Ruolo dell’ottimizzazione emodinamica nel FU dei CRT · SonR & ottimizzazione emodinamica CRT...
Transcript of Ruolo dell’ottimizzazione emodinamica nel FU dei CRT · SonR & ottimizzazione emodinamica CRT...
Davide GIORGI, MDU.O. Cardiologia, Ospedale Campo di Marte
Lucca, Italy
Ruolo dellRuolo dell’’ottimizzazione ottimizzazione
emodinamica nel FU dei CRTemodinamica nel FU dei CRT
CRT: il problema ancora irrisolto dei pazienti NRCRT: il problema ancora irrisolto dei pazienti NR
Daubert JC & al. Heart Rhythm 2012 (CRT consensus document)
48%
18%
Mullens W, JACC 2009
l’assenza di ottimizzazione è riconosciutacome (con)causa di non-risposta
… le ragioni potenziali di unarisposta subottimale alla CRT
17,3
1,8
10,9
65,5
0,04,5
17,3
0,9
9,1
53,6
13,6
5,4
0
10
20
30
40
50
60
70
Do NotOptimize
Empiric ECG TraditionalEcho
TDI Other
Methods Used to Optimize
Per
cent
of I
nves
tigat
ors
Opt
imiz
ing
AV
VV
Gras D. & al. (Freedom Survey); PACE 2009; 32: S236-9
� Sebbene l’ECHO sia time-consuming e costosa, molti medici la utilizzano per ottimizzare in CRT
� Si stima che il 17.3% dei pz NON sia MAI ottimizzato
sappiamo anche che SPESSO l’ottimizzazione NON si FA nella pratica clinica …
O’Donnell, PACE 2005; 28 (S1): S24-6
VVD (ms)AVD (ms)
LV, then RV
24h 2w 6w 3M 6M 9M
…… ed Eed E’’ sufficiente una sola sufficiente una sola ottimizzazione?ottimizzazione?
AVD (ms)
Ottimizzazione AVD nei Ottimizzazione AVD nei ““ milestonesmilestones ”” trials CRTtrials CRT
Stanton T & al. Eur Heart J 2008;29:2458-72
Vardas PE & al. Europace 2007GL for cardiac pacing & CRT (in collaboration with EHRA)
“ … recommend post-implant programming of the optimal AVD & VVD prior to hospital
discharge … “ (very generic statement!)
Gorcsan J III & al. J Am Soc Echocardiogr 2008
Echo for CRT: recommendations for performance & reporting” (Dyssynchrony Writing Group)
“ … don’t formally recommend AVD optimization, but provides GLs on how it can be done using Ritter,
Iterative or ‘Simplified’ methods. Similarly, they acknowledge VVD optimization may have hemodynamic benefits but without sufficient data
regarding any long-term benefits.
Not a single word
about CRT optimization !!
AV & VV optimization @ FU: AV & VV optimization @ FU:
HF/CRT Guidelines 2007 HF/CRT Guidelines 2007 ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ 20122012
Brignole M & al. Eur Heart J 2013
Choice of Pacing Mode (& CRT Optimization)
•Standard CRT pacing = simult. BiV + sensed AVD 100/120 ms
•LV lead: better if positioned in a L or PL vein
•Routine practice empirically derived from:
• pathophysiological background
• findings from RCTs (Companion / Care-HF etc.)
CRT Optimization should reduce the rate of Non-ResponseFour interesting areas of research are identified:
• maximize % BiV Pacing
• select the best LV lead position
• program the AVD to optimize the diastolic performance (AV-resynchr.)
• eliminate the residual LV-dyssynchrony by programming suitable VV delays
(including, as its extreme, isolated LV pacing)
“CRT optimization during FU goes beyond the scope of these
GLs: we refer to a recent European & American Expert
Consensus document”
AV&VV Optimization: ESC GL 2013 AV&VV Optimization: ESC GL 2013 (Pacing & CRT)(Pacing & CRT)
CRT optimization @ FU: Consensus DocumentDaubert JC & al. Heart Rhythm 2012; 9: 1524-762012 EHRA/HRS Expert Consensus statement on CRT in HF:implant & follow-up recommendations and management
Recommendations for FU of CRT pts:
AVD optimization: Although the importance of AV synchrony is unquestioned, the need
for routine, systematic AVD optimization in all CRT pts remains controversial.Haemodynamic studies have clearly demonstrated the importance of optimal AVD on cardiac
function in the context of CRT ( ⇒ positive acute effects acknowledged )
VVD optimization: The role for routine VV optimization is even less clear.
