Revija Slovenskega združenja za gastroenterologijo in ... · predvsem kot polisaharidi (škrob, v...

Revija Slovenskega združenja za gastroenterologijo in hepatologijoJournal of Slovenian Association of Gastroenterology and Hepatology

SLOVENSKO ZDRUŽENJEZA GASTROENTEROLOGIJOIN HEPATOLOGIJO

GastroenterologLetnik 22, suplement 1, marec 2018 / Volume 22, Supplement 1, March 2018

PrOGraM

MaLabSOrPCIJSKI SIndrOMI15. 3. 2018, domus Medica, dunajska cesta 162, Ljubljana (Modra dvorana)

organizira v sodelovanju s Fundacijo doc. dr. Josip Cholewa strokovno izobraževanje z naslovom:

9.00 – 9.15 Malabsorbcija - uvodB. Štabuc

Predsedstvo: B. Štabuc, M. Jereb Pregrad

9.15 – 9.35 Funkcija in vloga tankega črevesja S. Pirkmajer

9.35 – 9.55 Malabsorbcijski sindromi –klinična slika in laboratorijskiizvidiR. Janša

9.55 – 10.15 DiarejaT. Kurent, B. Štabuc

10.15 – 10.35 Celiakija in glutenska občutljivost D. Siuka, R. Janša

10.35 – 10.55 Laktozna intolerancaM. Jereb Pregrad

Predsedstvo: R. Janša, M. Grbajs

11.15 – 11.35 Pankreatična eksokrinainsuficiencaR. Janša

11.35 – 11.55 Vloga radiologije pri malabsorpcijskem sindromuM. Garbajs, P. Popović

11.55 – 12.15 Malabsorpcija zaradi zdravilM. Dobravc Verbič

12.15 – 12.35 Malabsorpcija zaradi radiacijskegaenterokolitisaD. Drobne, M. Koželj

12.35 – 12.55 Malabsorpcija zaradi srčno-žilnihbolezniB. Jug, M. Zavrtanik

12.55 – 13.15 Sistemske bolezni in enteropatijeK. Perdan Pirkmajer

13.15 – 13.35 Malabsorpcija pri boleznih jeterK. Novak

13.35 – 13.50 Malabsorbcija pri cistični fibroziB. Salobir, K. Novak, M. Terčelj

14.40 – 15.00 Malabsorpcija pri sladkornibolezniN. Gregorič

15.00 – 15.20 Malabsorpcija pri prehranskialergijiJ. Volfand

15.20 - 15.40 Infektivni vzroki malabsorpcijT. Kotar

15.40 – 16.00 Malabsorpcija v bariatričnikirurgijiT. Pintar

16.00– 16.20 Prehranska podpora primalabsorpcijskih sindromihG. Boltežar, S. Banović

16.20 – 16.30 Zaključki B. Štabuc, R. Janša

16.30 Pomen dobre komunikacije S. Banović

Organizator: UKC Ljubljana, SPS Interna klinika; Klinični oddelek za gastroenterologijo v sodelovanju s Fundacijodoc. dr. Josip Cholewa

Srečanje je namenjeno; družinskim zdravnikom, internistom, gastroenterologom, abdominalnim kirurgom, farmacevtom,še posebej pa vsem specializantom. Zdravniška zbornica Slovenije je dodelila 6,5 licenčnih točk!

SPS Interna klinikaKlinični oddelek za gastroenterologijo

Japljeva ulica 2, 1525 Ljubljana

2 GASTROENTEROLOG

GastroenterologISSN 1408–2756

Gastroenterolog je uradno glasilo Slovenskegazdruženja za gastroenterologijo in hepatologijo.

Objavlja prispevke v slovenskem in angleškem jeziku.

Gastroenterolog is the official journal of the SlovenianAssociation of Gastroenterology and Hepatology.

It publishes contributions in the Slovene and English language.

Naslov uredništva / Editorial officeKlinični center Ljubljana

Klinični oddelek za gastroenterologijoJapljeva ulica 2, 1525 Ljubljana

Glavni urednik / Editor-in-ChiefBorut Štabuc

Gostujoči urednik / Guest EditorRado Janša

Tehnični urednik / Technical EditorAleksandar Gavrić

Uredniški odbor / Editorial BoardBojan Tepeš, Milan Stefanovič, Stojan Potrč,

Aleš Tomažič, Pavel Skok, Samo Plut, Rok Orel, Peter Popovič, Nina Zidar, Lojze Šmid, David Drobne

Recenzenta / ReviewersBorut Štabuc, Lojze Šmid

Priprava za tisk in tisk / Desktop publishing andprinting

Studio N, Tina Noč, s. p.

Slika na naslovnici / Front page pictureBigstock

Izdajatelj / PublisherSlovensko združenje za gastroenterologijo in

hepatologijo

Gastroenterolog izhaja dvakrat letno.Letna naročnina za člane Slovenskega združenja za

gastroenterologijo in hepatologijo je vključena včlanarino.

Naklada 400 izvodov.

The journal appears regularly twice yearly. Yearly subscription for members of the SlovenianAssociation of Gastroenterology and Hepatology is

included in the membership fee.Printed in 400 copies.

GASTROENTEROLOG 3

Kazalo / ContentsUvodnik / Editorial ............................................................................................................................... 1

Sergej PirkmajerFunkcija in vloga tankega črevesaFunction of the Small Intestine .............................................................................................................. 5

Tina Kurent, Borut ŠtabucDiarejaDiarrhea ................................................................................................................................................ 15

Rado Janša, Mark ZavrtanikMalabsorpcijski sindromi – klinična slika in laboratorijski izvidiMalabsorption Syndrome – Clinical Presentation and Laboratory Studies ............................................ 19

Darko Siuka, Rado JanšaCeliakija in neceliakijska glutenska senzitivnostCeliac Disease and Non-Celiac Gluten Sensitivity ................................................................................. 27

Mojca Jereb Pregrad, Darko SiukaLaktozna intolerancaLactose Intolerance ................................................................................................................................ 36

Rado JanšaEksokrina insuficienca trebušne slinavkeExocrine pancreatic insufficiency .......................................................................................................... 42

Manca Garbajs, Matevž Kržan, Peter PopovičVloga radiologije pri obravnavi malabsorpcijeRadiology in Malabsorption .................................................................................................................. 47

Matej Dobravc VerbičMalabsorbcija zaradi zdravil Drugs as a cause of malabsorption ........................................................................................................ 55

Matic Koželj, David DrobneMalabsorpcija zaradi radiacijskega enterokolitisaMalabsorption due to radiation enteritis ............................................................................................... 65

Mark Zavrtanik, Borut JugMalabsorpcija zaradi srčno-žilnih bolezniMalabsorption and cardiovascular diseases ........................................................................................... 67

Katja Perdan Pirkmajer, Alojzija HočevarSistemske bolezni in enteropatijeSystemic inflammatory disease and entheropathy ................................................................................. 74

Nadan GregoričMalabsorpcija pri sladkorni bolezniMalabsorption and diabetes mellitus ..................................................................................................... 81

4 GASTROENTEROLOG

Jasna VolfandMalabsorpcija pri prehranski alergijiMalabsorption in food allergies ............................................................................................................. 85

Tadeja KotarMalabsorpcija pri okužbahMalabsorption in infections ................................................................................................................... 90

Tadeja PintarMalabsorpcija po posegih v bariatrični kirurgijiMalabsorption after bariatric surgery procedures ..................................................................................100

Gašper BoltežarPrehranska podpora pri malabsorpcijiNutrition support in patients with malabsorption ..................................................................................110

Katja NovakMalabsorpcija pri boleznih jeterLiver disease and Malabsorption ...........................................................................................................113

Barbara Salobir, Katja Novak, Marjeta TerčeljMalabsopcija pri odraslih s cistično fibrozo - izziv za prehransko podporoMalabsoption syndrom in adults with cystic fibrosis - challenges for nutrition therapy ......................... 115

Navodila avtorjem...................................................................................................................................119

Instructions for authors..........................................................................................................................120

GASTROENTEROLOG 5

Pregledni članek / Review article

IZVLEČEK

Najpomembnejši funkciji tankega črevesa sta pre-bava in absorpcija hranil in vode. Telo za svojedelovanje potrebuje makrohranila (ogljikovehidrate, maščobe in beljakovine), mikrohranila(vitamine in minerale) in vodo. Da organizem hra-nila, ki so v hrani, lahko uporabi, je hranopotrebno prebaviti in hranila nato absorbirati. Pre-bava obsega mehanične in kemične procese, kizaužito hrano spremenijo v kemične snovi, ki selahko absorbirajo. Tanko črevo ima osrednjo vlogopri teh procesih. Prvič: v tankem črevesu potekaveč ključnih končnih korakov v prebavi makrohra-nil v obliko, ki jo je mogoče absorbirati. Drugič:večina zaužitih hranil se absorbira v tankem čre-vesu. V tem prispevku je pregledno obravnavanpomen tankega črevesa za prebavo in absorpcijohranil, še zlasti makrohranil. Na kratko pa staobravnavani tudi endokrina in presnovna funkcijatankega črevesa.

ABSTRACT

Digestion and absorption are the most importantphysiological functions of small bowel. To maintainhealth the body requires macronutrients (carbohy-drates, lipids and proteins), micronutrients (vita-mins and minerals) and water. In order to be assim-ilated, nutrients in the food have to be digestedand absorbed. Digestion enables conversion ofmacronutrients, which are mostly present in formsthat cannot be absorbed directly, into smallerbreakdown products that can be transported intoenterocytes and subsequently into blood or lymph.Small bowel plays key roles in these processes.Firstly, it is the site of major terminal digestionprocesses that enable formation of absorbablebreakdown products. Secondly, it is essential forabsorption of most ingested nutrients. This paperprovides a short overview of the role of small bowelin digestion and absorption of nutrients, especiallymacronutrients. In addition, endocrine andmetabolic functions of small bowel are also brieflydescribed.

