Résidus de médicaments vétérinaires et antibiorésistance ... · d’échec thérapeutique, de...

Pôle Viandes Fraîches et Produits Transformés Décembre 2010

Résidus de médicaments

vétérinaires et antibiorésistance liés à la consommation de

viande de porc Etat des connaissances

Brice MINVIELLE, Mariem ELLOUZE

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Sommaire

1. INTRODUCTION ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- 2

2. GENERALITES SUR LES ANTIBIOTIQUES ET LEUR UTILISATION EN PRODUCTION PORCINE---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 3

2.1. UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES EN PRODUCTIONS ANIMALES ------------------------------------------------ 3 2.2. SURVEILLANCE DE L’UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES A USAGE VETERINAIRE ------------------------------- 3 2.3. ANTIBIOTIQUES ET DANGER VIA LA CONSOMMATION DE VIANDE DE PORC ------------------------------------ 5

3. LE DANGER CHIMIQUE LIE A LA PRESENCE DE RESIDUS ---------------------------------------------- 6

3.1. DEFINITION DE RESIDUS ---------------------------------------------------------------------------------------------- 6 3.2. FORMATION DES RESIDUS-------------------------------------------------------------------------------------------- 6 3.3. EVALUATION DES CONSEQUENCES SUR LA SANTE (MYLLYNIEMI, 2004 ; STOLTZ, 2008) ------------------ 6 3.4. LA SURVEILLANCE DES RESIDUS ------------------------------------------------------------------------------------ 8

3.4.1. Cadre juridique ------------------------------------------------------------------------------------------------ 8 3.4.2. Méthodes utilisées -------------------------------------------------------------------------------------------- 8 3.4.3. Matrices testées ----------------------------------------------------------------------------------------------- 9 3.4.4. Les résultats de la surveillance dans la viande de porc ------------------------------------------- 10

3.5. CONCLUSIONS SUR LE DANGER CHIMIQUE ---------------------------------------------------------------------- 11

4. LE DANGER BIOLOGIQUE LIE AUX BACTERIES RESISTANTES ------------------------------------- 13

4.1. NOTIONS DE RESISTANCE ------------------------------------------------------------------------------------------ 13 4.2. TRANSFERT DE RESISTANCE -------------------------------------------------------------------------------------- 14 4.3. SURVEILLANCE DE L’ANTIBIORESISTANCE ----------------------------------------------------------------------- 14 4.4. TRANSMISSION DE L’ANTIBIORESISTANCE VIA LES ALIMENTS ------------------------------------------------- 15 4.5. BACTERIES D’INTERET POUR LA TRANSMISSION D’ANTIBIORESISTANCE VIA LES ALIMENTS -------------- 17 4.6. CONCLUSIONS SUR LE DANGER BIOLOGIQUE ------------------------------------------------------------------- 19

5. BIBLIOGRAPHIE ------------------------------------------------------------------------------------------------------- 20

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1. Introduction La résistance aux antimicrobiens est une préoccupation majeure de la Santé Publique à travers le monde et l’utilisation d’antibiotiques en production primaire est fréquemment mise en cause. Plus récemment, la question de la contribution des aliments, et en particulier des viandes, comme vecteur ou source chez l’homme de bactéries résistantes aux antimicrobiens, ou de gènes de résistance aux antimicrobiens portés par les bactéries, a été également posée. Les résidus de médicaments vétérinaires (antibiotiques, anti-inflammatoires, antiparasitaires…) font partie des dangers chimiques identifiés dans les trois Guides de Bonnes Pratiques d’Hygiène de la filière (élevage, abattage-découpe et industries charcutières). Ils peuvent se retrouver dans les viandes et produits carnés, notamment si la posologie et/ou les délais d’attente, définis dans les autorisations de mise sur le marché, ne sont pas respectés. La surveillance et le contrôle du respect des seuils admissibles dans les denrées alimentaires de ces substances, présentes sous forme de résidus, sont définis par la réglementation européenne et assurés par les plans officiels. Les professionnels de la filière sont néanmoins régulièrement sollicités par des demandes provenant des clients ou des consommateurs sur la présence de résidus d’antibiotiques et/ou leur dangerosité. L’objectif de cette étude est de réaliser un état des lieux des données et connaissances disponibles, ainsi que des travaux en cours, en France et en Europe, sur les deux conséquences possibles de l’utilisation d’antibiotiques en élevage de porc : le danger chimique et le danger biologique dans les viandes, abats et produits à base de porc. Cette synthèse reprend très largement les travaux récemment publiés par l’AFSSA (2006), l’EFSA (2008) et les thèses vétérinaires de C.Mircovich (2007) et R.Stoltz (2008). Cette étude n’a pas pour objectif d’aborder la problématique de l’antibiorésistance en santé animale et en santé humaine, même si est qualifiée aujourd'hui de "problème majeur pour la médecine du XXI° siècle" (AFSSA, 2006).

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2. Généralités sur les antibiotiques et leur utilisation en production porcine

Les antibiotiques sont des substances, d'origine naturelle ou de synthèse, ayant la capacité de détruire les bactéries ou d'inhiber leur multiplication. Ils sont classiquement classés en groupes, sur la base de leur structure chimique et de leur mode d’action. On distingue ainsi quatre modes d’actions principaux (Myllyniemi, 2004) :

• Inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire • Effets sur la membrane cellulaire • Inhibition de la synthèse des acides nucléiques ou de leur fonction • Inhibition de la synthèse protéique.

Les antibiotiques qui ciblent la paroi cellulaire des bactéries (par exemple les β-lactames), la membrane cellulaire (comme les polypeptides), ou interfèrent avec des enzymes bactériennes essentielles pour l’ADN ou les ARN (quinolones, sulfamides…) sont essentiellement bactéricides par nature. Ceux qui ciblent la synthèse des protéines, tels que les amynoglycosides, les macrolides et les tetracyclines sont généralement considérés comme bactériostatiques (Finberg et al, 2004).

2.1. UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES EN PRODUCTIONS ANIMALES L’utilisation des antibiotiques chez les animaux est historiquement liée à celle de leur utilisation chez l’homme depuis la fin des années 30 (Myllyniemi, 2004). Ils sont utilisés de quatre façons différentes chez les animaux de production, en fonction des objectifs poursuivis (Scharz et Kehrenberg, 2001 ; Angulo et al. 2004a) : à titre thérapeutique curatif, en métaphylaxie lorsque de l’infection d’un groupe importants d’animaux, en prophylaxie pour éviter une expression clinique à des périodes critiques de la vie de l’animal, ou en tant que promoteurs de croissance. L’utilisation des antibiotiques dans l’aliment en tant que promoteur de croissance (à titre d’additifs à des doses très faibles, non curatives et en vue d’améliorer la croissance des animaux par un effet régulateur au niveau de la flore intestinale) est totalement interdite en Europe depuis 2006, mais cet usage est encore autorisé dans des pays comme les Etats-Unis d’Amérique.