Most pts appear to benefit from LV pre-excitation or simultaneous activation. Hence, many
would consider routine VV optimization unnecessary and restrict interrogations to those
considered NR to therapy
Ottimizz. AVDOttimizz. AVD@ ECHO@ ECHOin pz CRTin pz CRT
Stanton T & al. Eur Heart J 2008;29:2458-72
Studi/esperienze con ottimizzazione ECHO AVDin pz CRT
Prevalentemente NON-randomizzati
Numerosità ridotte
Con/senza ottim. VVD
Grande variabilitàdei metodi echo per ottimizzare AVD
Grande variabilitàdegli AVD risultanti
Stanton T & al. Eur Heart J 2008;29:2458-72
Ottimizz. VVDOttimizz. VVDnei pz CRTnei pz CRT
Risultati molto diversianche con metodichesovrapponibili …
Ottimizzazione AVD con metodo NONOttimizzazione AVD con metodo NON --ECO in pz CRTECO in pz CRT
Stanton T & al. Eur Heart J 2008;29:2458-72
• LVdP/dt invasivo• Impedance Cardiography• Finger-foto-pletismografia• EGM endocardici
Bertini G & al. Europace 2009;11:46-57
Quali metodi NONQuali metodi NON --ECHO per ottimizzare AVD & VVD?ECHO per ottimizzare AVD & VVD?
Ottimizzazione AVDOttimizzazione AVD
• ECG superficie• dP/dtmax (invasivo)• Impedance cardiography• Bioreattanza• Acoustic cardiography• EGM endocardici• Nexfin (BP)• IGR (intert gas re-breathing)
Ottimizzazione VVDOttimizzazione VVD
• ECG superficie• Ventricolografia Radionuclide• Finger-foto-pletismografia• dP/dtmax (invasivo)• Impedance cardiography• Acoustic cardiography• EGM endocardici
Ottimizzazione Emodinamica CRT:Ottimizzazione Emodinamica CRT:metodi propostimetodi proposti
• EcocardiografiaBarold SS & al. Europace 2008;10:iii88-95 (REVIEW)Naqvi TZ. JACC: Cardiovasc Imag 2010:3;1168-80 (REVIEW)
• Impedenza IntracardiacaBocchiardo M & al. Europace 2010:12;1589-95
• Stroke Volume (Nexfin)Van Geldorp I & al. Europace 2011;13:87-95
• dP/dt max invasivo• Ventricolografia Radionuclide• Finger-foto-pletismografia• Impedance cardiography• Acoustic cardiography
Fischer A. Future Cardiol. 2009:5(4):355-65 (REVIEW)Bertini M & al. Europace 2009;11:v46-57 (REVIEW)Sciaraffia E. & al. JICE 2009;25:223-8
• Bioreattanza / Cardiac OutputKhan FZ & al. Europace 2009;11:1666-74Reinsch N & al. PACE 2010;33:1188-94
Fischer A (Review). Future Cardiol 2009; 5(4), 355-65
Acoustic CardiographyAcoustic Cardiography Ottimizzazione AVD nei pz CRTOttimizzazione AVD nei pz CRT --PP(Toni Cardiaci & ritardi EM)(Toni Cardiaci & ritardi EM)
Zuber M & al. PACE 2008;31:802-11
AVD ottimale è il valore che garantisce il minimo ritardo EM
(ad esempio per questo pz il valoredi Paced AVD ottimale = 240ms)
EMAT = intervallo Q → 1°Tono Cardiaco(Electro-Mechanical Activation Time)
Blood Pressure Blood Pressure (Invasive & Non(Invasive & Non --Invasive)Invasive)
Whinnett, ZI & al. Europace 2006;8:358-66
Fischer A (Review). Future Cardiol 2009; 5(4), 355-65
Metodo di ottimizzazione AVD nei pz CRT con misura ACUTA non-invasiva della BP
Metodo con NexFinMetodo con NexFinNonNon--invasive SV vs AoVTI @ ECHOinvasive SV vs AoVTI @ ECHO
Van Geldorp I & al (Neth). Europace 2011;13:87-95
23 pz CRTNexfin (stima SV) vs Ao-VTI ECHO per:
* diversi valori di AVD (media 8 battiti)* variazioni SV battito-battito
252 confronti valutabili (delta Nexfin vs Ao-VTI):* -0.6±8.1% per le variazioni SV battito-battito* -1.3±7.3% sul pacing BiV con diversi AVD
AVD ottimali (Nexfin vs Ao-VTI): r2 = 0.69
AVD ottimali in media significativamente più lunghi dell’AVD nominale
AVD ottimale su base individuale incrementa gli effetti della CRT, & Nexfin è uno strumento promettente in questo senso (elevata correlazione con Ao-VTI)
Sciaraffia E & al. (Sweden). JICE 2009;25:223-8
Ottimizzazione VVD conOttimizzazione VVD conImpedance CardiographyImpedance Cardiography(vs LVdP/dt)(vs LVdP/dt)
Sciaraffia E & al. (Sweden). Europace 2009;11:1496-500
Ottimizzazione VVD conOttimizzazione VVD conRVdP/dt (vs LVdP/dt)RVdP/dt (vs LVdP/dt)
9/26 pz:Delta > 60ms
fra i due metodi diottimizz. VVD !!!
Convergenza dei metodi POCO convincente …
Reinsch N & al. (Germany). PACE 2010
Cardiac OutputCardiac Output(Innocor, INNOVISION A/S, Denmark)IGR method: Inert Gas Rebreathing
Reinsch N & al. (Germany). PACE 2010
Cardiac OutputCardiac Output(Innocor, INNOVISION A/S, Denmark)IGR method: Inert Gas Rebreathing
Definizione Responders: “classe NYHA ≥ -1”
This method might become an important additive tool to adjust CRT programming in individual pts.
