повторению графика скорости вращения или пово-рота головы. В большей степени этот феномен вы-ражен у нистагмов, где присутствует зрительная афферентация – цОВН и ОВН.

Если ВН и ОВН начинаются с медленного компо-нента, то цВН и цОВН начинаются с быстрого ком-понента. Очевидно, что этот феномен обусловлен наличием шейной проприоцепции при активных по-воротах головы.

Кр ВН составлял 0,56±0,01; цВН – 1,03±0,04; ОВН – 1,09±0,05 и цОВН – 1,35±0,11. Это свиде-тельствует о том, что при ВН имеет место явный «проигрыш» СМК по отношению к максимальной скорости вращения, а при цОВН, когда гармонично функционируют все афферентные системы, – несо-мненный «выигрыш».

Резюме. На основании полученных результатов нами

сформулирована физиологическая концепция реа-лизации нистагма при активном повороте головы. Эта реакция расценивается как ориентировочная, направленная на опережающее выведение глаз в сторону предполагаемого информационно значи-мого объекта, куда поворачивается голова. Она на-

Рис. 3. динамика четырёх типов вращательного нистагма относительно скорости вращения или поворота головы

чинается с быстрой саккады в сторону поворота головы, обусловленной шейной афферентацией.

Вопреки традиционной точке зрения, ни при одном типе нистагма нельзя говорить о слежении или стабилизации взора, так как их СМК не соот-ветствует скорости вращения или поворота голо-вы. Чем меньше афферентных систем принимает участие в реализации вращательного нистагма, тем меньше СМК и СБК, тем большая степень рассогла-сования в движениях глаз и головы.

ВН как патофизиологическая реакция обладает рядом отрицательных качеств, которые необходимо учитывать при проведении исследований. Этими ка-чествами являются торможение нистагма вплоть до исчезновения или преобразования его в тоническую реакцию противовращения глаз, а также выражен-ная нестабильность асимметрии его показателей. Причиной данных феноменов являются следовые и фазовые процессы в цНС в условиях пассивного вращения и отсутствия зрительной и проприоцеп-тивной шейной афферентации. Возможно, что при исследовании ВН вообще не имеет смысла вычис-лять коэффициенты асимметрии его показателей.

Периферический вестибулярный синдром ха-рактеризуется угнетением всех типов вращатель-ного нистагма с преобладающим подавлением ВН.

53



центральному синдрому присущи различные вари-анты соотношения выраженности ВН, цВН, ОВН и цОВН, что отражает синдром дисгармонизации соматических реакций при поражениях цНС. Для

1. Шахнович А.Р. Мозг и регуляция движений глаз. М.: Медицина, 1974. – 160 с.

2. Попелянский Я.Ю. Глазодвижения и взор (паралич, акинез, насильственность). М.: МЕДпресс-информ, 2004. – 184 с.

3. Левашов М.М. Нистагмометрия в оценке состояния вести-булярной функции. – Л.: Наука, 1984. – 222 с.

4. Воячек В.И. Практические методы исследования вестибу-лярной функ-ции // Вестн. ушных, носовых и горловых бо-лезней. – 1915. – июнь-июль. – С. 384-404; август-сентябрь. – С 467-545.

5. Солдатов И.Б., Сущёва Г.П., Храппо Н.С. Вестибулярная дисфункция. – М.: Медицина, 1980. – 288 с.

6. Склют И.А., цемахов С.Г. Нистагм. – Минск: Вышэйшая школа, 1990. – 240 с.

7. Калиновская И.Я. Стволовые вестибулярные синдромы. – М.: Медици-на, 1973. – 224 с.

8. Благовещенская Н.С. Отоневрологические симптомы и син-дромы. – М.: Медицина, 1990. – 432 с.

9. Костров Н.И. К анализу диагностического применения ве-стибулярных проб в клинике и экспертизе: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Л., 1957. – 21 с.

10. Бабияк В.И. Реакции глазодвигательного аппарата и их сен-сорные ком-поненты при сочетанном действии вестибуляр-ных и зрительных раздражи-телей: Автореф. дис. … докт. мед. наук. – Л., 1977. – 23 с.

11. Левашов М.М., тумаков А.И. Обобщенные нистагмометри-ческие ха-рактеристики для диагностических задач // Косм. биология и авиакосм. ме-дицина. – 1980. – т. 14, № 2. – С. 78-82.

12. тумаков А.И. Оптокинетический нистагм в условиях до-полнительной вестибулярной стимуляции / Сб. трудов «Актуальные проблемы тугоухости». – М.: б.и., 1981. – т. XXIv. – С. 89-92.

13. Митькин А.А. Современные проблемы зрительно-вестибу-лярного взаимодействия // успехи физиол. наук. – 1982. – т. 13, № 3. – С. 56-81.

14. Филин В.А. Автоматия саккад. – М.: Изд-во МГу, 2002. – 240 с.

15. mcCabe B.f. The quick component of nystagmus: A presentation of a theory of its origin and mechanism involoving the dynamic rhythmic inhibition of the slow component, based upon a comprehensive review of prior work and additional experimental evidence // Laryngoscope. – 1965. – vol. 75, № 10. – P. 1619-1646.


16. Lorente de No R. Ausgewähtle Kapitel aus der vergleichenden Physiologie des Labyrinhes: Die Augenmuskulreflexe beim Kaninchen und ihre Grundlagen // Ergebn. Physiol. – 1931. – Bd. 32. – S. 73-242.

17. Szentagothai j. The elementary vestibulo-ocular reflex arc // j. Neurophysiol. – 1950. – vol. 136. – P. 395-407.

18. yules R.B., Krebs C.q., Gault f.P. Reticular formation control of vestibular system // Exp. Neurol. – 1966. – vol. 16, № 4. – P. 349-358.

19. усачёв В.И. Пространственное чувство, вестибулярный ап-парат и статокинетическая система // Материалы Xv съезда оториноларингологов России. – СПб, 1995. – т. 1. – С. 49-54.

20. Шипов А.А. Электронистагмометрическая характеристика процессов процессов привыкания в вестибулярной системе // Косм. биол. и авиакосм. мед. – 1970. – т. 4. – С. 66-70.

21. Лихачёв С.А. Вестибуло-окулярные механизмы мозга в клинике неко-торых заболеваний нервной системы (физио-логия, патогенез, семиотика): Автореф. дис. … докт. мед. наук. – Минск, 1995. – 33 с.

22. Shimizu N., Nagatsaka y., Akiba S. Sinusoidal chair rotation test characteristics of normal subjects and patients with central nervous system dysfunction // Pract. Otol. Kyoto. – 1986. – vol. 49, suppl. – P. 57-67.

23. Bárány R. Untersuchungen über den von vtstibularapparat des Ohres reflectorisch ausgelösten rhytmischen Nystagmus und seine Begleiterscheinungen // mschr. f. Ohrenheilk., 1906, Bd 40, № 1. – S. 191-297.

24. усачёв В.И., Физиологическая концепция реализации вра-щательного нистагма и его диагностическое значение: Автореф. дис. … докт. мед. на-ук. – СПб., 1993. – 44 с.

25. Семёнова К.А., Доценко В.И. Вестибулометрия и её зна-чение в выяснении патогенеза и прогнозировании течения некоторых заболеваний нервной системы у детей // Ж. не-вропатол. и психиатр. – 1988. – т. 88, № 8. – С. 32-37.

26. Baloh R.W., Honrubia v., yee R.D., Hess K. Changes in the human vestibulo-ocular reflex after loss of peripheral sensivity // Ann. Neurol., 1984. – vol. 16, № 2. – P. 222-228.

27. Доценко В.И., усачёв В.И. Исследование движений глаз в клинической неврологии и нейрореабилитации // Медицинский алфавит. Больница. – 2008. – № 1. – С. 10-12.

расширения возможностей их дифференциальной диагностики целесообразно изучать все типы вра-щательного нистагма, особенно их Кр, а также дру-гие глазодвигательные реакции.

54



Введение. травматическое повреждение го-ловного мозга остается одной из ведущих при-чин летальности и инвалидизации во всем мире. Внедрение в практику лечения черепно-мозговой травмы (ЧМт) методов компьютерной диагностики и интенсивной терапии, в том числе направленной на профилактику вторичных повреждений, позво-лило снизить раннюю летальность, однако карди-нально не улучшило результатов неврологического восстановления последствий ЧМт [1].

Недавние экспериментальные исследования про-демонстрировали, что травма головного мозга сти-мулирует ангиогенез и нейрогенез [2, 3]. указанные

МоБилизаЦия косТно-МозгоВых cD34+cD45+ геМоПоЭТических ПРедШесТВенникоВ у Больных с

чеРеПно-МозгоВой ТРаВМойчерных В.а.1, ступак В.В.1, фонин В.В.3, Шишлов П.е.3, Пронкина н.В.2,

Шевела е.я.2, леплина о.Ю.2, черных е.Р.2, останин а.а.2

1НИИ травматологии и ортопедии Росмедтехнологий; 2НИИ клинической иммунологии СО РАМН;

3Городская клиническая больница №1, г. Новосибирск

MoBIlIZatIon oF Bone MaRRow-DeRIVeD cD34+cD45+ HeMatoPoIetIc PRogenItoRs In PatIents wItH tRauMatIc BRaIn InJuRY

chernykh V.a.1, stupak V.V.1, Fonin V.V.3, shishlov P.e.3, Pronkina n.V.2, shevela e.Ya.2, leplina o.Yu.2, chernykh e.R.2, ostanin a.a.2

1Scientific Research Institute of Traumatology and Orthopedics2Scientific Research Institute of Clinical Immunology of RAmS Siberian Branch

3municipal City Clinical Hospital no. 1, Novosibirsk

настоящая работа посвящена исследованию мобилизации cD34+45+ костно-мозговых гемопоэтических предшественников (кМ-гП) у больных с черепно-мозговой травмой (чМТ). Выявлено достоверное возрастание в периферической крови абсолютного количества cD34+ cD45+ клеток на 1-2 сутки после чМТ. Эффективность мобилизации кМ-гП была достоверно выше в группе больных до 40 лет, и относительное содержание cD45+cD34+ клеток находилось в обратной зависимости от возраста пациентов (r=-0,54, P=0,039). Возрастание кМ-гП выявлялось у больных независимо от степени тяжести чМТ. однако у больных с отсутствием возрас-тания cD45+cD34+ клеток частота неблагоприятных исходов была достоверно выше, чем в подгруппе больных с повышенным количеством кМ-гП (pТМф=0,047).

клЮчеВые слоВа: костно-мозговые cD34+cD45+ гемопоэтические предшественники, мобилизация, че-репно-мозговая травма

Mobilization of cD34+cD45+ bone marrow-derived hematopoietic progenitors (BM-HPs) in patients with traumatic brain injury (tBI) has been investigated. the data obtained revealed the significant increase of cD34+cD45+ cell num-ber in the peripheral blood of patients during the first 1-2 days after tBI. the mobilization efficacy was higher in pa-tients <40 years old and the percentage of cD34+cD45+ cells reversely correlated with patient’s age (r=-0.54, p=0.039). enhancement of BM-HPs was registered both in mild/moderate and severe tBI and did not depend on glasgow coma scale score. However patients with failure of cD34+cD45+ cells mobilization were characterized by the higher frequency of unfavorable outcomes than patients with increased number of BM-HPs (pТМф=0,047).

KeY woRDs: bone marrow-derived cD34+cD45+ hematopoietic progenitors, mobilization, traumatic brain injury

процессы способствуют спонтанному восстанов-лению, а их усиление улучшает неврологические исходы при травматическом повреждении голов-ного мозга [2, 4]. Кроме того, выяснилось, что важ-ную роль в инициации ангиогенеза и нейрогенеза играют CD34+ костно-мозговые гемопоэтические предшественники (КМ-ГП). Повреждение тканей является сигналом для мобилизации CD34+ клеток из костного мозга в периферическую кровь, откуда КМ-ГП мигрируют в очаг поражения под действием хемоаттрактантов [5, 6]

участие CD34+ КМ-ГП в стимуляции репа-ративных процессов объясняется несколькими

55

Том IV, № 1, 2012черных В.а. с соавт.


механизмами и в первую очередь активацией не-оваскуляризации. Образование новых сосудов в по-врежденной ткани у взрослого человека происходит за счет дух процессов – ангиогенеза (когда капилляр-ная сеть образуется из предсуществующих сосудов за счет деления и миграции зрелых эндотелиальных клеток) и васкулогенеза (образование новых сосудов из эндотелиальных предшественников) [7]. Будучи гетерогенной, популяция CD34+ КМ-ГП содержит не только стволовые и прогениторные кроветвор-ные клетки, но и эндотелиальные предшественники (ЭП), опосредующие васкулогенез [7, 8]. Кроме того, CD34+ КМ-ГМ продуцируют различные ростовые и ангиогенные факторы, способные активировать ан-гио- и васкулогенез [9, 10]. Исследования в модели ЧМт у животных продемонстрировали значимое возрастание CD34+ клеток в периферической крови после мозговой травмы с последующим накоплени-ем в зоне повреждения и включением этих клеток в формирующиеся сосуды [11]. Причем усиление мо-билизации ЭП или трансплантация костномозговых клеток улучшала неврологические исходы [12, 13].

Важно отметь, что образование новых сосудов в мозговой ткани сопряжено с активацией нейрогене-за. В постнатальном периоде нейральные стволовые клетки локализованы в нейроваскулярных нишах и их функционирование во многом определяется взаимодействием с эндотелиальными клетками и продуцируемыми ими факторами [14, 15]. Поэтому формирование новых сосудов неизбежно активи-рует нейрорегенеративные процессы (нейрогенез и синаптогенез), которые улучшают функциональное восстановление [16, 17]. участие CD34+ КМ-ГП в активации нейрогенеза обусловлено также продук-цией широкого спектра ростовых факторов [10], способных рекрутировать нейральные стволовые клетки, стимулировать пролиферацию нейральных предшественников и обеспечивать выживаемость стволовых клеток на этапах их созревания.

Наконец, еще один механизм участия КМ-ГП в регуляции репаративных процессов может быть связан с иммунорегуляторной/супрессорной актив-ностью CD34+ клеток [18]. учитывая важную роль нейровоспалительной реакции в нарушении гема-тоэнцефалического барьера и развитии вторичных повреждений [19], ограничение воспалительного от-вета может благоприятствовать восстановительным процессам.

Мобилизация CD34+ клеток у человека наиболее исследована при инфаркте миокарда и ишемическом инсульте. Полученные результаты выявили прямую сопряженность между количеством СD34+ пред-шественников и неврологическим восстановлением при ишемическом инсульте и обратную корреляцию с числом эпизодов нарушения мозгового кровообра-щения [20, 21 22]. В то же время количество CD34+ предшественников у больных с ЧМт и их значение при ЧМт практически не исследовано. Между тем, учитывая важную роль ангиогенеза и нейрогене-

за в репарации нервной ткани при травматических повреждениях, популяция CD34+ клеток может отражать репаративный потенциал и являться био-маркером неврологического восстановления у боль-ных с ЧМт.

Исходя из вышеизложенного, целью работы ста-ло исследование содержания CD34+ клеток и их сопряженности с некоторыми клинико-лаборатор-ными показателями при ЧМт.

Материалы и методы. В исследование были включены 18 пациентов (15 мужчин и 3 женщины) с закрытой ЧМт в возрасте от 22 до 73 лет (сред-ний возраст 42 ± 3,6). у всех пациентов по данным Кт диагностировались ушибы головного мозга раз-личной степени тяжести. Девять пациентов име-ли легкую (бал тяжести по Шкале Комы Глазго от 13 до 15), три – среднетяжелую (9 – 12 баллов) и 6 – тяжелую (≤8 балла) ЧМт. у 8 из 18 пациентов имелись переломы костей черепа, в 6 случаях диа-гностировалось сдавление острой субдуральной- и в 2-х - эпидуральной гематомами; 3 пациента имели субарахноидальное кровоизлияние. Восемь паци-ентов были прооперированы, остальные получали конcервативное лечение. Обследование больных включало оценку уровня сознания по Шкале Комы Глазго (ШКГ), компьютерную томографию голов-ного мозга с оценкой категории повреждений в со-ответствии с 6-ти бальной классификацией marshall (1991 г.), неврологическое обследование, анализ кро-ви. у всех пациентов также регистрировалось на-личие и выраженность системного воспалительного ответа (СВО). Состояние больных при выписке оце-нивали по 5-бальной шкале исходов Глазго (ШИГ). Контрольную группу составили 13 сопоставимых по полу и возрасту здоровых доноров.

Гемопоэтические костно-мозговые предше-ственники оценивали в лейковзвеси, которую по-лучали из периферической гепаринизированной крови путем отстаивания крови при 370С в течение 40 мин. Количество КМ-ГП определяли методом 2х-цветной проточной цитофлюориметрии на про-точном цитометре fACS Calibur (Becton Dickinson, США) с использованием программы СellquestPro по содержанию CD45+CD34+ клеток используя PE-меченные анти-CD34 и fITC-меченные анти-CD45 моноклональные антитела (BD Pharmingen, San Diego,CA, США) и выражали в виде процента среди всех лейкоцитов в соответствии с рекомендациями международного общества гемотерапии (ISHAGE, 1996). Оценку КМ-ГП проводили в первые 2 сут (но не ранее, чем через 8 ч после травмы) после получе-ния письменного информированного согласия паци-ента или его родственников.

Мононуклеарные клетки (МНК) выделяли из гепаринизированной венозной крови стандар-тно в градиенте плотности фиколла-верографина. Относительное содержание различных субпопуля-ций лимфоцитов (СD3, -4, -8, -16, -20 ) и моноцитов с экспрессией HLA-DR-молекул определяли мето-

56



дом проточной цитофлюориметрии с использова-нием соответствующих моноклональных антител («Сорбент», Москва). Для оценки пролиферации лимфоцитов МНК культивировали в 96-луночных круглодонных планшетах в полной культуральной среде в отсутствие (спонтанная пролиферация) и присутствие т-клеточного митогена конканавали-на А (КонА, 15 мкг/мл, Sigma). Интенсивность про-лиферации оценивали через 72 часа по включению 3Н-тимидина (1 мкКю/лунку), добавленного за 18 часов до окончания культивирования. Митогенную реактивность лимфоцитов выражали в виде ин-декса влияния (ИВ), отражающего отношение КонА-стимулированной пролиферации к уровню спонтанной пролиферации. Показатель функцио-нальной активности нейтрофилов (ПАН) оценивали по способности клеток лейковзвеси к спонтанной и индуцированной зимозаном продукции перекиси водорода.

Математическую обработку данных проводили при помощи параметрических и непараметриче-ских методов с использованием программных па-кетов для статистической обработки Statistica 6.0 (StatSoft). Для оценки значимости различий между подгруппами больных использовались точный кри-терий Фишера для дискретных переменных и кри-терий Вилкоксона-Манна-уитни – для непрерывных переменных. Для исследования корреляционных взаимосвязей между признаками в группах больных использовался коэффициент корреляции Спирмена.

Результаты. Оценка КМ-ГП в перифериче-ской крови 13 здоровых доноров показала, что от-носительное содержание CD45+CD34+ клеток во фракции лейкоцитов составляет минорную долю (в среднем 0,03 ± 0,006%), а абсолютное количество этих клеток варьирует от 600 до 2900 кл/мл. Оценка КМ-ГП в периферической крови больных ЧМт, проводимая через 14,5 ± 2,1 ч (от 9 до 48 ч) после травмы, выявила тенденцию к увеличению отно-сительного количества (до 0,056 ± 0,01%, рU=0,73) и статистически достоверное возрастание абсолютно-го содержания CD45+CD34+ клеток до 5600 ± 1200 кл/мл (рис. 1, 2.)

Из данных рис 1 видно, что, несмотря на возрас-тание численности КМ-ГП в целом по группе боль-ных ЧМт, абсолютное количество CD45+CD34+ клеток, выходящее за верхнюю границу физиологи-ческой нормы (более 2900 кл/мл), регистрировалось только у 9 из 18 пациентов. таким образом, эффек-тивная мобилизация КМ-ГП в первые двое суток после травмы наблюдалась только у половины боль-ных ЧМт.

В литературе имеются данные, свидетельствую-щие, что с возрастом эффективность мобилизации костно-мозговых предшественников снижается [21]. Чтобы выяснить, насколько количественные раз-личия КМ-ГП у отдельных больных связаны с воз-растным фактором, было проведено сравнительное исследование CD45+CD34+ клеток в группах паци-

ентов до 40 и ≥40 лет. В анализ были включены все больные за исключением 3 пациентов с тяжестью комы 3-4 балла, которые умерли в течение первых 3-4 суток. Как видно из данных таблицы 1, паци-енты до 40 лет характеризовались более высокой интенсивностью мобилизации КМ-ГП, что прояв-лялось достоверно более высоким относительным и абсолютным содержанием CD45+CD34+ клеток и большей частотой встречаемости больных с по-вышенным содержанием КМ-ГП по сравнению с пациентами старше 40 лет. Важно отметить, что сформированные подгруппы больных не различа-лись по средним показателям уровня сознания (балл по ШКГ), доле больных со среднетяжелой и тяже-лой ЧМт и частоте развития СВО, что указывало на однородность групп по тяжести состояния. Поэтому различия в количестве CD45+CD34+ клеток в дан-ном случае отражали возрастные закономерности. На это также указывала обнаруженная нами обрат-ная взаимосвязь между возрастом и численностью КМ-ГП, которая проявлялась в виде достоверной обратной корреляционной связи между возрастом и относительным содержанием CD45+CD34+ клеток (r=-0,54, p=0,039).

Чтобы оценить возможную зависимость между мобилизацией КМ-ПГ и тяжестью травмы, мы срав-нили содержание CD45+CD34+ клеток в группах с легкой (n=8) и среднетяжелой/тяжелой (n=8) ЧМт. Средний возраст больных в этих подгруппах соста-вил 44 ± 4,4 и 41 ± 5,2 лет и достоверно не различался, свидетельствуя о возрастной однородности групп. Абсолютное количество CD45+CD34+ клеток было повышено как у больных с легкой-, так и со сред-нетяжелой/тяжелой ЧМт (6056 ± 2013 клеток/мл и 5067 ± 1497 клеток/мл, соответственно) и не корре-лировало с тяжестью ЧМт по ШКГ (r=-0,06, p=0,8). При этом обращало внимание, что, если у больных с легкой тяжестью ЧМт отсутствие возрастания CD45+CD34+ клеток, наблюдалось исключительно у пациентов старше 40 лет, то у пациентов с тяжелой ЧМт - отмечалось также и у молодых пациентов. Поэтому обратная взаимосвязь между относитель-ным содержанием и возрастом пациентов, выяв-ляемая в объединенной группе больных с легкой и среднетяжелой ЧМт (r=-0,56, p=0,05; n=12), полно-стью исчезала в группе пациентов с тяжелой ЧМт (r=0,14, p=0,78; n=6). таким образом, мобилизация КМ-ГП не коррелировала с тяжестью ЧМт, а прямая зависимость CD34+CD45+ клеток от возрастного фактора по мере утяжеления ЧМт нивелировалась. Выявленные факты позволили предположить, что различия в количестве мобилизированных CD45+CD34+ клеток у больных со среднетяжелой/тяжелой ЧМт могут отражать индивидуальную ре-акцию, сопряженную с репаративным потенциалом и, соответственно, с исходом заболевания.