2.2. SURVEILLANCE DE L’UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES A USAGE VETERINAIRE

L’Agence Nationale du Médicament Vétérinaires (ANMV) assure au sein de l’AFSSA (devenue ANSES en 2010) la surveillance des ventes d’antimicrobiens vétérinaires depuis 1999. Selon les données de l’AFSSA (2009), les 3 principales filières de productions animales (bovins, porcs et volailles) consomment plus de 90% du tonnage des antibiotiques à usage vétérinaire, et les porcs restent les principaux utilisateurs derrière la volaille, avec plus de la moitié des volumes. Les résultats rapportés à la masse de la population animale indiquent une diminution globale de 2% en 10 ans de la quantité d’antibiotiques administrée par kilogramme de poids, avec une dimution marquée pour le porc (-5%) et la volaille (-6%), avec respectivement 218 et 119 mg de principe actif par kg de poids vif en 2008. A noter qu’avec 126 mg/kg en 2008, les animaux domestiques (chiens-chats) se retrouvent pour la première fois au-dessus de la volaille, leur consommation ramenée au poids vif ayant augmenté de 6% en 10 ans. L’ANMV utilise un indicateur, l’ALEA, pour apprécier le niveau d’exposition aux antibiotiques. Les animaux de compagnie représent 30% de l’ALEA, les lapins 18%, les porcs, 16%, les volailles 14% et les bovins 4% seulement. Pour les principales espèces animales de production, alors que l’exposition générale a augmenté de 22% en 10 ans, celle des porcs et

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des bovins a augmenté de 19% et les volailles de 27%, avec respectivement un indice de 1,35, 0,29 et 1,25 en 2008. Cinq familles d'antibiotiques (Tétracyclines, Sulfamides, Pénicillines, Macrolides et Aminosides) représentent près de 90% du tonnage d'antibiotiques vendus en médecine vétérinaire, les Tétracyclines représentant près de la moitié du total des ventes (Figure 1).

Figure 1. Evolution des ventes par famille d’antibiotiques de 1999 à 2008 en mg de principe actif par kilogramme de poids vif (mg/kg) (d’après AFSSA, 2009)

Entre 1999 et 2008, les tonnages de Sulfamides, le Triméthoprime et les Quinolones ont diminués progressivement. En revanche, la part relative des macrolides à augmenté de 32% en 10 ans, et les familles d'antibiotiques récentes que sont les Céphalosporines de 1ère et 2ème

génération, les Céphalosporines de 3ème et 4ème génération et les Fluoroquinolones voient leur tonnage augmenter respectivement de 27 %, 130 % et 49 %. En porc, sur la période 1999-2008 (Figure 2), les principaux antibiotiques utilisés sont les tetracyclines (32% en 1999 et 35% en 2008), les polypeptides (29 et 32%), les sulfamides (10 et 6%), les β-lactamines (9 et 8%), les aminosides (7 et 5%), le triméthoprime (7 et 5%), et enfin les macrolides (3 et 4%). Les cephalosporines ne représentaient en 2008 que moins de 2% des volumes, et les fluoroquinolones moins de 1%. Les résultats actuellement publiés par l’AFSSA permettent d’avoir un panorama des antibiotiques utilisés en production porcine et de l’évolution de leur consommation. En revanche, dans la mesure où les informations concernant le ou les stades physiologiques (ou plus simplement l’âge), les doses administrées et les durées de traitement ne sont pas accessibles, il est difficile d’utiliser ces données pour les mettre en relation avec un éventuel risque lié à la consommation de viande de porc.

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Tétracyclines

Polypeptides

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Sulfamides

Aminoglycosides

Triméthoprime

Macrolides

Quinolones+Fluoroquinolones

Divers

Cephalosporines

Phénicolés

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Figure 2. Evolution de l’utilisation des familles antibiotiques chez les porcs, en poids vif traité

(d’après AFSSA, 2009).

2.3. ANTIBIOTIQUES ET DANGER VIA LA CONSOMMATION DE VIANDE DE PORC Après administration d’un antibiotique à un animal, celui est susceptible de se retrouver sous forme de résidus dans les différents tissus, liquides, productions ou sécrétions de cet animal, en fonction des caractéristiques de la molécule active, du mode d’amnistration, des paramètres pharmacocinétiques, et de l’animal. La présence de ces résidus dans les denrées alimentaires d’origine animale et en particulier dans les viandes et les abats, représente un danger potentiel pour le consommateur susceptible de les ingérer. C’est le danger chimique lié à l’utilisation des antibiotiques en production porcine, identifié dans les 3 Guides de Bonnes Pratiques d’Hygiène de la filière, qui est traité dans cette synthèse. La résistance des bactéries aux antibiotiques est un phénomène naturel qui permet aux micro-organismes producteurs d’antibiotiques de se protéger de leurs propres produits ainsi qu’aux micro-organismes sensibles de devenir plus compétitifs dans leur environnement. Elle peut être intrinsèque, ou acquise par échange(s) de matériel(s) génétique(s) porteur(s) de résistance(s) entre bactéries de genre ou d’espèces différentes. Le développement de la résistance aux antibiotiques est considéré comme un problème majeur de la santé publique à travers le monde, du fait de l’augmentation d’infections à bactéries résistantes induisant un risque élevé d’échec thérapeutique, de l’utilisation commune des antibiotiques en médecine humaine et vétérinaire, et des multiples voies de transmission à l’homme. Les aliments d’origine animale, et en particulier les viandes, font partie des voies possibles de transmission de l’antibiorésistance. C’est cette question qui est abdordé dans ce rapport en tant que danger biologique potentiellement présent dans la viande de porc.

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1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Furanes

Phénicolés

Cephalosporines

Divers

Quinolones+Fluoroq.

Macrolides

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Aminoglycosides

Sulfamides

Pénicillines

Polypeptides

Tétracyclines

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3. Le danger chimique lié à la présence de résidus

3.1. DEFINITION DE RESIDUS Les résidus d’antibiotiques présents dans les denrées alimentaires d’origine animale sont les traces, sous forme de résidus, de traitements médicamenteux antibiotiques reçus par l’animal de son vivant. La définition de résidus est codifiée depuis 1981 et a été complétée par le Règlement 2377/90/CE: il s’agit de : « toutes les substances pharmacologiquement actives, principes actifs, excipients ou produits de dégradation et leurs métabolites qui subsistent dans les denrées alimentaires obtenues à partir d’animaux auxquels le médicament vétérinaire en question a été administré ».

3.2. FORMATION DES RESIDUS Les résidus d’antibiotiques présents dans les viandes ont donc pour origine un ou plusieurs traitements médicamenteux antibiotiques reçus par l’animal de son vivant. Cependant, tous les traitements médicamenteux ne sont pas à l’origine de résidus dans les viandes. La présence de résidus dans les muscles et/ou certains tissus de l’animal dépend essentiellement des quatre étapes pharmacocinétiques du médicament administré : l’absorption, la distribution, les biotransforamtions et enfin l’éliminitation. Les paramètres pharmacocinétiques peuvent être influencés par trois principaux types de facteurs (Stoltz, 2008) : le médicament lui-même, par le mode et la voie d’administration, ou par des facteurs liés à l’animal (espèce, âge, état physio-pathologique). L’absorption correspond à la phase de dissolution du médicament et à l’apparition du ou des principes actifs dans le sang, qui sont transportés dans le sang par la circulation sanguine et diffuse dans les organes et les tissus (distribution). Les biotransformations, ensemble de réactions chimiques ayant lieu au sein des tissus et en général catalysées par des enzymes, ont pour effet de modifier la structure des principes actifs et représentent ainsi un phénomène majeur dans le processus de formation des résidus. Elles conditionnent en grande partie la persistance des substances médicamenteuses dans l’organisme des animaux traités (et donc dans les denrées issues de ces animaux), la nature des résidus et leurs propriétés pharmacologiques et toxicologiques. L’élimination est la dernière phase du devenir du médicament, elle s’effectue notamment par voies rénales et biliaire, mais la ou les voies d’élimination d’un principe actif antibiotique dépendent de ses caractéristiques pharmacocinétiques. Tous les antibiotiques ne laissent donc pas des résidus dans les différents tissus, liquides, productions ou sécrétions, et les formes et concentrations rencontrées peuvent être différentes. La nature chimique des résidus est fortement déterminée par les biotransformations, ce qui conditionne à la fois leur disponibilité et leur détectabilité. La disponibilité, c'est-à-dire la possibilité d’absorption par voie digestive des résidus de médicaments présents dans une denrée d’origine animale, permet d’apprécier le risque encouru par le consommateur.