*doc. dr. Sergej Pirkmajer, dr. med.Inštitut za patološko fiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška 4, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Funkcija in vloga tankega črevesa

Function of the Small Intestine

Sergej Pirkmajer*Inštitut za patološko fiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v LjubljaniGastroenterolog 2018; suplement 1: 5–14

Ključne besede: tanko črevo, prebava, absorpcija Key words: small intestine, digestion, absorption

UVOD

Tanko črevo ima več pomembnih fizioloških funk-cij. Najpomembnejši med njima sta prebava inabsorpcija hranil in vode. Telo za svoje delovanjepotrebuje makrohranila (ogljikove hidrate, maščobein beljakovine), mikrohranila (vitamine in mine-rale) in vodo. Da organizem hranila, ki so v hrani,lahko uporabi je hrano potrebno prebaviti in hra-nila absorbirati v kri oziroma limfo. Prebava obsegamehanične in kemične procese, ki zaužito hranospremenijo v kemične snovi, ki se lahko absorbi-rajo. Prebavni procesi potekajo v več delihprebavne cevi, vendar se več ključnih, končnih, pre-bavnih korakov, ki omogočijo absorpcijo, zgodiprav v tankem črevesu. Tanko črevo je hkrati edinomesto absorpcije večine zaužitih hranil. Izjema sohranila, kot so na primer kratkoverižne maščobnekisline, ki nastanejo kot produkt presnove črevesnemikroflore v debelem črevesu. Poleg osrednje vlogepri prebavi in absorpciji, ima tanko črevo tudiendokrino, presnovno in obrambno funkcijo. Endo-krina in presnovna funkcija, ki sta tesno povezanis prebavno in absorptivno funkcijo tankega črevesa,sta na kratko obravnavani na koncu prispevka.Obrambna funkcija na tem mestu ni zajeta, ker pre-sega namen in okvire tega prispevka.

POMEN TANKEGA ČREVESA ZAPREBAVO IN ABSORPCIJOMAKROHRANIL

Hranila, ki jih zaužijemo največ, so makrohranila:ogljikovi hidrati, maščobe in beljakovine. Makro-hranila so pomembna, ker predstavljajo vir energije(slika 1) in gradnikov endogenih molekul, vključnoz esencialnimi snovmi, kot so esencialne aminoki-sline in esencialne maščobne kisline.

Prebava in absorpcija ogljikovih hidratov

Pri običajni prehrani ogljikovi hidrati predstavljajonajvečji delež zaužitih kalorij. V hrani so prisotnipredvsem kot polisaharidi (škrob, v manjših količi-nah tudi glikogen), v manjši meri pa tudi kotdisaharidi (saharoza in laktoza) in monosaharidi(glukoza, fruktoza). Na splošno naj bi bil delež disa-haridov in monosaharidov v hrani čim manjši. Vhrani so ogljikovi hidrati prisotni tudi v obliki vlak-nin (npr. celuloza), ki jih ne moremo prebaviti.

Tanko črevo je glavno mesto prebave in edino mestoabsorpcije zaužitih ogljikovih hidratov. Absorbirajose lahko le monosaharidi, kot so glukoza, fruktozain galaktoza, zato je glavna naloga prebavnih proce-

6 GASTROENTEROLOG

Slika 1. Poenostavljen shematski prikaz pridobivanja in porabe energije v celici. Celice dobijo substrate zapridobivanje energije z absorpcijo iz prebavil ali iz telesnih energijskih zalog. Makrohranila shranjena venergijskih zalogah se v procesu glikogenolize (1), glikolize (2), lipolize (3) in poteolize (4) razgradijo do piruvata,prostih maščobnih kislin (PMK) in aminokislin. Iz teh substratov v nadaljnjih reakcijah (puščica (5): β-oksidacijo,puščica (6): transaminacija oz. deaminacija) v mitohondriju nastane acetil-CoA, ki vstopa v Krebsov cikel.Nekatere ketokisline lahko vstopajo v Krebsov cikel po drugih presnovnih poteh. V Krebsovem ciklu med drugimnastaneta NADH, ki prenese redukcijske ekvivalente v dihalno verigo, in CO2. V dihalni verigi prenos elektronovdo O2, pri čemer nastane voda, omogoči sintezo ATP.

sov, da pretvorijo zaužite polisaharide in disaharidev monosaharide. Prebava ogljikovih hidratov se vmanjši meri prične že v ustni votlini, kamor se sslino izloča ptialin (α-amilaza). V kislem želodčnemsoku postane ta neaktivna, ključni prebavni procesise zgodijo v tankem črevesu. Tukaj prebava polisa-haridov poteka v dveh korakih (sliki 2 in 3).

V prvem koraku pankreasna α-amilaza, ki se ssokom trebušne slinavke izloči v dvanajstnik, raz-gradi škrob, ki ga sestavljata amiloza (linearenpolimer glukoze, v katerem so glukozni ostankipovezani z (α1 4) vezmi) in amilopektin (razvejanpolimer glukoze, ki poleg (α1 4) vezi vsebuje tudirazvejišča v obliki (α1 6) vezi) na maltozo (disaha-rid glukoze), maltotriozo (trisaharid glukoze) inα-dekstrine (oligosaharidi glukoze, ki vsebujejotudi razvejišča) (slika 2). Pri tem glukoza še ne

nastane, ker α-amilaza ne odcepi terminalnih glu-koznih ostankov in ker ni aktivna na oligomerihglukoze in v bližini razvejišč. Podobno se zgodi zglikogenom, ki pa ga je v hrani precej manj kotškroba. V prvem koraku, ki ga katalizira pankrea-sna α-amilaza, se torej zaužiti polisaharidi še nepretvorijo v obliko, ki se lahko absorbira v kri.

V drugem koraku se maltoza, maltotrioza in α-dek-strini, ki so nastali z razgradnjo škroba inglikogena, razgradijo do glukoze (slika 3). Razgrad-njo oligosaharidov katalizirajo encimi, ki so vezanina membrano enterocitov (t.i. encimi ščetkastegaobrobka). Ti encimi razgradijo tudi oba glavnadisaharida (saharozo in laktozo), na katera pan-kreasna α-amilaza prav tako ne deluje. Ključni prirazgradnji do monosaharidov so: saharaza-izomal-taza, glukoamilaza in laktaza.

Encim saharaza-izomal-taza ima saharazno inizomaltazno aktivnost.Saharazna aktivnostomogoča cepitev (α1 4)glikozidne vezi v kratkiholigosaharidih, izomalta-zna aktivnost pa cepitev(α1 6) glikozidne vezi, kise nahaja na razvejiščihv α-dekstrinih. Glukoami-laza odcepi posameznemolekule glukoze izmaltoze in maltotrioze.Pod vplivom delovanjaα-amilaze in hidroliti-čne aktivnosti encimovščetkastega obrobka setorej škrob in glikogen vceloti razgradita do glu-koze. Ker se saharoza inlaktoza ne moreta nepo-sredno absorbirati, sohidrolaze ščetkastegaobrobka ključne tudi zanjuno asimilacijo. Kot je

GASTROENTEROLOG 7

Slika 2. Shematski prikaz razgradnje škroba z α-amilazo. Škrob sestavljata amiloza(nerazvejan polimer glukoze z (α1 4) vezmi) in amilopektin (razvejan polimer glukozez (α1 4) in (α1 6) vezmi). Razvejišča (na sliki označena s črno barvo) v amilopektinuso na 24–30 glukoznih ostankov. Produkti razgradnje škroba z α-amilazo so maltoza,maltotrioza in α-dekstrini (oligosaharidi z različnim številom glukoznih ostankov).

8 GASTROENTEROLOG

razvidno že na podlagi imena razgradnjo saharoze naglukozo in fruktozo katalizira saharaza-izomaltaza,razgradnjo laktoze na glukozo in galaktozo pa laktaza.

Končni produkt razgradnje zaužitega škroba, gli-kogena, saharoze in laktoze so glukoza, fruktozain galaktoza. Ker gre za hidrofilne molekule, te nemorejo prosto prehajati enterocitne membrane. Zanjihov transport so potrebni specifični membran-ski prenašalci. Glukoza in galaktoza se skoziapikalno enterocitno membrano prenašata sklo-pljeno z Na+ prek prenašalca SGLT1 (angl.sodium-glucose transporter 1), fruktoza pa prekprenašalca GLUT5 (slika 3). Glukoza, fruktoza ingalaktoza zapuščajo enterocit prek prenašalcaGLUT2, ki se nahaja v bazolateralni membrani. Naključno vlogo prenašalcev, kažejo redke genetskebolezni, pri katerih je prizadeta njihova funkcija.Pri mutaciji SGLT1 je na primer hudo motenaabsorpcija glukoze in galaktoze.

Prebava in absorpcija maščob

Maščobe so v hrani predvsem (95 %) v obliki trigli-ceridov (t.j. maščobe v ožjem pomenu besede), ostalopredstavljajo fosfolipidi, holesterol in v maščobahtopni vitamini. Maščobe v hrani so pomembne kotvir energije in esencialnih maščobnih kislin.