Для проверки этого предположения был прове-ден сравнительный анализ больных со среднетяже-лой/тяжелой ЧМт с наличием (подгруппа I, КМ-ГП

57



> 2,9x103/мл, n=4) и отсутствием (подгруппа II, КМ-ГП <2,9x103/мл, n=5) эффективной мобилизации CD45+CD34+ клеток (табл. 2). Как видно, пациенты указанных групп имели сопоставимые показатели тяжести по ШКГ, характеризовались сходным уров-нем повреждений по данным Кт. у всех пациентов обеих групп отмечалось наличие внутричерепной гипертензии, дислокационного синдрома, практи-чески у всех имелась артериальная гипотензия. За исключением одного пациента I-ой группы все боль-ные были прооперированы. Продолжительность комы в группах также не различалась (5,8 ± 2,3 и 5,6 ± 2,4 сут, рU=0,62). таким образом, пациенты срав-ниваемых подгрупп действительно были схожи по тяжести ЧМт. Исходы ЧМт оценивали при выписке из стационара по 5-бальной шкале исходов Глазго. Летальность, а также вегетативный статус или гру-бая инвалидизация, приводящая к невозможности самообслуживания (1-3 балла) расценивались как неблагоприятный исход, умеренное или полное восстановление (4-5 баллов) - как благоприятный исход. В группе с повышенным количеством КМ-ГП неблагоприятный исход был зарегистрирован только у 1 из 4 больных. Во второй группе с низкой эффективностью мобилизации CD45+CD34+ кле-ток все пациенты имели неблагоприятные исходы. Четверо больных умерли, и один больной был выпи-сан с грубыми неврологическими расстройствами. таким образом, у больных с отсутствием возраста-ния CD45+CD34+ клеток частота неблагоприятных исходов была достоверно выше, чем в подгруппе больных с повышенным количеством КМ-ГП (100 против 25%; PтМФ=0,047).

В завершении с целью исследования возмож-ной иммунорегуляторной активности КМ-ГП, был проведен сравнительный анализ показателей им-мунитета в группах больных, различающихся по эффективности мобилизации CD34+CD45+ клеток (табл. 3). Больные с повышенным содержанием КМ-ГП отличались от пациентов оппозитной группы до-стоверно более низким относительным количеством HLA-DR+ моноцитов и более высокой митогенной реактивностью т-лимфоцитов (ИВКонА 225 ± 24 про-тив 114 ± 33 расч. ед., рU=0,025), а также тенденцией к более высокому содержанию CD8+ т-клеток и более низкому уровню спонтанной пролиферации лимфо-цитов. При этом корреляционный анализ показал, что абсолютное количество CD45+CD34+ клеток прямо коррелировало с содержанием CD8+ т-клеток (r=0,62, p=0,01) и ИВКонА (r=0,78, p=0,0006) и обратно коррелировало с содержанием HLA-DR+ моноцитов (r= -0,65, p=0,008) и уровнем спонтанной пролифе-рации лимфоцитов (r= -0,62, p=0,01). Аналогичные корреляционные связи прослеживались при анали-зе взаимосвязей показателей иммунитета с отно-сительным содержанием CD45+CD34+ клеток. При этом отсутствие достоверной сопряженности между относительным и абсолютным количеством КМ-ГП с содержанием лейкоцитов, а также абсолютным и

относительным количеством лимфоцитов и моно-цитов в периферической крови указывает на то, что выявленные нами корреляционные взаимосвязи КМ-ГП с показателями иммунитета не являются от-ражением изменений общих показателей крови на фоне ЧМт.

обсуждение. Полученные нами данные впервые продемонстрировали, что у пациентов с закрытой ЧМт в первые 24-48 ч после травмы отмечается достоверное возрастание в периферической крови абсолютного количества CD34+CD45+ клеток, что свидетельствует о мобилизации КМ-ГП в остром периоде травматического повреждения головного мозга.

КМ-ГП, включающие субпопуляции стволовых и прогениторных кроветворных клеток и эндотели-альных предшественников, локализованы в гемопоэ-тических нишах костного мозга. В физиологических условиях незначительное количество гемопоэти-ческих предшественников покидает костный мозг и циркулирует в периферической крови, пополняя пул тканевых стволовых клеток в различных орга-нах и тканях. Однако при стресс-индуцированных повреждениях процесс мобилизации ГП существен-но возрастает, что рассматривается в качестве од-ного из механизмов, способствующих репарации поврежденных тканей [5, 6]. Анализируя данные литературы, мы нашли единственное сообщение, посвященное исследованию CD34+ клеток при ЧМт. По данным автором количество костно-моз-говых предшественников в первые сутки после травмы снижалось, а затем постепенно возрастало c выходом на плато к 7 суткам, однако в данном ис-следовании анализировалась субпопуляция ранних CD34+CD133+ эндотелиальных предшественни-ков [23]. В то же время при исследовании CD34+ гемопоэтических предшественников у больных с инсультом возрастание CD34+ клеток было зареги-стрировано в первые 24-48 ч [22]. Однако если по данным machalinski B. с соавт. количество этих кле-ток к 6 суткам снижалось, то по данным Taguchi A. пик возрастания CD34+ клеток регистрировалось на 7 сутки после инсульта и повышенное количество КМ-ГП сохранялось до 14 дней [21]. Выявленные раз-личия, по-видимому, обусловлены идентификацией разных субпопуляций предшественников, которые могут различаться кинетикой выхода из костного мозга и миграцией в зону повреждения.

Проведенные нами исследования показали, что эффективность мобилизации КМ-ГП была досто-верно выше у больных ЧМт моложе 40 лет и обратно коррелировала с возрастом пациентов. Эти результа-ты согласуются с данными Liu о более эффективной мобилизации эндотелиальных предшественников у лиц в возрасте до 50 лет [23]. Схожие данные об обратной зависимости между мобилизацией CD34+ клеток и возрастом пациентов получены при об-следовании больных ишемическим инсультом [22]. Проведенный нами анализ сопряженности между

58



мобилизацией КМ-ГП и возрастом также показал, что зависимость КМ-ГП от возрастного фактора со-хранялась в группе больных с легкой и среднетяже-лой ЧМт, но полностью нивелировалась в группе с тяжелой ЧМт. Это позволило предположить, что при нарастании тяжести ЧМП изменения количества КМ-ГП в циркулирующей крови отражают не воз-растные особенности, а индивидуальную реакцию пациента на травму, которая может предопределять выживаемость и эффективность неврологического восстановления при ЧМт. Действительно, дальней-шие исследования показали, что неблагоприятные исходы у пациентов с ЧМт с отсутствием эффектив-ной мобилизации CD34+CD45+ клеток наблюдались

достоверно чаще, чем у больных с повышенным со-держанием КМ-ГП.

До настоящего времени позитивная роль КМ-ГП в репарации поврежденной нервной ткани у человека продемонстрирована только при ишеми-ческом инсульте [20, 21]. Поэтому выявленные нами факты являются, по сути, первыми, хотя и пред-варительными данными, свидетельствующими о значении мобилизации КМ-ГП в неврологическом восстановлении после травматического поврежде-нии головного мозга у человека. Кроме того, опре-деление КМ-ГП может послужить основой для прогноза исходов ЧМт. учитывая возможную роль костно-мозговых предшественников в стимуляции репаративных процессов можно также полагать,

Таблица 2Тяжесть и исходы чМТ в подгруппах больных, различающихся по эффективности мобилизации кМ-гП

ПациентыкМ-гПx103

кл/млБалл по Шкг

хи-рур. лече-ние

кате-гория тяжести по кТ1

факторы вторичного повреждения ис-ход

баллпо Шиг

Внутри-череп. гипертензия

дисло-кационный с-м

артери-альная гипо-тензия

Подгруппа I, КМ-ГП >2,9x103/мл1 8,4 5 + 5 + + + 42 3,2 8 + 5 + + - 53 12,5 3 - 6 + + + 14 11,6 5 + 5 + + + 4Подгруппа II, КМ-ГП <2,9x103/мл1 1,6 4 + 5 + + + 12 1,6 4 + 5 + + + 13 1,6 3 + 5 + + + 14 2,9 3 + 5 + + + 15 2,2 12 + 5 + + - 3

Примечание: Внутричерепная гипертензия и дислокационный синдром оценивались по данным кТ. артериальная гипотензия диагности-ровалась при снижении систолического ад ниже 90 мм рт. ст. оценка тяжести повреждения по данным кТ проводилась в соответствии с классификацией Marshall (1991 г)

Таблица 1содержание кМ-гП в подгруппах пациентов чМТ в зависимости от возраста

Параметр < 40 лет (n=7) ≥ 40 лет (n=8) P

Возраст ( лет) 31±2,3 (29) 55,6±3,4 (54) pU =0,0003

Балл по шкале ШКГ 11 ± 1,9 (13) 12 ± 1,7 (14,5) PU=0,56

Количество больных со среднетяжелой/тяжелой ЧМт (≤12 баллов по ШКГ) 42,8% 37,5% PтМФ =1,0

Количество больных с 2 и более признаками СВО 57% 62,5% PтМФ =1,0

CD45+CD34+ (%) 0,078 ± 0, 027(0,04)

0,049 ± 0,034(0,018) pU =0,024

CD45+CD34+ (кл/мл) 8700 ± 1894(8400)

4225 ± 1798(1750) pU =0,037

Количество больных с повышенным уровнем CD45+CD34+ клеток (> 2900 кл/мл)

100% 25% PтМФ=0,007

Примечание: данные представлены в виде M ± s.e., в скобках – медиана. pu - критерий Вилкоксона-Манна-уитни, рТМф – точный метод фишера

59



что направленная регуляция их численности может стать новой терапевтической стратегией в лечении ЧМт. Действительно, данные доклинических иссле-дований на животных показали, что усиление мо-билизации эндотелиальных предшественников под действием эритропоэтина и статинов улучшали не-врологическое восстановление в модели ЧМт [12].

Механизмы позитивного эффекта КМ-ГП на процессы репарации при повреждениях головного мозга связывают с активацией неоваскуляризации и нейрогенеза [2, 3, 11]. Кроме того, в последние годы в литературе обсуждается иммунорегуляторная/про-тивовоспалительная активность стволовых и про-гениторных клеток [18]. Действительно, согласно полученным нами данным увеличение CD34+CD45+ клеток было сопряжено с возрастанием содержа-ния CD8+ т-клеток и митогенной реактивности т-лимфоцитов, а также снижением HLA-DR+ моно-цитов и спонтанной пролиферации лимфоцитов. Согласно данным литературы снижение HLA-DR+

моноцитов на фоне воспалительного ответа явля-ется признаком деактивации «провоспалительных» моноцитов на фоне включения противовоспалитель-ного ответа [24]. К прогностически благоприятным признакам противовоспалительного ответа можно также отнести смещение баланса в сторону домини-рования CD8+ т-клеток, продуцирующих цитокины второго типа, при сохранной пролиферативной ак-тивности т-клеток [25]. Поэтому возрастание CD8+ т-клеток и митогенной реактивности т-лимфоцитов и снижением HLA-DR+ моноцитов может косвенно указывать на уменьшение выраженности воспали-тельной реакции вследствие включения механизмов противовоспалительного ответа. Поскольку спон-танная пролиферация отражает «предактивиро-ванность» лимфоцитов, снижение ее уровня может также указывать на ослабление активации иммун-ной системы на фоне системного воспалительного ответа. Влияние СD34+СD45 клеток на иммунную

систему может быть связано со способностью КМ-ГП продуцировать факторы с иммуносупрессорной активностью [10]. Кроме того, учитывая, что наи-большее количество CD4+CD25+ регуляторных т-клеток с супрессорной активностью (трег) со-средоточено в костном мозге [26], можно полагать, что КМ-ГП способны индуцировать экспансию и/или направленную миграцию т-рег. Действительно Schwartzenberg S. с соавт. продемонстрировали, что количество ранних эндотелиальных предшествен-ников в периферической крови здоровых людей кор-релирует с содержанием CD4+CD25+ регуляторных т-клеток [27]. Однако окончательное выяснение ме-ханизмов влияния CD34+CD45+КМ-ГП на показате-ли иммунитета требуют дальнейших исследований.

Таблица 3Показатели иммунитета в подгруппах больных чМТ, различающихся по эффективности мобилизации кМ-гП

ПараметрБольные чМТ

PUПодгруппа I (n=9) кМ-гП>2,9x103/мл

Подгруппа II (n=6) кМ-гП<2,9x103/мл

СD3+ (%) 73 ± 3,6 69 ± 3,5 0,4CD4+ (%) 45 ± 3,0 46 ± 3,4 0,67CD8+ (%) 28 ± 2,7 22 ± 2,2 0,08CD20+ (%) 12 ± 2,0 12 ± 3,4 0,9CD16+ (%) 11 ± 1,9 14 ± 2,2 0,28HLA-DR+Мон (%) 59 ± 1,8 69 ± 3,4 0,05ПАН (расч.ед.) 5,5 ± 0,6 5,6 ± 1,0 0,72Пролиферация (имп/мин)- спонтанная- КонА-индуцированная- ИВКонА (расч. ед.)

210 ± 4041200 ± 4700225 ± 24

316 ± 5630800 ± 5980114 ± 33

0,070,190,025

Лимфоциты х 109/л 2,8 ± 0,3 2,6 ± 0,6 0,72

Примечание: данные представлены в виде M ± s.e., рU – достоверность различий (u критерий Вилкоксона-Манна-уитни). Пан - показа-тель активности нейтрофилов; иВкона - индекс влияния митогена конканавалина а.

60



1. Потапов, А.А. Рекомендации при черепно-мозговой травме с позиций доказательной медицины / А.А. Потапов, Л.Б. Лихтерман, А.Г.Гаврилов // Доказательная нейротравмато-логия. – М., 2003. – С. 33 – 61.

2. Richardson, R.m. Neurogenesis after traumatic brain injury / R.m. Richardson, D. Sun, m.R. Bullock. // Neurosurg Clin N Am. – 2007. – vol. 18. – P. 169 – 181.

3. morgan, R. Neovascularization following traumatic brain inju-ry: possible evidence for both angiogenesis and vasculogenesis. / R. morgan, C.W. Kreipke, G. Roberts, m. Bagchi, I.A. Rafols. // Neurol Res. – 2007. – vol. 29. – P. 375 – 381.

4. Xiong, y. Angiogenesis, neurogenesis and brain recovery of function following injury. / y. Xiong, A. mahmood, m. Chopp. // Curr Opin Investig Drugs. – 2010. – vol. 11. – P. 298 – 308.

5. Takahashi, T. Ischemia- and cytokine-induced mobilization of bone marrow-derived endothelial progenitor cells for neovascu-larization. / T. Takahashi, C. Kalka, H. masuda, et al. // Nature med. – 1999. – vol. 5. – P. 434 – 438.

6. Lapidot, T. Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells. / T. Lapidot, I. Petit // Exp Hematol. – 2002. – vol. 30. – P. 973 – 981.

7. Asahara, T. Bone marrow origin of endothelial progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization. / T. Asahara, H. masuda, T. Takahashi et al. // Circ Res. – 1999. – vol. 85. – P. 221 – 228.

8. Schatteman, G.C. Biology of bone marrow-derived endothelial cell precursors. / G.C. Schatteman, m. Dunnwald, C. jiao // Am j Physiol Heart Circ Physiol. – 2007. – vol. 292. – H1 – H18.

9. Taguchi, A. Administration of CD34+ cells after stroke en-hances neurogenesis via angiogenesis in a mouse model. / A. Taguchi, T. Soma, H. Tanaka et al. // j Clin Invest. – 2004. – vol. 114. – P. 330 – 338.

10. majka, m. Numerous growth factors, cytokines, and chemo-kines are secreted by human CD34 cells, myeloblasts, erythro-blasts, and megakaryoblasts and regulate normal hematopoiesis in an autocrine/paracrine manner. / m. majka, A. janowska-Wieczorek, j. Ratajczak et al. // Blood. – 2001. – vol. 97. – P. 3075 – 3085.

11. Guo, X. Correlation of CD34+ cells with tissue angiogenesis af-ter traumatic brain injury in a rat model. / X. Guo, L. Liu, m. Zhang et al. // j Neurotrauma. – 2009. – vol. 26. – P. 1337 – 1344.

12. Xiong, y. Effects of erythropoietin on reducing brain damage and improving functional outcome after traumatic brain injury in mice. / y. Xiong, D. Lu, C. qu et al. // j Neurosurg. –2008. – vol. 109. – P. 510 – 521.

13. mahmood, A. Intracranial bone marrow transplantation after traumatic brain injury improving functional outcome in adult rats. / A. mahmood, D. Lu, L. yi, j.L. Chen, m. Chopp // j Neurosurg. – 2001. – vol. 94. – P. 589 – 595.

14. Lok, j. Cell-cell signaling in the neurovascular unit. / j. Lok, P. Gupta, S. Guo et al. // Neurochem Res. – 2007. – vol. 32. – P. 2032 – 2045.


15. yang, X.T. from the vascular microenvironment to neurogen-esis. / X.T. yang, y.y. Bi, D.f. feng // Brain Res Bull. – 2011. – vol. 84. – P. 1 – 7.

16. Lu, D. Erythropoietin enhances neurogenesis and restores spa-tial memory in rats after traumatic brain injury. / D. Lu, A. mahmood, C. qu et al. // j Neurotrauma. – 2005. – vol. 22. – P. 1011 – 1017.

17. Ohab, j.j. A neurovascular niche for neurogenesis after stroke. / j.j. Ohab, S. fleming, A. Blesch, S.T. Carmichael // j Neurosci. – 2006. – vol. 26. – P. 13007 – 13016.

18. Biziuleviciene, G. An anti-inflammatory effect of murine fetal liver cells in BALB/c mouse contact hypersensitivity model. / G. Biziuleviciene, G. Puidokaite, A. Siaurys, m. mauricas // Int Immunopharmacol. – 2007. – vol. 7. – P. 744 – 749.

19. Ziebell, j.m. Involvement of pro- and anti-inflammatory cy-tokines and chemokines in the pathophysiology of traumat-ic brain injury. / j.m. Ziebell, m.C. morganti-Kossmann // Neurotherapeutics. – 2010. – vol. 7. – P. 22 – 30.

20. Sobrino, T. The increase of circulating endothelial progeni-tor cells after acute ischemic stroke is associated with good outcome. / T. Sobrino, O. Hurtado, m.A. moro et al. // Stroke. – 2007. – vol. 38. – P. 2759 – 2764.

21. Taguchi, A. Circulating CD34-positive cells provide an in-dex of cerebrovascular function. / A. Taguchi, T. matsuyama, H. moriwaki et al. // Circulation. – 2004. – vol. 109. – P. 2972 – 2975.

22. machalinski, B. mobilization of human hematopoietic stem/pro-genitor-enriched CD34+ cells into peripheral blood during stress related to ischemic stroke. / B. machalinski, E. Paczkowska, D. Koziarska, m.Z. Ratajczak // folia Histochem. Cytobiol. – 2006. – vol. 44. – P. 97 – 101.

23. Liu, L. Changes in circulating human endothelial progeni-tor cells after brain injury. / L. Liu, H. Liu, j. jiao et al. // j Neurotrauma. – 2007. – vol. 24. – P. 936 – 943.

24. Kim, O.y. Differential down-regulation of HLA-DR on mono-cyte subpopulations during systemic inflammation. / O.y. Kim, A. monsel, m. Bertrand et al. // Crit Care. – 2010. – vol. 14. – R61.

25. Черных, Е.Р. цитокин-зависимые механизмы т-клеточных дисфункций при хирургическом сепсисе / Е.Р. Черных, Е.В. Курганова, Сенюков В.В. и др. // цитокины и воспаление. – 2005. – т. 4, № 2. – С. 45 – 53.

26. Zou, L. Bone marrow is a reservoir for CD4+CD25+ regulatory T cells that traffic through CXCL12/CXCR4 signals. / L. Zou, B. Barnett, H. Safah et al. // Cancer Res. – 2004. – vol. 64. – P. 8451 – 8455.

27. Schwartzenberg, S. Association between circulating early en-dothelial progenitors and CD4+CD25+ regulatory T cells: a possible cross-talk between immunity and angiogenesis? / S. Schwartzenberg, A. mor, G. Luboshits et al. // Am j Immunol. – 2005. – vol. 1. – P. 143 – 147.

62

Том IV, № 1, 2012из ПРакТики


церебральный глиоматоз - это редкое опухоле-вое заболевание головного мозга, характеризующе-еся диффузной пролиферацией новообразованных

акТуальносТь. частота первичных опухолей центральной нервной системы составляет от 7,42 до 13,9 на 100000 населения в год, при этом глиальные опухоли составляют до 46%. частота возникновения глиальных опухолей в различных возрастных группах увеличивается приблизительно на 1,1% в год. злокачественные гли-омы, одной из форм которых является глиоматоз, отмечаются у 55-65% пациентов. заболеваемость глиоматозом составляет от 0,6 до 8,2 случаев в год. Высокая смертность больных и объективные сложности прижизненной диагностики делают проблему изучения глиоматоза важной и актуальной.

ЦельЮ настоящей работы является описание редкого случая глиоматоза I типа, особенностей течения за-болевания и сложностей прижизненной диагностики.

МаТеРиалы и МеТоды: больной 38 лет, поступивший в отделение с клиникой поражения левого полуша-рия головного мозга, с картиной МРТ головного мозга в виде диффузно-очагового лейкоэнцефалита. Больному проведено комплексное обследование, включающее неврологический и нейроофтальмологический осмотр, МРТ головного мозга с контрастным усилением и оперативное лечение: «стереотаксическая биопсия образования под контролем нейронавигационной системы», гистологическое исследование, а также иммуногистохимия.

РезульТаТ. учитывая объективные сложности верификации диагноза, только сочетание комплексного об-следования позволило установить диагноз у больного глиоматоз I типа.

заклЮчение. Полученные данные свидетельствуют о том, что совершенствование методов нейровизуа-лизации и гистологического исследования обеспечило улучшение эффективности диагностики.

ВыВоды. описанный нами случай показывает, что верификация диагноза является крайне сложной за-дачей и возможна только при использовании современных методов нейровизуализации, молекулярно-генети-ческих методов исследования, возможности выполнения малоинвазивных нейрохирургических манипуляций.

клЮчеВые слоВа: нейрохирургия, церебральный глиоматоз.

tIMelIness. Incidence rate of primary tumors of central nervous system is 7,42 – 13,9 per 100000 population a year, glial tumors being up to 46%. glial tumors incidence rate of different age groups increases approximately 1,1% per year. Malignant gliomas, gliomatosis being one of its forms, are revealed in 55-65% of patients. gliomatosis incidence rates 0,6 – 8,2 cases per year. High mortality rate and intrinsic difficulties of life-time diagnostics add to the importance of the gliamatosis study problem.

oBJectIVes of this article is the report of a rare case of I type gliomatosis, including details of progress notes and difficulties of life-time diagnostics.

Data anD tecHnIQue: patient, 38, administered to the department with clinical signs of left cerebral hemisphere; MRI revealed diffuse focal leukoencephalitis. the patient had full examination, including neurological and neuroophthalmological one, brain MRI with contrast agent and surgical treatment: “stereotaxic biopsy of the lesion with neuro navigation system guidance”, as well as histologic examination and immunohistochemistry.

Results. considering intrinsic difficulties of diagnosis verification it was combination of full examination that allowed to ensure diagnosis of I type.

conclusIon. obtained data indicate the improvement of neuroimaging methods and histologic examination to provide better efficiency of diagnostics.

ResuMe. the presented case revealed diagnosis verification to be a difficult task possible only by means of the use of modern methods of neuroimaging, molecular genetic testing, minimally invasive.

KeY woRDs: neurosurgery, cerebral gliomatosis.

клиническое Течение и ТРудносТи диффеРенЦиального диагноза

глиоМаТоза голоВного Мозга. случай из ПРакТикиРостовцев д.М., олюшин В.е., Пальцев а.а., забродская Ю.М., Потемкина е.г.,

Маслова л.н., кальменс В.я., лавровский П.В.РНХИ им. проф. А.Л.Поленова,


clInIcal PRogRessIon anD soMe DIFFIcultIes oF DIFFeRentIal DIagnosIs oF BRaIn glIoMatosIs. case RePoRt

Rostovtsev D.M., olyushin V.e., Paltsev a.a., Zabrodskaya Yu.M., Potyemkina e.g., Maslova l.n., Kalmens V.Ya., lavrovskij P.V.


глиальных клеток, с преимущественым поражени-ем миелиновых оболочек, но относительной сохран-ностью нейронов и их анатомических соотношений

63

Том IV, № 1, 2012Ростовцев д.М. с соавт.


(Paule Peretti-viton P. et al 2002, Alessandro Landi et al 2010). По определению ВОЗ – глиоматозом называет-ся диффузная глиальная опухоль, вовлекающая как минимум две доли головного мозга. Патологический процесс при этом заболевании часто имеет билате-ральный характер и распространяется субтентори-ально и на спинной мозг (Lantos P, Bruner j. 2000). Впервые это заболевание описал Nevin в 1938 году (Nevin S. 1938), а затем Scheinker and Evans в 1943 году, основываясь на данных вскрытий (Scheinker, I. m., Evans, j. P., 1943).