3.3. EVALUATION DES CONSEQUENCES SUR LA SANTE (MYLLYNIEMI, 2004 ; STOLTZ, 2008)

Les éventuelles conséquences pour la santé de l’homme des résidus dans les denrées alimentaires d’origine animale sont évaluées par des approches scientifiques. En Europe, des tests classiques de toxicité sont menés (toxicité simple ou répétée, propriétés mutagènes, propriétés cancérigènes…). Ils sont complétés par l’immunotoxicité (allergies), les propriétés neurotoxiques, les propriétés microbiologiques des résidus, et de façon générale par des observations chez l’homme (EC, 2001).

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Les études de laboratoire permettent de déterminer une dose sans effet (DSE) ou plus correctement dose sans effet observé. La DSE sert à calculer, en prenant un facteur de sécurité généralement de 100, la dose journalière admissible (DJA), estimation de la quantité de résidus par unité de poids corporel qui peut être absorbée quotidiennement pendant toute la vie sans présenter de risque appréciable pour la santé (EC, 2001). La limite maximale de résidus (LMR), est la concentration maximale de résidus d’un médicament vétérinaire (exprimée en mg/kg ou µg/kg par rapport au poids frais) pouvant être légalement permise ou reconnue comme acceptable dans un aliment (Règlement 2377/90/CE). Elle est déterminée pour les différentes denrées alimentaires de façon à ce que l’ingestion totale par un consommateur soit inférieure à la DJA. Contrairement à la DJA, la LMR, qui sert à établir les temps d’attente selon des approches statistiques ou pragmatiques, n’est pas une limite de sécurité ; c’est un instrument réglementaire établit par le gestionnaire du risque pour protéger le consommateur (Woodward, 1998). Le délais ou temps d’attente est la période « nécessaire entre la dernière administration du médicament vétérinaire à l'animal dans les conditions normales d'emploi et l'obtention des denrées alimentaires provenant de cet animal » (Article L5141-2 du Code de la Santé Publique), afin de garantir que ces denrées alimentaires ne contiennent pas de résidus pouvant présenter des dangers pour la santé du consommateur. Il est donc déterminé pour que les résidus ne soient pas en quantités supérieures aux LMR, et doit être légalement respecté au moment de l’abattage, pour que les animaux destinés à la consommation humaine puissent entrer dans la chaine alimentaire. La cause la plus probable de la présence de résidus dans les viandes, à des doses supérieures à la LMR, est le non respect des délais d’attente (Myllyniemi, 2004). Ce non respect des délais d’attente peut être du à une mauvaise gestion du registre d’élevage et/ou de l’identification des animaux traités. La présence de résidus dans les matières fécales d’animaux traités comme cause possible de contamination d’animaux non traités, est également citée par certains auteurs (McCaughey et al., 1990). Enfin, l’alimentation des animaux est une source possible par contamination croisée, si les mesures adéquates ne sont pas prises lors de la production d’aliments médicamenteux (Lynas et al., 1998 ; Kennedy et al., 2000).

Par définition, les résidus d’antibiotiques à des doses inférieures à la LMR ne posent pas de problème direct de Santé Publique. Bien que l’effet des résidus sur la microflore gastro-intestinale humaine soit étudié depuis les années 80 (Corpet, 1988 ; Woodward, 1998), et pris en compte dans leur évaluation, certains auteurs s’interrogent néanmoins sur les résidus qui auraient encore une activité contre les bactéries et qui seraient potentiellement capables de modifier la microflore intestinale de l’homme (Corpet et Brugère, 1995).

La présence de résidus d’antibiotiques dans les denrées alimentaires pourrait donc avoir des effets au niveau de la flore intestinale, avec un risque d’abaissement des barrières microbiologiques et donc de colonisation de l’intestin par des bactéries pathogènes ou opportunistes (Tancrede et al., 1977 ; Vanderwaaij, 1992 ; Vollaard et Clasener, 1994 ; Corpet et Brugère, 1995 ; Myllyniemi, 2004). Les conséquences peuvent être : une modification sans effet néfaste et souvent transitoire, de l’équilibre de la flore digestive (Corpet et Brugère, 1995 ; Carman et al., 2005 ; Perrin-Guyomard et al., 2005) ; un déséquilibre ou modification de la flore digestive augmentant le risque d’infection associée par une bactérie opportuniste (Chataigner, 2004) ; voire même le développement d’une pathologie gastro-intestinale (CVMP, 2004). Les études, in vivo ou in vitro, qui explorent ces pistes sont très complexes à mettre en œuvre, à interpréter, et à mettre en relation avec des résidus inférieurs aux LMR dans les aliments. Pour certains auteurs, les résidus d’antibiotiques pourraient également entraîner une sélection des souches bactériennes résistantes dans le tractus gastro-intestinal des consommateurs, et contribuer à la dissémination de la résistance (Tao et Poumeyrol, 1985 ; Myllyniemi, 2004 ; Cerniglia et Kotarski, 2005), mais elle est probablement mineure par rapport aux doses thérapeutiques (Chataigner, 2004). L’antibiorésistance est traitée dans le chapitre sur le danger biologique.

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L’effet des résidus à des doses inférieures aux LMR sur les flores d’intérêt technologique n’est pas étudié dans cette synthèse, mais la question mériterait d’être explorée.

3.4. LA SURVEILLANCE DES RESIDUS

3.4.1. Cadre juridique La surveillance des résidus de médicaments vétérinaires dans les denrées d’origine animale est réglementée depuis 1996 au sein de l’Union Européenne (Directive 96/23/CE); elle se fait au travers de plans de surveillance et de plans de contrôle, réalisés sous l’autorité compétente de chaque Etat-Membre. Les résultats sont transmis à la Commission, qui en réalise une synthèse annuelle communiquée au Parlement et au Conseil Européen. Plusieurs types de résidus sont recherchés dans ces plans : les hormones (stilbènes, agents anti-thyroidiens, stéroïdes…), les béta-agonistes, les substances interdites (dont le chloramhenicol), les antibiotiques, les autres médicaments vétérinaires (anthelminthique, anticoccidiens, carbamates, tranquilisants…) et les autres substances et contaminants environnementaux (plomb, cadmium, pesticides, PCB, dioxine…). En ce qui concerne plus spécifiquement les antibiotiques, ces plans de contrôle et de surveillance s’intéressent exclusivement à l’absence des antibiotiques interdits et au non dépassement des LMR, pour ceux qui sont autorisés et pour lesquels une LMR a été fixé ; la réglementation précisant les antibiotiques appartenant aux deux catégories. Les plans de surveillance ont pour principal objectif l’évaluation globale de l’exposition du consommateur à un risque par l’évaluation du niveau de contamination des denrées alimentaires. Ils sont toujours fondés sur un échantillonnage réalisé de manière aléatoire au sein d’une population ou d’une sous-population identifiée (DGAl, 2006). Les plans de contrôle ont pour principal objectif la recherche des anomalies, des nonconformités, voire des fraudes. Ils sont toujours fondés sur un échantillonnage ciblé ou suspect, c’est-à-dire que les prélèvements sont réalisés sur la base de critères de ciblage prédéterminés. Ainsi, les plans de contrôle renforcent la pression de contrôle sur certaines denrées alimentaires d’origine animale afin de mettre en évidence des pratiques inadaptées ou frauduleuses, préjudiciables à la Santé Publique (DGAl, 2006). Il existe par ailleurs des plans de contrôle à l’importation pour s’assurer que les produits importés de pays tiers respectent des conditions sanitaires au moins équivalentes à celles prescrites par la réglementation communautaire, et à vérifier le respect des garanties sanitaires apportées par les autorités certificatrices des pays tiers. Les plans dépendent de méthodes basées sur différentes techniques, qui sont divisées en deux groupes : les méthodes de dépistage et les méthodes de confirmation.