The procedure is time consuming . However, CRT is a sophisticated, expensive, but also highly efficient therapy in selected pts, then the time for optimization using IGR should not be an obstacle.
Bocchiardo M & al. Europace 2010Ginks MR & al. Europace 2011
Intracardiac ImpedanceIntracardiac Impedance(vs LVdP/dt)(vs LVdP/dt)
Khan FZ & al. (UK). Europace 2009
Bioreattanza (NICOM: nonBioreattanza (NICOM: non --invasive CO measure)invasive CO measure)Corrente elettrica nota rilasciata in alta frequenza sul distretto toracico: la tensione misurata (e di conseguenza l’impedenza transtoracica) varia al variare del contenuto fluido del torace (BIOREATTANZA). La misura battito-battito del CO è poi derivata dal tasso di variazione della bioreattanza al variare del flusso sanguigno in aorta.
Metodo Metodo NICOMNICOM(Non(Non--Invasive CO Measurement)Invasive CO Measurement)Ottimizzazione AVD riposo & esercizio nei pz CRTOttimizzazione AVD riposo & esercizio nei pz CRT
Maass A & al (Netherlands). HRS 2011 abstracts
n = 70 pz CRT n = 70 pz CRT (recente impianto)(recente impianto)
Echo Doppler Echo Doppler (transmitralico e LVOT) vs (transmitralico e LVOT) vs
COCO (NexFin indice dx) (NexFin indice dx) --> SV & dP/dt (media su 15sec)> SV & dP/dt (media su 15sec)
A riposo (50A riposo (50--80 bpm) &80 bpm) &
in esercizio (cyclette, HR 100in esercizio (cyclette, HR 100--120 bpm)120 bpm)
NICOM vs echo: NICOM vs echo:
Errore massimo 20ms (errore mediano 0ms)Errore massimo 20ms (errore mediano 0ms)
AVD ottimale AVD ottimale @ esercizio @ esercizio (vs riposo):(vs riposo):
-- signific. signific. pipiùù lungo lungo (+20ms) in 26 pz (37%)(+20ms) in 26 pz (37%)
-- non varia non varia signific. (signific. (--20/+20ms) in 21 pz (30%)20/+20ms) in 21 pz (30%)
-- signific. signific. pipiùù corto corto ((--20ms) in 23 pz (33%)20ms) in 23 pz (33%)
Opt AVD
echo (ms)
Min Max Median
AVD sensed 40 160 90
AVD paced 100 230 160
Metodo con Metodo con INNOCOR INNOCOR (inert gas rebreathing)(inert gas rebreathing)Ottimizzazione AVD riposo & esercizioOttimizzazione AVD riposo & esercizio
Prochnau D & al (Germany). HRS 2011 abstracts
n = 27 pz CRT n = 27 pz CRT (recente impianto)(recente impianto)
Metodo INNOCOR per misurare lMetodo INNOCOR per misurare l’’indice cardiacoindice cardiaco
A riposo (70A riposo (70±±12bpm)12bpm) --> calcolo AVD ottimale @ echo> calcolo AVD ottimale @ echo( = OptRestAVD )( = OptRestAVD )
In esercizio (cyclette @ 30W): 90In esercizio (cyclette @ 30W): 90±±15bpm15bpmApplicati 3 AVD da sforzo:Applicati 3 AVD da sforzo:
OptRestAVD - 30 ms
OptRestAVD OptRestAVD+ 30 ms
Innocor Cardiac Index
- 4.8% 3.38 ± 0.23l/min/m2
- 7.7%
p Ns - ns
Fixed or Adaptive AVD in CRT pts?Fixed or Adaptive AVD in CRT pts?EV (Electrical Velocimetry, Osypka) EV (Electrical Velocimetry, Osypka) --> CO, SV & CI > CO, SV & CI (derivate dalla misura della velocit(derivate dalla misura della velocitàà del flusso sanguigno aortico)del flusso sanguigno aortico)
Schueler M & al (Germany). HRS 2011 abstracts
n = 100 pz CRT n = 100 pz CRT (P opp. D, in ritmo sinusale)(P opp. D, in ritmo sinusale)
RunRun--in: AVD fisso per 2M, poiin: AVD fisso per 2M, poiottimizzazione ECHO AVD riposoottimizzazione ECHO AVD riposo
Randomizzazione 1:1Randomizzazione 1:1AVD fisso vs AVD adattativoAVD fisso vs AVD adattativo
Test da sforzo (15W steps/2min):Test da sforzo (15W steps/2min):SV, CO, CI a riposo & picco esercizioSV, CO, CI a riposo & picco esercizio(bio(bio--impedenza elettrica toracica)impedenza elettrica toracica)
Atlante di Fisiopatologia.Atlante di Fisiopatologia.Netter F. Ciba Edizioni 1998Netter F. Ciba Edizioni 1998
Toni cardiaci & FonocardiografiaToni cardiaci & Fonocardiografia
Tempi / Distanze & IntensitTempi / Distanze & Intensitàà dei Toni Cardiacidei Toni Cardiaci
Ottimizzazione su base EGMOttimizzazione su base EGM
• SmartDelay SMART-AV trial Endpoint fallito Endpoint fallito
• Quick-OPT FREEDOM trial Endpoint fallitoEndpoint fallito