В соответствии с классификацией опухолей го-ловного и спинного мозга (ВОЗ 2007г), глиоматоз находится в рубрике нейроэпителиальные опу-холи, подраздел астроцитарные опухоли (WHO Classiffication of Tumors of the Central Nervous System, 2007) и относится к III степени злокачественности по Dumas-Douport.

Выделяют два типа церебрального глиоматоза: тип I - классическая форма глиоматоза, характери-зующаяся диффузной инфильтрацией мозга опухо-левыми клетками, без формирования опухолевого узла, и тип II, при котором, наряду с диффузной инфильтрацией мозга, имеется и опухолевый узел (Pyhtinen j, PaaKKo E, 1996)

Глиоматозом несколько чаще заболевают мужчи-ны, чем женщины (1,3:1), заболеваемость составляет от 0,6 до 8,2 случаев в год (Taillibert S et al, 2006). Пик заболеваемости приходится на возраст от 40 до 50 лет, хотя описываются случаи заболевания как у детей первых месяцев жизни (Barth PG et al, 1988), так и у людей преклонного возраста (Duron E.et al, 2008). Средний возраст заболевших составляет 56 лет (для глиоматоза I типа) и 44 года (для глиоматоза II типа) (Park S, Suh yL et al,2009). Средняя продол-жительность жизни у больных глиоматозом I типа – 24 месяца, II типа – 21 месяц (Park S, Suh yL et al,2009). При этом, по литературным данным, про-должительность жизни больных глиоматозом раз-нится от 25 дней до 22 лет. (Blumbergs PC et al, 1983).

Глиоматоз гистологически представлен удли-ненными глиальными клетками, которые по сво-ему типу напоминают астроциты. Ядра овальные или веретенообразные и часто гиперхроматичны. При инфильтрации миелиновых волокон клетки часто формируют параллельные ряды над волокна-ми нерва, отражая местную гистоархитиктонику. Митотическая активность разнообразна; микрова-скулярная пролиферация обычно отсутствует.

Гистологическое разнообразие существует не только между различными повреждениями, но и в одной и той же неоплазме. В некоторых областях клетки опухоли ближе к астроцитам, но можно уви-деть и гемистоцитарные формы. также встречаются случаи глиоматоза, состоящего преимущественно из олигодендроглии. При инфильтрации в белое вещество миелиновые оболочки могут быть разру-шены, в то время как нейроны и аксоны могут со-храняться. Морфометрический анализ показал, что

основные клеточные параметры глиоматоза срав-нимы с параметрами на периферии высокодиффе-ренцированной астроцитомы. Однако при 2 типе повреждения неопластическая масса может иметь черты низкодифференцированной глиомы (Kleinues P, Cavenee WK 2000).

Для уточнения астроцитарной природы новооб-разования в последние годы используются иммуно-гистохимические методы с применением антител к глиальному фибриллярному кислому белку и белку S-100, экспрессия которых высокоспецифична как для диффузных, так и для ограниченных астроци-том различной степени злокачественности (Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. ,1998). Результаты иммунного анализа антител к GfAP и белку S-100 различают-ся: в то время как некоторые клетки окрашивают-ся, многие остаются неокрашенными. Реактивные астроциты, распространенные в некоторых случаях, дают более убедительные положительные реакции. таким образом, отсутствие маркировки с GfAP, особенно в образцах биопсии не исключает диагноз глиоматоза.

цитогенетический анализ показал наиболее частый кариотип больных с глиоматозом: 44, Xy, del(6)(q25), del(14)(q21), der(15;21)(q10;q10), add(18)(q22), del(19)(p12), add(20)(p13), -21. Меньшая пропор-ция клеток опухоли имела 88 хромосом с удвоением этого ненормального кариотипа. Эти находки важ-ны по 2 причинам. Во-первых, можно сделать пред-положение о происхождении опухоли из 1 клетки. Во-вторых, хромосомные изменения с возможным исключением 6 делеции хромосомы не идентичны изменениям, которые видны при астроцитомах, что позволяет предположить, что глиоматоз может при-надлежать к отдельной категории опухолей мозга. Один случай глиоматоза показал микросателлит-ную нестабильность. типы с противоположным сдвигом в отдаленных областях были присущи оли-гоклональным деривациям (Kattar mm, Kupsky Wj, 1997).

Наличие специфической глиоматозной клетки спорно. По мнению одних авторов глиоматоз это не что иное, как диффузная астроцитома, поражающая различные отделы мозга на большом протяжении (jennings mT, frenchman m, 1995). В то время как некоторые фенотипические черты сходны с чертами астроцитомы, другие авторы не поддерживают мне-ние, что повреждение является просто диффузной разновидностью астроцитомы, приводя в пример редкий случай, в котором доминирующим типом клетки является олигодендроглия, и ограниченные сведения цитогенетического анализа. Существует много гипотез патогенеза: бластоматический дис-генез, диффузная инфильтрация, многоочаговое происхождение, опухоль in-situ, и так называемый fild-transformation (jennings mT, frenchman m, 1995).

В настоящее время вопрос об истинной природе остается спорным, и останется до тех пор, пока даль-

64



нейшие молекулярно-генетические исследования не определят исходную клетку.

Клинические проявления глиоматоза крайне не-специфичны, что обуславлено диффузным харак-тером поражения ткани головного мозга. Наиболее частыми являются сенсо-моторные и зрительные расстройства - у 86,4%, эпиприступы у 36,4%, ког-нитивные расстройства у 27,3%, головная боль у 27,3% (Novillo López mE, Gómez-Ibáñez A.,2010).

Наиболее часто вовлеченными областями яв-лялись: большой мозг (76%), средний мозг (52%), Варолиев мост (52%), талямус (43%), подкорковые ганглии (34%), мозжечок (29%), продолговатый мозг (13%), гипоталямус, зрительные нервы и хиазма, спинной мозг (каждый по 9%). Когда образование включает полушария большого мозга centrum semi-ovale всегда оказывается поврежден, в то время как в кору головного мозга инфильтрация происходила только в 19% случаев (jennings mT, frenchman m, 1995).

Диагностировать глиоматоз клинически – ис-ключительно сложная задача. До эпохи МРт, диагноз устанавливался преимущественно при вскрытии, однако сейчас, в связи с развитием нейро-визуализационных методов исследования, диагноз может быть установлен и прижизненно. При иссле-дованиях в режиме т1 опухолевая ткань представ-ляется изо- или гипоинтенсивной, что затрудняет определение истинных масштабов поражения моз-га. МРт в т2 режиме, при котором патологический процесс представляется гиперинтенсивным относи-тельно здоровой мозговой ткани, на сегодняшний день, является золотым стандартом в диагностике глиоматоза. При этом основными находками при МР-исследовании, являются диффузная инфильтра-ция белого вещества головного мозга, часто с двух-сторонним распространением (как правило через мозолистое тело), распространением на базальные ганглии, а также субтенториальные структуры, ствол мозга, спинной мозг.

Несмотря на то, что МР-картина глиоматоза ча-сто достаточно специфична, основанием для по-становки диагноза в большинстве наблюдений является прижизненная биопсия. тем не менее, по данным ряда авторов, по биопсийному материалу часто достаточно сложно оценить степень злока-чественности опухоли, так как ее гистологическая структура может различаться в разных участках опухоли (Couch jR, Weiss SA. 1974).

Одной из методик позволяющей помочь при дифференциальной диагностике может стать МР спектроскопия. Метод основан на метаболической характеристике опухолевой ткани. При глиомато-зе отмечается снижение уровня N-ацетил аспарта-та (NAA), достижение соотношением миоинозит/глицин максимальных значений. Кроме того, по-вышение значения соотношения холин/креатин, хо-лин/NAA и снижение при этом соотношения NAA/креатин, а также наличие при этом в опухолевой

ткани липидов и лактата позволяет говорить о вы-сокой степени анаплазии опухоли (III-Iv) (juan A. Guzmán-de-villoria, javier Sánchez et al, 2007).

Лечение глиоматоза в основном симптомати-ческое. цели хирургических методов лечения, как правило, ограничиваются диагностическими и де-компрессивными моментами. Возможности приме-нения лучевой терапии ограничены ее токсичностью (учитывая значительную распространенность па-тологического процесса при глиоматозе), хотя и приводят к частичному регрессу неврологической симптоматики, однако, данные об увеличении про-должительности жизни противоречивы. По всей видимости, основным методом лечения больных глиоматозом является химиотерапия (схемы PCv, TmZ).

Приводим редкое наблюдение развития диффуз-ного церебрального глиоматоза у пациента 38 лет.

Клиническое наблюдение. В конце декабря 2009 года, у пациента появилась

слабость в правой ноге, через неделю присоедини-лась слабость в правой руке. При МРт голоного мозга (от 28.01.2010) выявлена картина структурных изме-нений белого вещества больших полушарий мозга, (преимущественно левого полушария), не накапли-вающих контрастное вещество, вероятнее, по типу диффузно-очагового лейкоэнцефалита, но нельзя ис-ключить объемное поражение головного мозга (рис. 1), в связи с чем, больной находился на обследовании в нейрохирургическом отделении с 10.02.2010 по 04.03.2010 с диагнозом: последствия перенесенного лейкоэнцефалита в лобной теменной и затылочной долях левого полушария. Неврологически: право-сторонний гемипарез до 4 баллов, положительный симптом Кернига, незначительные нарушения коор-динации и статики. Выявлено иммунодефицитное состояние с гипофункцией легкой степени всех трех звеньев иммунодефицита (умеренное снижение IgA=1,2, фагоцитарного индекса=26%). Все обследо-вания на нейроинфекции: RW, ВИЧ, HBsAg, antiH-Cv, вир. Эпштейна-Барра - отрицательные. Выявлен высокий титр антител к вирусу простого герпеса (IgG 1:1020), цитомегаловирусную инфекцию (IgG 1:2300).

При контрольном МРт головного мозга (от 01.03.2010) выявлена МР-картина изменений в пра-вом полушарии и левой ножке мозга без динамики (дифференциальный диагноз между вирусным эн-цефалитом и глиоматозом) (рис. 2). При МКтА па-тологических сосудистых образований, аномалий и вариантов развития не выявлено (рис. 3).

Больной госпитализирован в неврологическое отделение через 3 месяца от начала заболевания. Отмечалось снижение памяти и критики, при яс-ном сознани, правильно ориентирован,выявлена гипестезия лица справа, снижение силы в правых конечностях до 4,5 баллов, координаторные пробы с мимопопаданием справа. Проводилось лечение: антиоксидантные препараты, препараты Мg, ней-

65



ротоники, витамины, сосудистые, миорелаксанты. улучшения от лечения не наблюдалось.

Постепенно состояние больного ухудшалось: появились нарушения речи, нарос правосторон-ний гемипарез в правых конечностях, и появились когнитивные нарушения. Больной был повторно госпитализирован в неврологическое отделение, где находился с 13.05.2010 по 29.05.2010. у больно-го выявлялись умеренные когнитивные нарушения (отказ от выполнения отдельных команд, снижение критики к своему состоянию, быстрая истощае-мость при осмотре, концентрация и переключение внимания затруднены, доступность контакту огра-ничена, частичное непонимание обращенной речи, трудности в произношении слов, названии пред-метов и письма под диктовку, некоторое снижение памяти); правосторонний гемипарез до 4,5 баллов, нарушение мышечно-суставного чувства справа, интенция при выполнении координационных проб, симптом Кернига положителен. Проводилось по-вторное обследование на нейроинфекции: реакции

RW, ВИЧ, HBsAg, antiHCv, вир.Эпштейна-Барра, на бореллиоз отрицательные, выявлен высокий титр антител к вирусу простого герпеса (IgG 1:1020), ци-томегаловирусную инфекцию (IgG 1:2300), антитела к вирусу клещевого энцефалита IGm 1:800.

учитывая наличие в анамнезе укуса клеща 5-6 лет назад (по поводу чего проводилась экстренная профилактика специфическим иммуноглобулином в отношении клещевого энцефалита, а в последние 2 года проводилась плановая вакцинация энцефиром), наличие при ИФА диагностике (от 14.05.2010) Igm к ВКЭ в титре 1:800, был поставлен диагноз: вирус-ный энцефалит, вероятно, клещевой, хроническое прогрессирующее течение. Было назначено патоге-нетическое лечение.

Параллельно выявлен вторичный иммуно-дефицит с дисбалансом иммунорегуляторных субпопуляций т-лимфоцитов с вовлечением систе-мы натуральных киллеров, рекомендовано лече-ние (противовирусная терапия, иммуноглобулин человека).

Резкое ухудшение состояния 23.06.2010 (на тре-тий день после начала противовирусной терапии и иммуноглобулина человека), когда впервые разви-лась серия повторных генерализованных тонико-клонических судорог. Состояние больного стало тяжелым, проводилась противоотечная, нейропро-текторная, противосудорожная (депакин-хроно 900/сут) терапия.

Постепенно был достигнут значительный поло-жительный эффект (эпилептические приступы не повторялись, восстановилось ясное сознание, умень-шилась выраженность правостороннего гемипареза (до 4 баллов), регрессировали речевые нарушения. Было назначено проведение стероидной терапии (дексаметазон 32 мг в течение 14 дней). Однако, на фоне длительной катетеризации мочевого пузыря (с 23.06.2010) развился острый восходящий пиело-нефрит, вследствие чего состояние больного резко ухудшилось.

учитывая тяжесть состояния больного, отсут-ствие четко очерченного очага по МРт головного, инфекцию МВП, было решено, что риск проведе-ния биопсии превышает ценность гистологической верификации диагноза и проведение химиотерапии необоснованно.

Поскольку в течение 6 месяцев неврологическая симптоматика прогрессировала, а диагноз оставал-ся неясен, больной был направлен в ФГу РНХИ им. проф. А.Л.Поленова.

На МРт головного мозга от 12.07.2010 отмеча-ется отрицательная динамика с нарастанием пора-жения левого полушария головного мозга (лобной, височной, теменной долей), мозолистого тела, пара-сагиттальных отделов правых лобной и теменной долей, распространяется на ствол и левую половину моста; боковые желудочки деформированы (рис 4).

При поступлении в ФГу РНХИ им. проф. А.Л. Поленова состояние больного тяжелое, стабиль-

Рис. 2. МРТ картина диффузных изменений преимуществен-но белого вещества правого и левого полушария головного мозга,с распространением процесса на мозжечек и ножки мозга

Рис. 3. МскТ-ангиография сосудов головного мозга

Рис. 1. МРТ картина диффузных изменений левого полушария головного мозга без накопления контрастного вещества

66



ное, компенсированное по витальным функциям. Постельный больной, нуждается в постоянном посто-роннем уходе. Функции тазовых органов не контроли-рует. По шкале Карновского 50 баллов. Продуктивному контакту не доступен из-за выраженных афатических и интеллектуально-мнестических нарушений.

Кожные покровы бледнее нормы. Лицо с выра-женным отложением подкожно-жировой клетчатки (после длительного курса гормональной терапии); снижена мышечная масса всех конечностей (призна-ки кахексии), гипотрофия конечностей – гипотрофия межкосных мышц кистей обеих рук, гипотрофия мышц ладонной поверхности обеих кистей, гипо-трофия икроножных мышц и мышц бедер; снижен тургор кожный покровов.

Двухсторонний частичный птоз. Зрачки D=S, реакции зрачков на свет сохранены. Движения глазных яблок без убедительного ограничения дви-жений (достоверно объем движений не оценить). Спонтанного нистагма не выявлено. Корнеальные рефлексы сохранены с двух сторон. Гипестезии лица не выявлено. Надбровный рефлекс сохранен,

D=S. Глотание не нарушено. Глоточный рефлекс не проверить. Язык не показывает. Выражены рефлек-сы орального автоматизма.

Движения в левых конечностях сохранены, в правых – ограничены, сила - 3 балла в дистальный отделах правой руки, 2,5-3 балла в правой ноге. Мышечный тонус повышен по смешанному типу D>=S. Сухожильные рефлексы на правой руке живые, на левой руке снижен рефлекс с двухглавой мышцы, низкий рефлекс трехглавой мышцы и низкий кар-порадиальный рефлекс; коленные и Ахилловы реф-лексы низкие с обеих сторон D>=S. Патологические рефлексы Россолимо-Виндеровича с двух сторон, Бабинского справа (+-). Четких нарушений болевой чувствительности выявить не удалось. умеренно вы-ражен симптом Кернига с двух сторон S>D примерно под углом 1700. Глазное дно без патологии.

Клинические данные позволяли диагностиро-вать прогрессирующий диффузный лейкоэнцефалит с преимущественным поражением левого полуша-рия головного мозга. Однако этиология заболева-ния была неясна. Произведена стереотаксическая биопсия в височной доле под контролем нейрона-вигационной системы. Гистологический диагноз - глиоматоз головного мозга. В дальнейшем, состо-яние больного прогрессивно ухудшалось, развилась пневмония с формированием пиоторакса. Больному выполнялось дренирование плевральной полости, массивная антибактериальная терапия. Несмотря на проводимую интенсивную терапию, у больного развился сепсис с полиорганной недостаточностью и дисгемией в стволе головного мозга. 28.11.2010 па-циент скончался.

Клинический диагноз: Злокачественный глиома-тоз головного мозга I типа с обширным поражением лобной, височной, теменной долей.

Данные аутопсии. При макроскопическом ис-следовании головной мозг не изменен, извилины и борозды хорошо контурируются, по консистенции упруго-плотный. Признаков дислокации и отека не обнаружено. На разрезе боковые желудочки немно-го расширены, граница серого и белого вещества четкая. участками отмечается синюшность бело-го вещества и эпендимы. Очаговых изменений не выявлено.

Рис. 4. МРТ головного мозга с контрастным усилением. диффузные изменения в полушариях головного мозга с распростране-нием на ствол, с формированием контраст-негативного очага в левой височной доле, в области сильвиевой щели

а бРис. 5. а - посмертная МРТ, аксиальная проекция, Т2 fr Fse. зоны диффузного гиперинтенсивного сигнала в конвекси-тальных отделах обеих лобных и теменных долей с преиму-щественным распространением в субкортикальных отделах.б - макропрепарат. структура мозга не изменена, в темен-ных долях определяется синюшность белого вещества

67



На посмертных МРт макропрепарата фиксиро-ванного головного мозга выполненных в аксиальной (т2 fr fSE) и сагиттальной (т2 fSE) проекциях сме-щения срединных структур и деформации желудоч-ковой системы не выявлено. участков измененного сигнала в стволе головного мозга не отмечается. Определяется диффузное повышение интенсивно-

сти МР-сигнала по т2 ВИ в проекции обеих лобных и теменных долей, а также в левой височной доле с распространением на островок, максимально вы-раженное в субкортикальных отделах. Обращает на себя внимание размытость границ между белым и серым веществом в конвекситальных отделах обеих лобных и теменных долей (рис. 6).

При гистологическом исследовании во всех от-делах головного мозга в обоих полушариях, ножках мозга, мосту и белом веществе мозжечка выявлен диффузный рост анаплазированных астроцитов. Основная часть опухолевых клеток имеет круп-ные вытянутые гиперхромные ядра, направленные вдоль нервных волокон (рис. 7). При импрегнации по Бильшовскому в области опухолевого роста вы-являются сохранившиеся аксоны (рис. 8). ткань но-вообразования в разных участках различается по клеточности, с более или менее плотным диффузным ростом. Распространяясь в кору полушарий головно-го мозга, опухолевые клетки образуют периваскуляр-ные муфты (рис. 9). По выраженности клеточного и ядерного полиморфизма, наличию митозов опухоле-вый процесс соответствует злокачественной астро-

Рис. 6. Морфологическая картина анапластической астроци-томы с однонаправленной ориентацией вытянутых ядер. ув. 200. окраска гематоксилином и эозином

Рис. 7. Персистирующие аксоны среди опухолевой ткани. ув. 400. импрегнация по Бильшовскому

Рис. 8. Периваскулярные муфты из «голоядерных» опухоле-вых клеток в коре головного мозга. ув. 200. окраска гема-токсилином и эозином

Рис. 9. Распространение по паутинной оболочке опухолевых астроцитов. иммуногистохимическое исследование с анти-телами к глиальному фибриллярному кислому белку. ув. 400

Рис. 10. фокус глиобластомы с очаговой пролиферацией сосу-дов, коагуляционным некрозом с перифокальным «частоко-лом» из клеток. ув. 200. окраска гематоксилином и эозином

68



цитоме, в островке левого полушария обнаружен микроочаг с морфологической картиной глиобласто-мы (рис. 10). При иммуногистохимическом иссле-довании с глиальным кислым белком выявлен рост опухолевых клеток по паутинной оболочке (рис. 11).

Диагноз: Злокачественный глиоматоз I типа (диффузная форма роста) с тотальным поражением полушарий головного мозга, распространением на ножки мозга, мост и мозжечок, инфильтрацией па-утинной оболочки.

Заключение. Глиоматоз - заболевание описанное впервые еще в 1938г., до сих пор является крайне сложной задачей, как для диагностики, так и для лечения. трудности прижизненной диагностики глиоматоза обусловлены полиморфностью и частой скудностью клинических проявлений, отсутствием

чётких МРт-критериев и характерной гистологиче-ской картины. Диффузное и обширное поражение, частая вовлеченность в патологический процесс проводящих путей и функционально значимых зон головного мозга ограничивает возможность применения хирургических методов лечения и лу-чевой терапии. Все вышеперечисленное обуслав-ливает крайне пессимистичный прогноз у больных глиоматозом.

Определенные перспективы в диагностике этого заболевания связаны с использованием новых ме-тодов нейровизуализации и развитии молекулярно-генетических методов исследования. Перспективы лечения, связаные с разработкой новых схем химио-терапии, в комбинации, при позможности, с лучевой терапией и радиохирургией.

1. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. (1998) Атлас опухолей цен-тральной нервной системы. 24.

2. Alessandro Landi ,manolo Piccirilli, Cristina mancarella, felice Giangaspero, maurizio Salvati Gliomatosis cerebri in young pa-tients’ report of three cases and review of the literature.// Child’s nervous system : official journal of the International Society for Pediatric Neurosurgery. 2010 Apr 8

3. Lantos P, Bruner j. Gliomatosis cerebri. In: Kleihues P, Cavanee W, eds. Pathology and genetics of tumors of the nervous system. //Lyon, france: IARC Press, 2000:92 -93

4. Nevin S. Gliomatosis cerebri. //1938 Brain 61:170–1915. Scheinker, I. m., and Evans, j. P. Diffuse cerebral glioblastosis//.

j. Neuropath. exp. Neurol., 1943 2: 178–189.6. Eds. D.N. Louis, H. Ohgaki, O.D. Wistler, W.Cavenee. WHO

Classiffication of Tumors of the Central Nervous System (2007) // Geneva: WHO Press, 2007. – Р.16-172.

7. Pyhtinen j, PaaKKo E. A difficult diagnosis of gliomatosis cere-bri//. Neuroradiology 1996 38: 444-448.

8. Taillibert S, Chodkiewicz C, Laigle-Donadey f, Napolitano m, Cartalat-Carel S, Sanson m. Gliomatosis cerebri: a review of 296 cases from the ANOCEf database and the literature//. j Neurooncol. 2006; 76:201-5

9. Duron E, Lazareth A, Gaubert jy, Raso C, Hanon O, Rigaud AS Gliomatosis cerebri presenting as rapidly progressive dementia and parkinsonism in an elderly woman:a case report//. j med Case Reports. 2008 feb 20;2(1):53

10. Barth PG, Stam fC, Hack W, Delemarre-van de Waal HA Gliomatosis cerebri in a newborn//. Neuropediatrics 1988 19(4):197–200

11. Park S, Suh yL, Nam DH, Kim ST Gliomatosis cerebri: clini-copathologic study of 33 cases and comparison of mass forming and diffuse types//. Clin Neuropathol. 2009 28:73–82

12. Blumbergs PC, Chin DK, Hallpike jf. Diffuse infiltrating as-trocytoma (gliomatosis cerebri) with twenty-two-year history//. Clin Exp Neurol 1983;19 : 94-101

13. Kleinues P, Cavenee WK Patology and genetics of tumours of the nervous system//. 2000 92-93.


14. Paule Peretti-viton P, Brunel H, Chinot O, Daniel C, Barrie m, Bouvier C, figarella-Branger D, fuentes S, Dufour H, Grisoli f Histological and mR correlations in Gliomatosis cerebri.// j. Neurooncol., 2002 59(3):249–259

15. Kattar mm, Kupsky Wj, Shumoyama HK, vo TD, Dison mW, Bargar GR, Sarkar fH. Clonal analysis of gliomas//. 1997Hum Patol 28: 1166-1179.