3.4.2. Méthodes utilisées Les méthodes de dépistages sont des méthodes rapides, souvent qualitatives, simples à mettre en œuvre et peu couteuses, qui permettent de passer un nombre important d’échantillons, afin de détecter les échantillons a priori non conformes (Maghuin-Rogister, 2005 ; Reig et Toldra, 2008), c'est-à-dire au dessus de la LMR. Les méthodes microbiologiques sont les premières méthodes qui ont été utilisées pour la détection de résidus d’antibiotiques, et sont toujours très largement utilisées. Elles font appel au même principe de l’inhibition de la croissance bactérienne, mais sont déclinées en deux groupes : mesure de la zone d’inhibition sur boite ou mise en évidence de l’inhibition par un réactif coloré dans un tube (Pikkemaat, 2009). Elles donnent une information qualitative non spécifique (Myllyniemi, 2004), puisqu’elles permettent de mettre en évidence des échantillons positifs aux familles d’antibiotiques ciblées, sans toutefois permettre de discerner le principe actif antibiotique présent ni connaître la concentration dans l’échantillon.

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Les méthodes sur boîtes consistent en une couche de gélose nutritive inoculée avec une bactérie-test sensible, les échantillons étant déposés à la surface de la gélose ou dans des puits dans la gélose. La croisssance bactérienne (généralement de B.subtilus, à un ou plusieru pH) va opacifier la couche de gélose, qui va présenter des zones claires d’inhibition de croissance s’il y a des substances antimicrobiennes (voir photo de couverture). Il existe des variantes des méthodes sur boîte, allant d’une seule boîte à plus de sept, faisant varier les bactéries-test et la composition des milieux, en fonction des familles d’antibiotiques ciblées (Pikkemmat, 2009). Les tests en tube consistent en un milieu de croissance inoculé avec une bactérie-test sensible (généralement B.stearothermophilus), supplémenté avec un indicateur pH ou redox coloré. A la température appropriée, la bactérie commence à se multiplier et produit de l’acide, qui induit un changement de couleur du milieu. La présence d’un résidu antimicrobien va empêcher ou retarder le changement de couleur. Les résultats sont obtenus sous 3-4h, ce qui est beaucoup plus court qu’avec les méthodes sur boîtes (généralement 16-18h), mais ce type de test peut induire plus de faux-positifs et des faux-négatifs (Pikkemaat, 2009). La France utilise essentiellement la méthode d’inhibition de croissance dite des « quatre boîtes », et plus récemment un test en tube (Premi®Test). La méthode européenne des 4 boîtes a été standardisée en 1980, elle repose sur la mise en évidence d’une zone d’inhibition autour de l’échantillon avec deux bactéries-test et plusieurs pH : Bacillus subtilis à pH 6 ; 7,2 et 8 et Micrococcus luteus (aujourd’hui dénomé Kocuria rhizophila) à pH 8 (Pikkemmaat, 2009). Elle cible principalement, les Bétalactames, les Tétracyclines, les Sulfamides, les Aminosides et les Macrolides. Il existe d’autres méthodes de type ELISA ou basées sur des récepteurs, plus spécifiques et précises (Myllyniemi, 2004). Ainsi plusieurs méthodes très simples et rapides (5 à 15 minutes) à mettre en oeuvre sont basées sur le principe de compétition, en utilisant un récepteur spécifique de l’antibiotique, et se présentent sous forme de bandelette à plonger dans l’échantillon (lait ou un extrait liquide d’échantillon de tissus). En fonction de la présence d’une seule bande ou deux bandes rouges, l’antibiotique est déclaré présent ou absent à la concentration validée (Brouillet, 2002b ; Scippo et Maghuin-Rogister, 2006). On peut ainsi notamment citer le Tetrasensor™, recommandé en France et en Belgique par la DGAl et l’AFSCA pour le contrôle des Tetracyclines dans les viandes en vue de l’export vers la Russie, existe ainsi pour la viande en version 20 et 100 ppb. Les méthodes de confirmation font appel à des techniques beaucoup plus complexes, nécessitant un équipement spécifique et donc couteux. Elles ont des capacités de détection et de quantification extrêment basses, très inférieures aux LMR et permettent d’identifier très précisément les molécules antibiotiques ; elles sont également utilisées pour la détection de molécules interdites. Il s’agit essentiellement de chromatographie liquide haute performance (HPLC), de plus en plus couplée à une analyse par spectrométrie de masse simple ou en tandem (LC/MS, LC/MS/MS).

3.4.3. Matrices testées La présence de résidus est généralement recherché post-mortem, même s’il est possible de faire des recherche sur sérum et urine (Myllyniemi, 2004). A l’abattoir, ce sont généralement des échantillons de muscle, mais également de rein et de foie qui sont prélevés ; les concentrations attendues dans les deux derniers types de tissus étant supposés plus élevées (Nouws, 1981; Aerts et al., 1995 ; Myllyniemi, 2004). En France les recherches de résidus d’antibiotiques sont faites sur viande (le chloramphenicol peut également être recherché sur urine).

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3.4.4. Les résultats de la surveillance dans la viande de porc Les informations sur la présence de résidus dans les denrées d’origine animale, et donc la viande et les abats de porc, proviennent des plans de surveillance et de contrôle. Il s’agit donc d’informations relatives à la présence de résidus d’antibiotiques interdits ou supérieurs à la LMR, dont la détection dépend des méthodes utilisées, mais également des plans d’échantillonnage et des matrices analysées, qui sont différents selon les Etats-Membres. Certains auteurs font ainsi remarquer que les comparaisons entre pays ne sont pas possibles, et suggèrent même que les taux de non-conformités pourraient êtres sérieusement sous-estimés du fait de l’utilisation des méthodes d’inhibition en dépistage (Myllyniemi, 2004). Malgré les limites précitées, le nombre d’analyses non conformes, c'est-à-dire dont les valeurs sont supérieures à la LMR, est très faible en Europe et en France en particulier. Le tableau 1 ci-dessous reprend les principaux résultats recueillis spécifiquement pour le porc sur les 5 dernières années, de 2004 à 2008 dans les Etats-Membres (Anon 2006, 2007, 2008a, 2008b, 2010). En 5 ans, près de 760 000 porcs ont été contrôlés sur la présence de résidus, soit un taux de contrôle de 0,06% des porcs produits en Europe ; le taux minimum fixé par la réglementation étant de 0,05%. Plus spécifiquement, près de 422 000 recherches de résidus d’antibiotiques ont été réalisées chez le porc (substances interdites et antibiotiques). Tableau 1. Présence de résidus d’antibiotiques chez le porc en Europe de 2004 à 2008 (Anon

2006, 2007, 2008a, 2008b, 2010) 2004 2005 2006 2007 2008 Période Nombre de pays 25 25 25 27 27 Nombre de porcs produits (millions)

231,6 232,4 235,5 241,5 244,9

Nombre d’animaux contrôlés 167 573 162 179 145 788 144 378 137 281 0,06% Substances Interdites 12% Total contrôlé 17 125 15 910 18 868 19 880 18 148 89 931 Total positif 8 10 15 16 6 0,06%

dont Chloramphenicol 7 4 13 15 6 82% Antibiotiques 44% Total contrôlé 85 035 80 950 58 884 56 554 50 499 331 922 Total positif (hors test d’inhibition non confirmés)

261 249 168 160 117 0,29%

dont Tetracyclines 49 93 92 63 45 36% dont Sulfamides 73 77 43 56 36 30% dont Quinolones 5 4 11 5 3 3%

Les substances interdites, qui constituent 12% des contrôles, sont retrouvées dans 0,06% des animaux contrôlés (soit 54/89 931), mais le Chloramphénicol représente 82% des non-conformités malgré son interdiction ancienne. Les recherches de résidus d’antibiotiques constituent près de la moitié des contrôles de résidus, et le pourcentage d’échantillons retrouvés non conforme (supérieurs à la LMR) est de 0,3% (soit 995/331 922) ; ce résultat ne prend pas en compte les tests d’inhibition de croissance non confirmés (comme une partie des contrôles réalisés en Allemagne). Parmi les antibiotiques les plus fréquemment identifiés, les Tétracyclines et les Sulfamides représentent les 2/3 des résultats non-conformes. Ces résultats ne permettent pas de définir le pourcentage de non-conforme par type d’antibiotique car jusqu’en 2007 seuls les résultats positifs étaient donnés ; à partir de 2008, le nombre d’échantillons analysés par type d’antibiotique et par pays figure explicitement mais uniquement pour les résultats positifs.