•• AdaptiveCRT ADAPTIVECrt trial AdaptiveCRT ADAPTIVECrt trial Non inferioritNon inferioritàà
Ottimizzazione su base emodinamicaOttimizzazione su base emodinamica
• SonR CLEAR trial Endpoint raggiuntoEndpoint raggiunto
Algoritmi ottimizzazioneAVD & VVD “device-based”
• Theory:– Achieve fusion between instrinsic activation (through septum) and
paced activation of the late region (LV free wall)• Measures:
– Intrinsic AV interval (to first V chamber, typically RV) – 15 beat average
– Paced AV interval, at atrial rate 10-20 beats over intrinsic rate• Requires:
– QRS (widest of II, V1, V6) and Lead location (LV free wall, or anterior)
• Provides:– Sensed and paced AV delays, not VV
• General equation (for BiV, Free wall) – also has LV only version– AVDp,s = -0.728*QRS + 0.757*AVIp,s + 71.3– Narrower the QRS (more intact Purkinje), the longer the AVD– All AVD are limited to between 50ms and 70% of AV interval
optimal VV delay = −0.333 × (RV − LV electrical delay) −20 ms
Le proposte del mercato: SmartDelay
Overview delle proposte sul mercato
QuickOptQuickOpt(SJM)(SJM)
SmartDelaySmartDelay(BSx)(BSx)
AdaptivCRTAdaptivCRT(Mdt)(Mdt)
Ottimizzazione AVD Solo Riposo Solo Riposo Solo Riposo*
Ottimizzazione VVD OK OK OK (Automatic selection between:LV synchro or BiV pacing )
Automaticità yesSistema Emodinamico/IEGM
Sistema IEGM Sistema IEGM Sistema IEGM
Outcomes dei trials: SICUREZZA
OK OK OK
Outcome dei trials: EFFICACIA
AV & VV opt @ FU visits NOT INFERIOR to clinical practice (0 or 1 echo) clinically @ 1Y(FREEDOM)
AV opt @ FU visits EQUIVALENT to ECHO-guided or Empiric programming, structurally & functionally @ 6M (SMART-AV)
AdaptivCRT approach isNON-INFERIOR to Echo-optimized BiV , clinically @ 6M(Adaptive-CRT)
Ottimizzazione emodinamica integrata nel device CRTOttimizzazione emodinamica integrata nel device CRTMitral ValveMitral Valve
Aortic ValveAortic Valve
LV and Aortic LV and Aortic Pressure Pressure
PEAPEA--II PEAPEA--IIII
Segnale di Accelerazione EndocardicaSegnale di Accelerazione Endocardica
Micromassa che oscilla secondo le vibrazioni della parete di contatto
PEA: 1995PEA: 1995--2008 (RV tip)2008 (RV tip)
Nuova tecnologia SonR(elettrocatetere atriale modello SonRtip )
Vite fissa con sensore SonR montato in prossimità del tipIntroduttore 9Fr; corpo catetere 7.5FrTripolare (IS-1 BIP compatibile)
Pacing/Sensing
Segnale SonR
HemodynamicHemodynamic--based optimization: based optimization:
SonR technology SonR technology (atrial lead, model (atrial lead, model ““SonRtipSonRtip””, released Sept. 2011), released Sept. 2011)
1. Rickards et al. An implantable intracardiac accelerometer for monitoring myocardial contractility. PACE1996; 19:2066-712. Bongiorni et al Is local myocardial contractility related to endocardial acceleration signals detected by a transvenous pacing lead PACE 1996;19:1682-8
SonR & ottimizzazione emodinamica CRTSonR & ottimizzazione emodinamica CRT
�� SonR rileva vibrazioni che riflettono SonR rileva vibrazioni che riflettono la contrattilitla contrattilitàà cardiaca, indip. dal sito cardiaca, indip. dal sito di rilevazione di rilevazione 1,21,2
�� Progettato per rilasciare la terapia Progettato per rilasciare la terapia CRT secondo informazioni di natura CRT secondo informazioni di natura emodinamicaemodinamica
�� Permette di Permette di ottimizzare la CRT in ottimizzare la CRT in modo automaticomodo automatico
Il segnale SonR correla con la misuraIl segnale SonR correla con la misuradi contrattilitdi contrattilit àà cardiaca (LVdP/dt)cardiaca (LVdP/dt)
LaLa contrattilitcontrattilit àà cardiacacardiaca èè un un ottimo indicatore di performance ottimo indicatore di performance cardiaca.cardiaca.
Di norma, quantificare la Di norma, quantificare la contrattilitcontrattilitàà cardiaca obbliga cardiaca obbliga allall’’utilizzo di metodiche costose, utilizzo di metodiche costose, invasive, non utilizzate di fatto nella invasive, non utilizzate di fatto nella pratica clinica.pratica clinica.