16. jennings mT, frenchman m, Shehab T, johnson mD, Creasy j, LaPorte K, Dettbarn WD. Gliomatosis cerebri presenting as intractabli epilepsy during early child-hood//. 1995 j. Child Neurol. 10:37-45.

17. Novillo López mE, Gómez-Ibáñez A, Rosenfeld m, Dalmau j. Gliomatosis cerebri: review of 22 patients//. Neurologia. 2010 Apr;25(3):168-173

18. Couch jR, Weiss SA. Gliomatosis cerebri: report of four cases and review of the literature//. Neurology 1974;24 : 504-511

19. juan A. Guzmán-de-villoria, javier Sánchez-González, Lucia muñoz, Santiago Reig, Carlos Benito, Pedro García-Barreno and manuel Desco 1H mR Spectroscopy in the Assessment of Gliomatosis CerebriH // Am. j. Roentgenol. march 1, 2007 188: 710-714

69

Том IV, № 1, 2012иванова н.е. с соавт.


В нейрохирургической практике нередко имеет место сочетание нейрохирургической, неврологи-ческой и соматической патологий у одного паци-ента. Ожидаемый успех хирургического лечения и прогноз основного (нейрохирургического) заболе-вания в ряде случаев зависят от характера течения сопутствующей патологии на всех этапах оказания хирургической помощи. В отечественных и зару-бежных литературных источниках мы не нашли описания клинических примеров нейрохирургиче-ского лечения больных с дистрофической миотони-ей Штейнерта-Куршмана–Гоффманна-Россолимо. В 1982 году Runne и соавт. описали женщину 42 лет с дистрофической миотонией, у которой были выявле-ны множественные обызвествленные эпителиомы.

По нашему убеждению, особый интерес в на-стоящем наблюдении представляет не только редкий случай сочетания у больного объемного образования головного мозга и наследственного нервно-мышечного заболевания, но и актуальность проблем своевременной диагностики сопутствую-щих заболеваний у труднокурабельных больных, тактики проведения предоперационной подготовки, особенностей оказываемого во время операции ане-стезиологического пособия, хирургического вмеша-тельства и реанимационных мероприятий.

сочеТание гиганТской МенингиоМы ПлоЩадки осноВной косТи, ольфакТоРной яМки и

дисТРофической МиоТонии. оБзоР и случай из ПРакТики

иванова н.е., саввина и.а., хатламаджиева Т.Р., Теренкаль е.а., Пилат о.с., Берснев В.П., ахмедов Э.а., красношлык П.В.

РНХИ им. проф. А.Л. Поленова, Санкт-Петербург

a coMBInatIon oF gIant MenIngIoMa oF tHe MaIn Bone gRounD, nose Fossa, anD MYotonIc DYstRoPHY. ReVIew anD case analYsIs

Ivanova n.e., savvina I.a., Khatlamadzhieva t.R., terenkal e.a., Pilat o.s., Bersnev V.P., akhmeodv e.a., Krasnoshlyk P.V.


Миотонии - (myotoniae; греч, mys, myos мышца + tonos напряжение) - группа наследственных нерв-но-мышечных заболеваний, клинически характери-зующихся продолжительным тоническим спазмом мышц, возникающим в начале активного движения, с последующим замедленным расслаблением муску-латуры. Различные формы миотоний характеризу-ются разным типом наследования, вариабельностью возраста манифестации заболевания, особенностей течения, клинической картины и прогноза [1, 3, 4]. К наиболее часто встречающимся формам относят-ся врожденная (неатрофическая) миотония томсона и атрофическая (дистрофическая) миотония Штейнерта - Куршманна–Гоффманна-Россолимо. Дистрофическая миотония (Dm) является наслед-ственным мультисистемным заболеванием, при котором мутация в гене 19-й хромосомы (19q13.3) приводит к нарушению гомеостаза ионов Ca++, а также процессов возбуждения в скелетной и/или поперечно-полосатой мышечной ткани, влияет на развитие и функционирование различных органов : мышечной системы, сердца, органа зрения, головно-го мозга. Это наиболее распространенное заболева-ние из класса миотоний. Болезнь впервые описана в России Г.И. Россолимо в 1901 году. Позднее, в 1909 году, H. Steinert и f.f. Batten дали подробное описа-ние клинической картины заболевания [6, 7, 11, 13, 14]. Dm наследуется по аутосомно-доминантному

В статье описан случай из нейрохирургической практики сочетания у одного пациента базальной менин-гиомы и редкой нервно-мышечной патологии - дистрофической миотонии. на основании данных литературы выделены характерные патогенетические, клинические и прогностические особенности различных вариантов миотоний. В статье на примере данного пациента отражен алгоритм оказания нейроанестезиологического посо-бия больным с миотонией и тактики ведения послеоперационного периода.

клЮчеВые слоВа: дистрофическая миотония, базальная менингиома, миотонический феномен

the article described a case of neurosurgical practice a combination of one patient basal meningiomas and rare neuromuscular pathology – dystrophic myotonia. on the basis of literature data allocated specific pathogenetic, clinical and prognostic features of different options myotonia. In the article on example of the patient reflected algorithm provide neuroanesthesiology benefits patients with the myotonia and tactics of the postoperative period.

KeY woRDs: dystrophic myotonia, basal meningiomas, myotomic phenomenon.

70



типу с высокой пенетрантностью (100 % — у муж-чин и 64 % — у женщин). Распространенность Dm в больших популяциях — около 1 : 8000, в мире ва-рьирует от 2,1 до 14,3 на 100 000 населения, при этом наибольшая заболеваемость отмечается на Западе, где составляет 13,5 на 100 000 выживших новорож-денных. В Канаде (Квебек) частота новых случа-ев дистрофической миотонии составляет 1 : 500, в Западной Европе — 4 : 10 000, в Японии — 5 : 10 000. Необычно высокая распространенность миотониче-ской дистрофии (1 : 3000) обнаружена в Северной Швеции [3, 6, 7, 12] . В мировой литературе описаны семьи более чем с тремя поколениями с миотониче-ской дистрофией: в 1-м поколении - только катарак-ты, во 2-м поколении - умеренная слабость мышц, в 3-м поколении - врождённая форма болезни [10, 11, 15]. По возрастному дебюту начала заболевания раз-личают 4 формы: врождённая, юношеская (10 - 15 лет), классическая (20-30 лет) и минимальная (50-60 лет) [2, 8]. Клиническая картина Dm складывается

из 3 синдромов: миотонического, дистрофического и синдрома вегетативно-трофических нарушений. При неврологическом осмотре на ранних стадиях заболевания выявляются клинические перкутор-ные миотонические феномены, главным образом на уровне мышц верхних конечностей, дельтовид-ной мышцы и мышц бедер. Классический тест на миотонию – просьба пациента сжать руку в кулак и быстро разжать. Больной с миотонией не сможет сделать это быстро. При повторных попытках мио-тонический феномен угасает. трудности для боль-ного могут возникать при открывании рта, попытке быстро встать со стула, быстро открыть зажмурен-ные глаза, при подъеме по лестнице. При перкуссии мышцы возникает «мышечный валик», исчезающий лишь через несколько секунд. Очень характерна картина изменений при выполнении игольчатой электромиографии (рис. 1) . На ЭМГ регистрируется миотоническое последействие: низкоамплитудная, высокочастотная электрическая активность в тече-ние длительного времени после прекращения про-извольного мышечного сокращения с медленным постепенным угасанием. На локальной ЭМГ при миотонии регистрируется повышенная возбуди-мость мышечных волокон - серия потенциалов дей-ствия одинаковой амплитуды в ответ на введение игольчатого электрода.

Ключевая особенность дистрофической миото-нии (в отличие от миотонии томсена) состоит в со-четании миотонии и прогрессирующей дистрофии (атрофии) мышечных групп, а также внемышечных дистрофических изменений. Для заболевания ха-рактерны поражение дистальных отделов мышц верхних и нижних конечностей, мышц лица, дыха-тельной мускулатуры, прогрессирующий сколиоз ; ранняя двусторонняя заднекапсулярная катаракта; поражение сердца (нарушения сердечного ритма и проводимости, кардиомиопатия, внезапная останов-ка сердца), эндокринной системы (сахарный диабет, гипотиреоз, нарушение репродуктивной функции и др.), гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта; вовлечение в патологический процесс цен-тральной и периферической нервной системы [3, 15]. Образование катаракты является диагностически значимым признаком: как правило, оно не наблюда-ются при других миотонических синдромах, помут-нение хрусталика обычно возникает у пациентов старше 20 лет. Проявления катаракты весьма разно-образны: иногда они бывают значительно выражен-ными у пациентов с минимальными мышечными расстройствами и наоборот [8]. Обычно заболева-ние начинается со слабости рук, часто наблюдается отвислая стопа. Отмечается предрасположенность к поражению шейных мышц с атрофией жеватель-ных и височных мышц. Каждый третий пациент с Dm имеет нарушения сна по типу ночного апноэ и/или гиперсомнии. у некоторых пациентов описаны эпилептические припадки (тонико-клонические, миоклонические). Когнитивные расстройства в виде нарушений памяти, абстрактного мышления и на-рушений речи выявляются у подавляющего боль-шинства пациентов. Высока частота встречаемости деменции (до 30 %) . Могут наблюдаться и другие расстройства поведения: агрессия или апатия, ши-зоидная психопатия. Очень часто больные не могут адекватно описать свои жалобы, сталкиваются с проблемами, не всегда характерными для миотонии, к которым можно отнести пассивность, депрессию, раннюю алопецию, снижение либидо и импотен-цию, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, что в ряде случаев приводит к возникнове-нию трудностей ранней диагностики болезни [1, 3, 4] . Диагностика включает клинический осмотр с выявлением типичных миотонических «фено-менов» и дистрофических изменений, игольчатую электромиографию, выявляющую наличие миото-нических разрядов, генетический анализ. При МРт или Кт пораженной мускулатуры выявляется атро-фия и жировое перерождение (дегенерация) пара-вертебральных мышц и задней группы мышц бедер. При МРт-исследовании головного мозга выявляют кортикальную атрофию, на ОФЭКт — фронто-темпоральную гипоперфузию. Лечение заболева-ния симптоматическое. Применяют лекарственные препараты, направленные на снижение тоническо-го напряжения в мышцах. На современном уровне

Рис. 1. Электромиография у больного миотонией

71



в лечении миотонии назначают такие препараты, как новокаинамид и дифенин, гормональные пре-параты типа андрогенов (метилтестостерон, мети-ландростендиол), а также анаболические стероиды (ретаболил, неробол), В качестве дополнительной терапии рекомендуются мильгамма, витамин Е, та-урин, препараты альфа-липоевой кислоты, панан-гин, аспаркам. Рекомедуется диета с уменьшением содержания калия, приема калия в составе препара-тов с микроэлементами [5, 6, 14].

Прогноз. Средний возраст летального исхода при дистрофической миотонии составляет 35 лет. Ведущей причиной смерти является пневмония, связанная с аспирацией на фоне фарингеальной дисфункции в комбинации с нарушением мотори-ки верхних отделов желудочно-кишечного трак-та, слабостью мышц дыхательной мускулатуры, а также нарушением центральной регуляции ды-хания за счет вовлечения в патологический про-цесс дыхательного центра ствола головного мозга. С увеличением продолжительности заболевания риск развития пневмонии значительно возрастает. Второй по значимости причиной смерти являются нарушения сердечного ритма, связанные с дегенера-цией проводящей системы сердца [2, 9]. тяжесть на-рушений сердечного ритма может прогрессировать независимо от степени прогрессирования дистро-фии/атрофии скелетной мускулатуры, поэтому вне-запная остановка сердца и серьезные аритмии могут наблюдаться и на ранних стадиях развития Dm. у пациентов с поздним дебютом прогноз несколько лучше, но до 60-летнего возраста доживают не бо-лее 50 % пациентов [5, 15].

Особенности анестезии. Очень важно, чтобы анестезиолог был своевременно информирован о наличии у пациента миотонии. В условиях общей анестезии применение деполяризующих миорелак-сантов часто приводит к манифестации мышечной ригидности. Может наблюдаться столь выражен-ное повышение мышечного тонуса, что возникают проблемы в процессе проведения искусственной вентиляции легких, а интубация трахеи становится невозможной.

Пациенты с миотонией имеют высокий риск раз-вития злокачественной гипертермии в условиях об-щей анестезии. По этой причине у них не должны применяться галогенизированные ингаляционные анестетики и сукцинилхолин.

Пациенты с миотонической дистрофией име-ют повышенную чувствительность к угнетающему действию опиоидов, барбитуратов, бензодиазепи-нов, пропофола и ингаляционных анестетиков на дыхательный центр. Дыхательные осложнения по-сле применения средств для анестезии проявляются в раннем послеоперационном периоде. Особенно ча-сто они наблюдаются при проведении операций на органах верхнего этажа брюшной полости. у боль-ных с сопутствующей миотонической дистрофией нередко наблюдаются нарушения функции прово-

дящей системы сердца, вплоть до развития прогрес-сирующей атриовентрикулярной блокады высокой степени.

клинический пример Пациент А., 47 лет, поступил в клинику РНХИ

им. проф. Поленова 21.10.2011. Основной диагноз - гигантская менингиома площадки основной кости и ольфакторной ямки. Сопутствующий диагноз – ми-отония томсена. При поступлении больной предъяв-лял жалобы на частые головные боли распирающего характера в лобной области, преимущественно сле-ва, снижение остроты зрения на оба глаза (больше на правый глаз), общую слабость, ограничение дви-жений в правой ноге. Из анамнеза болезни известно, что с 2009 года отмечается слабость в правой ноге. С января 2011 года возникли эпизоды преходящего ухудшения зрения на правый глаз с полным регрес-сом зрительных нарушений. С марта 2011 года - про-грессирующее снижение зрения на правый глаз, с июля 2011 - на левый глаз. По данным МРт головно-го мозга (сентябрь 2011 года) визуализировано объ-ёмное образование основания передней черепной ямки – гигантская менингиома площадки основной кости, ольфакторной ямки со сдавлением хиазмы.

Анамнез жизни: родовой анамнез не отяго-щен, рос и развивался соответственно возрасту. Аденотомия в возрасте 12 лет. Со слов больного, в возрасте 14-15 лет стал отмечать возникновение то-нического напряжения в мышцах при расслаблении (невозможность быстро разжать кулак, разогнуть руку или ногу). За медицинской помощью не обра-щался. Мышечные спазмы сохранялись. В возрасте 19 лет (1983 г.) при прохождении медицинской ко-миссии перед службой в армии и при осмотре в НИИ неврологии и физиотерапии г. Ашхабада на основа-нии клинической картины диагностировано наслед-ственное нервно-мышечное заболевание - миотония томсена. Электромиография, медико-генетическое консультирование не проводились. Наследственный анамнез не отягощен. В 2003 году в связи с жалоба-ми на ухудшение зрения осмотрен офтальмологом – выявлена начальная стадия катаракты. После ле-чения вита-йодурололом отмечал улучшение. Ранее операций не было. Аллергические реакции отрица-ет. Не женат, не имеет детей. Является инвалидом 2 группы (рабочая). Образование высшее. Работал преподавателем в школе.

Объективный статус: телосложение асте-ничное, гипомимия, гипотрофия жевательных и мимических мышц, западение височных ямок, ги-потрофия грудино-ключично-сосцевидных мышц, дистальных отделов верхних и нижних конечно-стей. Лобно-теменное облысение. Кожные покро-вы сухие, слизистые влажные, розовые. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Артериальное давление 130/80 мм рт. ст. тоны сердца приглушены, шу-мов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. тазовые функции контролирует. Неврологический статус: в ясном сознании, в месте

72



и времени ориентирован правильно, адекватен. Речь монотонная, замедленная, несколько дизартричная. Интеллект сохранен. Правша, по пробам - амби-декстер. Черепные нервы: обоняние не нарушено, зрачки OD=OS, зрачковая реакция не определяется. Острота зрения (осмотр офтальмолога): vis OD=0, vis OS= счет пальцев у лица в носовой половине. Периферическое поле зрение частично сохранено в верхненосовом сегменте левого глаз. умеренное разностояние глазных яблок (OS ниже OD) . Объём движений глазных яблок не ограничен. Лицо сим-метрично, язык по средней линии, глотание, фо-нация не нарушены. Сгибательные контрактуры в локтевых суставах (в анамнезе переломы костей предплечья с двух сторон). Мышечная сила в руках 5 б., Парез в правой ноге 4 балла, выявляемый при пробе Баре, сухожильные и периостальные рефлек-сы диффузно снижены без четких патологических знаков. Выявлено наличие миотонических фено-менов по типу «мышечного валика» и тонического напряжения мышц кистей по миотоническому типу. Чувствительность не изменена. Менингеальные зна-ки отрицательные.

По результатам клинического осмотра па-циента при поступлении, анализа данных анам-неза основного заболевания и сопутствующей патологии было сделано заключение о наличии у больного иного наследственного нервно-мышечного заболевания , а именно дистрофической миотонии Штейнерта - Куршманна–Гоффманна-Россолимо. Дифференциальный диагноз включал в себя вы-явленные симптомы выраженных дистрофических изменений дистальных групп мышц, что не харак-терно для миотонии томсена; наличие в анамнезе сведений о диагностированной в 2003 году началь-ной стадии катаракты, эндокринные нарушения.

Больной был обсужден консилиумом врачей, реко-мендовано дообследование в объеме электромиогра-фии и генетического анализа крови.

На момент поступления состояние больного рас-ценивалось как стабильно тяжелое. В связи с выра-женными застойными явлениями на глазном дне, прогрессирующим снижением зрительных функций, в ускоренном порядке 07.11.2011 была выполнена опера-ция - бифронтальная костно-пластическая трепанация черепа. Микрохирургическое удаление менингиомы площадки основной кости, ольфакторной ямки, бу-горка турецкого седла. Simpson 3. Гистологическое заключение – атипичная менингиома.

Накануне операции была обсуждена анестези-ологическая тактика периоперационного ведения больного. За основу были взяты практические реко-мендации для проведения анестезии у пациентов с миотонической дистрофией, подготовленные рабо-чей группой американских коллег анестезиологов и неврологов:

Practical Suggestions for the Anesthetic management of a myotonic Dystrophy Patient. Neal Cambell, m.D.1, Barbara Brandom, m.D.2, john W. Day, m.D., Ph.D. 3, Richard moxley, m.D.4

1 fellow, Pediatric Anesthesiology, Department of Anesthesiology, University of Pittsburgh School of medicine, Children’s Hospital of Pittsburgh, UPmC, Pittsburgh, PA

2 Professor, Department of Anesthesiology, University of Pittsburgh School of medicine, Children’s Hospital of Pittsburgh, UPmC, Pittsburgh, PA

3 Professor, Department of Neurology, University of minnesota School of medicine, University of minnesota medical Center, fairview, minneapolis, mN

4 Professor, Department of Neurology, University of Rochester School of medicine and Denistry, University of Rochester medical Center, Rochester, Ny

Предоперационный осмотр проводился анесте-зиологом неоднократно, начиная за 1 неделю до планируемой даты операции. тщательно собирал-ся анамнез, анализировались результаты заклю-чений невролога, оториноларинголога, терапевта, кардиолога с функциональной оценкой состояния сердечно-сосудистой системы, дыхательной систе-мы, лабораторные показатели системы РАСК, ге-мограмма, электролитный состав крови. Накануне операции премедикация седативными препаратами, анксиолитиками и анальгетиками центрального действия не назначалась из-за опасности развития гиповентиляции, особенно в ночное время, рас-стройств ритма дыхания на фоне возможной пред-расположенности подобной категории пациентов (вследствие миотонии) к рестриктивным легочным заболеваниям (в дополнение у данного больного имелся длительный анамнез «курильщика») и неэф-фективному кашлю.

В день операции также не планировалось на-значение премедикации за исключением анти-

Рис. 2. МРТ головного мозга пациента до операции

Рис. 3. МРТ головного мозга пациента после операции

73



еметического препарата центрального действия ондансетрона-зофрана. Частые эпизоды спонтанной рвоты, особенно в ночное время, у пациента случа-лись регулярно, в структуре клинических проявле-ний миотонии этот симптомокомплекс описывается как результат гастропареза (данному больному на-кануне операции было выполнено Rg-исследование желудка на предмет определения эвакуаторной функции желудка, отклонений от нормы выявлено не было, тем не менее, с упреждающей целью зоф-ран был назначен).

С момента поступления в операционную больной получал преоксигенацию для достижения сатура-ции до цифр 99-100%. Интраоперационный мони-торинг включал непрерывную регистрацию ЭКГ II ст.отв., ФПГ, АД систолическое, диастолическое, среднее; SpO2 (“Nihon Kohden”). техника индукции анестезии была выполнена быстро и последователь-но. Вводный наркоз был проведен комбинированной методикой: ингаляционным анестетиком севораном 8 об.%-6 об.% в сочетании с опиоидным анальгети-ком фентанилом (4,5 мкг/ кг) и α2-адреноагонистом клофелином ( 1, 45 мкг /кг), введенных внутривен-но болюсно без использования миорелаксантов как деполяризующего, так и недеполяризующего меха-низма действия из-за существующей опасности раз-вития спастических сокращений скелетных групп мышц в ответ на введение миорелаксантов.

Интубация трахеи представляла определен-ные сложности (обзор структур ротоглотки по Маллампати-III класс, длинные выступающие впе-ред резцы, плохое открывание рта, хотя до операции при осмотре анестезиолога рот открывался на 3 по-перечных пальца). При выполнении прямой ларин-госкопии голосовые связки (какая-либо их часть) не визуализировались. Мышцы задней поверхности шеи находились в тоническом состоянии. Попытки добиться лучшего обзора при прямой ларингоско-пии за счет повышения релаксации больного, уве-

личивая объемный процент севорана во вдыхаемой смеси до 8 об.%, к успеху не привели. Несмотря на сложности обзора, больной хорошо вентилировал-ся, сатурация сохранялась в пределах нормальных значений 95-100%, и с третьей попытки была выпол-нена интубация трахеи эндотрахеальной трубкой Паркера диаметром 7,5 мм. Вводный наркоз прошел без осложнений, без каких-либо нарушений сердеч-ного ритма, что описывается как частое осложнение общей анестезии на любом ее этапе вследствие раз-вития электролитных нарушений (гиперкалиемии), миокардиальной дисфункции и как результат вне-запной смерти. Это обстоятельство строго требует наличия в операционной, где оперируют больного с миотонией, дефибриллятора. Контроль газового и электролитного состава крови предполагался на основных этапах анестезии и оперативного вмеша-тельства. После индукции анестезии искусственная вентиляция легких проводилась в режиме нормо-вентиляции (etCO2 –38-39 мм рт ст); капнометрия и неинвазивный гемодинамический мониторинг, включавший расчет сердечного индекса, сердечного выброса, ударного объема, необходимых для интра-операционной оценки миокардиальной дисфункции и проводимой инфузионной терапии у подобной категории больных, осуществлялись с помощью аппарата “NICO” “Novametrix”. Контроль термоме-трии – периферической и центральной (ректальной) (“Triton”) - являлся важным компонентом монито-ринга, поскольку склонность больных к гипотермии и развитию миотонических контрактур, спастиче-скому состоянию скелетных мышц высока во время общей анестезии и требует не только мониторинга, но и активного согревания больного ( комфортная температура в операционной, согревающий матрац, на который необходимо укладывать больного сразу при поступлении в операционную и до конца опе-рации контролировать его эффективность, подо-грев растворов, используемых для внутривенного

Рис. 4.