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En France, la situation s’était significativement améliorée entre 2001 et 2004, le taux de présence moyen de résidus non spécifiques d’antibiotiques dans le muscle de porc ayant été réduite de 1% à 0,3% (Mircovich et Bozec, 2006). Sur cette période, les sulfamides représentaient un taux de non-conformité de 0,3% (12 positifs / 4 165 échantillons), et les tétracyclines 0,2% (6 positifs sur 3 452 analyses). Les résultats observés de 2004 à 2008 semblent confirmer l’amélioration précedemment constatée (Tableau 2), puisque le nombre de résultats non conformes en résidus d’antibiotiques est passé progressivement de 13 en 2004 à un seul en 2008 (pour 1800 recherches non spécifiques de résidus, 1150 tétracyclines, 1200 sulfamides et 100 quinolones). Tableau 2. Présence de résidus d’antibiotiques chez les animaux de boucherie en France de 2004 à 2008 (Anon 2006, 2007, 2008a, 2008b, 2010 ; DGAl 2005, 2006, 2007, 2008, 2009) 2004 2005 2006 2007 2008 Période Chloramphénicol Animaux de boucherie 5/4972 6/6523 4/6617 2/6647 6/6531 0,07% dont Porc

source UE 2/2111

2 0

0

1

1/2991

Antibiotiques (non spécifique) Animaux de boucherie 18/4972 23/6373 18/4330 19/4401 17/4418 0,39% Sulfamides Animaux de boucherie 5/1893 8/2395 6/2447 0/2369 7/2374 0,22% dont Porc

source UE 4/815

4 3

1

0

1

Tétracyclines Animaux de boucherie 9/1853 10/2396 11/2655 9/2809 4/2787 0,34% dont Porc

source UE 0/792

3 2

3

1

0

Quinolones Animaux de boucherie - - 0/295 0/299 0/300 dont Porc

source UE 0

0

0

0

0

Autres antibiotiques en Porc (source UE)

Aminosides 2 0 1 1 0 β-lactamines 3 2 0 1 0 Macrolides 1 0 0 0 0

Tous antibiotiques identifiés 13 7 5 3 1 Les rares non-conformités détectées depuis 10 ans concernent les tetracyclines, les sulfamides, les β-lactamines, les aminosides, et les macrolides, alors que ces molécules représentent sur le même pas de temps respectivement 32-35%, 10-6%, 9-8%, 6-5%, et 3-4%. Les 4 familles de résidus retrouvées sont celles ciblées par la méthode des quatre boîtes utilisées pour le dépistage d’antibiotiques, sachant que les sulfamides et les tetracyclines font également l’objet d’une recherche spécifique dans les plans de contrôle, de même que les quinolones (100 recherches en 2008).

3.5. CONCLUSIONS SUR LE DANGER CHIMIQUE Les résidus d’antibiotiques dans les denrées alimentaires d’origine animales sont une conséquence naturelle possible de l’utilisation d’antibiotique en médecine vétérinaire. Leurs conséquences éventuelles sur la santé du consommateur qui est susceptible de les ingérer,

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sont évaluées en termes de gravité par des études scientifiques qui prennent en compte la toxicité directe et indirecte, mais également l’impact sur la flore intestinale. Le gestionnaire de risque a fixé à partir de cette évaluation scientifique, qui intégre des facteurs de sécurité, ainsi que de l’exposition attendue via la consommation de denrées alimentaires d’origine animale, des Limites Maximales de Résidus acceptables par types d’aliments, et en particulier les viandes et abats de porc. Les délais d’attente sont établis pour que les viandes issues des animaux traités ne contiennent pas de résidus supérieurs aux LMR. Les LMR figurent dans la réglementation européenne, et leur respect est assuré par des plans de surveillance et de contrôle, associés à des méthodes de dépistage et de contrôles, qui font apparaitre des taux de non-conformité très bas, moins de 0,3% pour le porc au niveau communaitaire (pour plus de 50 000 analyses réalisées en 2008). En France, ce taux de non-conformité a diminué depuis 10 ans de façon continue pour tomber à une seule analyse non conforme en 2008 pour plus de 4 000 contrôles. En l’état actuel des connaissances et au vu de la très faible exposition (fréquence de non conforme) et des faibles conséquences probables (quantités ingérées et marges de sécurité), on peut considérer que le risque représenté par les résidus d’antibiotiques dans la viande de porc est extrêmement faible pour le consommateur. La vigilance doit être néanmoins maintenue et les connaissances améliorées car c’est un sujet complexe, susceptible d’engendrer beaucoup de peurs chez le consommateur. Tout écart, à défaut d’avoir une conséquence réelle et directe sur la santé, est susceptible de générer toute une série de questions sur l’utilisation des antibiotiques en élevage et par conséquent d’engendrer la suspicion du consommateur, des distributeurs et des pouvoirs publics.

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4. Le danger biologique lié aux bactéries résistantes La résistance des bactéries aux antibiotiques est un phénomène naturel qui permet aux micro-organismes producteurs d’antibiotiques de s’en protéger ainsi qu’aux micro-organismes sensibles de devenir plus compétitifs dans leur environnement (Phillips et al. 2004).

4.1. NOTIONS DE RESISTANCE Une bactérie est définie comme microbiologiquement résistante, quand elle est capable de tolérer des concentrations plus élevées d’un antibiotique qu’une bactérie phénotypiquement apparentée à la souche originale ou « sauvage » (Acar et Röstel, 2003). La concentration minimale inhibritrice (CMI), c'est-à-dire la plus faible concentration d'antibiotique qui inhibe in vitro toute croissance visible de la bactérie étudiée après incubation à 35-37°C pendant 18-20h (Andrews, 2001), est plus élevée que celle attendue dans la population des souches sauvages. Le terme de résistance clinique est utilisé pour les infections qui ont une probabilité faible de réponse clinique au traitement, même si la dose maximale d’un antibiotique est administrée (EUCAST, 2000 ; Acar et Röstel, 2003). Un isolat bactérien est définit comme résistant quand la CMI obtenue pour un antibiotique est associée avec une probabilité élevée d’échec thérapeutique au traitement avec cet antibiotique. La notion de résistance clinique et de résistance microbiologique ne sont donc pas synonymes, et une souche qualifiée de résistante sur le plan épidémiologique peut être cliniquement sensible et vice versa. La résistance naturelle ou intrinsèque est inhérente à une espèce bactérienne (EFSA, 2008). Dans cette espèce bactérienne, la cible de l’agent antimicrobien peut être absente, la paroie cellulaire peut avoir une faible perméabilité membranaire pour certaints types de molécules ou encore des enzymes qui détruisent l’agent antimicrobien peuvent être naturellement produites. Ces bactéries sont cliniquement résistantes, mais devraient être plus précisément être qualifiée de « non sensible ». On parle de résistance acquise, lorsqu’une souche bactérienne acquière une résistance, soit par mutation, soit par apport de gène(s) exogène(s) par transfert horizontal à partir d’autres souches bactériennes (EFSA, 2008). Certains gènes de résistances sont généralement transférables, comme ceux qui encodent les enzymes capables de modifier les structures d’un antibiotique (penicillinases et cephalosporinases et gènes bla), qui modifient les acetyl transférases ( aminosides et gènes aac), modifient les cibles (gènes erm), ou ceux codant pour la la résistance à la méticilline (gènes mecA) et la résistance aux glycopeptides (genes van). Lorsque les mêmes mécanismes de résistance vont conférer une résistance à la plupart ou à la totalité des antibiotiques d’une même classe, on parle de résistance croisée (EFSA, 2008). C’est le cas quand la cible et le mode d’action à l’intérieur de la cellule bactérienne sont les mêmes ou similaires au sein d’un même groupe d’antibiotique. La résistance croisée peut aussi survenir avec des classes non apparentées, si la cible coïncide (comme dans le cas des macrolides et des lincosamides) ou si le mécanisme de résistance a une faible spécificité (par exemple, qui affectent les pompes à efflux). Il y a co-résistance, lorsqu’au moins deux gènes de résistance non apparentés sont physiquement liés dans le même élément génétique (intégron, transposon, plasmide), ces derniers pouvant transférer en une seule fois de multiples gènes de résistance (EFSA, 2008). Par conséquent, la sélection pour une résistance va également sélectionner l’autre ou les autres gènes de résistance.