Con la tecnologia Con la tecnologia SonRSonR, misurare , misurare la contrattilitla contrattilitàà direttamente con il direttamente con il dispositivo dispositivo èè fattibile e semplice, e fattibile e semplice, e non necessita di inserire cateteri non necessita di inserire cateteri addizionali addizionali durante le procedure.durante le procedure.
Bordachar P & al. JCE 2008
La concordanza* del metodo SonR con le misure di LV dP/dt max lascia intuire che questo nuovo algoritmo, operatore-indipendente, sia uno strumento affidabile per l’ottimizzazione CRT.
* Delnoy PP & al. Europace. 2008 Jul; 10(7): 801-8
60 90 120 150 180RL40
RL12
BIV0
LR40
LV
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
Son
R (
g)
AVD (ms)
RL40RL12BIV0LR12LR40LV
PEAarea= 0.80
PEAarea= 1.01PEAarea= 0.98
PEAarea= 0.92
Pacing60 90 120 150 180RL40
RL12
BIV0
LR12
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
AVD (ms)
PAZIENTE #5
RL40RL12BIV0LR12LR40LV
PEAarea= 0.80
PEAarea= 1.01PEAarea= 0.98
area= 0.92
V-V Configuration
SonR-area0.92SonR-area
0.98SonR-area1.01SonR-area
0.96
SonR-area0.8SonR-area
0.97
SonR & ottimizzazione CRT:1. ottimizzare la configurazione V-V
Ottimizzazione AVD con sonR:Ottimizzazione AVD con sonR:
““ Il punto di flesso della curva sonR vs AVD corrispond e allIl punto di flesso della curva sonR vs AVD corrispond e all ’’AVD ottimaleAVD ottimale ””
Wexler LF & al. Circulation 1982; 66: 235-43
Tono S1 vs variazioni AVD
AVD cortochiusura improvvisa, decelerazione
rapida flusso sanguigno& tono S1 molto ampio
AVD lungoprima della contrazione V,
apertura passiva della mitrale& rigurgito telediastolico
AVD ottimale : chiusura soft (“accompagnata”) della mitrale, tono S1 di media ampiezza
n = 30 pz CRT-P
Ottimizzazione AVD con sonR:Ottimizzazione AVD con sonR:
““ AVD ottimale identificato da SonR corrisponde AVD ottimale identificato da SonR corrisponde ad AVD ottimale identificato dallad AVD ottimale identificato dall ’’ECOECO””
Lo studio CLEARLo studio CLEAR((CLCL inical inical EEvaluation on valuation on AAdvanced dvanced RResynchronization)esynchronization)
Valutazione dellValutazione dell’’impatto CLINICOimpatto CLINICO della della ““Ottimizzazione Ottimizzazione EmodinamicaEmodinamica CRT Automatica CRT Automatica
SonRSonR--basedbased”” in pz con HF severo in pz con HF severo ed indicazione a CRTed indicazione a CRT
Criteri dCriteri d ’’ InclusioneInclusione
�� Pz HF classe NYHA III/IV in Ritmo SinusalePz HF classe NYHA III/IV in Ritmo Sinusale
�� FE < 35% & LVEDD FE < 35% & LVEDD ≥≥ 30 mm/m30 mm/m22
�� Durata QRS:Durata QRS:
�� > 150 ms oppure> 150 ms oppure
�� 120 < QRS < 150 ms & dissincronia documentata 120 < QRS < 150 ms & dissincronia documentata (2 su 3):(2 su 3):−− Aortic PreEjection Delay > 140 msAortic PreEjection Delay > 140 ms−− Interventricular Mechanical Delay > 40 msInterventricular Mechanical Delay > 40 ms−− Delayed activation of posterolateral LV wall (after MV opening)Delayed activation of posterolateral LV wall (after MV opening)
�� In terapia medica ottimale & stabile (1In terapia medica ottimale & stabile (1--mese prima mese prima delldell’’inclusione) alle massime dosi tollerabiliinclusione) alle massime dosi tollerabili
�� CMP di qls eziologiaCMP di qls eziologia
Study Size (inclusioni CLEAR)Study Size (inclusioni CLEAR)
268268 pz arruolati da Nov. 2005 a Feb. 2009
Paesi: 88 (Francia, Germania, Italia, Polonia, Slovenia, Spagna, Paesi Bassi, UK)
Centri: 5151
Steering Committee: Dr. Dr. P. RitterP. Ritter - Francia Dr. P.P. DelnoyDr. P.P. Delnoy – Paesi Bassi Dr. M. LunatiDr. M. Lunati - Italia Dr. Dr. H. Nagele H. Nagele -- GermaniaProf. L. PadelettiProf. L. Padeletti - ItaliaProf. J. SilvestreProf. J. Silvestre -Spagna