74



введения в ходе операции). Поддержание анесте-зии осуществлялось комбинированной методикой: ингаляционный анестетик севоран 4-2,5 об.% в со-четании с нейровегетативной стабилизацией фен-танил-клофелиновой смесью ( 1,5 мкг/ кг∙ ч и 0,45 мкг/ кг∙ ч соответственно). Миорелаксанты не ис-пользовались на всем протяжении многочасовой операции. Для восполнения объема циркулирую-щей крови использовались кристаллоидный раствор натрия хлорида 0,9%-физиологический - из расчета 25 мл/ кг, свежезамороженная плазма 15 мл/ кг ; эри-троцитарная взвесь 15 мл /кг. Коллоидные растворы на основе гидроксиэтилкрахмала не предполагались для использования из-за опасности развития в связи с их введением гиперкалиемии. Интраоперационная кровопотеря составила 1 л.

В ходе анестезии на 7-ом часу операции разви-лась стойкая гипотермия ( tректальная 35,10 С; tпериф 34,20

С). Эффективными оказались меры по согреванию кристаллоидных растворов и плазмы перед внутри-венным введением в специальной установке «Barkey warming center», которой оснащен операционный блок и реанимационное отделение института.

Этап гемостаза не вызывал особых трудностей. Гемодинамический профиль в ходе анестезии и опе-рации отличался достаточной стабильностью пока-зателей (рис. 4).

После окончания операции больной был пере-веден в палату интенсивной терапии на ИВЛ в со-стоянии остаточной медикаментозной седации. Периоперационная антибиотикопрофилактика включала цефалоспорины II поколения.

Послеоперационный период протекал с ослож-нениями. На вторые послеоперационные сутки па-циент был экстубирован при отчетливой реакции на эндотрахеальную трубку, хорошем кашлевом рефлексе, находился в сознании, правильно вы-полнял предложенные задания. Через 12 ч после экстубации наросли признаки дыхательной недо-статочности, потребовалось проведение неинвазив-ной легочной вентиляции. Последующие трое суток больной находился на самостоятельном дыхании с периодической поддержкой неинвазивной вентиля-цией. На 6-е послеоперационные сутки отмечалась отрицательная динамика в состоянии пациента, связанная с нарастанием проявлений дыхательной недостаточности, с одной стороны, и депривацией уровня сознания до уровня глубокого оглушения, с другой. Нарастания очагового неврологического де-фицита при этом не отмечалось. Пациент был инту-бирован. Сохранялось тахипноэ, десинхронизация больного с аппаратом ИВЛ. Обращали на себя вни-мание низкие показатели сатурации при высоких цифрах fiO2 (содержания кислорода во вдыхаемой смеси). Интенсивная терапия включала проведение нейровегетативной стабилизации, церебропротек-ции, профилактику гнойно-септических осложне-ний, симптоматическую терапию, направленную на улучшение реологических свойств крови, профи-

лактику тромбоэмболических осложнений. таким образом, развившиеся у больного осложнения яви-лись следствием посттракционных повреждений ме-дио-базальных отделов лобных долей (клинически и по данным спиральной компьютерной томогра-фии) и рестриктивных дыхательных расстройств, часто имевших место у пациентов с миотонической дистрофией в периоперационном периоде. На 7-е по-слеоперационные сутки больному была выполнена операция трахеостомия с проведением санационной бронхоскопии, была выявлена эндоскопическая кар-тина эндобронхита 2 ст., присоединились явления острого цистита. Высокая лихорадка до 39,1 С, по-ложительный прокальцитониновый тест выше 2, наличие двух очагов воспаления ( эндобронхит, ци-стит), гемодинамическая нестабильность, потребо-вавшая в течение суток инотропной поддержки (АД снижалось до цифр 60/35 мм рт ст), были в пользу диагноза сепсис. Смена антибактериальной терапии на меронем в сочетании с ванкомицином, интенсив-ная терапия сепсиса имели положительный эффект, больной справился с развившимися осложнениями послеоперационного периода. Длительное время отсутствовала спонтанность, бодрствование, что также объяснялось не только расстройствами кро-вообращения в медио-базальных отделах лобных долей у данного больного, но и специфичными для пациентов с миотонической дистрофией централь-ной гиперсомнией (подобная нарколепсии централь-ная гиперсомния, по мнению североамериканских авторов практических рекомендаций) вследствие связанной со сном вентиляционной недостаточ-ностью или обструктивным сонным апноэ,- про-

явлений заболевания, каждое из которых может привести к глубокой депривации на любом этапе пе-риоперационного периода. Ближайшей клинической задачей после санации очагов воспаления и сепси-са явилось отлучение от вспомогательной ИВЛ. В комплекс интенсивной терапии были включены амантадина сульфат (ПК-мерц), облегчающий дофа-минергическую передачу в цНС и нормализующие баланс между глютаматергической и дофаминерги-

Рис. 5. игольчатая электромиография. Пде

Рис. 6. игольчатая ЭМг. спонтанная активность m. biceps brachii sin

75



ческой нейромедиаторными системами в головном мозге, реабилитационный комплекс с тренировкой постуральных реакций кровообращения (вертика-лизацией больного), массажем, ЛФК. Через 24 дня в компенсированном состоянии больной был пере-веден в профильное хирургическое отделение.

Далее, с целью дифференциальной диагности-ки сопутствующей патологии (миотонии) была вы-полнена электромиография. Исследованы mm.biceps brachii, gastrocnemius, tibialis anterior с обеих сторон методом выполнения игольчатой ЭМГ. Во всех мыш-цах регистрировалась выраженная денервационная активность в виде позитивных острых волн (ПОВ) и фибрилляций (ПФ), паттерн сокращения разрежен, длительность ПДЕ снижена. Зарегистированы ми-отонические разряды длительность в среднем 5-18 сек, заканчивающиеся отдельными ПОВ, ПФ (рис. 5, рис. 6) .

Молекулярно-генетическое исследование крови (исследование ДНК из лимфоцитов перифериче-

ской крови) выявило экспансию CTG-повторов гена DmPK, приводящего к миотонической дистрофии.

таким образом, в данном наблюдении имеет место тяжелая наследственная сопутствующая па-тология, которая была неадекватно расценена на всех этапах лечебно-диагностического процесса до поступления в нейрохирургический стационар и оказалась ведущей в развитии осложнений послео-перационного периода. Сопутствующая патология в нейрохирургической клинике требует тщательного изучения и своевременного дообследования на до-операционном этапе для определения особенностей анестезиологического пособия и тактики ведения пациента в ранний послеоперационный период. В тоже время следует подчеркнуть, что сложности в диагностике наследственных нервно-мышечных заболеваний могут быть обусловлены большой ва-риабельностью клинических проявлений - от тяже-лых врожденных форм до минимальных симптомов заболевания.

1. Гехт Б.М., Ильина Н.А. Нервно-мышечные болезни, с. 147, М., 1982;

2. Горбунова В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В.В. Молекулярная неврология. Часть 1. Заболевания нерв-но-мышечной системы. — СПб. Интермедика , 2000. — С. 169-181.;

3. Скоромец А.А, Скоромец А.П., Скоромец т.А. учебное по-собие. Нервные болезни. (4-е издание) 2010 г. СПб.

4. Лобзин В. С., Сайкова Л. А., Шиман А. Г. Нервно-мышечные болезни. — СПб.: Гиппократ, 1998. — С. 138—144.;

5. Лобзин В.С. и др. Восстановительная и корригирующая те-рапия нервно-мышечных заболеваний, Л., 1988.;

6. Шнайдер Н.А., Никулина С.Ю., Шпраха В.В.. Миотония : руководство для врачей. — М.: НМФ «МБН», 2005. — 245 с.

7. Шнайдер Н.А., Козулина Е.А., Дмитренко Д.В. Клинико-генетическая гетерогенность дистрофической миото-нии. Международный неврологический журнал - 3(13) / Научный обзор 2007 ;

8. Becker P. E. myotonia and syndromes associated with myotonia. — Stuttgart: G. Thieme, 1977.

9. Tintinalli j. E., Kroum R.L., Ruiz E., “Pressing medical aid” в пер. с английского д-ра мед. наук В.И. Кандрора, д.м.н. М.В. Неверовой, д-ра мед. наук А.В. Сучкова, к.м.н. А.В. Низового, Ю.Л. Амченкова; под ред. д.м.н. В.т. Ивашкина, д.м.н. П.Г. Брюсова ; Москва «Медицина» 2001

10. Hunter A., Tsilfidis C., mettier G. The correlation of age of on-set with CTG trinucleotide repeal amplification. j med Genet 1992:29:774-9.


11. marcos j.P. Screening for heterozygotes in a large family suffer-ing from Steinert’s disaese with varying clinical manifestations. j Genet Hum 1978:26:237-74.

12. Noel С., Gagnon R.m. Cardiac conduction abnormalities and Stokes - Adams attacks in myotonic dystrophy. Can med Ass j 1978:118:1402-4.

13. Novelli G., Genarelli m., menegazzo E., et al. (CTG)n triplet mutation and phenotype manifestations in myotonic dystrophy. Biochem med metab Biol 1993:50:85-92.

14. O’Brien т.А., Harper P.S., Course, prognosis and complications of childhood onset myotonic dystrophy. Dev med Child Neurol 1984:26:62-7.

15. Pizzuti A., freidman D.L., Caskey C.T. The myotonic dystrophy gene. Arch Neurol 1993:50:1137-9.

76



МигРиРуЮЩая неВРиноМа конского хВосТа. случай из ПРакТики

Шулёв Ю.а.1,2, Рычков В.л.2,Трашин а.В.2, Шаманин В.а.11 СЗГМу им. И.И. Мечникова

2 Городская многопрофильная больница №2, Санкт-Петербург

MoBIle scHwannoMa oF tHe cauDa eQuIna (case RePoRt)shulyov Yu.a.1,2, Rychkov V.l.2, trashin a.V.2, shamanin V.a.1

1 North-Western State medical University n. a. I.I. mechnikov2 City multifield Hospital no. 2, Saint Petersburg

В статье представлен редкий клинический случай мигрирующей невриномы конского хвоста. обсуждаются причины миграции опухолей и особенности предоперационного планирования.

клЮчеВые слоВа: невринома конского хвоста, миграция опухоли, интрадуральная опухоль

Intraoperative migration of the cauda equina shwannoma is an uncommon situation. the authors report a case of mobile schwannoma of the cauda equina. Diagnostic and surgical issues are discussed with the literature review.

KeY woRDs: mobile schwannoma, cauda equina tumor

Введение. Случаи миграции интрадуральных экстрамедуллярных опухолей довольно редки. В 1963 г. G. Wortzman и E. Botterell описали первый случай мигрирующей опухоли конского хвоста [1]. В доступной нам литературе мы обнаружили весь-ма ограниченное количество публикаций по данной теме. В целом можно отметить, что опыт отдель-ных хирургов начитывает один или два подобных случая за всю клиническую практику. Стандартное предоперационное планирование проводится на ос-новании данных магнитно-резонансной томографии (МРт), но иногда отмечается несоответствие интра-операцинных данных и данных методов нейровизу-ализации. [2,3,4] Как правило, хирург, идущий на операцию по удалению интрадуральной экстраме-дуллярной опухоли, не предполагает, что она может изменить свое расположение.

Мы представляем вниманию читателей редкое наблюдение мигрирующей невриномы корешка кон-ского хвоста.

клинический случай.Клинические данные. Из анамнеза известно, что

больную М., 21 года, в течение нескольких месяцев беспокоили боли в спине с иррадиацией в правое бедро по передней поверхности. Средний уровень боли в ноге по 10-балльной визуальной аналоговой шкале составил 6 баллов. При детальном невроло-гическом осмотре отмечалось снижение мышечной силы в mm. quadriceps femoris с двух сторон до 4

баллов по шкале mRC [5]. Чувствительные рас-стройства были представлены гипестезией в дерма-томах L2-L3 справа. Интересно также отметить, что боль в ноге и расстройства чувствительности на-растали при перемене положения тела, и у больной имели место расстройства сна, связанные с болевым синдромом. Статус по шкале Karnofsky оценивался в 80 баллов.

Данные методов нейровизуализации. При проведении рутинной МРт поясничного отдела позвоночника у пациентки было выявлено гиперин-

a b cРис. 1. МРТ поясничного отдела позвоночника пациентки М. (Т2-взвешенное изображение, сагиттальная проекция)(а) МР-томограмма до операции: опухоль располагается на уровне верхнего края тела l2 позвонка; (b) интраоперационная МР-томограмма: опухоль располо-жена на уровне диска l2-l3 - миграция опухоли на один по-звонок каудально; (c) контрольная МР-томограмма после удаления опухоли

77

Том IV, № 1, 2012Шулев Ю.а. с соавт.


тенсивное на т1 и гипоинтенсивное на т2 интраду-ральное экстрамедуллярное объемное образование овальной формы, занимающее весь просвет позво-ночного канала, причем, верхний полюс опухоли располагался на уровне верхнего края тела L2 по-звонка (рис. 1 а). МР-характеристики позволяли предположить невриному корешка конского хвоста.

Операция и послеоперационный пери-од. Больной планировалось выполнить микро-хирургическое удаление интрадуральной экстрамедуллярной опухоли. После интраопераци-онного рентгеновского контроля уровня операции был выполнен трансламинарный микрохирургиче-ский доступ к междужковому промежутку L1-L2 справа, но, после вскрытия твердой оболочки, на этом уровне опухоль не была обнаружена. Без экс-тубации и вывода из наркоза пациентка была транс-портирована в кабинет МРт, где ей было выполнено интраоперационное нейровизуализационное иссле-дование, показавшее, что опухолевый узел нахо-дится на уровне тела L3 позвонка (рис. 1 b). После проведения котрольной интраоперационной миело-графии был выполнен доступ к междужковому про-межутку L2-L3; интрадурально был визуализирован опухолевый узел в капсуле, интимно связанный с корешком конского хвоста. Опухолевая ткань отде-лена от корешка и резецирована тотально (рис. 1 c). Объем костной резекции представлен на рис.2.

Гистологическое заключение: невринома (шваннома).

При контрольном осмотре через 4 недели после операции пациентка не отмечала каких-либо жалоб. Статус по шкале Karnofsky составил 100 баллов.

обсуждение.Невринома корешков спинного мозга – одна из самых часто встречающихся спи-нальных интрадуральных опухолей. Источник ро-ста опухоли – корешок, и, в большинстве случаев, опухоль находится свободно в спинномозговом ка-нале. Объем движений невриномы внутри канала

ограничен только точкой прикрепления к корешку и находящимися дуральном мешке структурами. В шейном и грудном отделах спинной мозг значи-тельно ограничивает подвижность опухоли. В по-ясничном отделе интрадурально находятся только корешки спинного мозга, мало ограничивающие движение опухоли, что обуславливает большую частоту миграции опухолей именно на это уровне. D.Tavy даже назвал невриному конского хвоста «не-уловимой, или ускользающей» опухолью [6].

A.Pau с соавт. [7] наблюдали случай миграции опухоли при изменении положения тела при прове-дении миелографии. Существуют наблюдения [2,8], когда выявлялась связь болевого синдрома с поло-жением тела и повышением интрадурального давле-ния. так же некоторые авторы отмечают миграцию опухоли интраоперационно во время доступа [9] и в пределах операционного поля [10].

В то же время механизм миграции интрадураль-ных экстрамедуллярных опухолей пока не доста-точно ясен, что признается большинством авторов. Одним из возможных механизмов может быть рас-

Рис.2. компьютерная томография. Реконструкция в коро-нарной плоскости.объем костной резекции в сегментах l1-l2, l2-l3 справа

Таблица 1 обзор публикаций о миграции спинальных опухолей

автор и год кол-во наблюдений

начальная локализация

конечная локализация

степень миграции(количество тел позвонков)

направление миграции

Hollin et al, 1978 [9] 1 L1 L4-L5 3 Краниально

Pau et al, 1982 [7] 1 L2 L3 1 КаудальноTavy et al, 1987 [6] 1 L1-L2 L3-L4 2 КаудальноSatoh et al, 1991 [8] 1 L1 Th12 1 Каудально

friedman et al, 2003 [11] 3

L4L5L2

L3L4-5L1-2

1½½

Краниально КраниальноКраниально

marin-Sanabria et al. 2007 [10] 2 L1

L2-3L1-2L1

½1

КаудальноКраниально

Kim et al., 2010 [2] 3

L3-4Th10-11L4-5

L2-3Th11L2-3

1½1

КраниальноКраниальноКраниально

Настоящий случай 1 L2 L3 1 Каудально

78



тяжение и удлинение корешка спинного мозга под тяжестью опухоли при изменении положении тела, но он не объясняет миграцию в краниальном на-правлении. Другой возможный механизм – это ми-грация при изменении интрадурального давления.

Публикации в литературе и основные данные случаев миграции неврином в поясничном отделе позвоночника, включая настоящий случай, сумми-рованы и отражены в Таблице 1.

заключение. Интрадуральные экстрамедулляр-ные опухоли хоть и редко, но могут мигрировать на протяжении позвоночного канала как каудально, так и краниально. Каждому спинальному хирургу, иду-щему на операцию по поводу таких опухолей сле-

1. Wortzman, G. A mobile ependymoma of the filum terminale/ G.Wortzman, E.H. Botterell // j. Neurosurg. – 1963. – vol. 20. – P. 164-166.

2. Kim, S.B. mobility of intradural extramedullary schwannoma at spine : report of three cases with literature review/ Kim S.B., Kim H.S., jang j.S. et al.// j. Korean Neurosurg. Soc. – 2010. – vol. 47. – P. 64-67.

3. Husag, L. [Neurinoma of the cauda equine] / Husag L., Schubiger O., Probst C. // Schweiz. Arch. Neurol. Neurochir. Psychiatr. - 1980. – vol. 127. – P.205-211.

4. Isu, T. mobile schwannoma of the cauda equina diagnosed by magnetic resonance imaging/ T.Isu, y.Iwasaki, m.Akino, m.Nagashima // Neurosurgery. – 1898. – vol. 25. – P. 968-971.

5. medical Research Council. Aids to the examination of the peripheral nervous system, memorandum no. 45, Her majesty’s Stationery Office, London, 1981.

6. Tavy, D.L. Elusive tumor of the cauda equine. Case report/ D.L. Tavy, R.R. Kuiters et al.// j. Neurosurg. – 1987. – vol. 66. – P. 131-133.

литература.

дует помнить о такой их особенности. Мы считаем, что обязательной опцией предоперационной размет-ки должна быть интраоперационная миелография. уровень доступа должен определяться симптомом «стоп-контраста» во время миелографии в дополне-ние к данным МРт. В случае если опухоль не была найдена интраоперационно, а миелография не про-водилась, операция должна быть остановлена, а па-циент подвергнут контрольному МР-исследованию для определения направления и уровня миграции.

такой дизайн пред- и интраоперационной подго-товки является оптимальным и позволяет избежать расширения объема операции или повторного вме-шательства в случае миграции опухоли.

7. Pau, A. mobile neurinoma of the cauda equina. Case report/ A.Pau, G.Orunesu et al. // Acta Neurochir (Wien). – 1982. – vol. 60. – P. 115-117.

8. Satoh, T. [mobile neurinoma of the cauda equina; a case re-port.]/ T.Satoh, T.Kageyama et al. // No Shinkei Geka. – 1991. – vol. 19. – P. 891-896.

9. Hollin, S.A. mobile schwannoma of the cauda equine/ S.A. Hollin, A.j. Drapkin, j. Wancier, y.P. Huang Case report// j. Neurosurg. – 1978. – vol. 48. – P. 135-137.

10. marin-Sanabria, E.A. mobile cauda equine schwannomas/ E.A.marin-Sanabria, I.m. Sih et al. // Singapore med. j. – 2007. – vol. 48. – P. 53-56.

11. friedman, j.A. Utility of intraoperative ultrasound for tumors of the cauda equine/ j.A.friedman, N.m.Wetjen, j.L. Atkinson // Spine. - 2003. – vol. 28. – P. 288-290.

79

Том IV, № 1, 2012Панунцев В.с. с соавт.


церебральные артериовенозные мальформации (АВМ) являются одними из наиболее часто встре-чающихся пороков развития сосудов центральной нервной системы. Протекая с судорожным син-дромом, внутричерепными кровоизлияниями, они являются причиной глубокой инвалидизации и, не-редко, смерти больных наиболее трудоспособного возраста. Поэтому все социальные и экономические последствия этого заболевания для общества обу-славливают актуальность изучения АВМ, а значи-тельные успехи, достигнутые в лечение АВМ, резко снизили количество драматических осложнений, связанных с этой патологией. Однако, являясь слож-ным объектом для хирургического лечения, они по-прежнему привлекают пристальное внимание ученых и клиницистов, изучающих наиболее опти-мальные способы лечения и понимания сути проис-ходящих процессов, регулирующих формирование и прогрессирование АВМ [1,5,26,43,82,85].

Доказано, что АВМ могут пройти ряд измене-ний, таких как регресс, рост, повторное появление. Механизмы, регулирующие формирование и про-грессирование АВМ остаются практически неиз-

РезЮМе. наиболее современной точкой зрения о патофизиологии аВМ, является процесс ремоделирова-ния сосудистой сети, продолжающимся после рождения. Bсе возможные предполагаемые причины появления и прогрессирования аВМ прямо или косвенно связаны с аномальным ангиогенезом, обусловленным дефектами, возникающими на этапах развития, репарации и дифференцировки сосудистой сети. дальнейшее изучение пато-генетических и патофизиологических механизмов, происходящих в аВМ, обеспечит новый взгляд на фундамен-тальную биологию этих сосудистых пороков, указав путь к оптимальному лечению. авторы представляют обзор литературы, посвященный механизмам неоангионеза в аВМ.

клЮчеВые слоВа: церебральные артериовенозные мальформации (аВМ), неоангиогенез, сосудистый фактор роста, ММП-9, ангиопоэтины.

ResuMe. the most contemporary conception of pathophysiology of cerebral arteriovenous malformation (aVM) is the theory of remodeling process of vasculature which starts in embryonic period and continues afterbirth. all possible reasons of occurrence and progression of aVM are connected with abnormal angiogenesis caused by defects arising on stages of development, reparation and differentiation of vascular net. Further study of pathogenetic mechanisms that take place in aVM, will give the new view on fundamental biology of these vascular malformation indicating the pathway to the optimal treatment. authors present review of literature dedicated to the neoangiogenesis in aVM.

KeYwoRDs: cerebral arteriovenous malformation (aVM), neoangiogenesis, VegF, MMP-9, angiopoietin.

неоангиогенез ПРи ЦеРеБРальных аРТеРиоВенозных МальфоРМаЦиях

Панунцев В.с., Рожченко л.В., кондратьев а.н., дрягина н.В., гафуров Р.Р., алиев В.а.

РНХИ им. проф. А.Л. Поленова, Санкт-Петербург

neoangIogenesIs In ceReBRal aRteRIoVenous MalFoRMatIon.Panuntsev V.s., Rozhchenko l.V., Kondrat’ev an., Dryagina R.R., gafurov R.R., aliev V.a.


вестными. Однако современные исследования все чаще указывают на значимую роль патологического ангиогенеза в патофизиологии АВМ. Неоангиогенез является жестко контролируемым процессом, за-висящим как от экспрессии определенных анги-огенных факторов, так и от предрасполагающих физиологических и структурных особенностей АВМ. учитывая ключевую роль именно факторов роста, количественная и качественная оценка по-следних позволит выявить возможные причины фор-мирования и прогрессирования АВМ, определить особенность течения и риски возможного их реци-дивирования. Не исключается, что новая концепции антиангиогенной терапии, позволит повлиять или взять под контроль хотя бы часть АВМ отличаю-щихся наличием продолжающегося неоангиогенеза.

Многие исследователи до сих пор придержива-ются идеи о врожденном характере происхождения церебральных АВМ, в основе развития которых лежит диспластический метаморфоз первичных капилляров эмбриональной сосудистой сети, приво-дящий к нарушению процессов слияния, обратного развития первичных капилляров и формирования

80

Том IV, № 1, 2012лиТеРаТуРный оБзоР


сосудистой стенки [2, 4, 20, 36, 93, 137]. Врожденный характер происхождения мальформаций доказыва-ет также наличие генетических детерминантов в их формировании [9, 10, 26, 27, 70, 98, 99, 141], случаи cемейных возникновений АВМ [48,66,145], и сочета-ние АВМ с известными системными генетическими нарушениями: Wyburn-mason, Osler-Weber-Rendu, Sturge-Weber [64, 85, 93, 94, 110, 137, 138].