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La résistance multiple, parfois dénomée multi-résistance, est utilisée lorsqu’une souche bactérienne est résistante à différents antibiotiques ou classes d’antibiotiques, mais il n’existe pas de définition standardisée.

4.2. TRANSFERT DE RESISTANCE Trois mécanismes peuvent intervenir pour le transfert de matériel génétique :

• La conjugaison est le principal mécanisme de transfert de résistance recontré au cours duquel le matériel génétique est transféré entre bactéries grâce à une structure protéique reliant les deux bactéries, qui peuvent être d’espèce ou même de genres différents : via de grands plasmides ; via les transposons qui peuvent se déplacer de plasmides à plasmide ou de chromosome à plasmide ; ou via les intégrons qui permettent à la fois la capture de nouveaux gènes et la diffusion de cassettes de gènes, qui peuvent être présents dans les plasmides, les chromosomes et les transposons.

• La transduction est le mécanisme par lequel les bactériophages (virus) transfèrent les gènes d’une bactérie à l’autre : après évoir intégré l’ADN de la bactérie hôte et avoir lysé celle-ci, le phage peut introduire le nouveau matériel génétique dans une autre bactérie qu’il est capable d’infecter.

• La transformation permet à une bactérie receveuse d’intégrer de l’ADN libéré dans l’environnement par une bactérie donneuse, ce qui ne nécessite pas de cellules donneuses viables, contrairement à la conjugaison et la transduction.

4.3. SURVEILLANCE DE L’ANTIBIORESISTANCE En France, la surveillance de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries d’origine animale est essentiellement assurée par trois programmes. Le premier programme correspond aux plans de surveillance annuels, mis en place par la DGAl qui permettent la récolte à l’abattoir, des fèces ou caeca d’animaux sains, desquels sont isolées des souches d’E. coli, d’Enterococcus faecium et de Campylobacter sp., et également quelques isolats de salmonelles. Le «Resapath» ou Réseau de surveillance de l’antibiorésistance des bactéries pathogènes est animé par l’Afssa et basé sur les données de laboratoires d’analyses vétérinaires. Il a pour objectifs la détection de l’émergence de phénomènes d’antibiorésistance et le suivi de leur évolution dans le temps et dans l’espace à partir des principales bactéries isolées de cas cliniques chez les bovins, les porcs et les volailles. En porc, ce sont les E.coli pathogènes, Salmonella enterica subsp enterica pathogènes, Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Streptococcus suis, Staphylococcus hyicus et Staphylococcus à coagulase positive et négative qui sont suivis. Enfin, le troisième programme national est le réseau de laboratoires « Salmonella », également animé par l’Afssa et qui permet de recueillir des souches de salmonelles d’origine non humaine, envoyées pour sérotypage, pour les soumettre à un antibiogramme. Ce réseau permet de suivre les tendances évolutives et spatiotemporelles des sérotypes de Salmonella d’origine non humaine isolées de la santé et productions animales, de l’hygiène des aliments, et de l’écosystème naturel. Sur la base de ces différents travaux, l'Afssa publie, tous les deux ans, un rapport "Farm" (French Antimicrobial Resistance Monitoring in bacteria of animal origin), synthétisant les informations issues des programmes de surveillance des usages des antibiotiques chez les animaux et des travaux de surveillance de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries isolées chez l'animal (AFSSA, 2006).

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4.4. TRANSMISSION DE L’ANTIBIORESISTANCE VIA LES ALIMENTS La chaîne alimentaire constitue l’une des voies possibles de transmission de bactéries résistantes à l’homme. La question a été posée dès la fin des années 60 à la suite des premières études qui ont mis en évidence la possibilité d’un transfert d’antibiorésistance au sein du tube digestif de l’homme via des bactéries ingérées (Gustafson, 1986). Si cette piste est évoquée par plusieurs auteurs, d’autres études montrent que les voies sont multiples, comme représenté Figure 1 (Phillips et al. 2004).

* Usage d’antibiotiques, possible sélection des bactéries résistantes. Le transfert de gènes de résistance pouvant se produire à n’importe quel point de la chaîne alimentaire, le problème de la résistance aux antibiotiques dans les aliments doit donc être posé à la fois en tant que danger biologique direct et danger biologique indirect. Le danger direct est la présence dans un aliment d’une bactérie pathogène résistante susceptible de coloniser ou d’infecter l’homme après ingestion de cet aliment, mais également comme danger qui survient si la personne est infectée en manipulant des denrées alimentaires contaminées par des bactéries pathogènes résistantes. Le danger indirect survient lorsqu’il y a transfert de résistance, et il est alors défini en tant que gène de résistance porté par une bactérie et transférable à une bactérie pathogène pour l’homme, soit directement soit via une autre bactérie commensale. L’agence européenne de sécurité des aliments (EFSA) s’est efforcée d’identifier le danger d’antibiorésistance d’origine alimentaire par un exercice formel (EFSA, 2008). La figure 2 schématise les différentes voies qui permettraient à des bactéries antibiorésistantes de survenir dans des aliments consommés, et prend en compte l’utilisation des antibiotiques en production animale et en médecine humaine.

Infection croisée

Eaux usées

Animaux / oiseaux sauvages Elevage* Eau

Animaux*

Aliments

Contamination bactérienne des aliments d’origine animale

Contact éleveur

Ingestion par l’Homme

Ingestion par les animaux domestiques

Animaux domestiques*

Contact

Survie et prolifération des bactéries

Transformateurs d’aliments

Vétérinaires, contact éleveurs

Animaux / oiseaux sauvages

Elevage* Eau

Eleveurs

Contact

Eaux usées

Homme*

Voie Classique Voie Alternative Voie inverse

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Figure 2. Un schéma pour la transmission potentielle d’antibiorésistance via les aliments (EFSA, 2008)

Estimer le risque d’acquisition de bactéries antibiorésistantes ou des gènes de résistance d’origine alimentaire via les aliments est une tâche complexe. Il y a de nombreuses voies possibles d’acquisition, en plus des aliments, telles que les contacts directs avec les animaux de production et de compagnie, l’exposition via l’environnement, les transmissions inter-humaines… L’exposition de l’homme à la résistance aux antibiotiques est difficile à mesurer, à la fois qualitativement et quantitativement. Les données quantitatives sur les bactéries antibiorésistantes dans différents types d’aliments et sur les habitudes de consommation sont parfois disponibles dans un certain nombre de cas, mais pas forcément sous la forme permettant une estimation du risque. On ne sait pas si les bactéries antibiorésistantes survivent et se multiplient mieux aux différents stades de la chaine alimentaire que les bactéries sensibles. Dans la chaîne alimentaire, la plupart des procédés alimentaires existants ont pour objectif de réduire le nombre de bactéries pathogènes présentes, y compris les bactéries antibiorésistantes, et de manière plus générale la charge bactérienne globale, afin de réduire les risques de dégradation des aliments et d’infections alimentaires. Cet important élément protecteur doit être pris en compte lorsque l’on évalue le danger de l’antibiorésistance transmise par les aliments.