Tanko črevo je glavno mesto prebave in edinomesto absorpcije zaužitih maščob. Trigliceridi soestri glicerola in maščobnih kislin z dolgimi veri-gami (> 12 ogljikovih atomov). V manjšem deležuvsebujejo zaužiti trigliceridi tudi maščobne kislines srednjedolgimi verigami (6–12 ogljikovih atomov).Maščobne kisline s kratkimi verigami (< 6 ogljikovihatomov) so produkt mikrobnih presnovnih procesovv debelem črevesu.Trigliceridi se neposredno nemorejo absorbirati. Da pride do učinkovite absorp-cije, se morajo hidrolizirati do prostih maščobnihkislin in monogliceridov. Glavni izziv pri prebavi tri-

Slika 3. Poenostavljen shematski prikaz prebave in absorpcije ogljikovih hidratov v tankem črevesu. V prvemkoraku pankreasna α-amilaza v svetlini tankega črevesa razgradi (hidrolizira) škroba (ali glikogen) na maltozo,maltotriozo in α-dekstrine. Encimi ščetkastega obrobka jih nato v naslednjem koraku razgradijo do glukoze.Hidrolizo (α1 4) glikozidnih vezi katalizirajo glukoamilaza, saharaza in izomaltaza (na sliki prikazana leglukoamilaza), hidrolizo (α1 6) glikozidnih vezi (razvejišč) pa le izomaltaza. Laktaza razgradi laktozo do glukozein galaktoze, sharaza pa saharozo do glukoze in fruktoze. Privzem monosaharidov v enterocite omogočataprenašalca SGLT1 in GLUT5, v kri pa vstopajo prek prek prenašalca GLUT2.

GASTROENTEROLOG 9

gliceridov predstavlja njihova hidrofobnost. Lipaze,ki jih hidrolizirajo namreč lahko delujejo le na povr-šini maščobnih kapljic. Za učinkovito prebavo jepomembno, da se maščobe emulgirajo (razpršijo vdrobne kapljice), kar močno poveča efektivno povr-šino, na kateri lahko delujejo prebavni encimi.

Prebava maščob se pri-čne v želodcu, kjer sepod vplivom njegovemehanične aktivnostimaščobe emulgirajo vmanjše kapljice, podvplivom želodčne lipazepa se hidrolizira 20–30 %trigliceridov. Ker ježelodčna lipaza aktivnale na mestu 1 (slika 4), vtem procesu nastajajoproste maščobne kislinein digliceridi. Sproščeneproste maščobne kislineostajajo v notranjosti

maščobnih kapljic, ker so v kislem okolju protoni-rane in zato izredno slabo topne. V tankem črevesuse na površino maščobnih kapljic vežejo pankrea-sna lipaza, kolipaza in žolčne kisline. Pankreasnalipaza, ki jo močno aktivira kolipaza, hidrolizira tri-gliceride na monogliceride in proste maščobne

Slika 4. Shematski prikaz triglicerida in glicerofosflipida. Triglicerid je esterglicerola in treh maščobnih kislin. Glicerofosfolipidi so estri glicerola in dvehmaščobnih kisli, na tretjem ogljikovem atomu pa imajo prek fosfodiestrske vezi vezanalkohol (npr. holin ali etanolamin).

Slika 5. Poenostavljen shematski prikaz prebave in absorpcije maščob. Želodčna lipaza prične z razgradnjotrigliceridov na proste maščobne kisline in digliceride. Zaradi slabe topnosti se sproščene maščobne kislinenahajajo v notranjosti maščobnih kapljic. K nastanku manjših maščobnih kapljic prispeva mehanična aktivnostželodca. V tankem črevesu zaradi delovanja pankreasne lipaze, kolipaze, fosfolipaze A2, holesterol esteraze inžolčnih kislin nastanejo mešani miceliji, ki vsebujejo proste maščobne kisline, monogliceride, holesterol in vmaščobah topne vitamine. Iz micelijev difundirajo v enterocite prosto prek membrane ali prek membranskihprenašalcev. Maščobne kisline z dolgimi verigami se ponovno zaestrijo z glicerolom do trigliceridov in zapuščajoenterocite v obliki hilomikronov, ki vstopajo v mezgovnice. Proste maščobne kisline s srednjedolgimi verigami selahko absorbirajo neposredno v kri. TG: trigliceridi, DG: digliceridi, MG: monogliceridi, PMK: proste maščobnekisline, NPC1L1: prenašalec za holesterol.

10 GASTROENTEROLOG

kisline. Žolčne kisline so amfipatične (imajohidrofobni in hidrofilni del) in omogočijo nastanekfine emulzije z delci velikosti približno 1 µm, s čimerse možno poveča površina za delovanje pankreasnelipaze. Ker žolčne kisline inhibirajo delovanje pan-kreasne lipaze, je za njeno delovanje pomembnaprisotnost kolipaze. Poleg lipaze in kolipaze izločatrebušna slinavka še fosfolipazo A2, ki jepomembna za hidrolizo fosfolipidov (cepi vez namestu 2; gl. sliko 4) in holesterol esteraza, ki raz-grajuje holesterolne estre in estre v maščobahtopnih vitaminov.

V prisotnosti žolčnih kislin produkti delovanja pan-kreasne lipaze, monogliceridi, proste maščobnekisline, holesterol in v maščobah topni vitamini tvo-rijo t.i. mešane micelije. Gre za delce velikosti nekajnanometrov, ki imajo na svoji površini polarne deležolčnih kislin, prostih maščobnih kislin, monoglice-ridov, holesterola in fosfolipidov, v notranjostimicelijev pa se nahajajo hidrofobni deli teh molekul.Mešani miceliji potujejo do površine enterocitov,kjer monogliceridi, proste maščobne kisline in ostalilipid z difuzijo vstopijo v enterocite.

Absorpcija monogliceridov in prostih maščobnihkislin poteka vzolž celotnega tankega črevesa, žolčnekisline pa se absorbirajo v ileumu. Po vstopu v ente-rocite se proste maščobne kisline ponovno zaestrijoz glicerolom. V enterocitih nato nastanejo lipopro-teinski delci hilomikroni, ki vsebujejo trigliceride,holesterol in v maščobah topne vitamine. Hilomi-kroni vstopijo v limfo in dosežejo krvni obtok prekprsnega mezgovoda. Proste maščobne kisline s sred-njedolgimi verigami so relativno dobro topne in selahko absorbirajo brez tvorbe micelijev in se ne vgra-dijo v hilomikrone, ampak vstopajo v kri (slika 5).

Prebava in absorpcija beljakovin

Dnevne potrebe po beljakovinah so pri zdravi osebipribližno 0,8 g/kg telesne mase. Beljakovine v hraniso pomembne predvsem, ker z njimi v telo vnesemoesencialne aminokisline, delno pa jih porabimo tudiza energijo (slika 1).

Tanko črevo je glavno mesto prebave in edino mestoabsorpcije zaužitih beljakovin. Da se lahko absorbi-rajo, se morajo beljakovine razgraditi na posamezneaminokisline, dipeptide in tripeptide. Razgradnjabeljakovin oziroma hidroliza peptidnih vezi potekav treh korakih. Prvi in drugi korak sta zunajceličnain potekata v svetlini prebavil oziroma na površinienterocitov (slika 6). V prvem koraku se beljakovinev svetlini želodca in tankega črevesa razgradijo namanjše peptide. V želodcu ta proces katalizira pep-sin, ki nastaja v glavnih celicah želodčnega epitelija.Pepsin cepi peptidne vezi ob nevtralnih aminokisli-nah, zlasti tistih z alifatskimi in aromatskimistranskimi verigami. Zaradi specifičnosti njegovegadelovanja pod vplivom pepsina nastanejo predvsemvečji peptidi in le malo prostih aminokislin. V tan-kem črevesu se ta proces nadaljuje pod vplivompankreasnih peptidaz (tripsin, kimotripsin, elastaza,karboksipeptidaza A in karboksipeptidaza B). Trip-sin, kimotripsin in elastaza so endopeptidaze incepijo notranje peptidne vezi. S tako nastalih manj-ših peptidov karboksipeptidazi A in B odcepitanevtralne in bazične aminokisline. Končni produktdelovanja pankreasnih peptidaz je torej mešanicaprostih (nevtralih in bazičnih) aminokislin in manj-ših peptidov (oligopeptidov) (slika 6).

V drugem koraku peptidaze na površini enterocitovrazgradijo preostale manjše peptide do aminokislin,dipeptidov in tripeptidov. Aminokisline, dipeptidiin tripeptidi nato prehajajo enterocitno membranoprek različnih membranskih prenašalcev. Za tran-sport dipeptidov in tripeptidov je pomembenprenašalec PepT1. V zadnjem, tretjem, koraku se vcitosolu enterocitov dipeptidi in tripeptidi razgra-dijo na aminokisline. Sledi vstop aminokislin v kri.

POMEN TANKEGA ČREVESA ZAABSORPCIJO VODE INMIKROHRANIL

Tanko črevo je ključno tudi za absorpcijo vode inmikrohranil. Ker gre za široko področje, ki preseganamen tega prispevka bodo v ilustracijo navedenile nekateri primeri.

Absorpcija železa

Železo v obliki hema je nujno za prenos kisika (hemo-globin), shranjevanje kisika (mioglobin) in uporabokisika za sintezo ATP v procesu oksidativne fosforila-cije (citokromi). Železo je potrebno tudi za delovanjerazličnih encimov. Povprečne dnevne izgube železa so1–2 mg. Za ohranjanje konstantne količine železa vtelesu oziroma ničelne bilance za železo, se mora dne-vno absorbirati približno 1–2 mg.