Однако нельзя пройти мимо того обстоятельства, что АВМ клинически проявляются преимуществен-но в возрасте 25-35 лет, при этом встречаемость их в детском возрасте гораздо ниже. Кроме того, от-сутствие сообщений о внутриутробном выявлении АВМ, при растущем количестве публикаций об ин-транатальном обнаружении других цереброваску-лярных пороков развития, позволяют усомниться в идее врожденного происхождения хотя бы части АВМ. Растущее количество сообщений о появлении АВМ de novo [13, 21, 22, 31, 32, 59, 60,1 22], об их росте, [40, 42, 44, 52, 76, 78, 113] и рецидивировании после радикального оперативного вмешательства [65, 83, 87, 96, 100, 108, 121, 140] позволяют предпо-ложить, что часть АВМ может иметь приобретен-ный характер, обусловленный продолжающимся неоангиогенезом благодаря наличию в межуточных участках АВМ скоплений эндотелиальных клеток с выраженной пролиферативной активностью [11, 111, 113, 139, 140, 141].

В современных литературных источниках вы-явлено 7 (из них четверо детей) случаев первич-ного появления (de novo) церебральных АВМ при ранее негативном ангиографическом исследовании. При этом большая часть детей имела сопутствую-щую цереброваскулярную патологию [13, 21, 44, 94, 122, 123, 128]. С 1966 по 2009 зарегистрировано 34 случая рецидива интракраниальных АВМ после тотального, их выключения оперативным путем (от-крытая хирургия как в комбинации с эндоваскуляр-ным лечением или радиохирургией, так и без них) и 26 случаев рецидива АВМ после тотального микро-хирургического удаления [38, 40, 52, 59, 60, 65, 72, 96, 104, 131]. Другими исследователями у половины из 106 больных с церебральными АВМ отмечено увеличение размеров мальформации за 8 летний пе-риод, доказывающий предположение о возможном росте АВМ со временем [65, 76, 86, 87, 96, 104, 112]. Эти данные указывают на существование процессов роста и появления АВМ вновь, но чтобы понять, по-чему эти изменения происходят необходимо рассмо-треть факторы, способные влиять на формирование и поведение АВМ.

Наиболее современной точкой зрения о патофи-зиологии АВМ является процесс ремоделирования сосудистой сети, который не ограничивается лишь пассивным извращением процессов слияния и об-ратного развития первичных капилляров в период эмбриогенеза, а характеризуется активным ангио-генным процессом, продолжающимся и после рож-дения. Вполне вероятно, что рост и клиническое

поведение АВМ находятся под влиянием генетиче-ских изменений, которые в свою очередь контроли-руют процесс ремоделирования и развития сосудов. Идентификация этих генов оказала значительную помощь в понимании потенциальных молекуляр-ных механизмов, лежащих в основе развития АВМ, а также способствовала моделированию на живот-ных этих заболеваний. Исследования нормальной функции этих генов, позволяют поддержать идею, что причиной возникновения АВМ являются де-фекты в процессах васкулогенеза (формирование новых кровеносных сосудов) и ангиогенеза (образо-вание кровеносных сосудов из уже существующих сосудов) [118]. Возможными кандидатами являются гены, которые кодируют белки, ответственные за обеспечение качественных особенностей артерий: это ephrin B2, главным образом экспрессирующий-ся в артериях, и его рецептор, Eph-B4, присутствую-щий в венах [29, 97], это ALK1 ( activin receptor–like kinase 1) ответственный за ремоделирование сосу-дов и артериализацию в ответ на изменение гемоди-намики [17, 28, 29, 30, 53, 70, 79, 116]. Подтверждают наличие генетических детерминантов в формирова-нии сосудистых пороков, мутации в других генах, в частности на хромосомах 1 (1p21-22) и 9 (9p21-22/TIE2). Известно, что ген TIE2, кодирует эндотели-альные рецепторы клеточной поверхности для груп-пы внеклеточных сигнальных молекул, называемых ангиопоэтинами, которые регулируют созревание примитивных сосудов. таким образом, аргументы, свидетельствующие о наличии определенных ге-нетических локусов, контролирующих основные факторы ангиогенеза, позволяют признать значи-мость генетических факторов в генезе АВМ через контроль биомаркеров на генетическом уровне [119, 120, 134, 135, 139, 144]. Последние клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о по-тенциальной роли венозной системы и ее аномалий таких как венозная окклюзия, стеноз, агенезия в формировании АВМ [7, 57, 80, 93, 98, 102, 108, 118, 119, 128]. Bенозная гипертензия вызывает актива-цию аномального ангиогенеза за счет нарушения ауторегуляции, уменьшения перфузии вещества головного мозга и нарастания ишемии. Кроме того, диапедезные кровоизлияния возникающие на фоне венозной перегрузки, еще больше усиливают анги-огенез [6, 68, 88, 99, 102], а выраженные гемодина-мические расстройства приводят к пролиферативно - перекалибровочным процессам в сосудах мозга и его оболочках, проявляясь пролиферацией эндоте-лия и субэндотелиального слоя, фиброзом, гиалино-зом стенок сосудов и перекалибровкой их просветов [4, 6, 32, 42].

Изучение анатомофункциональных особен-ностей структуры АВМ, показало, что часть ком-партментов является скрытыми, способными с течением времени дать возможность росту и реци-дивированию АВМ. Суть одной из теорий рециди-вирования АВМ заключается в сохранении после

81

Том IV, № 1, 2012


оперативного вмешательства части мальформации, являющейся негативной при раннем послеопераци-онном ангиографическом исследовании. Причиной этого может служить недостаточная чувствитель-ность и специфичность техники воспроизведения изображений, а также возникновение сегментарного спазма, обратимого частичного или полного тром-боза на фоне предыдущего кровоизлияния из АВМ. Разрешение этих факторов с течением времени при-водит к функционированию АВМ [13, 44, 72, 88, 100, 101]. Другая теория подразумевает под собой наличие группы аномальных сосудов, находящихся в непосредственной близости от АВМ (так называ-емых «giant bed capillaries»), которые впоследствии могут дать возможность рецидива мальформации. Наличие огромных, дилатированных капилляров (наблюдаются в 85% случаев), диаметр которых в 10-25 раз превышает диаметр нормальных, связан-ных через артериолы и венулы не только со струк-турами АВМ (узлом, афферентами и дренажными венами), но и с системой нормальной капиллярной сети, влияет на гемодинамику, приводя к значитель-ной ишемизации мозговой ткани. Вполне возможно, что эта аномальная капиллярная сеть способствует не только интраоперационному и послеоперацион-ному кровоизлиянию, но и росту, и рецидиву АВМ после микрохирургического удаления [68, 88, 113, 131]. таким образом, существующая взаимосвязь между генетикой, васкулогенезом и гемодинамикой через аномальные сосуды, возможно, определяет рост, ремоделирование и прогрессирование АВМ.

Роль черепно-мозговой травмы в гистогенезе церебральных АВМ, широко рассматривается как в отечественной, так и в иностранной литературе. По мнению Мацко Д.В. [2], возникающие на месте посттравматического глиомезодермального рубца или оболочечного кровоизлияния и в стенках пост-травматических кист пролиферативные сосудистые изменения, вызванные действием стимуляторов ангиогенеза, практически неотличимы от микро-мальформаций, расцениваемых обычно как порок развития. Выявление при этом снижения экспрессии и нарушение активации ALK-1 и ALK-5, сигнализи-рующих о дезорганизации цитоструктуры может привести к неустойчивости мелких кровеносных сосудов и развитию патологического ангиогенеза после черепно-мозговой травмы [98]. По-видимому, аналогичные механизмы происходят и у некоторых пациентов с ненормальным процессом репарации после травмы, которые также могут стать причиной формирования АВМ [6, 13]

О роли воспалительных процессов в формирова-нии АВМ, как проангиогенных факторов свидетель-ствуют ряд публикаций [7, 68]. Авторы утверждают, что воспалительные факторы являются ключевой связью между начальным воспалительным повреж-дением и ростом АВМ [109, 120]. участие воспа-лительного процесса в генезе АВМ доказывает экспрессия определенных воспалительных цитоки-

нов. В частности отмечено, что повышение ИЛ-1 β, часто сочетается с предрасположенностью к разви-тию церебральных АВМ, а ИЛ6 и ФНО сочетают-ся с предрасположенностью к геморрагическому течению АВМ. Известно, что ИЛ-6 является одним из ключевых регуляторов воспалительной реак-ции, имеющий возможность активного влияния на воспалительный и ангиогенный процессы. Вполне вероятно что ИЛ-6 может оказать активирующее влияние на ангиогенные факторы (в частности ма-тричную металлопротеиназу), которые в свою оче-редь приводят к дестабилизации сосудистой стенки и возможному развитию АВМ [15, 25, 29, 54, 55, 63, 70, 88].

таким образом, все предполагаемые причины появления и прогрессирования АВМ прямо или косвенно связаны с аномальным ангиогенезом, об-условленным дефектами, возникающими на этапах развития, репарации и дифференцировки сосуди-стой сети.

Васкулогенез и ангиогенезКровеносная система и нервная ткань являются

наиболее ранними из развивающихся систем орга-низма позвоночных. Васкулогенез (или образова-ние кровеносных сосудов у эмбриона) центральной нервной системы происходит за пределами голов-ного мозга с образованием периневральных сплете-ний, из которых капиллярные ростки проникают в нервные трубки. Последующее развитие мозговых сосудов происходит за счет ангиогенеза. В раннем эмбриогенезе сосуды от мягкой мозговой оболочки прорастают в вещество головного мозга в направ-лении желудочков (центростремительно). Часть глубоко проникших сосудов дают веточки второго порядка, которые, окружая желудочки мозга, на-правляются обратно в сторону мягкой мозговой оболочки (центробежно). церебральный ангиоге-нез тесно связан с распространением и ростом ней-ронов и глии, и как представляется, опосредован гипоксией индуцируемыми транскрипционными факторами (HIfs). HIfs активно регулируют произ-водство фактора роста эндотелия сосудов (vEGf), который, в свою очередь, стимулирует пролифера-цию клеток эндотелия, их миграцию и выживание. Гипотеза, объясняющая нервно-сосудистую конгру-энтность, предполагает, что нервная и сосудистой системы используют общие механизмы регуляции с участием таких сигнальных молекул, как фактор роста эндотелия сосудов (vEGf) и их общие рецеп-торы [88]. Основные процессы, с помощью которых происходит формирование, и развитие сосудистой сети, подразделяются на васкулогенез, ангиогенез и артериогенез.

Васкулогенез базируется на дифференциров-ке in situ клеток предшественников [22, 39, 61, 88]. Эти клетки, называемые гемангиобластами, про-грессивно агрегируют, чтобы сформировать кро-вяные островки. Вновь дифференцированные эндотелиальные клетки собираются вместе, чтобы

82



сформировать трубкоподобные структуры, в ре-зультате создается первичная капиллярная сеть [88]. Следующая стадия формирования кровеносных со-судов – это aнгиогенез, в ходе которого происходит ремоделирование первичной капиллярной сети, которая сокращается до более простой и четкой си-стемы капилляров, артерий и вен. Выделяют два от-дельных механизма неоваскуляризации:

1. Прорастание (sprouting). Рост новых капилля-ров в окружающую ткань из предсуществующих сосудов. Этот механизм включает себя две фазы: фазу роста и фазу стабилизации (созревания). На начальном этапе происходит деструкция базаль-ной мембраны, миграция эндотелиальных клеток и их последующая пролиферация в зоне миграции с формированием новых сосудистых структур и их анастомозов. В фазу стабилизации на фоне ингиби-рования миграции и пролиферации эндотелиаль-ных клеток, отмечается реконструкция базальной мембраны вокруг незрелого капилляра, с окружени-ем ее перицитами. Оба феномена одинаково важны, так как в отсутствии стабилизации сосуда, незрелые капилляры быстро подвергаются апоптозу.

2. Ремоделирование(non-sprouting angiogenesis). Этот механизм обусловлен инвагинацией так на-зываемых межкапиллярных столбов в просвет уже существующих сосудов, рост и стабилизация кото-рых в результате приводит к разделению сосудов и реконструкции первоначальной сосудистой сети (ремоделированию). Формирование новых сосудов тесно взаимосвязано с появлением кровообращения, так как сосуды, в которые кровь не попадает, ре-грессируют [15, 22, 3, 49]. Будучи сформированной, зрелая сосудистая сеть выглядит относительно ста-бильной во времени, а эндотелиальные клетки спо-собны к низкой регенерации [12, 61]. Однако, в ответ на физические повреждения (при репарации ран) или на патологию индуцируется неоваскуляризация [63, 66]. таким образом, васкулогенез, ангиогенез принимают активное участие не только в первичном формировании сосудистой сети, но и обеспечивают техническое обслуживание ее на протяжении всей жизни, играя как позитивную, так и порой, негатив-ную роль в жизнедеятельности организма.

Регуляция ангиогенного процессаНормальный эмбриогенез требует жесткого сво-

евременного количественного и качественного ба-ланса между различными про- и антиангиогенными факторами на каждом этапе формирования сосуди-стой сети. В настоящее время известно достаточ-но большое количество различных химических и молекулярных регуляторов активно участвующих в формировании и обновлении сосудистой сети. Накопленная за последние 20 лет информация по-зволяет выделить факторы, имеющие решающее значение в васкулогенезе и ангиогенезе.

I. Ангиогенные факторы роста.Сосудистый эндотелиальный фактор роста

(vEGf-АЕ и PIGf)

- Стимулирует ангиогенез- Стимулирует производство эндотелиальных

протеаз- Контролирует капиллярную проницаемость

для белков плазмы- Стимулирует образование ангиобластов из кле-

ток-предшественников vEGf-C и –D.2. Ангиопоэтины (Ang1, Ang2, Ang3, Ang4)- Являются лигандами для эндотелий-специфи-

ческих рецепторов TIE2- Стимулируют ремоделирования сосудов (Ang1

+ TIE2)- Стимулируют созревание и стабилизацию эн-

дотелиальных клеток (Ang1+TIE2 с vEGf)- Обеспечивают потерю адгезивных свойств эн-

дотелиальных клеток, приводя к их миграции (Ang2 с vEGf)

3. Факторы роста фибробластов: (afGf, bfGf)- Являются мощными стимуляторами миграции

эндотелиальных клеток, пролиферации, прораста-ния и формирования сосудистой трубки

- Обеспечивают главным образом техническое обслуживание и ремонт сосудистых образований

4. тромбоцитарный фактор (PDGf)- Стимулирует пролиферацию и миграцию эндо-

телиальных клеток, сосудистых гладкомышечных клеток и перицитов

5. трансформирующий фактор роста: (TGfα и β)• TGfβ является мощным ингибитором мигра-

ции эндотелиальных клеток II. Факторы внеклеточной матрицы: 1. Факторы свертывания и фибринолиза.

Регулирование коагуляции необходимо, что-бы избежать тромбозов и кровотечений в период неоангиогенеза.

2. Металлопротеиназы (ММП). Протеолитические ферменты, приводящие к дегра-дации базальной мембраны и внеклеточного ма-трикса до миграции эндотелиальных клеток.

3. Интегрины. Содействуют процессам адгезии.Основные механизмы действия выше описанных

регуляторов приводятся в рис. 1, при этом паракрин-ные факторы, задействованные на каждом этапе, представлены в верхней части схемы, их рецепторы (на сосудообразующих клетках)указаны под ними [34].

Васкулогенез начинается тогда, когда фактор ро-ста фибробластов fGf2 связывается с рецептором fGf-R, этот сигнал обеспечивает дифференциацию мезенхимальных клеток в гемангиобласты, далее vEGf связывается с одним из двух его рецепторов vEGf-R2, приводя к формированию и распростра-нению клеток эндотелия. Формирование капилляра возникает, когда vEGf связывается со вторым сво-им рецептором vEGf-R1, затем Ang-1 связывается с рецептором Tie2, обеспечивая включение опорных клеток перицитов и взаимодействие с ними, поддер-живая целостность и стабильность сосуда.

83



Ангиогенез требует сочетания двух сигналов Ang-2 и vEGf. Считается, что Ang-2 блокирует ре-цептор Tie2. В постнатальном периоде он появляет-ся в специальных местах, где ангиогенез является критическим: плацента, яичники (особенно после овуляции) и матка. Если Ang-2 ингибирует Tie2, без vEGf то происходит дестабилизация структу-ры эндотелия, нарушение межклеточных контактов с развитием регресса сосуда. В то время как vEGf имеет большое значение для фазы роста, TGf-b-трансформирующий фактор роста, PDGf-BB (тром-боцитарный фактор роста), Ang-1 и их рецепторы имеют важное значение для фазы стабилизации. Молекулярные аспекты васкулогенеза и ангиогене-за являются настолько сложными, что даже мини-мальные нарушения молекулярных сигнализаций могут привести к неправильному развитию сосуди-стой сети [66]. Следовательно, срыв эндотелиальных ограничений роста, нарушение процессов мигра-ции, динамические изменения уровня ангиогенных факторов роста, а также связей между клетками и внеклеточной матрицы в сочетании с возникаю-щей неполадкой запрограммированной клеточной смерти определяют многоступенчатый процесс аномального ангиогенеза [63,130,135,143,144]. таким образом, нарушение процесса формирования и раз-вития сосудистой сети на любом этапе обусловлено нарушением баланса между про- и антиангиоген-ными факторами, что подтверждает точку зрения о ключевой роли изменения уровня факторов роста в появлении и росте АВМ, как проявления патологи-ческого ангиогенеза.

Патологический ангиогенез Неоангиогенез, начинаясь во время эмбриональ-

ного развития, продолжается во взрослом организ-ме, как в физиологических условиях, например, во время репродуктивного цикла у женщин, заживле-

ния ран, так и в патологических, допуская развитие опухолей и формирование церебральных артериове-нозных мальформаций [29, 65]. Большинство иссле-дователей свидетельствует о наличии аномального ангиогенного процесса в патогенезе церебральных мальформаций, считая, что АВМ не ограничива-ются пассивным формированием аномальной сосу-дистой сети в период эмбриогенеза, а продолжают развитие и в постнатальном периоде в виде актив-ного неоангиогенного процесса [2, 4, 34, 37, 50]. При АВМ выявлены нарушения васкулогенеза в виде повышения экспрессии факторов HIf-1, vEGf и его рецепторов [111, 129, 130] и mmP-9 [50].

Количественная и качественная оценка факторов ангиогенеза при АВМ

Процесс неоангиогенеза является необходимым для длительной адаптации тканей в условиях по-вреждения. Главным механизмом регуляции про-цессов неоангиогенеза является высвобождение ангиогенных факторов, под действием которых происходит активация эндотелиоцитов (преимуще-ственно в посткапиллярных венулах) и миграция их за пределы базальной мембраны с формированием ответвлений основных сосудов. В стабильном со-стоянии эндотелиоциты не пролиферируют и лишь изредка (1 раз в 7-10 лет) делятся. Под действием ангиогенных факторов роста и цитокинов проис-ходит активация пролиферации эндотелиоцитов, которая завершается ремоделированием сосуда, после чего вновь сформированный сосуд приоб-ретает стабильное состояние. Рост новых сосудов детерминирован балансом между его стимулято-рами и ингибиторами. При низком значении соот-ношения стимуляторов к ингибиторам образования сосудов неоангиогенез блокируется или малоинтен-сивен, напротив, при высоких значениях соотноше-ния происходит активный запуск неоангиогенеза.

Рис. 1. основные механизмы действия факторов васкулогенеза и ангиогенеза

84



Неоднократно наблюдаемая аномальная экспрессия ангиогенных факторов у пациентов с церебральны-ми АВМ, делает очевидным участие изменения их уровня в формировании и прогрессии мальформа-ций [34, 37, 50]. Основными биомаркерами, уровень которых изменялся у больных с АВМ по сравнению с контрольной группой, считаются: сосудистый эндотелиальный фактор роста (vEGf-АЕ и PIGf), Angiopoietins: (Ang 1 - 4), трансформирующий фак-тор роста (TGfα и β) и металлопротеиназы (ММП).

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (vEGf)

Фактор роста эндотелия сосудов (vEGf) являет-ся наиболее специфическим ангиогенным фактором, высокий уровень которого наблюдается у больных с церебральных АВМ. Исследования, выполненные за последние 10 лет, доказали ключевую роль vEGf в регулировании ангиогенеза. Этот белок относится к vEGf-суперсемейству ростовых факторов и про-дуцируется различными типами клеток, увеличи-вая сосудистую проницаемость и являясь основным хемотаксическим и митогенным стимулом для эн-дотелиоцитов [15, 17, 19, 34, 37, 56, 62]. В организме человека доминирующей формой vEGf является vEGf-А, который активно выделяется астроглией, окружающей АВМ, а vEGf-C vEGf-D секретиру-ется в телах крупных мальформаций [90]. vEGf-A индуцирует экспрессию матриксных металлопро-теиназ и тканевого активатора плазминогена, кото-рые участвуют в разрушении базальной мембраны сосуда при ангиогенезе [62, 67, 69, 75, 92].vEGf-A также стимулирует’ транспорт глюкозы через мем-брану эндотелиальной клетки, помогая обеспечить повышенные энергетические требования эндотели-альных клеток в процессе роста и пролиферации. Основной регулятор синтеза vEGf-A – гипоксия, которая вызывает активацию внутриклеточного фактора - индуцированного гипоксией фактора I типа (HIf-1), который в свою очередь стимулирует транскрипцию большого количества факторов ро-ста и ферментов, включая vEGf, рецептор vEGfR- 1. Рецептор vEGfR- 1 локализуется на мембране эндотелиальных клеток, что делает vEGf уникаль-ным среди других ростовых факторов и объясняет селективность vEGf-индуцированного митогенеза, которая ограничивается только эндотелиальными клетками. Активация рецептора приводит к бы-строму делению, миграции, увеличению проница-емости эндотелиальных клеток и продукции ими протеиназ, разрушающих межклеточный матрикс. Рецептор vEGfR-2 имеет огромное значение для васкулогенеза, так как является основным медиато-ром физиологических и патологических эффектов vEGf-A на сосудистый эндотелий, что включает в себя регуляцию пролиферации, жизнеспособности, миграции и проницаемости эндотелия. у взрослых клеточная экспрессия vEGfR- 2 резко снижена, а по-вышение отмечается лишь при образовании новых кровеносных сосудов. Рецептор vEGfR-3 - являет-

ся высокоафинным рецептором vEGf-C и vEGf-D. Основная функция этого рецептора у взрослых - ре-гуляция процессов лимфангиогенеза.

В большинстве публикаций, описывающих вы-сокую активность vEGf в АВМ, речь идет об ис-пользовании иммуногистохимических методов оценки. В то время как плазменный уровень фак-тора у больных с АВМ в литературе проанализи-рован лишь в единичных случаях [17, 54, 69, 81]. Sandalcioglu IE [109] изучил плазменные концентра-ции vEGf у 17 больных с церебральными АВМ, у 8 из них выявлен геморрагический вариант течения мальформаций. Плазменные концентрации vEGf были значительно выше у пациентов с церебраль-ными АВМ (в среднем 140,9 пг / мл) по сравнению с контрольной группой здоровых людей (в среднем 44,7 пг / мл), р = 0,0003(198).у пациентов с АВМ без кровоизлияния средний уровень в плазме vEGf до лечения был 136,08 ± 13,02 пг / мл. Различия уровня маркеров, выявленные в плазме у больных с АВМ, перенесших кровоизлияние и без него обусловле-ны тем, что при кровоизлиянии и при свертывании крови происходит дополнительное высвобождение vEGf из тромбоцитов, являющихся источником его хранения [15, 45, 62, 67, 75, 110]. Кроме того, внутримозговое кровоизлияние само по себе при-водит к массивной локальной гипоксии, которая может дополнительно стимулировать экспрессию vEGf, что потенциально ведет к повышению его уровня среди пациентов с геморрагическим течени-ем АВМ. Дальнейшие исследования следует прово-дить в больших однородных группах пациентов с выявлением конкретных молекулярных посредни-ков, участвующих в регуляции выработки vEGf. В свою очередь именно сочетание нарушения баланса в выработке ангиопоэтинов и их рецепторов и повы-шение экспрессии vEGf, АNG-2 и ММР-9 обуслов-ливают в АВМ непрерывный ангиогенный процесс [19, 91, 117]. Патологоанатомические исследования показали, что почти 75% АВМ, удаленных после ча-стичной предварительной эмболизации, демонстри-ровали высокие уровни vEGf, в то время как лишь 25% АВМ, резецированных без предоперационной эмболизации, демонстрировали изменения фак-торов такого же характера [128]. Этот факт позво-ляет заключить, что частично эмболизированные АВМ могут приобретать возможность к рецидиву. Наличие специфических рецепторов к vEGf, нахо-дящихся как мальформациях [53, 55], так и в окру-жающей ее ткани [92, 110] лишь подтверждают эту точку зрения.