En outre, en ce qui concerne les aspects dose-réponse, il y a très peu de données disponibles sur une pathogénicité plus élevée des bactéries résistantes par rapport aux sensibles. De plus, il est très difficile et les données très incomplètes, pour prendre en compte de façon appropriée l’importance des gènes de résistance transférables et de leur impact indirect sur la santé humaine. Peu d’évaluation du risque dans ce domaine, s’il en existe, ont pris en considération cette conséquence, sans doute du fait de l’importance des données requises, et surtout, de l’incertitude scientifique associée avec le transfert de gène de résistance au sein d’un hôte. Ainsi les informations sur la présence, la nature et l’évolution de la résistance aux antibiotiques dans les intestins font défaut. De même, il n’y a que des informations limitées, pour des espèces bactériennes autres qu’E.coli et les entérocoques, sur les taux de transfert de résistance dans le système digestif. Bien qu’il y ait peu de données disponibles, et dans ce cas essentiellement sur des modèles in vitro ou sur des souris, le transfert de gène de résistance a été montré chez des volontaires humains ayant ingéré des souches résistantes, mais toutefois à une fréquence faible.

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La résistance aux antibiotiques dépend de micro-organismes vivants et du transfert de gènes de résistance. Par conséquent, toute étape du procédé qui augmente ou réduit la charge bactérienne a une influence sur le risque de l’exposition à des bactéries antibiorésistantes. On peut ainsi définir des catégories d’aliments en fonction de leur influence sur la survie ou la croissance bactérienne. Ce classement doit prendre en compte les traitements par le producteur de la denrée alimentaire (traitement thermique, fermentation, conservateur,…), les recontaminations possibles après ce(s) traitement(s) et le type d’emballage utilisé. Les durées de conservation, et l’utilisation attendue du produit par le consommateur jouent également un rôle important. Par exemple, la consommation sans traitement thermique préalable, et des aliments spécifiques à des groupes de consommateurs (aliments pour régime, aliments pour bébés). La matrice alimentaire et ses caractéristiques ont également une influence importante sur la microflore bactérienne ; que ces caractéristiques soient extrinsèques ou intrinsèques (pH, activité de l’eau, taux de sel, potentiel redox, température, conditions de stockage…). Le stade d’introduction de bactérie ne représente pas le même niveau de risque, selon qu’ils s’agissent d’une introduction involontaire au stade de l’élevage ou d’une introduction volontaire pendant le process. De plus, des contaminations croisées peuvent se produire aux différents stades de la chaine alimentaire, en particulier au stade de la distribution et de la consommation). Enfin, il faut également prendre en compte les habitudes de consommation qui peuvent être différentes selon les groupes de population (bébés, jeunes, adultes, personnes agées), et ainsi que leur sensibilité aux infections à des bactéries antibiorésistantes (en bonne santé, malades et immuno-déprimés).

4.5. BACTERIES D’INTERET POUR LA TRANSMISSION D’ANTIBIORESISTANCE VIA LES ALIMENTS

Il est possible d’identifier trois groupes de micro-organismes susceptibles de représenter un danger par rapport à la transmission d’antibiorésistance via les aliments : les agents zoonotiques et les autres bactéries pathogènes, la flore commensale de l’aliment et les flores technologiques.

Les agents zoonotiques et autres pathogènes posent un danger direct car ils rendent parfois nécessaire le recours à un traitement thérapeutique, qui pourrait échouer s’ils sont résistants à l’antibiotique utilisé. Par ailleurs, certaines bactéries peuvent rester pendant un certain temps dans l’appareil digestif, où elles pourront donner ou recevoir des gènes de résistance.

La flore commensale de l’aliment peut être une source potentielle d’antibiorésistance, mais la capacité de la flore de l’aliment à rentrer en contact avec la propre flore commensale et les pathogènes de l’homme intervient dans cette voie. Dans la mesure où le système gastro-intestinal est l’endroit avec la plus forte abondance de bactéries de l’hôte, la capacité de la flore de l’aliment à rester dans cet environnement est essentielle pour pouvoir échanger des gènes de résistance. D’autres facteurs tels que les éléments génétiques mobiles sur lesquels les gènes de résistance sont localisés ainsi que la capacité à former des biofilms sont également à prendre en compte.

Les flores « technologiques », et de manière générale toute bactérie intentionnellement ajoutée dans la chaîne alimentaire doivent être considérées comme danger potentiel. Ces bactéries ont généralement une fonction sur la conservation (fermentation), ou peuvent être ajoutées spécifiquement pour un effet bénéfique sur la santé (probiotiques). Les bactéries ajoutées délibéremment dans la chaîne alimentaire ne devraient par porter des gènes de résistance transférables, dans la mesure où on ne peut exclure qu’elles puissent les transférer directement ou indirectement à des bactéries pathogènes.