Železo se v dvanjastniku absorbira v obliki hema aliprostega anorganskega železa. Absorpcija hema je boljučinkovita od absorpcije prostega železa, molekularnimehanizmi, ki omogočajo abosrpcijo hema, pa so rela-tivno slabo poznani. Anorgansko železo ferireduktaza

GASTROENTEROLOG 11

Absorpcija vode in natrija

Voda se absorbira v tankem in debelem črevesu. Dne-vno zaužijemo približno 2 L vode, ob tem pa vprebavnih žlezah in sluznici prebavil nastane še pri-bližno 6,5 L prebavnih sokov. Dnevno z blatomizločimo manj kot 200 mL vode, kar pomeni, da sednevno absorbira nekoliko več kot 8 L vode. Večinskidel se absorbira v tankem črevesu, preostanek (obi-čajno 1–2 L) pa v debelem črevesu. Ocenjenamaksimalna kapaciteta za absorpcijo vode v tankemčrevesu je 15–20 L, v debelem črevesu pa 4–5 L.Tanko črevo je pomembno tudi za transport natrija.Ta se v veliki meri absorbira prek prenašalcev sklo-pljeno s transportom monosaharidov (prenašalecSGLT1) in aminokislin (različni prenašalci).

Slika 6. Poenostavljen prikaz prebave in absorpcije beljakovin. V prvem koraku poteka prebava beljakovin vsvetlini prebavil s petidazami, ki se izločajo iz želodca in trebušne slinavke. Hidroliza beljakovin se prične vželodcu s pepsinom. V tanko črevo se s sokom trebušne slinavke izločajo peptidaze v neaktivni obliki. Enterocitnaenterokinaza (enteropeptidaza) pretvori tripsinogen v tripsin, ta pa nato aktivira dodatne molekule tripsina inostalih peptidaz. Pod vplivom njihovega delovanja nastanejo proste aminokisline in oligopeptidi. V drugem korakuse prebava beljakovin nadaljuje na površini enterocitov, ki oligopeptide razgradijo do tripeptidov, dipeptidov inprostih aminokislin. Enterociti poleg aminokislin privzamejo tudi dipeptide in tripeptide, ki se v tretjem korakuprebave beljakovin znotrajcelično razgradijo do aminokislin. Pri prenosu aminokislin v enterocite in iz njih v krisodelujejo različni membranski prenašalci.

12 GASTROENTEROLOG

najprej reducira iz Fe3+ v Fe2+, ki nato vstopi v entero-cite prek prenašalca za dvovalentne ione (DMT1).Skupaj z Fe2+ se v enterocite prenašajo tudi H+. Zaučinkovito absorpcijo Fe2+ je zato potrebno kislo oko-lje. Absorpcijo pospešuje tudi askorbat (vitamin C), kerspodbuja redukcijo železa v Fe2+. Na fiziološki pomenDMT1 kažejo mutacije, ki vodijo v zmanjšano absorp-cijo železa in mikrocitno anemijo. Po vstopu venterocit se železo lahko shrani v obliki feritina alivstopi v kri. Iz enterocita Fe2+ izstopi prek prenašalcaferoportina in se nato oksidira nazaj v Fe3+. Oksidacijokatalizira feroksidaza hephestin. Kot feroksidazalahko deluje tudi ceruloplazmin. Po oksidaciji se Fe3+

veže na transferin. Železo, ki se je absorbiralo v oblikihema zapusti eritrocit po enaki poti.

Izgube železa iz telesa nisu uravnavane, zato je absorp-cija v tankem črevesu glavno mesto uravnavanjakoličine železa v telesu. Absorpcijo prostega anorgan-skega železa uravnava hepcidin, petidni hormon, kise izloča iz hepatocitov. Izločanje hepcidina spodbudizvišanje plazemske koncentracije železa in povečanjezalog železa v telesu. Hepcidin se veže na feroportin,kar zavre sproščanje železa iz enterocitov in s temabsorpcijo železa. Pomanjkanje hepcidina pri človekumočno poveča absorpcijo železa, kar vodi v kopičenježeleza v različnih tkivih in organih.

Absorpcija kalcija

Kalcij se lahko absorbira po aktivni transcelični potiprek specifičnih prenašalcev, ki jih izražajo enterociti,ali po pasivni paracelični poti med enterociti, ki nevključuje specifičnih prenašalcev. V običajnih razme-rah je glavna pot absorpcije transcelična pot, ki potekav dvanajstniku. Po paracelični poti, ki poteka vzdolžcelotnega tankega črevesa, se običajno, še zlasti pri niz-kem vnosu kalcija, absorbira manjši delež zaužitegakalcija (do 5 % zaužitega). Pri vnosu večjih količin kal-cija, pa se prek paracelične poti lahko absorbira večkalcija kot prek transcelične poti.

Transcelična pot je pod natančnim nadzorom vita-mina D. Kadar v telesu primanjkuje kalcija podvplivom parathormona nastane več aktivne oblike

vitamina D (t.j. 1,25(OH)2D). Ta prek svojih jedrnihreceptorjev spodbudi izražanje genov za prenašalcekalcija in vezavne beljakovine za kalcij, kar spodbudiabsorpcijo kalcija. Kadar so potrebe po kalciju zmanj-šane, pa se absorpcija kalcija po transcelični potizmanjša. Delež zaužitega kalcija, ki se absorbira poaktivni, transcelični, poti je (odvisno od potreb organ-izma) med 20 in 70 %. Spremembe v aktivnostitranscelične poti torej omogočajo, da se absorpcija kal-cija prilagodi potrebam organizma. Ker je absorpcijapo paracelični poti pasivna in odvisna predvsem odkoncentracijskega gradienta kalcija, se lahko močnoin neuravnavano poveča pri uživanju velikih količinprehranskih dopolnil, ki vsebujejo kalcij. Pri zaužitjuveč kot 4000 mg kalcija dnevno je absorpcija kalcijalahko že tako velika, da pride do hiperkalciemije.

Absorpcija v vodi topnih vitaminov

V vodi topni vitamini (vitamini B kompleksa invitamin C) se sprostijo iz kompleksov z makromo-lekulami, še zlasti beljakovinami. Za absorpcijosproščenih vitaminov so pomembni specifični pre-našalci, ki omogočajo transport skozi membranoenterocitov. V nasprotju z makrohranili za absorp-cijo v vodi topnih vitaminov na splošno torej nisopotrebni specifični prebavni procesi.

Bolj kompleksna sta procesa absorpcije folata (vita-min B9) in kobalamina (vitamin B12). Folat, ki senahaja v hrani, je v obliki poliglutamata (ima veza-nih več molekul glutamata), ki se v tankem črevesune more absorbirati. Za absorpcijo folata je pomem-bno, da se razgradi do monoglutamata, ki gaenterociti lahko privzamejo. Cepitev glutamilnihostankov katalizira peptidaza (imenovana tudi folatkonjugaza), ki se nahaja na površini enterocitov.Kobalamin se samostojno ne more učinkovitoabsorbirati. V želodcu se na kobalamin veže hapto-korin (vezavna beljakovina R), ki se izloča v slinoin želodčni sok. V dvanajstniku proteaze haptoko-rin razgradijo, na sproščeni kobalamin pa se vežeintrinzični faktor, ki nastaja v parietalnih celicahželodca. Kompleks kobalamin-intrinzični faktorpotuje do ileuma, kjer se končno absorbira. Brez

intrinzičnega faktorja nastopi hudo pomanjkanjekobalamina, ker je od intrinzičnega faktorja neod-visna (pasivna) absorpcija premajhna, da bi obobičajnem vnosu kobalamina s hrano lahko zado-stili telesnim potrebam po tem vitaminu.

Absorpcija v maščobah topnih vitaminov

Absorpcija v maščobah topnih vitaminov (A, D, E inK) poteka skupaj z absorpcijo trigliceridov in drugihmaščob.

ENDOKRINA FUNKCIJA TANKEGAČREVESA

Endokrino delovanje tankega črevesa je znano žezelo dolgo. Starling in Bayliss sta namreč hormoneodkrila prav na podlagi opažanja, da tanko črevo pohumoralni poti spodbudi trebušno slinavko, da poprihodu himusa iz želodca prične izločati prebavnesokove. Izloček tankega črevesa sta poimenovalasekretin, Starling pa je kasneje na podlagi tegaodkritja za takšne notranje izločke predlagal imehormon (iz gr. ὁρµάω: vzdražim, vzburim).

Endokrino delovanje tankega črevesa ima vsaj tripomembne funkcije in sicer uravnavanje prebavnihprocesov, presnove in hranjenja. Pogosto so isti hor-moni vpleteni v uravnavanje prebavnih procesov inpresnove (razpredelnica 1). Po prihodu himusa vtanko črevo se iz tankega črevesa, med drugimzačnejo izločati sekretin, holecistokinin, inkretinaGIP in GLP-1. Sekretin spodbudi izločanje z bikar-bonatom bogatega soka trebušne slinavke in takoprispeva k nevtralizaciji kislega himusa, ki prihajaiz želodca. Holecistokinin sproži krčenje žolčnikain spodbudi tok žolča v dvanajstnik. Poleg tegaspodbudi izločanje encimov trebušne slinavke. GIPzavira krčenje želodca in s tem pomaga uravnavatihitrost prihoda želodčne vsebine v tanko črevo.