47
Investigator(s) City Country
Dr. F. Anselme Rouen France
Dr. Y.M. Beauverger Saint-Brieuc France
Pr. J. Clementy Bordeaux France
Pr. J.M. Davy Montpellier France
Dr. B. Degand\ Dr. F. Legal Poitiers France
Dr. N. Delarche Pau France
Dr. J.M. Dupuis Angers France
Dr. D. Galley Albi France
Dr. D. Gras Nantes France
Pr. P. Graux Lomme France
Dr. M. Lopez Lyon France
Dr. P.Mabo\Dr. C.Leclercq Rennes France
Dr. P. Ritter St. Cloud France
Dr. Sadoul Nancy France
Dr. Winum Nimes France
Pr. M. Block \ Dr. Brömsen Munich Germany
Pr. G. Fröhlig Homburg Germany
Dr. H. Nägele Reinbek Germany
Pr. B. Schumacher BadNeustadt Germany
Dr. M. Winterhalter Berlin Germany
Dr. P.P. Delnoy Zwolle Netherlands
Dr. H. Hartog Utrecht Netherlands
Dr. M. Scheffer Rotterdam Netherlands
Dr. M. Scholten Enschede Netherlands
Dr. R. Van der Heijden Vlaardingen Netherlands
Investigator(s) City Country
Dr. A. Capucci Piacenza Italy
Dr. S. Cerisano Florence Italy
Dr. M. Liccardo Pozzuoli Italy
Dr. M. Lunati Milan Italy
Dr. G. Mantovani Desio Italy
Dr. S. Orazi Rieti Italy
Pr. L. Padeletti Florence Italy
Dr. S. Ricci Carpi Italy
Pr. M. Santini \ Dr. R. Ricci Rome Italy
Dr. D. Vaccari Montebelluna Italy
Pr. W. Kargul/Dr.Goscinska-Bis Katowice Poland
Pr.H. Szwed /Dr M. Sterlinsky Warsaw Poland
Dr. A. Abdallah Granada Spain
Dr. J. G. Martínez Alicante Spain
Dr. S. Morell\Dr. R. Ruiz Valencia Spain
Dr. J. Roda\Dr. A. Quesada Valencia Spain
Dr. J. Silvestre Madrid Spain
Dr. I. Zupan Ljubjana Slovenia
Dr. R. Bowes Sheffield U.K.
Dr. F. Leyva Birmingham U.K.
Dr. A. Mehran Ashford Kent U.K.
Dr. J. Morgan Southampton U.K.
Dr. A. Ng Leicester U.K.
Dr. V. Paul Chertsey U.K.
Dr. M. Sopher Bournemouth U.K.
Dr. N. Sulke Eastbourne U.K.
Centri partecipanti (n=51)Centri partecipanti (n=51)
CLEAR: obiettivo 1CLEAR: obiettivo 1 --arioario
% Responders alla CRT @ 1@ 1--annoannosulla base di un sulla base di un ““Clinical Composite CriterionClinical Composite Criterion”” (CCC)(CCC)
�� CCC composto da:CCC composto da:�� MortalitMortalitàà da tutte le causeda tutte le cause�� Ospedalizzazioni da HFOspedalizzazioni da HF�� Classe funzionale NYHAClasse funzionale NYHA�� Quality of Life (EuroQOL)Quality of Life (EuroQOL)
�� Definizione di Definizione di Responders:Responders:�� Pz vivo e mai ospedalizzato per HF, &Pz vivo e mai ospedalizzato per HF, &�� Classe NYHA Classe NYHA ≥≥ --1, &/o1, &/o�� QOL score QOL score ≥≥ 10%10%
CLEAR: obiettivi 2CLEAR: obiettivi 2 --ariari
�� MortalitMortalitàà ed Ospedalizzazioni da HFed Ospedalizzazioni da HF
�� Variazioni (baseline to last FU) in:Variazioni (baseline to last FU) in:
1.1. Classe NYHAClasse NYHA2.2. QOL scoreQOL score3.3. LVEFLVEF4.4. LV reverse remodelingLV reverse remodeling5.5. Durata QRSDurata QRS
Prospettico, multicentrico, randomizzato
CLEAR: Design dello studioCLEAR: Design dello studio
FINE StudioFINE Studio
1 sett.
SYSTEM Check
(VVI 40)
ECHO AnalysisQOL scoreBNP dosage
M12M12
SYSTEM OptimizationECHO analysisQOL score. BNP dosage
M6M6
SYSTEM OptimizationQOL scoreBNP dosage
M3M3
M1M1
ECG examinationECHO measurements QOL score BNP dosage
InclusioneInclusione
SYSTEM OptimizationM0M0
ImpiantoImpianto
RandomizzazioneRandomizzazioneGruppo SonROttimizzazione
Automatica CRT
Gruppo ControlloPratica Clinica
del Centro
� Ottimizzazione del sistema CRT:
� Pz Gruppo SonR:
− Al FU ambulatoriale in pre-dimissione, a 3 e 6 mesi :▪ sensed & paced AVD, e VV delay programmati secondo le indicazioni date
dall’algoritmo di ottimizzazione con SonR;
− Su base settimanale, il device eseguiva automaticam ente la procedura di ri-ottimizzazione del solo AVD.