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Les salmonelles et les campylobacter antibiorésistants impliqués dans les infections humaines sont principalement transmis par les aliments. Ceci est particulièrement vrai pour les oeufs, et les viandes de volaille, de porc et de boeuf contaminés par des salmonelles (EFSA, 2008b). Certains sérotypes de Salmonelles semblent plus résistants et multi-résistants que d’autres (Threlfall et al., 2000a; Varma et al., 2006). La plus connue, Salmonella Typhimurium de type DT104 est multirésistante ; elle a été isolée à partir d’échantillons d’origine bovine, porcine et humaine (Molbak et al., 1999; Walker et al., 2000; Threlfall, 2000; Horby et al., 2003 ; Little et al., 2008). Les salmonelles isolées de viande de porcs en Europe sont fréquemment résistantes à l’ampicilline, et surtout aux sulfamides et aux tetracyclines (EFSA, 2006b). La présence de salmonelle sur viande ou produits à base de porc n’est pas exceptionnelle en France, du fait des prévalences observées sur carcasses et pièces de découpe, et il est probable qu’une partie d’entre elles soient résistantes au stade de la consommation. Pour les campylobacter thermotolérants, c’est la viande de volaille contaminée qui joue un rôle prépondérant, 95% des infections incriminant C.jejuni (EFSA, 2008), le porc étant porteur de C.Coli (Minvielle et al, 2007). Les taux de résistance des Campylobacter sont faibles, même si une augmentation de camylobactérioses avec des souches résistantes aux macrolides et aux fluoroquinolones ont été rapportées (Endtz et al., 1991; Rautelin, et al., 1991; Reina et al., 1994; Sanchez et al., 1994; Gaudreau et Gilbert, 1998; Sjøgren et al., 1997; Hoge et al., 1998; Smith et al., 1999). Du fait de la faible prévalence sur viande de porc et des faibles niveaux de résistance, la résistance campylobacter thermotolérants n’apparait pas comme un danger significatif. Yersinia enterocolitica est le 3ème agent zoonotique en Europe, dont le principal réservoir identifié est le porc, mais qui reste relativement peu étudié. Elle est naturellement résistante à de nombreuses pénicillines et céphalosporines de 1ère génération, et une résistance aux céphalosporines de 1ère et 2ème générations peut également être induite par un 2ème gène chromosomique (Cornelis et Abraham, 1975). Les souches isolées sur de la viande au stade de la distribution étaient semblent peu résistantes aux autres antibiotiques et certains auteurs pensent que le porc n’est probablement pas une source importante de yersiniose chez l’homme (Baumgartner et al, 2007). En France, il existe peu de données sur la prévalence de Yersinia enterocolitica sur la viande de porc, mais le portage buccal à l’abattoir serait de 18% environ (Feurer et al, 2010), et est estimé comme très bas sur carcasses ; le risque est probablement faible. Bien que toutes les souches de L.monocytogenes soient intrinsèquement hautement résistantes aux cephalosporines, la résistance de L.mono aux antibiotiques est restée virtuellement inchangée depuis 40 ans, et il y a relativement peu de preuves d’émergence d’antibiorésitance (Johnson et al., 1996; Threlfall et al., 1998; Charpentier et Courvalin, 1999; Hansen et al., 2005). L’EFSA précise qu’aucun cas de L.monocytogenes antibiorésistante n’a été associé à la Listeriose (EFSA, 2008). En France, les quantités de L.mono détectées dans la viande ou les produits à base de viande sont faibles, et le risque représenté par l’antibiorésistance peut être considéré comme très bas. Les bovins constituent un réservoir important de VTEC et la transmission de souches résistantes à l’homme est plus fréquente par des denrées contaminées d'origine bovine que par les autres aliments (EFSA, 2008). La résistance aux antibiotiques apparait faible chez les VTEC (Walsh et al., 2006), celle aux tetracyclines paraissant plus fréquente (Klein et Bülte, 2003 ; von Müffling et al., 2007). Le porc est peu associé aux cas d’infiection à VTEC, et la fréquence de présence sur pièces de découpe en France est faible (Rossel et al, 2001). Les SARM ont généralement une sensibilité plus faible aux béta-lactamines (Hartman and Tomasz, 1984). Presque exclusivement cantonné au milieu hospitalier, ils se sont disséminés ces 20 dernières années, et pourrait être considéré comme un agent zoonotique (EFSA, 2008). Un clone spécifique, probablement apparu en 2003, a été isolé dans plusieurs pays d’Europe (Allemangne, Autriche, Belgique, Danemark, France) chez des animaux de production et en particulier le porc (van Loo et al., 2007a, b ; Blaha, 2008). Les produits d’origine animale, et en particulier le porc, constituent une source potentielle de SARM, ce qui pourrait constituer un problème émergent. Il est nécessaire d’avoir une vision plus précise de la situation en France. Parmi les bactéries commensales, la plupart des E.coli d’origine alimentaire ne font que transiter dans le tube digestif de l’homme, bien qu’elles puissent le coloniser temporairement (Linton et al., 1977; Marshall et al., 1990; Orskov et Orskov, 1992). La résistance des E.coli

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isolées de viandes de bœuf, de volaille et de porc est fréquente pour l’ampicilline, la streptomycine, aux tetracyclines et au trimethoprime ; ces antibiotiques étant fréquemment utilisés en thérapie et prophylaxie dans ces productions (EFSA, 2008). Des transferts de résistance entre E.coli et Salmonella ont été déjà prouvés expérimentalement dans le tube digestif des volailles (Gast et Stephens, 1986, Poppe et al., 2005), et quelques études montrent l’acquisition de plasmide de résistance dans le tube digestif de l’homme (Su et al., 2003; Yan et al., 2005). Toujours expérimentalement, des transferts de gènes ont pu être mis en évidence dans l’eau, le sol, des torchons, des planches à découper et à la surface des aliments (Kruse et Sørum, 1994; Walsh et al., 2008). Dans la mesure où certaines catégories d’aliments peuvent être fréquemment contaminées par des E.coli, y compris résistantes, et qu’elles peuvent rester suffisamment longtemps dans le tube digestif pour transférer leurs gènes de résistance, il est très probable que les aliments d’origine animale soient un des vecteurs de diffusion de l’antibiorésistance de l’animal à l’homme. Enfin, les bactéries intentionnellement introduites dans la chaine alimentaire, essentiellement comme probiotiques ou ferments, présentent ponctuellement une résistance aux antibiotiques, en particulier aux tetracyclines (EFSA, 2008). Elles doivent être considérées comme un danger indirect d’antibiorésistance, et cette éventualité devrait être étudiée avant utilisation.

4.6. CONCLUSIONS SUR LE DANGER BIOLOGIQUE Les données disponibles montrent que les bactéries d’origine alimentaire, y compris les bactéries pathogènes et les commensales connues, présentent une vaste gamme de résistance croissante et diversifiée aux antibiotiques importants en santé humaine et animale. Les conséquences de l’exposition aux bactéries commensales antibiorésistantes par les aliments sont moins bien définies que pour les bactéries pathogènes, qui sont beaucoup plus étudiées. Par ailleurs, les informations sur la présence, la nature et l’évolution de la résistance aux antibiotiques dans le système digestif de l’homme font défaut. Bien qu’il y ait peu de données disponibles, et dans ce cas essentiellement sur des modèles in vitro ou sur des souris, le transfert de gène de résistance a été montré chez des volontaires humains ayant ingéré des souches résistantes, mais toutefois à une fréquence faible.

Les principes qui sont mis en pratique pour la prévention et le contrôle de la diffusion des bactéries pathogènes par l’intermédiaire des aliments contribuent également à la prévention et au contrôle de la diffusion des bactéries pathogènes résistantes aux antibiotiques, que ce soient des programmes conçus pour la prévention et le contrôle des agents zoonotiques ou des mesures d’hygiène mises en place à chaque maillon de la chaine alimentaire. L’amélioration de l’hygiène à toutes les étapes de la chaine alimentaire, y compris la production primaire, et l’application des bonnes pratiques d’hygiène, et le cas échéant des principes HACCP, ont pour effet de réduire le niveau de contamination des aliments avec des bactéries pathogènes, et de façon plus générale leur charge bactérienne globale, que les bactéries soient résistantes ou non. Des mesures de contrôles supplémentaires pour les bactéries antibiorésitantes pourraient cependant s’avérer nécessaires, la résistance aux antibiotiques des bactéries pathogènes et commensales représentant un danger spécifique en termes de santé publique. Comme le montre le rapport de l’EFSA publié en 2008, l’exposition de l’homme à des bactéries antibiorésistantes via les aliments est difficile à déterminer, et le rôle des aliments dans le transfert des gènes de résistance n’a pas été suffisamment étudié. Si les aliments d’origine animale et en particulier les viandes ont probablement une contribution faible à la problématique globale de l’antibiorésistance chez l’homme, toute extention de la résistance chez les bactéries présentes dans les aliments est néanmoins susceptible d'influencer l'exposition des êtres humains, chaque maillon doit donc contribuer à la maitrise de ce danger biologique direct et indirect. Néanmoins, pour le porc en France, au vu d’une part des fréquences et des niveaux de contamination des bactéries pathogènes, et d’E.Coli pour la flore commensale, et des niveaux connus de résistance d’autre part, on peut estimer que risque est probablement très bas, même si beaucoup d’informations manquent.

20

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Antenne Rennes La Motte au Vicomte B.P. 3 - 35651 Le Rheu Cedex

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Résidus de médicaments vétérinaires et antibiorésistance liés à la consommation de viande de porc

Etat des connaissances

Contact résidus antibiotiques : Brice MINVIELLE – [email protected]

Contact antibiorésistnce : Mariem ELLOUZE – [email protected]

Avec le concours financier de Inaporc

Étude financée au titre du programme national de développement agricole et rural.

© IFIP 2010

Photo de couverture :

Pikkemaat M.G. (2009) Microbial screening methods for detection of antibiotic residues in slaughter animals. Anal Bioanal Chem 395:893–905

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