Ob tem, da vplivajo na motiliteto prebavil in izločanjeprebavnih sokov, hormoni tankega črevesa vplivajotudi na presnovne procese in uravnavajo hranjenje.Inkretina GLP-1 in GIP spodbujata izločanje inzulinaiz trebušne slinavke in s tem pripomoreta k uravnava-nju koncentracije glukoze v krvi po obroku. Poleg tegaGLP-1, holecistokinin in peptid PYY po zaužitju hraneprispevajo k občutku sitosti. Ti učinki so delno posle-

GASTROENTEROLOG 13

Razpredelnica 1. Primeri hormonov tankega črevesa in njihovih učinkov na prebavo, presnovo in hranjenje. Seznamni izčrpen, prikazani so le nekateri pomembnejši predstavniki. GIP: glucose-dependent insulinotropic peptide (po sta-rem: gastric inhibitory peptide), GLP: glucagon-like peptide-1, OH: ogljikovi hidrati, PMK: proste maščobne kisline.

hormon mesto izločanja dražljaj učinek

sekretin celice S nizek pH,PMK

izločanje HCO3- iz trebušne slinavkeupočasnjeno praznjenje želodca,zmanjšano izločanje HCl

holecistokinin (CCK) celice I PMK, aminokisline krčenje žolčnikaizločanje encimov trebušne slinavkeupočasnjeno praznjenje želodca,zmanjšano izločanje HClobčutek sitosti

od glukoze odvisniinzulinotropni peptid(GIP)

celice K glukoza, PMK

povečano izločanje inzulinaupočasnjeno praznjenje želodca,zmanjšano izločanje HCl

glukagonu podobenpeptid-1 (GLP-1)

celice L mešan obrok, ki vsebujeOH

povečano izločanje inzulinaupočasnjeno praznjenje želodca,zmanjšano izločanje, HClobčutek sitosti

dica njihovega delovanja na končiče vagusa, delno panjihovega delovanja v osrednjem živčevju. Ker se zazdravljenje sladkorne bolezni uporabljajo zdravila, kizavirajo razgradnjo inkretinov (inhibitorji dipeptidilpeptidaze 4, DPP4), in analogi GLP-1 so tako učinkina izločanje inzulina kot učinki na občutek sitosti tudipomembni tudi s praktičnega stališča.

PRESNOVNA FUNKCIJA TANKEGAČREVESA

Presnovna funkcija tankega črevesa je po eni stranitesno povezana z njegovim endokrinim delovanjem.Hormoni, ki se izločajo iz tankega črevesa namrečvplivajo na vnos hrane in presnovne procese na ravnicelega telesa. Po drugi strani pa je tanko črevo tudisamo pomemben presnovni organ. Še posebej veljaomeniti vpletenost tankega črevesa v presnovo gluta-mina in glukoze. Glutamin je za epitelij tankegačrevesa pomemben za sintezo purinov in pirimidinov,ki jih za sintezo nukleotidov potrebujejo deleče secelice. Poleg tega enterociti pretvorijo glutamin v citru-lin, ki je pomemben substrat za sintezo kreatina vledvicah. Glutamin pa je v tankem črevesu pomem-ben tudi kot vir za glukoneogenezo (t.j. procesnastajanje glukoze iz nesladkornih virov).

Glukoneogeneza je pomembna za vzdrževanje kon-centracije glukoze v plazmi v teščem stanju, še zlastimed stradanjem, in med telesno aktivnostjo. Glavnaorgana, v katerih poteka glukoneogeneza, so jetra inledvice. Kot kaže vedno več podatkov, glukonegenezapoteka tudi v tanke črevesu. Tanko črevo tako ni lepomemben porabnik glukoze, temveč je verjetnolahko tudi mesto sinteze glukoze. Tvorba glukoze vtankem črevesu bi lahko bila fiziološko pomembna,ker predstavlja dodaten vir glukoze za možgane in gli-kolitična tkiva. Poleg tega naj bi glukoneogeneza vtankem črevesu prek sprememb v koncentraciji glu-koze v portalni krvi ugodno delovala na sistemskopresnovo. V portalni veni so namreč prisotni receptorjiza glukozo, ki verjetno prek splanhničnih živcevpomembno vplivajo na sistemske presnovne procese.Fiziološko je takšna lokacija na glukozo občutljivihreceptorjev smiselna, ker so v portalni krvi največja

nihanja v koncentraciji glukoze; po obroku tukaj kon-centracija glukoze doseže najvišje vrednosti, vpostabsorptivnem obdobju pa najnižje vrednosti, kčemur prispeva poraba glukoze v črevesu. Čepravpodrobnosti pri človeku še niso raziskane, bi lahkotanko črevo z glukoneogenezo in sproščanjem glukozev portalno kri skupaj z omenjenimi nevrogenimipotmi pomembno prispevalo k uravnavanju presnovena ravni celega telesa.

Literatura1. Bayliss WM, and Starling EH. The mechanism of pancreatic

secretion. J Physiol 28: 325–353, 1902.2. Bayliss WM, and Starling EH. On the uniformity of the

pancreatic mechanism in vertebrata. J Physiol 29: 174–180, 1903.

3. Boron WF, and Boulpaep EL. Medical physiology.Philadelphia, PA: Elsevier, 2017, p. xii, 1297 pages.

4. Devlin TM. Textbook of biochemistry : with clinical correla-tions. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, 2011, p. xxxii,1204 p.

5. Frayn KN. Metabolic regulation : a human perspective.Chichester, U.K. ; Malden, MA: Wiley-Blackwell Pub., 2010,p. xii, 371 p., 372 p. of plates.

6. Ganz T. Systemic iron homeostasis. Physiol Rev 93: 1721–1741, 2013.

7. Kasper DL. Harrison’s principles of internal medicine. NewYork: McGraw Hill Education, 2015, p. 1 volume (variouspagings).

8. Lieberman M, and Peet A. Marks’ basic medical biochem-istry : a clinical approach. Philadelphia: Wolters Kluwer,2018, p. xii, 1051 pages.

9. Mithieux G. New data and concepts on glutamine and glu-cose metabolism in the gut. Curr Opin Clin Nutr MetabCare 4: 267–271, 2001.

10. Ross AC. Modern nutrition in health and disease.Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams &Wilkins, 2014, p. xxiv, 1616 p.

11. Santer R, Schneppenheim R, Suter D, Schaub J, andSteinmann B. Fanconi-Bickel syndrome—the original patientand his natural history, historical steps leading to theprimary defect, and a review of the literature. Eur J Pediatr157: 783–797, 1998.

12. Starling EH. The Croonian lectures on the chemical corre-lation of the functions of the body. 1905.

13. Soty M, Gautier-Stein A, Rajas F, and Mithieux G. Gut-BrainGlucose Signaling in Energy Homeostasis. Cell Metab 25:1231–1242, 2017.

14. Turk E, Zabel B, Mundlos S, Dyer J, and Wright EM.Glucose/galactose malabsorption caused by a defect in theNa+/glucose cotransporter. Nature 350: 354–356, 1991.

15. Wright EM, Turk E, Zabel B, Mundlos S, and Dyer J.Molecular genetics of intestinal glucose transport. J ClinInvest 88: 1435–1440, 1991.

14 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 15

Pregledni članek / Review articlePregledni članek / Review article

IZVLEČEK

Diareja, hujšanje in steatoreja so poglavitni simp-tomi malabsorpcije. Malabsorpcija hranil povzročaosmozno ali sekretorno diarejo, ki se lahko pojavitatudi hkrati. Primer osmozne diareje je malabsorb-cija ogljikovih hidratov zaradi pomanjkljivostidisaharidaz. Steatoreja zaradi malabsorpcije žolčnihkislin je primer sekretatorne diareje. Hipermotili-teta črevesa sproži diarejo zaradi hitrega transportahranil, zato ni dovolj časa za absorpcijo. Pri hipo-motiliteti črevesa se pogosto pojavi bakterijskarazrast in posledična malabsorpcija z diarejo. V dia-gnostični obdelavi kronične diareje je potrebnopomisliti na malabsorpcijske sindrome, sploh, če jospremlja hujšanja in steatoreja.

ABSTRACT

Diarrhoea, weight loss and steatorrhea are themain symptoms of malabsorption. Malabsorptionof nutrients causes osmotic or secretory diarrhoea,sometimes both at the same time. One of the exam-ples of osmotic diarrhoea is the malabsorption ofcarbohydrates due to a lack of disaccharidases.Steatorrhea due to malabsorption of bile acids isan example of secretory diarrhoea. Intestinal hyper-motility triggers diarrhoea due to the fast transportof nutrients, shortening the time needed forabsorption. Intestinal hypermotility is usually fol-lowed by bacterial growth which causes malabsorp-tion with diarrhoea. Malabsorption syndromesmust be taken into consideration during diagnostictreatment of diarrhoea, especially if it is accompa-nied by weight loss and steatorrhea.

*Tina Kurent, dr. med.Oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Diareja

Diarrhea

Tina Kurent*, Borut ŠtabucKlinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2018; suplement 1: 15–18

Ključne besede: diareja, steatoreja, malabsorpcija, osmoznadiareja, sekretorna diareja

Key words: diarrhea, steatorrhea,malabsorption, osmoticdiarrhea, secretory diarrhea

16 GASTROENTEROLOG

UVOD

O diareji (driski) govorimo, kadar bolnik iztrebljatekoče blato več kot trikrat na dan in je dnevni volu-men izločenega blata večji kot 200 ml na dan (1).Diareja sodi med najpogostejše bolezni vseh staros-tnih skupin (2). Diareja, hujšanje in steatoreja sopoglavitni simptomi malabsorpcije (3).

ETIOPATOGENEZA IN RAZDELITEV

Glede na trajanje ločimo akutno diarejo, ki traja manjkot 14 dni in perzistentno, če vztraja dlje. Kroničnadiareja je izločanje treh ali več mehkih/tekočih sto-lic dnevno, ki traja dlje kot 4 tedne (4). O steatorejigovorimo kadar je z blatom izločenega več kot 6 %dnevnega vnosa maščob oz. več kot 7 g maščob dne-vno. Akutna diareja je najpogosteje posledicaokužbe ali zaužitja enterotoksina s hrano (5). Kroni-čna diareja je v državah razvitega sveta najpogostejeposledica funkcionalnih motenj prebavil, malabsorp-cijskega sindroma (celiakija, Whipplova bolezen,sindrom kratkega črevesa, mezenterialna ishemija,pankreatična eksokrina insuficienca, malabsorpcijažolčnih kislin), kronične vnetne črevesne bolezni inredkeje kroničnih okužb. Manj pogosto jo povzročajosistemske bolezni, endokrine motnje in nutritivnepreobčutljivosti. Lahko je tudi posledica uživanjazdravil, ki vplivajo na črevesno floro, transport elek-trolitov ali motiliteto črevesa (6).