Ангиопоэтины. Это семейство гликопротеинов, которые играют важную роль в развитии и целостно-сти кровеносных сосудов [9, 30, 36, 47, 84, 97].Ang-1, Аng-2 и vEGf являются наиболее мощными регу-ляторами неоваскуляризации. так, в присутствии vEGf, Аng-2 способствует быстрому увеличению диаметра капилляров, реконструкции базальной пластинки, а также распространению и миграции

85



эндотелиальных клеток, стимулируя прорастание новых кровеносных сосудов. Это подтверждается наличием высокой экспрессии Ang-2 в области ре-моделирования сосудистой сети при церебральных АВМ [24,124]. Впервые изменения уровня ангиопо-этинов в церебральных АВМ как проявление нали-чия аномального ангиогенеза показал Hashimotoт. с группой соавторов [47,49]. Используя различные методики ПцР, они определили, что уровень Аng-1 был ниже или сходен с контрольной группой, при этом выраженность ангиогенеза в АВМ была по-вышена. Следовательно, снижение уровня Ang 1 приводит к сосудистой нестабильности, а заметное увеличение экспрессии Ang 2 антагониста Tie2 до-полнительно ухудшают сосудистую стабильность в АВМ [30, 114, 127].

Матриксные металлопротеиназы (mmPs). mmPs человека представляют собой семейство матрикс-разрушающих ферментов, обладающих значитель-ной деградирующей способностью в отношении почти всех компонентов внеклеточного матрикса (коллагена, фибронектина, ламинина, протеогли-канов), активно участвующих в формировании стенок кровеносных сосудов, а также гематоэн-цефалического барьера [20, 24, 41, 46, 50, 56, 107]. Основными источниками образования ММРs явля-ются фибробласты, макрофаги, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы. ММП-9, известная как желатиназа B, разрушительно воз-действует на компоненты сосудистой внеклеточной матрицы. Деградация сосудистой матрицы является важнейшим шагом для ангиогенеза и ремоделиро-вания сосудистой сети [89]. Первое свидетельство об аномальной экспрессии ММП-9 в удаленных церебральных AВМ, было приведено группой аме-риканских ученых [124,125]. Авторами отмечено, что заметное увеличение активности ММП-9 в теле АВМ, по сравнению с контрольными образцами мозга, может быть причиной формирования и про-грессирования мальформации. Известно, что дегра-дация сосудистой внеклеточной матрицы приводит к дестабилизации сосудов путем ослабления, рас-тяжения и разрыва сосудистой стенки, обусловли-вая нарушение структурной устойчивости сосудов AВm [50, 106, 126, 132]. Оценка корреляционной связи между экспрессией ММП-9 и клиническими особенностями течения АВМ выявила более высо-кие показатели уровня ММП-9 у пациентов с АВМ, протекающих по геморрагическому типу, объясняя в конечном итоге подверженность их к разрыву [218, 219]. Несмотря на многочисленные исследования, проанализировавшие значения ММП-9 в удаленных АВМ, лишь в единичных публикациях был оценен уровень ММП-9 в плазме при церебральных АВМ [24, 124]. Авторами отмечено, что средний уровень ММП-9 в плазме пациентов с АВМ был значитель-но выше (108,04 ± 16,11 нг/мл) чем у контрольной группы (41,44 ± 2,44 нг/мл). Средний плазменный уровень ММП-9 на 1 сутки после эмболизации

увеличился до 172,35 ± 53,76 нг / мл. Повышение системного уровня ММП-9 вероятнее всего об-условлено, деградацией гематоэнцефалического барьера на фоне высокого локального содержания ММП-9 в АВМ. Хотя ряд исследований обнаружи-ли, что аномальная экспрессия ММП-9 может быть обусловлена либо ремоделированием сосудов АВМ, как проявлением аномального ангиогенеза [25, 26], либо воспалительным процессом происходящем в структуре АВМ, либо сочетанием этих процессов, все же причина и механизмы повышения ММП-9, остаются еще не до конца выясненными.

Факт доказательства роли ангиогенного про-цесса в патофизиологии АВМ обусловлен наличием активных взаимоотношений различных ангиоген-ных факторов: действующий в качестве основного протеолитического фактора во время ангиогенеза mmP-9 способен инициировать и поддерживать ан-гиогенез также за счет увеличения биодоступности vEGf [132, 136, 142]. Показано также, что увеличе-ние Аng -2 и vEGf в церебральных АВМ может по-вышать активность ММП-9 [124]. Эндоваскулярная эмболизация АВМ может обеспечить повышение активности ММП-9 через ишемические процессы и тромбообразование в структуре АВМ. таким об-разом, уровень в плазме ММП-9 при АВМ может являться одним из способов прогнозирования про-грессирования заболевания или измерения риска кровотечения из АВМ.

таким образом, процесс формирования и разви-тия сосудистой сети АВМ обусловлен нарушением баланса между про- и антиангиогенными фактора-ми, что подтверждает точку зрения о появлении и росте АВМ, как проявлении патологического анги-огенеза. Дальнейшее изучение патогенетических и патофизиологических механизмов, происходящих в АВМ, обеспечит новый взгляд на фундаментальную биологию этих сосудистых пороков, указав путь к оптимальному лечению.

86



1. Ляпакова М.О., Клиническое течение артериовенозных мальфомаций головного мозга и результаты кмплексного леченияАвт. дисс…. канд мед наук/ Ляпакова М.О., СПб.. 1999 -24с

2. Мацко Д.Е. Перспективы изучения морфогенеза пороков развития сосудов головного и спинного мозга/ Медведев Ю.А., Мацко Д.Е.//Патологическая анатомия хирургиче-ских заболеваний нервной системы.- СПб. 1991-С. 121-136.

3. Никитин П.И. Артериовенозные мальформации головного мозга (клиника,диагностика, хирургическое лечение).Авт. дисс…. доктмед наук/ Никитин П.И. СПб. 1999. -36с

4. Соколова И.А. Внутричерепные рацемозные артериовеноз-ные пороки развития: Авт. дисс…. канд мед наук/ Соколова И.А. СПб.. 1996. -22с

5. Хилько В.А., Зубков Ю.Н.. Внутрисосудистая нейрохирур-гия/Под редакцией В.М.угрюмова, Самотокина Б.А.. - Л.: Медицина. 1982-216с.

6. Abdalla SA, Letarte m. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: current views on genetics and mechanisms of disease. j. med Genet 2006; 43: 97–110

7. Aboian mS, Daniels Dj, Rammos SK, Pozzati E, Lanzino G. The Putative Role of the venous System in the Genesis of vascular malformations. Neurosurg focus 2009; 27: 9-27.

8. Achrol AS, Guzman R, varga m, Adler jR, Steinberg GK. Pathogenesis and radiobiology of brain arteriovenous malforma-tions: implications for risk stratification in natural history and posttreatment course. Neurosurg focus 2009; 26:5-9.

9. Achrol AS, Kim H, Pawlikowska L, Trudy Poon Ky, mc-Culloch CE, Ko NU, et al. Association of tumor necrosis factor-alpha-238G.A and apolipoprotein E2 polymorphismswith intracranial hemorrhage after brain arteriovenous malformation treatment. Neurosurgery 2007; 61:731–740.

10. Achrol AS, Pawlikowska L, mcCulloch CE, Poon Ky, Ha C, Zaroff jG, et al. Tumor necrosis factor-alpha-238G.A promoter polymorphism is associated with increased risk of new hemor-rhage in the natural course of patients with brain arteriovenous malformations. Stroke 2006; 37: 231–234.

11. Akimoto H, Komatsu K. Symptomatic de novo arteriovenous malformation appearing 17 years after the resection of two other arteriovenous malfor-mations in childhood: case report. Neurosurgery 2003; 52(1): 228–232.

12. Alitalo K, Carmeliet P. molecular mechanisms of lymphangio-genesis in health and disease. Cancer Cell 2002; 1:219–227.

13. Аhajan A., Tejas C., Gould mG , Bulsara KR. De novo arterio-venous malformations: case report and review of the literature. Neurosurg Rev 2010; 33:115–119.

14. Andaluz N, myseros jS, Sathi S, Crone KR, Tew jm jr: Recurrence of cerebral arteriovenous malformations in children: report of two cases and review of the literature. Surg Neurol 2004; 62:324–331.

15. Avraham HK, Lee TH, Koh y, Kim TA, jiang S, Sussman m, et al: vascular endothelial growth factor regulates focal adhe-


sion assembly in human brain microvascular endothelial cells through activation of the focal adhesion kinase and related adhe-sion focal tyrosine kinase. j Biol Chem 2003; 278:36661–36668.

16. Bederson jB, Wiestler OD, Brustle O, Roth P, yasargil mG: Intracranial venous hypertension and the effects of venous outflow obstruction in a rat model of arteriovenous fistula. Neurosurgery 2006; 29: 341–350.

17. Belgore fm, Blann AD, Li-Saw-Hee fL, Beevers DG, Lip Gy. Plasma levels of vascular endothelial growth factor and its sol-uble receptor (Sflt-1) in essential hypertension. Am j Cardiol. 2001; 87: 805–807, A809

18. Bergeron P, Carrier R, Roy D, Blais N, Raymond j: Radiation doses to patients in neurointerventional procedures. AjNR Am j Neuroradiol1 994; 15:1809–1812.

19. Breier G, Albrecht U, Sterrer S, Risau W: Expression of vascular endothelial growth factor during embryonic angiogenesis and endothelial cell differentiation. Development 1992;114:521–532.

20. Bergers G, Brekken R, mcmahon G, vu TH, Itoh T, Tamaki K, Tanzawa K, Thorpe P, Itohara S, Werb Z. matrix metalloprotein-ase-9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis. Nat Cell Biol. 2000; 2: 737–744.

21. Bulsara KR, Alexander mj, villavicencio AT: De novo cerebral arteriove-nous malformation: case report. Neurosurgery 2002; 50: 1137 – 1140

22. Carmeliet P: mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Nat med 2000; 6: 389–395.

23. Chen y, Zhu W, Bollen AW, Lawton mT, Barbaro Nm, Dowd Cf, et al: Evidence of inflammatory cell involvement in brain ar-teriovenous malformations. Neurosurgery 2008; 62: 1340–1350.

24. Chen y, fan y, Poon Ky, Achrol AS, Lawton mT, Zhu y, mmP-9 expression is associated with leukocytic but not endothelial markers in brain arteriovenous malformations. front Biosci 2006; 11: 3121–3128.

25. Chen y, Pawlikowska L, yao jS, Shen f, Zhai W, Achrol AS, et al: Interleukin-6 involvement in brain arteriovenous malforma-tions. Ann Neurol 2006; 59: 72–80.

26. Choi jH, mohr jP: Brain arteriovenous malformations in adults. Lancet Neurol 2005; 4: 299–308.

27. Chyatte D, Lewis I. Gelatinase activity and the occurrence of cerebral aneurysms. Stroke.. 1997; 28: 799–804.

28. Ceradini Dj, Gurtner GC: Homing to hypoxia: HIf-1 as a mediator of pro-genitor cell recruitment to injured tissue. Cardiovasc med 2005; 15: 57–63.

29. Ceradini Dj, Kulkarni AR, Callaghan mj, Tepper Om, Bastidas . Progenitor cell trafficking is regulated by hypoxic gradients through HIf-1 induction of SDf-1. Nat med 2004; 10: 858–864.

30. Davis S, Aldrich TH, jones Pf, Acheson A, Compton DL, jain v, Ryan TE, Bruno j, Radziejewski C, maisonpierre PC, yancopoulos GD. Isolation of angiopoietin-1, a ligand for the TIE2 receptor, by secretion-trap expression cloning. Cell 1996; 87: 1161–1169.

с полным списком литературы Вы можете ознакомиться на сайте www.congress-ph.ru

87

Том IV, № 1, 2012дралюк М.г. с соавт.


В связи с возрастающей хирургической актив-ностью при геморрагическом инсульте и в первую очередь за счёт внедрения малоинвазивных методик [5,12,21], вновь актуальным становится вопрос о па-томорфологии нетравматических внутримозговых кровоизлияний. Хирург должен точно знать струк-туру «мишени», на устранение которой направлены его действия. При этом анализируя патологоанато-мическую литературу о структуре геморрагическо-го инсульта, приходится признать, что не существует

неТРаВМаТические ВнуТРиМозгоВые кРоВоизлияния: ПаТоМоРфологические ВаРианТы сТРоения

и ВозМожносТи их нейРоВизуализаЦии. оБзоР лиТеРаТуРы

дралюк М.г., Шнякин П.г., самотёсов П.а., Меркушев Ю.а., хоржевский В.а., карлова е.а., ермакова и.е., галац к.а.

КрасГМу им.проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, Краевая клиническая больница,

Красноярское краевое патолого-анатомическое бюро, г. Красноярск

nontRauMatIc IntRaceReBRal HaeMoRRHages: PatHoMoRPHologIcal VaRIants oF tHe stRuctuRe anD PossIBIllItIes oF neuRoVIsualIZatIon.

lIteRatuRe ReVIewDralyuk M.g., shnyakin P.g., samotesov P.a., Merkushev Yu.a.,

Horgevskiy V.a., Karlova e.a., ermakova I.e., galac K.a.Krasnoyarsk State medical University n. a. Prof. v.f. voino-yasenetsky,

Regional Clinical Hospital,Krasnoyarsk Regional Postmortem Bureau, Krasnoyarsk

Проблема выбора метода лечения больных с нетравматическими внутримозговыми кровоизлияниями (нВмк) остаётся актуальной уже несколько десятилетий. При этом до сих пор нет единого мнения о патомор-фологии нВмк среди отечественных и зарубежных патологоанатомов, что ёщё больше затрудняет проблему выбора оперативного или консервативного методов лечения у данной категории больных. кроме того большой практический интерес представляют возможности прижизненной нейровизуализации вариантов патоморфо-логического строения нВмк для выбора наиболее адекватного метода лечения в каждом конкретном случае. авторы представляют обзор литературы, посвящённый проблеме патоморфологии нВмк и возможностям их нейровизуальной оценки.

клЮчеВые слоВа: нетравматические внутримозговые кровоизлияния, патологическая анатомия, ком-пьютерная томография, магнитно-резонансная томография.

the problem of choosing a treating method of patients with nontraumatic intracerebral haemorrhages (nIH) is topical for several decades. there is still no a common opinion on Pathomorphology nIH among domestic and foreign pathologists, which makes the choice of the operative or conservative treating method in this patients’ group more difficult. In addition, possibilities of intravital neurovisualization of variants of pathomorphological structure nIH are of great practical interest for the choosing of the most adequate method of treatment in each case. the authors present the literature review devoted to the problem of Pathomorphology nIH and the possibility of their neurovisual value.

KeY woRDs: nontraumatic intracerebral haemorrhages, morbid anatomy, computer- aided tomography, magnetic resonance tomography.

единого и согласованного мнения о патоморфологи-ческом субстрате данного заболевания.

Начиная с работ отечественных и зарубежных корифеев патологической анатомии, неврологии и нейрохирургии мнения расходятся не только по этиопатогенезу, но и по патоморфологии геморра-гического инсульта [6,8,11,13,14,15,17,19,28,44,50]. так, между крайними мнениями о том, что гемор-рагический инсульт – это почти всегда диапедез-ное пропитывание ишемизированной ткани мозга

88



– концепция, которую отстаивал видный советский невролог Е.Г. Сепп [20], и мнением, что гиперто-нические кровоизлияния суть истинные гематомы, только раздвигающие, но не повреждающие веще-ство мозга [14, 15], существует множество промежу-точных мнений.

Однако, большинство патологоанатомов, на-чиная с работ немецкого исследователя конца XIX века Х. Шмауса [28] и советского знаменитого па-тологоанатома И.М. Давыдовского [11] уже разгра-ничивали все нетравматические внутримозговые кровоизлияния на два типа: истинные гематомы и геморрагическое пропитывание вещества мозга [8, 11, 13, 15, 17, 19, 26, 28, 34, 41, 42, 50].

В книге «Патологическая анатомия и патогенез болезней человека» (1958) И.М. Давыдовский пи-шет, что при компактной апоплексии излившаяся кровь заполняет образующуюся полость, раздвигая и частично разрушая сравнительно мало изменённое мозговое вещество, а диапедезное кровоизлияние характеризуется равномерным пропитыванием кро-вью вещества мозга [11]. Однако есть исследователи, не разделяющие этого мнения. так американский учёный Schwartz [54] утверждает, что компактные кровоизлияния – «это иллюзия, так как они всегда состоят их слияния мелких очагов геморрагическо-го пропитывания».

В настоящее время патологоанатомы, неврологи и нейрохирурги утвердились в разграничении не-травматических внутримозговых кровоизлияний на истинные гематомы и кровоизлияния по типу диа-педезного пропитывания, при этом с явным переве-сом первых по отношению ко вторым – 85% против 15% [8, 21, 22, 40, 42]. При этом выявлена зависи-мость типа кровоизлияния от его локализации: так кровоизлияния по типу гематом встречаются при путаменальной, субкортикальной и мозжечковой локализации, в то время как диапедезные кровоиз-лияния преимущественно встречаются в таламусе и варолиевом мосту [8, 15, 21, 42] .

Однако под геморрагическим пропитывани-ем вещества мозга патологоанатомы иногда под-разумевают неодинаковые патоморфологические состояния, и наблюдаются разные мнения при раз-граничении таких состояний как: красный геморра-гический инфаркт, геморрагическое пропитывание вещества мозга и смешанный тип инсульта.

так, некоторые исследователи [11, 18] считают, что разница этих состояний лишь в выраженности геморрагического компонента. В то время как А.Н. Колтовер [15] приводит довольно чёткие макро и микроскопические отличительные признаки этих состояний.

И если в настоящее время имеется некоторое согласие между патологоанатомами и нейрохирур-гами по поводу разграничения геморрагического инсульта на внутримозговые гематомы и диапедез-ное пропитывание вещества мозга, то взгляды на

патоморфологию самого внутримозгового кровоиз-лияния довольно разнятся.

Начиная с работ А.П. Савинова и Н.М. Маджидова [17, 19] внутримозговые кровоизлияния по типу гематом представляют собой уже не просто истинные гематомы, лишь раздвигающие нервные волокна, не повреждая прилежащего вещества моз-га, а трёхзонные патоморфологические образования с выделением центральной зоны кровяного сгустка, окружённой зоной геморрагического инфильтра-та, образующего некротическую ткань мозга (со-ветский патологоанатом А.И. Струков называл эту зону очагом красного размягчения мозга[22]) тре-тью зону составляет перифокальный отёк мозга. Данная схема патоморфологии нетравматических внутримозговых кровоизлияний в настоящее время является наиболее признанной [8, 10, 32, 36].

Но и здесь возникает очень существенный, в пер-вую очередь для нейрохирурга вопрос о том, каково объёмное соотношение данных зон, а особенно зоны кровяного сгустка и окружающей зоны геморраги-ческого пропитывания? И другой не менее важный вопрос: внутримозговая гематома больше раздвига-ет или разрушает прилежащую ткань мозга?

так, некоторые исследователи считают, что зона кровяного сгустка намного превышает объём раз-рушенного прилежащего вещества мозга [14, 15, 34]. Другого мнения А.И. Струков, который в руковод-стве по патологической анатомии пишет: «в месте кровоизлияния ткань мозга разрушается, образует-ся полость, заполненная свертками крови и размяг-ченной тканью мозга» [22].

Современные исследователи геморрагического инсульта ссылаются на то, что в зоне, прилежащей к излившейся крови происходит выраженное локаль-ное воспаление, ишемия, гипоксия, что стимулиру-ет аутоиммунные реакции и запускает программу апоптоза, что в результате приводит к вторичным кровоизлияниям по типу диапедезного пропитыва-ния и в результате резко увеличивает окружающую зону деструкции мозга [7, 33].

В монографии «Brain hemorrhage» профессор т. Канно акцентирует внимание на том, что при вну-тримозговых кровоизлияниях в одних случаях сгу-сток крови только сдавливает окружающую ткань мозга, тогда как в других вызывает её деструкцию [44]. Этому посылу созвучны данные российского исследователя А.С. Сарибекяна, который в моно-графии «Хирургическое лечение геморрагического инсульта»(2009) пишет: «что касается механизма и степени повреждения гематомой окружающих структур, то даже придерживаясь распространен-ного мнения о преимущественном сдавлении и сме-щении гематомой ткани мозга, нельзя исключить возможность развития необратимых повреждений за счёт их вторичного геморрагического пропиты-вания и перифокального отёка-ишемии».

В этой связи для нейрохирурга становится прин-ципиальным вопрос о том, в какой степени про-

89



изошло разрушение мозговых структур вокруг кровяного сгустка, ответ на который определит целесообразность хирургического вмешательства в каждом конкретном случае.

Не меньший интерес представляет и выражен-ность перифокального отёка и ишемии вокруг зоны кровоизлияния, которые по мнению ряда авторов имеют главную «заслугу» в увеличении первона-чальной зоны геморрагического очага за счёт вто-ричных ангионекротических процессов [10, 17, 19, 25, 40].

По данным Е.И. Гусева (2007) при внутримоз-говом кровоизлиянии одновременно с отёком с первых часов заболевания обнаруживаются дистро-фические изменения окружающих нейронов и гли-альных клеток. В этих областях наблюдаются зоны обширного аутолиза, представленные бесструктур-ной, слабобазофильной тканью, содержащей лишь единичные глиальные элементы [10].

Патоморфология геморрагического инсульта представляет не только фундаментальный научный интерес, но и сугубо практический, для выбора так-тики лечения пациентов с данным заболеванием. И в этой связи наиважнейшей становится возмож-ность прижизненной визуализации структурного поражения головного мозга при внутримозговых кровоизлияниях.

В настоящее время для диагностики геморраги-ческого инсульта главнейшее место занимают рент-геновские методы нейровизуализации [1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 16, 24, 37, 39, 44, 51, 52]. Многочисленные данные литературы показали, что наиболее инфор-мативным методом диагностики кровоизлияний в мозг в острой стадии является рентгеновская ком-пьютерная томография (Кт) [5, 12, 21, 52], при этом в последнее время с этим методом все успешнее кон-курирует магнитно-резонансная томография (МРт) [2, 3, 4, 16].

Особый интерес для нейрохирурга представляет возможность по данным Кт и МРт суметь отдиф-ференцировать внутримозговые кровоизлияния по типу гематом, от кровоизлияний по типу гемор-рагического пропитывания, а также разграничить зону кровяного сгустка от окружающей зоны ге-моррагической инфильтрации. При этом многие исследователи ссылаются на трудность такой диф-ференцировки [9, 27, 44].

Однако, Буренчев Д.И. в своей докторской дис-сертации «Магнитно-резонансная томография при остром геморрагическом инсульте» (2010) описывает чёткие критерии, по которым можно разграничить внутримозговую гематому от зоны геморрагиче-ского пропитывания: 1. при геморрагическом про-питывании в отличие от внутримозговой гематомы не обнаруживаются признаки перифокального отёка в первые сутки. 2. в очагах геморрагического про-питывания отсутствует симптом выталкиваемой на периферию кровоизлияния плазмы 3. при гемор-рагическом пропитывании отсутствуют признаки

снижения МР-сигнала в режиме т2*ВИ на протяже-нии первых трёх суток заболевания [4].