� Pz Gruppo Controllo (pratica clinica del Centro):
− Al FU ambulatoriale in pre-dimissione, a 3 e 6 mesi :▪ sensed & paced AVD, e VV delay programmati secondo le abitudini del Centro
Insuccesso @ impianto CRT, n=23Uscita prematura da studio, n=7
Lost to FU/uscita studio, n=30
Problematiche tecniche, n=22
(sposizion. A & V, soglie, sensing, etc.)
Pz inclusin = 268
Pz inclusin = 268
Pz randomizzatin = 238
Pz randomizzatin = 238
Pz @ FU 12Mn = 186
Pz @ FU 12Mn = 186
Gruppo SonRn = 87
Gruppo SonRn = 87
Gruppo Controllon = 99
Gruppo Controllon = 99
CLEAR: flowchart pzCLEAR: flowchart pz
Risultati: Endpoint 1Risultati: Endpoint 1 --ario (ITT)ario (ITT)
p=0.015Fisher’s exact test
Free from deaths / HF Free from deaths / HF hospitalizations %hospitalizations %
84%84% 75%75% p=0.13p=0.13
Riduzione NYHA %Riduzione NYHA % 81%81% 64%64% p=0.0064p=0.0064
Aumento QOL score %Aumento QOL score % 74%74% 65%65% p=0.19p=0.19
Clinical response rate to CRT (composite criterion)
78%62%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
SonR group (n=87) Control group (n=99)
Res
pons
e ra
te (
%)
Gruppo SonRn = 87
Gruppo SonRn = 87
Analisi Per Protocol (PP)Analisi Per Protocol (PP)
Gruppo SonRn = 57
Gruppo SonRn = 57
Gruppo Controllon = 99
Gruppo Controllon = 99
Gruppo Controllon = 99
Gruppo Controllon = 99
n = 24 pz con algoritmo di ottimizzazione automatica CRT, a causa di meccanismi di over-protezione dell’algoritmo :
1.Attività ectopica2.Tachicarida sinusale3.Conduzione spontanea4.Complessi di fusione
n = 6 pz: scelta dell’investigatore
p=0.0013
*Composite criterion including NYHA functional class, death from any cause, deaths and hospitalizations for management of HF, and QOL
Fisher’s exact test
FU medio: 367.5+41.3 gg 362.4+87.4 gg NS
Clinical response rate to CRT (composite criterion*)
86%
62%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
SonR group (n=57) Control group (n=99)
Res
pons
e ra
te (
%)
Proportion of pts free from deaths/HF related events
91%75%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
SonR group (n=57) Control group (n=99)
Pro
port
ion
of p
ts f
ree
from
ev
ents
(%
)
p=0.0118 Fisher’s exact test
p=0.03212 (12.12%)
255
1 (1.75%)
100
Deaths from all causes, n (%)
���� Sudden cardiac death���� HF related���� Non HF related
p=0.03212 (12.12%)
255
1 (1.75%)
100
Deaths from all causes, n (%)
���� Sudden cardiac death���� HF related���� Non HF related
Survival curve (deaths and HF related events)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Time since implant (days)
Pro
port
ion
of p
ts fr
ee fr
om
even
ts (
%)
SonR group
Controlgroup
p=0.0433
Log Rank test
1. LV reverse remodelling significativo in entrambi i gruppi2. No differenze significative SonR vs Control group
LVEF (%)SonR Group
(n = 57)
Control Group
(n = 99)p (∆∆∆∆LVEF SonR
vs control)
Baseline 27.1±8.1 26.3±7.7ns
1y. Follow-up 37.1±13.4 36.1±13.7
p<0.001 p<0.001
LVESD (mm )SonR Group
(n = 57)
Control Group
(n = 99)p (∆∆∆∆LVESD SonR
vs control)
Baseline 55.1±9.7 57.2±11.8ns
1y. Follow-up 49.7±14.0 48.9±14.0
p<0.018 p<0.001
CLEAR: ConclusioniCLEAR: Conclusioni
La procedura di ottimizzazione automatica CRT con SonR, in modo significativo:
� Aumenta il tasso di responders CLINICI alla CRT� Riduce mortalità all-cause & HFH
quando confrontata con la pratica clinica standardsu un orizzonte temporale di 1 anno di FU
CLEAR: limiti & punti di forzaCLEAR: limiti & punti di forza
LIMITI� Elevato tasso di drop-out &/o non randomizzati� Classe NYHA non in doppio-cieco� Endpoint 1-ario: significatività guidata prevalentemente
dalla classe NYHA
PUNTI di FORZA� Reale mirroring della pratica clinica� Endpoint 1-ario: significatività raggiunta vs trial IEGMs
(Smart-AV & Freedom)
� Principio su base emodinamica (ottimizza contratt. & riempimento)
� Ripetibilità AUTOMATICA ottimizzazione
IMPLANTParadym SonR CRT-D & SonRtip
(0-7 days post enrollment)SonRtip Complications
Echocardiographic assessmentsonR Optimization
CRT Optimization = AV+VVVital Signs, Standard Device Check,
SonRtip Complications