MEHANIZEM NASTANKA

Diareja nastane zaradi presežka količine vode vblatu. Normalno se v tankem in debelem črevesjuabsorbira več kot 90 % vode. Malabsorpcija hranilje običajno vzrok, redko pa posledica diareje. Pov-zroča osmozno ali sekretorno diarejo, ki se lahkopojavita tudi hkrati.

Osmozna diareja nastane zaradi prisotnosti osmot-sko aktivnih snovi (neabsorbiranih ogljikovihhidratov ali kratkoverižnih maščobnih kislin) vlumnu črevesa, kar povzorči zadrževanje tekočinein zmanjša absorpcijo vode. Posledici sta izguba

velike količine vode in nastanek hipernatremičnedehidracije. Osmozna diareja se pojavi podnevi inpo uživanju hrane, med postom, preneha. Tipičniprimer je malabsorbcija ogljikovih hidratov zaradipomanjkanja disaharidaz (laktozna intoleranca).

Sekretorna diareja nastane zaradi sekretornegadelovanja neabsorbiranih žolčnih in maščobnihkislin v debelem črevesu. Prekomerni črevesnisekreciji anionov (Cl–, HCO3

–) pasivno sledi natrij.Nabiranje NaCl v lumnu črevesa vzpostavi osmotskigradient, ki povzroči difuzijo vode iz telesnih teko-čin. Sekretorna diareja med postom ne preneha.Steatoreja je odvajanje mastnega, smrdečega blata,ki se s težavo spere. Pogosto je povezana malnutri-cijo in hujšanjem, saj je sočasno z malabsorpcijomaščob motena tudi absorpcija aminokislin in vita-minov. Steatoreja nastane zaradi malabsorpciježolčnih kislin pri eksokrini insuficienci pankreasa,po holecistektomiji, po ileocekalni resekciji, priCrohnovi bolezni terminalnega ileuma in pri bak-terijski razrasti v tankem črevesju, ker bakterije vtankem črevesu dekonjugirajo žolčne kisline in stem onemogočijo njihovo reabsorbcijo v ileumu.

Pri boleznih, ki prizadanejo sluznico tankega čre-vesja (celiakija, Crohnova bolezen, Whipplovabolezen, amiloidoza, intestinalna ishemija, limfom,giardiaza), pri malabsorpciji zaradi zmanjšanepovršine črevesne sluznice (resekcija tankega čre-vesja, enteralne fistule, jejunoilealni obvod) ineksokrini insuficienci pankreasa mehanizmasekretorne in osmozne diareje nastopita hkrati.

Motilitetna diareja nastane zaradi spremenjenemotilitete črevesa. Hipermotiliteta črevesa sprožidiarejo zaradi hitrega transporta hranil, zato nidovolj časa za absorpcijo. Tako do diareje privedehipertiroidizem, kjer je malabsorpcija posledica inne vzrok diareje. Po resekciji želodca lahko zaradiprehitrega praznenja želodca in pomanjkljivegamešanja vsebine s prebavnimi sokovi pride domalabsorpcije maščob. Pri hipomotiliteti črevesase pogosto pojavi bakterijska razrast in posledičnamalabsorpcija z diarejo (1,4).

GASTROENTEROLOG 17

Diagnostični postopki pri bolniku z diarejo insumom na malabsorpcijo (algoritem 1)

Osnovne krvne preiskave obsegajo kompletno krvnoin diferencialno belo krvno sliko, sedimentacijo eri-trocitov, CRP, dušične retente, albumine, kalcij inelektrolite, jetrne teste ter TSH. Določlimo še kon-centracijo železa, vitamina B12 in folata v krvi. Vkolikor izvidi nakazujejo možnost malabsorpcije, jepotrebno opraviti dodatne diagnostične preiskave.

Z določanjem osmolarne vrzeli stolice ločimoosmozno in sekretorno diarejo (7).

Ob sumu na celiakijo opravimo serološko (določi-tev protiteles IgA-antiEMA in anti-tTG) oz.genetsko testiranje pri bolnikih, ki že uživajo brez-glutensko dieto. Odsotnost HLA DQ2 ali DQ8halotipa z veliko verjetnostjo izključi bolezen (8).

Vodikov dihalni test je namenjen oceni prebaverazličnih ogljikovih hidratov v tankem črevesju,npr. laktoze in fruktoze. Preiskovanec zaužije pri-pravek izbranega ogljikovega hidrata, označenegaz vodikovim izotopom. Z izmerjeno koncentracijoizdihanega izotopa ugotovimo, če gre za malab-sorpcijo specifičnega ogljikovega hidrata. Polegtega lahko z dihalnim testom z radioizotopomoznačeno laktulozo ugotavljamo bakterijsko razrastv tankem črevesju, saj se laktuloza normalno neabsorbira iz črevesa, absorbira se šele potem, ko jometabolizirajo bakterije (9).

Z določanjem pH stolice lahko ugotovimo malabsorp-cijo ogljikovih hidratov, pri kateri je pH < 5,6 (7).

Zlati standard za dokazovanje steatoreje je sprvakvalitativno, nato pa kvantitativo določanja koli-čine maščobe v blatu (10).

Če sumimo, da je vzrokdiareje malabsorpcijažolčnih kislin, lahkoopravimo testiranje ali pakar terapevtski poskus zuvedbo vezalcev žolčnihkislin - holestiramin 2 gna dan, dnevni odmerekpo potrebi povišamo na4 mg (11).

Eksokrino insuficiencotrebušne slinavke ugo-tavljamo z znižanovrednostjo elastaze vblatu ali določanjemtripsinogena v serumu.

Pri sumu na Crohnovobolezen lahko določimokalprotektin v blatu, ki paje ob izolirani prizadetostitankega črevesa lahkolažno negativen (12).

Algoritem 1 Obravnava diareje (4)

18 GASTROENTEROLOG

Endoskopske in slikovne preiskave. Kadar sumimona celiakijo, Whipplovo bolezen ali okužbo z Giar-dio lamblio, opravimo ezofagogastroduodenoskopijoin odvzamemo biopsijske vzorce sluznice dvanajst-nika za patohistološki pregled. Pri celiakiji lahkovidimo atrofijo resic sluznice dvanajstnika (13). Obsumu na Crohnovo bolezen tankega črevesa opra-vimo koloileoskopijo (14).

Od slikovnih preiskav za ugotavljanja kroničnegapankreatitisa ali identifikacijo specifičnih lezij tre-bušne slinavke naredimo CT ali MR slikanje aliendoskopski ultrazvok. Mezenterialno ishemijoizključimo s CT angiografijo.

Literatura1. Matija Košnik. Diareja. In: Interna medicina. 1st ed.

Ljubljana: Slovensko medicinsko društvo; 2011. p. 25–31.2. Bern C, Martines J, de Zoysa I, Glass RI. The magnitude

of the global problem of diarrhoeal disease: a ten-yearupdate. Bull World Health Organ. 1992;70(6):705–14.

3. Hammer H. HC. Maldigestion and Malabsorption. In:Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease.9th edition. Saunders, Philadelphia, PA; 2010. p. 1735–68.

4. Bruce E. Approach to Diarrhea. In: Mount Sinai ExpertGuides: Gastroenterology. First Edition. Bruce E. Sands;2015. p. 31–44.

5. Musher DM, Musher BL. Contagious acute gastrointestinalinfections. N Engl J Med. 2004 Dec 2;351(23):2417–27.

6. Fine KD, Schiller LR. AGA technical review on the evalua-tion and management of chronic diarrhea. Gastroenterology.1999 Jun;116(6):1464–86.

7. Eherer AJ, Fordtran JS. Fecal osmotic gap and pH inexperimental diarrhea of various causes. Gastroenterology.1992 Aug;103(2):545–51.

8. Harewood GC, Murray JA. Approaching the patient withchronic malabsorption syndrome. Semin Gastrointest Dis.1999 Oct;10(4):138–44.

9. Casellas F, Chicharro L, Malagelada JR. Potential use-fulness of hydrogen breath test with D-xylose in clinicalmanagement of intestinal malabsorption. Dig Dis Sci.1993 Feb;38(2):321–7.

10. Fine KD, Ogunji F. A new method of quantitative fecal fatmicroscopy and its correlation with chemically measuredfecal fat output. Am J Clin Pathol. 2000 Apr;113(4):528–34.

11. Habba SF. Chronic diarrhea: identifying a new syndrome.Am J Gastroenterol. 2000 Aug;95(8):2140–1.

12. van Rheenen PF, Van de Vijver E, Fidler V. Faecal cal-protectin for screening of patients with suspected inflam-matory bowel disease: diagnostic meta-analysis. BMJ. 2010;341:c3369.

13. Siegel LM, Stevens PD, Lightdale CJ, Green PH,Goodman S, Garcia-Carrasquillo RJ, et al. Combinedmagnification endoscopy with chromoendoscopy in theevaluation of patients with suspected malabsorption.Gastrointest Endosc. 1997 Sep;46(3):226–30.

14. ASGE Standards of Practice Committee, Shen B, KhanK, Ikenberry SO, Anderson MA, Banerjee S, et al. Therole of endoscopy in the management of patients withdiarrhea. Gastrointest Endosc. 2010 May;71(6):887–92.