Представляет интерес, что по данным Д.И. Буренчева зона геморрагического пропитывания имеет характерную локализацию в базальных от-делах мозга, с тропностью к лентикулярной зоне (в 93% случаев) [4]. В то время как по данным па-тологоанатомов инсульт по типу геморрагического пропитывания встречается почти исключительно в таламусе и стволе головного мозга [8, 15, 21, 42] .

Не меньший интерес представляют дан-ные докторской диссертации Батищевой Е.И. «Геморрагическая трансформация инфаркта голов-ного мозга» (2009), где геморрагическая трансфор-мация инфаркта головного мозга подразделяется на 4 типа: 1-й тип – маленькие петехии вдоль границы инфаркта, 2-й тип – более расплывчатые сливные петехии в ишемической зоне без масс-эффекта, 3-й тип – паренхиматозная гематома, занимающая менее 30% зоны инфаркта с небольшим масс-эффектом, 4-й тип – плотная гематома, занимающая более 30% зоны инфаркта с существенным масс-эффектом [1]. Исходя из данной классификации у нейрохирурга невольно возникнет вопрос: можно ли отчётливо разграничить по данным МСКт и МРт 4-ый тип геморрагической трансформации от первичной вну-тримозговой гематомы с выраженным перифокаль-ным отёком?

Визуализация зоны перифокального отёка и её отграничение от области внутримозговой гематомы с одной стороны и неповреждённой ткани мозга с другой стороны по данных разных авторов наибо-лее отчётливо выявляется при использовании т2-ВИ и т2d-f режимов МРт [3, 16, 29].

В последние несколько лет отмечается интерес к применению Кт-перфузии и МРт-перфузии при геморрагическом инсульте для оценки зон перифо-кальной гипоперфузии [2, 16]. При использовании перфузионных программ Кт и МРт при нетравма-тических внутримозговых кровоизлияниях часть исследований не обнаружила зон гипоперфузии вокруг гематомы [2, 16], другие исследователи от-мечают, что нарушение мозговой перфузии при внутримозговых кровоизлияниях являются если не постоянным, то достаточно частым явлением [24, 45]. такие разноречивые мнения, при выполнении современных высокоинформативных методов ис-следования могут свидетельствовать только о том, что группа исследуемых больных с геморрагиче-ским инсультом неоднородна и в ней встречаются как больные с истинными гематомами, так и боль-ные с геморрагическим пропитыванием, что види-мо и будет определять наличие и выраженность зон перифокальной гипоперфузии.

В свете всего вышеизложенного становится ясно, что до сих пор нет единого мнения о патоморфоло-гической структуре геморрагического инсульта, а данные современных методов нейровизуализации не всегда способны чётко разграничить зоны ис-

90



тинных гематом от зон геморрагического пропиты-вания. Решение данной проблемы видится в более тесном сотрудничестве рентгенологических и пато-логоанатомических служб, для сравнения прижиз-

ненных снимков и структуры мозга на аутопсии, для выделения критериев, с помощью которых ней-ровизуально возможно разграничить сгусток крови от очага геморрагического пропитывания.

1. Батищева Е.И. Геморрагическая трансформация инфаркта головного мозга: клинико-томографическая структура, факторы риска. Автор.дисс.докт.мед.наук. М.2009. – 38с.

2. Брюхов В.В. Малые гипертензивные супратенториальные кровоизлияния (клинико-томографическое исследование). Дисс.докт.мед.наук. М., 2008 – 40с.

3. Буренчев Д.В. Магнитно-резонансная томография при остром геморрагическом инсульте. Авт.дис.докт.мед.наук. М., 2010 – 46с.

4. Буренчев Д.В. Случаи многоэтапного развития нетравмати-ческих внутримозговых гематом как возможный источник диагностических ошибок // Медицинская визуализация, 2010 – №5. – С90–95.

5. Буров С.А. Хирургическое лечение внутричерепных крово-излияний методом пункционной аспирации и локального фибринолиза. Авт.дис.докт.мед.наук. М., 2008 – 48с.

6. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипер-тензии. М.. Медицина, 1997. – 288с.

7. Герасимова М.М. Роль аутоиммунного процесса в патоге-незе геморрагического инсульта // Инсульт, №8, 2003.– С. 48–51.

8. Гулевская т.С., Моргунов В.А. Патологическая анатомия нарушений мозгового кровообращения при атероскле-розе и артериальной гипертонии. М.: ОАО Издательство «Медицина», 2009.– 296 с.

9. Губский Л.В. Клинико-томографические сопоставления и оценка внутричерепных изменений при инсульте с исполь-зованием низкопольной магнитно-резонансной томогра-фии. Автореф.дисс.докт.мед.наук. М., 2009 – 42с.

10. Гусев Е.И., Стоник В.А., Мартынов М.Ю. Патофизиологические механизмы геморрагического ин-сульта и пути дифференцированной терапии // Инсульт, №2. – 2007. – С. 10 – 15.

11. Давыдовский И.В. Патологическая анатомия и патогенез болезней человека. т.2. М., 1958г. – 380с.

12. Дашьян В.Г. Хирургическое лечение геморрагического ин-сульта. Авт.дисс.докт.мед.наук. М., 2009. – 49с.

13. Зайратьянц О.В. Частная патологическая анатомия. Москва 2007. – 328с.

14. Калитиевский П.Ф. Микроскопическая дифференциаль-ная диагностика патологических процессов. Москва, Медицина, 1987г – 282с.

15. Колтовер А.Н., Верещагин Н.В., Людковская И.Г., Моргунов В.А. Патологическая анатомия нарушений мозгового кро-вообращения. М.: Медицина, 1975 - 255с.

16. Кротенкова М.В. Диагностика острого инсульта: нейрови-зуализационные алгоритмы. Авт.дисс.докт.мед.наук. М., 2011. – 45с.


17. Маджидов Н.М. Кровоизлияние в мозг. ташкент, 1975. – 187с.

18. Неплох Я.М. О ядерных гематомах при гипертонических кровоизлияниях в головной мозг // Арх.патологии, 1964. – №2. – С.68 – 73.

19. Савинов А.П.. К механизму и дифференциальной диагно-стике кровоизлияний в мозг при атеросклерозе и гиперто-нической болезни. Дисс.канд.мед.наук. М., 1961г. – 26с.

20. Сепп, Е.К., цукер М.Б., Шмидт Е.В. Нервные болезни. М., «МедГиз», 1950. – 680с.

21. Скворцова В.И., Крылов В.В. Геморрагический инсульт. М., 2005. – 155с.

22. Струков А.И. Серов В.В. Патологическая анатомия М., «Медицина», 1995 – 688с.

23. Суслина З.А., умарова Р.М., Кротенкова М.В., Коновалов Р.Н. Диффузионно- и перфузионно-взвешенная магнит-но-резонансная томография: возможности и перспективы // Приложение к журналу неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова «Инсульт». – 2006. – №17. – С. 28-36.

24. трофимов А.О. Перфузионная компьютерная томография при внутричерепных кровоизлияниях // сб.матер X юби-лейной научно-практической конференции «Поленовские чтения» СПб, 2011. – С.285–286.

25. Хама-Мурад А.Х. Развитие отёка нервной ткани в модели геморрагического инсульта in vitro // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2009 – т.109. – №10. – №2. – С.47–51.

26. цинзерлинг А.В. В.А. цинзерлинг, Патологическая анато-мия. СПб, 1996 – 370с.

27. уордлоу Д. Нейровизуализация при инсульте: достижения и преимущества // журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2000. – №8. – С.35–37.

28. Шмаус Х. Основы патологической анатомии; пер. с нем. А. Борхмана, И. Певзнера; под ред. М. Никифорова. – 1892 – 402с.

29. Щукин И.А. Клинико-экспериментальное исследование и дифференцированная терапия геморрагического инсульта. Авт.дисс.канд.мед. наук М., 2007. – 28с.

30. Broderick j.P., Brott т.G., Tomsick T. Ultraearly evaluation of in-tracerebral hemorrhage // j. Neurosurg.-1990.-vol.72.-P.195-199.

31. Caplan L. Intracerebral hemorrhage revisited // Neurology,-1988,-vol.38.-P.624-627.

32. Carlos S. Kase. Intracerebral Hemorrhage // Stroke № 327-376. 12:24 2004.

33. Carhuapoma j.R., mayer S.A., Hanley D.f. Intracerebral Hemorrhage. Cambridge, 2010 – 238p.

34. Chakrabarti A. Pathologi of intracerebral haemorrhage // ACNP v.8 – N.1. – P.20-21.

91



35. Chen S.T. Progression of hypertensive intracerebral hemorrhage // Neurology 1989, Nov 39(11) 1509–14.

36. Chiquete E. Hypertensive intracerebral hemorrhage in very el-derly // Cerebrovascular Dis. 2007. – N. 24(2–3). – Р. 196 –201.

37. Cordonnier C., Klijn C.j., van Beijnum j. Radiological investigation of spontaneous intracerebral hemorrhage: systematic review and trinational survey // Stroke 2010; 41:685.

38. Darby D.G., Donnan G.A., Saling m.A. Primary intraventricular hemorrhage: clinical and neuro psychological findings in a prospective stroke series // Neurology.–1988.–vol.38.–P.68–75.

39. Edelman R.R., johnson K., Buxton R. mR of hemorrhage: a new approach // AjNR Am j Neuroradiol 1986; 7:751.

40. faris A.A. Pathogenesis of hemorrhagic infarction of the brain // Arch. Neurol. – 1963 – vol. 9. – P. 468–472.

41. ferro j.m. Update on intracerebral haemorrhage // j. Neurosurg. 2006 Aug; 253 (8). – Р. 985 – 999.

42. fewel m.E. Spontaneous intracerebral hemorrhage: a review // Neurosurg. focus. 2003 Oct 15(4). – Р. 678–684.

43. fiebach j.B., Schellinger P.D., Gass A. Stroke magnetic resonance imaging is accurate in hyperacute intracerebral hemorrhage: a multicenter study on the validity of stroke imaging. Stroke 2004; 35:502.

44. Kanno т. Brain hemorrhage. Tokio, 2000 – 75с.45. Kidwell C.S., Saver j.L., mattiello j.. Diffusion-perfusion mR

evaluation of perihematomal injury in hyperacute intracerebral hemorrhage. Neurology 2001; 57:1611.

46. Lee K.S., Bae H.G., yun I.G. Recurrent intracerebral hemorrhage due to hypertension // Neurosurgery.- 1990.- vol.26.- P.586-590

47. murai y., Takagi R., Ikeda y., Three-dimensional computerized tomography angiography in patients with hyperacute intracerebral hemorrhage // j. Neurosurg. -1999.-vol. 91(3).-P.424-431.

48. Nath f. P. Effect of experimental intracerebral hemorrhage on blood flow, capillarypermeability, histochemistry // j. Neurosurg. – 1987. – vol. 66, N 4. – P. 555–562.

49. Neh I.G., mendelow А. Experimental intracerebral hemorrhage:early removal of spontaneous mass lesion improves late outcome // Neurosurgery. - 1990. - vol. 27 (5). - P.674-683

50. Ojemann R.G., Heros R.C. Spontaneous brain hemorrhage // Stroke. 1983.-vol.14.- P.468-475.

51. Patel m.R., Edelman R.R., Warach S. Detection of hyperacute primary intraparenchymal hemorrhage by magnetic resonance imaging // Stroke 1996; 27 (12) - 2321.

52. Schellinger P.D., jansen O., fiebach j.B. A standardized mRI stroke protocol: comparison with CT in hyperacute intracerebral hemorrhage. // Stroke 1999; 30:765.

53. Sinar E. j., mendelow A. D. Experimental intracerebral hemorrhage effects of atemporar mass lesion // j. Neurosurg. - 1987. - vol. 66, N 4. - P. 568-576.

54. Shwartz Ph. Cerebral apoplexy (types, causes, pathogenesis). – Ny, 1961. – 213p.

55. Toffоl G.j., Biller j., Adams H.P. Nontraumatic intracerebral hem-orrhage in young adults // Arch. Neurol.- 1987.-vol.44.- P.483-487.

56. Waga S., miyazaki m., Okada m. et al. Hypertensive pu-taminal hemorrhage: analysis of 182 patients // Surg. Neurol.- 1986.-vol.26.- P.159-166.

57. young W.B., Lee K.P., Pessin m.S. et al. Prognostic significance of blood in supratentorial hemorrhage: a volumetric study // Neurology, 1990.- vol.40.- P.616-619.

58. Zhu X., Chan m., Poon W. Spontaneous intracranial hemorrhage: which patients need diagnostic cerebral angiography? A prospective study of 206 cases and review of the literature // Stroke. 1997. - vol. 28(7). - P. 1406-1409.

НАуЧНО-ПРАКтИЧЕСКИй Российский нейРохиРуРгический жуРнал им. профессора А.Л. Поленова

ПодПисной лисТРазборчиво заполненную форму и копию оплаченной квитанции отправьте в редакцию по факсу (812) 380-3155 или по e-mail: [email protected] (тема: журнал им. А.Л. Поленова).

Оплату можно произвести в ближайшем пункте приема платежей по месту жительства или в редакции журнала

Ф.И.О. .............................................................................................................................................................................. .......................................................................................................................................................................................... ...........................................................................................................................................................................................Место работы: .................................................................................................................................................................Должность: ......................................................................................................................................................................Адрес для отправки журнала: □ домашний □ служебный Индекс:… … … … … … Город, страна: ......................................................................................................................улица: дом корпус кв. ...................................................................................................................................................Код тел. Факс .................................................................................................................................................................. Е-mail: ..............................................................................................................................................................................

Подписка на журнал:□ на 2012 год (журналы № 1, 2, 3, 4) – 800 рублей Без почтовых расходов□ на 2012 год (журналы № 1, 2, 3, 4) – 1000 рублей С учетом отправки журнала по России□ на 2012 год (журналы № 1, 2, 3, 4) – 2000 рублей С учетом отправки журнала для стран СНГ

Дата «_______» ____________________20___ г. Подпись

93

Том IV, № 1, 2012


ПРаВила для аВТоРоВ

Редакция Российского нейрохирургического журнала им. профессора А.Л. Поленова предъявляет к авторам требования, соответствующие междуна-родным правилам построения публикаций:

1. Российский нейрохирургический жур-нал публикует материалы по всем направлениям нейрохирургии и смежных областей, отражающие их фундаментальные основы и прикладные кли-нические аспекты. Публикации могут быть пред-ставлены в форме научно-методических статей, обзоров литературы, оригинальных исследований, дискуссионных статей, кратких сообщений, рецен-зий, кратких отчетов о конгрессах, конференциях, съездах и симпозиумах. Все материалы, поступа-ющие в редакцию, рецензируются и при необходи-мости редактируются. Статьи, оформленные не в соответствии с указанными правилами, возвраща-ются авторам без рассмотрения.

2. Статья должна быть прислана в одном рас-печатанном экземпляре и в электронном варианте на электронном носителе, и должна сопровождаться официальным направлением от учреждения, в кото-ром выполнена работа, и иметь визу руководителя на первом экземпляре рукописи.

3. Статьи, ранее опубликованные или на-правленные в другой журнал, не принимаются. В исключительных случаях воспроизведение опубли-кованных материалов возможно только с разреше-ния соответствующего издания.

4. Направляемый для публикации материал должен соответствовать следующим требованиям:

4.1. Статья должна быть напечатана в редак-торе Word, шрифтом Times New Roman, 14 кеглем на одной стороне листа формата А4, с полуторными интервалами, со стандартными полями, с нумера-цией страниц (сверху в центре, первая страница без номера).

4.2. Объем (включая иллюстративный мате-риал) оригинальной статьи не должен превышать 15 страниц машинописного текста, обзорных статей и лекций – до 20 страниц, кратких сообщений – до 5 страниц, отчетов и рецензий – до 4 страниц.

4.3. В начале первой страницы указываются фамилия и инициалы авторов, название статьи (на русском и английском языках), наименование уч-реждения, где выполнена работа, телефонный но-мер и электронный адрес автора, ответственного за связь с редакцией.

4.4. Первая страница должна содержать ав-торское резюме на русском и английском языках (объемом не менее 600 печатных знаков). В резюме должны быть изложены цели исследования, основ-ные методы, основные результаты и основные выво-ды. В нем должны быть выделены новые и важные аспекты исследования или наблюдений. Резюме не должно по содержанию повторять название статьи и быть насыщено общими словами. Следует также обратить внимание на качество перевода резюме на английский язык. Далее должны быть приведены ключевые слова на русском и английском языках.

4.5. Если в статье имеется описание наблюде-ний на человеке, не используйте фамилии, инициалы больных или номера историй, особенно на рисунках или фотографиях. При изложении экспериментов на животных укажите, соответствовал ли содержание использование лабораторных животных правилам, принятым в учреждении, рекомендациям нацио-нального совета по исследованиям, национальным законам.

4.6. Иллюстрации должны быть четкие, кон-трастные. цифровые версии иллюстраций должны быть сохранены в отдельных файлах в формате Tiff, с разрешением не менее 300 dpi и последовательно пронумерованы. Подрисуночные подписи должны быть размещены в основном тексте. Перед каждым рисунком, диаграммой или таблицей в тексте обя-зательно должна быть ссылка. Диаграммы должны быть представлены в исходных файлах.

4.7. Библиографические ссылки в тексте долж-ны даваться цифрами в квадратных скобках номе-рами (арабские цифры) в соответствии со списком в конце статьи. Нумеруйте ссылки последовательно, в порядке их первого упоминания в тексте.

4.8. Библиографический список оформляется в соответствии с ГОСт 7.80-2000 «Библиографическая запись. Заголовок», ГОСт 7.82-2001 «Библиографическая запись. Библиографическое описание электронных ресурсов», ГОСт 7.1.-2003 “Библиографическая запись. Библиографическое описание».

ПРИМЕРы БИБЛИОГРАФИЧЕСКОГО ОПИСАНИЯ ДОКуМЕНтОВ

книга одного автора Перепеч, Н.Б. Рациональная комбинированная

терапия стабильной стенокардии / Н.Б. Перепеч. – СПб., 2003. – 25 с.

РОССИйСКИй НЕйРОХИРуРГИЧЕСКИй ЖуРНАЛ ИМ. ПРОФЕССОРА А.Л. ПОЛЕНОВА

ПРаВила для аВТоРоВ

94

Том IV, № 1, 2012ПРаВила для аВТоРоВ


книга двух или трех авторовАронов, Д.М. Функциональные пробы в кардио-

логии / Д.М. Аронов, В.И. Лупанов. – М.: МЕДпресс-информ, 2002. – 295 с.

Блейхер, В.М. Клиническая патопсихология / В. М. Блейхер, И. В. Крук, С. Н. Боков.– 2-е изд., испр. и доп. - М.: Изд-во НПО МОДЭК, 2006. – 623 с.

ОПИСАНИЕ КНИГ ПОД ЗАГЛАВИЕМ

книга четырех авторовКраткий справочник по клиническим лаборатор-

ным исследованиям / В.В.Медведев, Ю.З. Волчек, С.Б.Шустов и соавт.- СПб .: Гиппократ, 2000 .- 96 с.

книга пяти и более авторовДеформация лицевого черепа / А.П. Аржанцев,

В.М. Безруков, Д.В. Богатырьков и др.; под ред. В.М. Безрукова, Н.А. Рабухиной. – М. : Мед. информ. агентство, 2005. – 305 с.

статьи из журналов и газетБыков, И.Ю. Концепция подготовки врачебного

состава и кадровой политики медицинской службы Вооруженных Сил Российской Федерации / И.Ю. Быков, В.В. Шаппо, М.В. Данилов // Воен.-мед. журн. – 2006. – т. 327, № 8. – 4-14.

Фомин, Н.Ф. Выдающийся ученый, педагог, воспитатель / Н.Ф. Фомин, Ф.А. Иванькович, Е.И. Веселов // Воен. врач. – 1996. – 20 декабря.

статья из продолжающегося изданияЛинденбратен, А.Л. Опыт использования про-

цессуального подхода к оценке качества медицин-ской помощи / А.Л. Линденбратен // Бюл. НИИ соц. гиг., эконом. и управ. здравоохр. – 1993. – Вып. 1. – С. 36-45.

из сборникаМихайленко, А.А. Хламидийные инфекции: ге-

матоэнцефалический и гистогематический барьеры / А.А. Михайленко, Л.С. Онищенко // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Докл. науч. конф. – СПб.: ВМедА, 1999. – С. 284.

глава или раздел книгиЗайчик, А.Ш. Основы общей патофизиологии /

А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов // Основы общей патоло-гии: учеб пособие для студентов медвузов. – СПб.: ЭЛБИ, 1999. – Ч. 1, гл. 2. – С. 124-169.

автореферат диссертацииАлексеева, Н.С. Клинико – функциональная

оценка динамической коронарной обструкции в вы-боре тактики лечения при стенокардии: Автореф. дис. … канд. мед. наук / Н.С. Алексеева. – СПб., 1992. – 20 с.

Патентные документыПат. 2187888 Российская Федерация, МПК7 Н 04

В 1/38, Н 04 j 13/00. Приемопередающее устройст-во / Чугаева В. И. ; заявитель и патентообладатель Воронеж. науч.-исслед. ин-т связи. - №2000131736/09; заявл. 18.12.00 ; опубл. 20.08.02, Бюл. №23 (II ч.). - 3 с.

упомянутые в статьях фамилии и иностранных авторов должны быть приведены в оригинальной транскрипции с инициалами.

Sipe, j.C. Cladribine in the treatment of the chronic progressive multiple sclerosis / j.C. Sipe, j.S. Romine j.S., j.A. Koziol et al. // Lancet. – 1994. – vol. 344. – P. 9-13.

за правильность приведенных в литератур-ных списках данных ответственность несут авторы.

4.9. В случае возвращения статьи авторам для переработки и исправления согласно отзыву рецен-зента статья должна быть возвращена в течение 15 дней по электронной почте и в течение месяца в виде перепечатанного в 2-х экземплярах (с приложением первоначального) и электронного доработанного ва-рианта и ответа авторов. статьи, поступившие с доработки позднее указанных сроков, рассматри-ваются как вновь поступившие.

Публикация статей в Российском нейрохирурги-ческом журнале является бесплатной для авторов и учреждений, где они работают.

Материалы следует направлять в адрес редакции:

ФГу «РНХИ им. проф. А.Л. Поленова», 191014, Санкт-Петербург, ул. Маяковского, д. 12

тел.\факс: (812) 273-85-52, 273-81-34

Электронные версии направлять по электрон-ной почте:

e-mail: [email protected], контактное лицо – Иванов Алексей. e-mail: [email protected] контактное лицо – Адамчук татьяна.

Редакция осуществляет переписку с авторами по электронной почте.

ВниМаниЮ аВТоРоВ.статьи с некачественными резюме, а также

статьи без английского перевода необходимой ин-формации ПРиниМаТься не БудуТ.

АДРЕС РЕДАКцИИ И ИЗДАтЕЛЬСтВА:Редакция: ФГу «РНХИ им. Поленова», 191014, Санкт-Петербург, ул. Маяковского, д. 12

тел./факс: (812) 272-98-79, e-mail: [email protected]Издательство: «Человек и его здоровье», 191025, Санкт-Петербург, Пироговская наб. 5/2, эт. В, оф. 20 Б

тел./факс: (812) 380-31-56, 542-22-25, e-mail: [email protected], www.congress-ph.ruтехнический редактор: Адамчук т.А.

Верстка: Куделин С.А.

Подписано в печать 30.03.2012Формат 60Х90 1/8, бумага мелованная, печать офсетная, усл. печ. л. 7, тираж 1000 экз.

ОтПЕЧАтАНО: типография ООО «Светлица»

196158, Санкт-Петербург, Московское шоссе, д. 25

РоссийскийнейРохиРуРгический

жуРналимени профессора а.л. Поленова

ISSN 2071-2693

Том IV, № 1, 2012

Russian Neurosurgical Journal; Volume 4, Number 1

Documents

Transcript of Russian Neurosurgical Journal; Volume 4, Number 1