Echocardiographic assessmentEchocardiographic Optimization CRT
Optimization = OFFVital Signs, Standard Device Check,
SonRtip Complications
PREDISCHARGE /
RANDOMIZATION (2:1)
(0-14 days post implant)
3M / 6M / 12M / 18M FOLLOW
UP
Standard Device CheckMortality, HF-related Hospitalizations,
NYHA, QOLSonRtip Complications
ENROLLMENT
Baseline : NYHA, QOLn= 1032
6W FOLLOW-UP
Vital Signs, Standard Device Check
SonRtip Complications
6W FOLLOW-UP
Vital Signs, Standard Device Check
SonRtip Complications
3M / 6M / 12M / 18M FOLLOW
UP
Standard Device CheckMortality, HF-related Hospitalizations,
NYHA, QOLSonRtip Complications
24M FOLLOW UP
Standard Device CheckMortality, HF-related Hospitalizations,
NYHA, QOL
SonRtip Complications
24M FOLLOW UP
Standard Device CheckMortality, HF-related Hospitalizations,
NYHA, QOL
SonRtip Complications
Each 6M until Study End
(US only)
Standard Device CheckSonRtip Complications
Each 6M until Study End
(US only)
Standard Device Check
SonRtip ComplicationsStudy End
OUS OUS
US US
VVI 40
SonR Group(treatment)n= 688
SonR Group(treatment)n= 688
Echo Group(control)
n= 344
Echo Group(control)
n= 344
2/3 1/3Study Design Study Design (n = 1032 pts)(n = 1032 pts)
Clinical TRial of thE SonRtiP Lead and
Automatic AV-VV OptimizatioN Algorithm in the ParaDym RF SonR CRT-D
clinicaltrials.gov ID:
NCT01534234 (sponsor: SORIN Group)
Continuous (weekly)AV/VV optimization
Single Echo AV/VV optimization(@ pre-discharge)
@ each FU visit:
BLINDED
assessment:
NYHA class,
QoL (KCCQ),
clinical events,Medical thx
} {1-ary
endpoint (Packer’s
Combined):All-cause MortalityHF eventsNYHA classQoL score
SONR-ECHO Clinical Assessment of theSonR™ Algorithm in the PARADYM™ RF SonR™ CRT-D by Echo cardiographyStudy Code ICSY01
CRT-D IMPLANT
Paradym™ SonR™ CRT-D & SonRtip™
(0-7 days post-enrollment)
SonR™ Optimization =”AV+VV”
N = 163 patients
Standard Device Check
SonR™ Optimization = “Off”
N = 163 patients
Standard Device Check
PHD/RANDOMIZATION (1:1)
(0-14 days post-implant)
6M±1M FOLLOW -UP
Remodeling Echocardiographic assessment
Vital Signs, Standard Device Check
ENROLLMENT
N = 326 patients
Baseline data, Echo assessment
2M±1M FOLLOW -UP
Vital Signs, Standard Device CheckAsynchrony
Echocardiographic assessment (N = 50 pts)
2M±1M FOLLOW -UP
Vital Signs, Standard Device CheckAsynchrony
Echocardiographic )
6M±1M FOLLOW -UP
Remodeling Echocardiographic assessment
Standard Device Check
Study End
SonR™ Group(treatment)
SoC Group(control)
See Early Termination
criteria
Minimum of 326 patients;
European and Canadian
centres
Italia: Lucca Dr. Giorgi PI
Ottimizzazione emodinamica CRT Ottimizzazione emodinamica CRT èè fattibilefattibile•• Metodi echoMetodi echo ::
•• timetime--consumingconsuming•• operatoreoperatore--dipendentedipendente•• no standardizzazione & consensusno standardizzazione & consensus•• non fattibile in condizioni diverse dal pz a riposonon fattibile in condizioni diverse dal pz a riposo•• difficilmente ripetibile con continuitdifficilmente ripetibile con continuitàà nel FUnel FU
•• Metodi ambulatoriali NONMetodi ambulatoriali NON --echo echo (nexfin, IGR, IC, FPPG, BP, dP/dt)(nexfin, IGR, IC, FPPG, BP, dP/dt)::•• applicazioni di ricerca clinica per oraapplicazioni di ricerca clinica per ora•• pochi dati in letteratura (solo studi di fattibilitpochi dati in letteratura (solo studi di fattibilitàà, no studi , no studi
randomizzati convincenti)randomizzati convincenti)
Sensori a bordo dei device CRTSensori a bordo dei device CRT•• Metodo manuale @ FU con Impedenza Intracardiaca:Metodo manuale @ FU con Impedenza Intracardiaca:
in attesa di prime conferme da studi preliminari di fattibilitin attesa di prime conferme da studi preliminari di fattibilitàà
•• Metodo manuale & automatico con SonRMetodo manuale & automatico con SonR : : background storico del sensore PEA, evidenze cliniche dallobackground storico del sensore PEA, evidenze cliniche dallostudio randomizzato CLEAR, studio Respond CRT (start 1Qstudio randomizzato CLEAR, studio Respond CRT (start 1Q--2012)2012)
ConclusioniConclusioni