GASTROENTEROLOG 19


IZVLEČEK

Malabsorpcijski sindromi so posledica motene raz-gradnje hranil ali pa znižane absorpcijske sposobnostičrevesne sluznice. Lahko so generalizirani, torej jeabsorpcija okrnjena za vsa hranila, lahko pa so speci-fični za posamezno hranilo. Zaradi neznačilnihkliničnih slik je njihova prepoznava lahko zahtevna.Kažejo se s hujšanjem, kronično drisko in številniizvenčrevesnimi simptomi (anemija, osteoporoza,nevrološka in dermatološka prizadetost). Obravnavabolnika s sumom na malabsorpcijo je stopenjska -začnemo z analizo krvi in blata in šele nato pristo-pamo k bolj specifičnim in invazivnim testom.

ABSTRACT

Malabsorption syndrome is the term widely used todescribe the end result of either impaired breakdownof nutrients (maldigestion) or defective mucosaluptake and transport of adequately digested nutrients(true malabsorption). The latter may affect a broadrange of nutrients (ie. generalized malabsorption) orspecific nutrients or groups of nutrients (ie. specificmalabsorption). Malabsorption syndromes are usuallypresented with weight loss, chronic diarrhea, steator-rhea, osteoporosis, anemia, skin and neurologicalsymptoms. There is no gold standard for the diagnosisof malabsorption. The enquiry should be directed bythe patient’s history and clinical presentation. Thediagnostic work-up should include blood and stoolstudy as the first choice of testing. After the malab-sorption is confirmed by these simple tests, then themore specific and invasive tests should be used.

*doc. dr. Rado Janša, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna kinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Malabsorpcijski sindromi – klinična slikain laboratorijski izvidi

Malabsorption Syndrome – Clinical Presentationand Laboratory Studies

Rado Janša*1, Mark Zavrtanik2

1Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana2Medicinska fakulteta, Univerza v LjubljaniGastroenterolog 2018; suplement 1: 19–26

Ključne besede: malabsorpcijski sindromi, laboratorij,klinična slika

Key words: malabsorption syndrome, laboratory studies,clinical presentation

UVOD

Tanko črevo je ključni organ absorpcije tekočin,elektrolitov, makronutrientov (beljakovine, oglji-kovi hidrati, maščobe) in mikornutrientov (vitamin,minerali, elementi v sledovih). Absorpcija je kom-pleksen in uravnavan proces, ki je odvisen odštevilnih dejavnikov: aktivnosti prebavnih enci-mov, intaktnosti medceleličnih stikov in prenašalnihproteinov ter dolžine, predvsem pa zadostne povr-šine sluznice črevesa (1,2). Če je kateri koli člen vabsorpciji okvarjen, to vodi v malabsorpcijo.Vzroke za malabsorpcijo lahko razdelimo na trihisto-anatomska področja, ki se med seboj lahkotudi prekrivajo:

motnja znotraj lumna črevesja (maldigestija)1.motnja absorbcije zaradi bolezni na sluznici2.tankega črevesamotnja na nivoju transporta v sistemsko cirku-3.lacijo (3)

Motnja, katere osnovo predstavlja »spremembaznotraj lumna črevesa« je najpogostejši vzrok prid-obljene malabsorbcije pri odraslih.

Sicer lahko v mehanizmu nastanka razdelimo neza-dostno absorpcijo na posledico slabše prebave inhidrolize nutrientov (maldigestija) in na nezadostnoabsorpcijo, kot posledico zmanjšanja absorpcijskepovršine črevesne sluznice (malabsorpcija) (1).Kljub različnim patofiziološkim procesom in etio-logijam, so klinične posledice malabsopsrcije enake.Malabsorbcijski sindromi so torej klinične manife-stacije tako maldigestije kot malabsorpcije (2). Čeje prizadeta absorpcija za vsa hranila, govorimo ogeneralizirani malabsorpciji, ki je ponavadi posle-dica difuzne prizadetosti sluznice, ali zmanjšaneabsorpcijske površine. Pri delni, specifični malab-srocpciji, pa pride do spremenjene absropcije le zadoločeno hranilo (3).

Polno razviti malabsorpcijski sindromi, s kliničnimislikami prizadetosti večih organskih sistemov, sodanes redki; pogostejše so oligosimptomatske kli-nične slike (4).

Malabsorpcijski sindromi se lahko razvijejo v vsehstarostnih skupinah.Še posebaj moramo biti pozorninanje v starejši populaciji, je to kar pogosto stanje,ki pa ima nekatere posebnosti (6). V klinični slikije pri starejših bolj kot driska, veliko krat v ospredjuhujšanje, ki se le stežka popravi, kljub povišanemkaloričnem vnosu (5). S starostjo prihaja do spre-memb v absorpocijski sposobnosti črevesne sluzniceza nekatere nutriente, kar je posledica predvsemznižanega števila prenašalcev v enterocitih. Polegtega se zniža aktivnost encimov za hidrolizo sladkor-jev; najbolj poznan primer je encim laktaza (8,9).Kljub temu, pa tudi v starosti ostaja absorpcija zamaščobe, vitamine, mikornutriente nespremenjena.Kakršna koli odstopanja so posledica patologije inne »fiziološkega« upada funkcije s starostjo (5). Narazvoj malabsoprcije pri starejših vplivajo tudi številnekronične bolezni, aklorhidrija, zdravila, motilitetnemotnje prebavil, oslabljeno ledvično delovanje. Pravtako so starejši ljudje telesno manj aktivni in pogo-steje podhranjeni (5).

Tabela 1 predstavlja pregled in razvrstitev malab-soprcijskih sindromov (2).

PRISTOP K BOLNIKU S SUMOM NAMALABSORPCIJO

Malabsorpcijski sindrom diagnosticiramo, če nanjpomislimo; ob heterogenosti in oligosimptomatikikliničnih slik, se zdi to eden izmed težjih korakovv obravnavi bolnika. Na malabsorpcijski sindromnas lahko usmerijo prebavni simptom, simptomiin znaki, ki so posledica pomanjkanja specifičnihnutrientov ali pa naključne laboratorijske najdbe.Po postavljenem sumu, sledi izbira diagnostičnegatesta, s katerim potrdimo malabsorpcijo in poizku-šamo dokazati etiologijo.

KLINIČNA SLIKA MALABSORPCIJSKIHSINDROMOV

Klinična slika polno razvitega malabsorpcijskegasindroma se kaže s kronično drisko, hujšanjem,steatorejo, podhranjenostjo (malnutricijo), hipopro-

20 GASTROENTEROLOG

teinemijo z edemi in pomankanjem specifičnihnutrientov (vitaminov, mineralov, mikroelemeno-tov, elektorlitov). Pomankanje nutrienotv lahko voditudi v široko izvenčrevesno simptomatiko (npr. ane-mija, osteoporoza, motnje menstrualnega ciklusa),ki so lahko tudi edini znak malabsorpcije (10).

Kronična driska, ki je opredeljena kot obilno odva-janje mehkega ali tekočega blata vsaj 3-krat dnveno(ali več kot 200 ml/dan), več kot 4 tedne, je pogostaklinična posledica malabsoprcijskega sindroma (11).Kljub temu pa je kronična driska večkrat povezanas patologijami debelega kot pa tankega črevesa. Nadrisko, ki izhaja iz tankega črevesa, moramo pomi-

sliti pri tistih bolnikih, pri katerih poleg driske ugo-tovimo tudi morebitna odstopanja v laboratorijskihizvidih, ki kažejo na moteno absorpcijo (12).

Bolj specifične klinične slike nastanejo pri malab-sorpciji specifičnih nutrientov:

Pri malabsorpciji maščob je v ospredju steatorejaali driska, ki ni povezana z napihnjenostjo (3). Stea-toreja, je zanesljiv znak malabsorpcije maščob, inse kaže kot odvajanje svetlega, mazavega blata. Pri-sotna je pri odvajanju več kot 7g maščob v blatu obdieti, ki vsebuje več kot 100 g maščob na dan (13).

GASTROENTEROLOG 21

Tabela 1: Razvrstitev malabsorpcijskih sindromov

Sprememba v tankemčrevesu Etiologija Posledice

Motnja znotrajlumna črevesja

Pomankanje pre-bavnih encimov:•encimi na ščetastem

obročku

Primarno ali sekundarno pomankanjeencimov

Sprecifičnamalbsorpcija ogljikovihhidratov

•Eksokrinapankreatičnainsuficienca

Kronični pankreatitis, rak pankreasa,cistična fibroza, po operativne poseguna pankresu, prirojene anomalijepankreasa

Generaliziranamaladigestija

Pomankanje žolčnihkislin

Holestatska bolezen jeter, bakterijskarazrast, motena enterohepatičnacirkulacija

Motena absorpcijamaščob

Motnjaabsorbcije zaradibolezni sluznicetankega črevesain motentransport vsistemskocirulacijo

Spremembe v sluznicitankega črevesa

Celiakija, tropska sprue, Mb. Chron,eozinofilni gastroenteritis, sistemskamastocitoza, avtoimuna enteropatija,radiacijski enteritis, primarnaintestinalan limfangiektazija,alipoproteinemija beta, limfom tankegačrevesa, reskcija tankega črevesa, obvodtankega črevesa

Generaliziranamalabsorpcija

Primarno ali sekundarno pomankarnjeprenašalnih proteinov za ogljikovehidrate ali aminokisline

Spremembe vabsorpciji ogljikovihhidratov/aminokislin

Spremembe v prekvav-itvi in limfatičnem sis-temu tankega črevesa

Mezenterialna ishemija, srčnopopuščanje, konstriktivni perikarditis,portalna hipertenzija, sekundarnaobstrukcija limfatičnih vodov


Spremembe zaradiokužb tankega črevesaali bakterijske razrasti

Bakterijska razrast, Whipplova bolezen,tropska sprue, okužbe s paraziti,črevesna tuberkuloza, druge okužbe


Drugi vzrokimalabsorpcije

Amiloidoza, sistemska skleroza, avtonomna enteropatija, motnje v delovanju ščitnice,Zollinger-Ellisonov sindrom, atrofični gastritis, z zdravili povzročena malabsorpcija,nevrofibromatoza

22 GASTROENTEROLOG

lahko tudi malabsorpcija, saj se vitamin D absorbiravzdolž jejunuma in ileuma. Ob pomanjkanju vita-mina D je v ospredju osteopenija, in simptomatikaosteomalacije z bolečinami v kosteh. Ker vitamin Dpomembno vpliva na absorpcijo kalcija, pride obizrazitem pomanjkanju tudi do simptomatike hipo-kalciemije, ki se kaže s tetanijo, prastezijami in krči(5, 10).

Helitis, glositis, stomatitis so manifestacije pomanka-nja vitmaminov B kompleksa in železa. Pomankanjaželeza se odraža v klinični sliki sideropenije: koiloni-hija, izguba las, aftozne spremembe v sluznici ustnevotline, suhi koži in srbežu . Ob sideropeniji je lahkoprisotna tudi mikrocitna anemija z bledimi sluzni-cami in kožo, dispnejo ob naporu, nemirnostjo. Če jeanemija makrocitna pa je posledica pomankanja vita-mina B 12 in folata (10).

Vitamin B12 je pomemben tudi v razvoju nevrološkesimptomatike. Subakutna degeneracija hrtenjače(včasih poimenovana funikularna mieloza) se kaže ssenzori-motorično nevtropatijo in ataksijo. Prav takoje pomankanje vitamina B12 lahko reverzibilni vzorkdemence (5).

Kožna simptomatika se kaže kot perioralni akro-dematitis ob pomankanju cinka in dermatitis shiperpigmentacijo v sklopu pelagre pri pomanjka-nju vitmaina B 3 (niancina) (5).

LABORATORIJSKI IZVIDI

Po kliničnem sumu na malabsorpcijski sindrom jev nadaljni obravnavi pomembno nadaljevati z nad-robnim pregledom laboratorijskih izvidov. Tiodražajo hematološke in metabolne posledicemalabsorpcije, prav tako pa nas lahko že usmerijov etiologijo in obseg prizadetosti tankega črevesa.Kljub temu, da ni nobeno laboratorijsko odstopa-nje specifično za malabsorpcijske sindrome, pa siz njim lahko zelo pomagamo pri ciljani diagnostikiin podpornem zdravljenju. Možna laboratorijskaodstopanja pri malabsorpcijskem sindromu pov-zema tabela 2.

Pri malabsorpciji ogljikovih hidratov je v ospredjuvodena driska, napihnjenost in napetost v trebuhu terpovečan obseg trebuha (abdominalna distenzija), kise pojavi okoli 90 minut po zaužitju sladkorjev (3, 14).

Malabsorpcija beljakovin oziroma eksudativnaenteropatija se poleg driske in hujšanja, kažeta zedemi okončin, ki nastanejo, ko je koncentracijaalbumina v serumu nižja od 2,5 mg/dl (10).

Primer minimalne, a zelo pomembne in pogostemalabsorbcije je bolezen sluznice želodca ali termi-nalnega ileuma s posledičnim okrnjenim izločanjemintrinzičnega faktorja. To povzroči malabsorbcijokobalamina(vitamin B12) in posledično simptoma-tiko perniciozne anemije, ki vključuje nevrološkosimptomatiko in megaloblastno anemijo (5).

Klinične slike, ki so posledica pomankanjaspecifični nutrientov

Pomankanja specifičnih nutrientov so najpogostejšivzrok izvenčrevesne simptomatike malabsorpcije.Nezadostna absorpcija v maščobah topnih vitaminov(A, D, E, K), vodotopnih vitaminov B kompleksa inelektrolitov ter nekaterih ionov, se lahko kaže zmišičnoskeletenimi simptomi, nevrološkimi izpadi,hemoragično diatezo in spremembami na koži.

Zelo redka sta pomanjkanja vitamina A in E. Klini-čna slika pomankanja vitamina A se kaže z nočnoslepoto, pomankanje vitamina E pa vodi v neuropa-tijo in retinopatijo (5).

Vitamin K ima pomembno vlogo pri sintezi faktor-jev koagulacije. Ob izrazitem pomankanju vitaminaK pride lahko do razvoja hemoragične diateze, kise kaže s petehijami in ekhimozami (10).

Pomankanje vitamina D je pri starejši populaciji zelopogosota najdba, ki je pogosto posledica več vzrokov.Na pomankanje vitamina D moramo biti pozorni pribolnikih s kronično ledvično boleznijo in tistih, kiso slabše mobilni in povečini v zaprtih prostorih (5).Vzrok za pomankanje vitamina D pa je nenazadnje

GASTROENTEROLOG 23

Laboratorijski testi pri obravnavi bolnika s sumom namalabsorpcijski sindrom naj zajemamajo celotno indiferencialno krvno sliko, biokemijske preiskave,hepatogram, lipidogram in osnovne teste hemostaze.Dodamo lahko tudi nekatere specifične teste, npr.TSH, vnetne parametre (C-reaktivni protein in sedi-mentacija eritrocitov) in koncentracija albumina (15).

Bolj poglobljen študij malabsorpcije naj vsebuje šekoncentracije vitaminov (A, D, E, B 12), teste meta-bolizma železa in specifične mikroelemente (Mg,Zn, Se, Cu, Mn). Specifični elementi nam ob pozna-vanju fiziologije absorpcije omogočijo tudi sklepanjeo obsegu in lokalizaciji obolenja, saj se absorbirajona značilnih mestih v črevesu (tabela 3).

Ob celotnem laboratorijskem profilu lahko sklepamotudi o primarni etiologiji malabsorpcije, oziroma olokaciji malabsorpcije (tabela 4 in 5).

Pomembno vlogo v laboratorijski obravnavi bolnikovz malabsorpcijo ima serološko testiranje za celiakijo.Celiakija je v zahodnem svetu najpogostejši vzrok zaenteropatijo in posledično malabsorpcijo, zato jo jesmiselno izključevati že v začetni obravnavi. Pripo-ročen začeti test je določanje protiteles proti tkivni

Tabela 2: možna odstopanja v osnovnih laboratorisjkihizvidih pri malabsorpcijskih sindromih

Laboratorijsko odstopanje

Krvna slika• mikrocitna anemija (železo)• makrocitna anemija (B 12)• hipersegmentirani nevtrofilci• limpfopenija• eozinofilja• podaljšan INR

Biokemija

• hipokalijemija• hipokalcemija• hipomagnezemija• hipofosfatemija• hipoalbuminemija• hipoholesterolemija• hipotrigliceridemija• povišani jeterni testi• povišan bilirubin• povišan serumski folat

Tabela 3: Absorbcija specifični nutrientov glede naanatomsko lokacijo (8)

Anatomski predelčrevesa Nutrienti, ki se absorbirajo

Duodenum Kalcij, folat, magnezij, železo

Jejunum Večina nutrientov, kalcij,cink

Ileum Tekočine, elektroliti,vitamini

Distalni ileum Vitamin B12, soli žolčnihkislin

KolonTekočine, elektroliti,kratkoverižne maščobnekisline

Tabela 4: Pomen nekaterih laboratorijskih testov vobziru na etiologijo malabsorpcije

Laboratorijski test Možna etiologija

TSH malabsorpcija ob hiper/hipotitoidizmu

SR, CRP Chronova bolezen, limfom,vaskulitis

glukoza, HbA1cdiabetična enteropatija,eksokrina insuficiencapankreasa

hepatogram, funkcijski testi jeter bolezen jeter, ciroza

B12, folat

bakterijska razrast (povišan folat), celiakija in drude enteropatije(znižan folat in B12)

HIV serologija enteropatija ob AIDSU

ANA (protijedrna protitelesa) sistemska bolezen veziva

protitelesa protiintrinzičnemu faktorju pereniciozna anemija

Gastrin Zollinger-Ellison

ACTH, kortizol Addisonova bolezen

Eozinofilija eozinofilni gastroenteritis,okužba s parazitom

protitelesa proti tkivnitranglutaminazi (tTG) celiakija

24 GASTROENTEROLOG

tranglutminazi (Ig A tTG); ob tem moramo preve-riti tudi celokupno koncentracijo protiteles Ig A,saj ima testiranje, ob njihovi deficenci, lažno negati-vno vrednost (16).

Testi blata so prav tako kot laboratorijski testi zelopomembni v obravnavi bolnikov z malabsorpcijo. Obsumu na okužbo z bakterijo ali parazitom moramobolnikom takoj vzeti kulture blata. Sicer pa je v obrav-navi bolnikov z malabsorpcijo najpomembnejši test vblatu določanje fekalne elastaze, ki je presejalni testza eksokrino pankreatično insuficienco (15).

SPECIFIČNI TEST ZA MALABSORPCIJO

Bolj specifični testi nas pri bolnikih s sumom namalbsorpcijo usmerijo v posamezno etiologijo, ozi-roma lahko opredelijo morebitno malabsorpcijospecifičnih nutrientov.

Za opredelitev driske kot steatoreje je pomembentest določanja maščob v blatu. Steatoreja je namrečeden izmed bolj specifičnih pokazateljev malab-sorpcije. Normalno se absorbira 94 %, zato je 6 %ali več neprebavljenih maščob v blatu pokazateljmalabsorpcije maščob (12).

Ob sumu na eksudativno enteropatijo je pomem-ben test za njeno dokazovanje meritev alfa 1-antitripsina. Alfa 1 antitripsin je protein odporen

na proteolizo in se ne razgradi v črevesnem lumnuin se zato nespremenjen izloči v blatu . S primer-janjem plazemske koncentracije in koncentracije vblatu, tega sklepamo na celokupne izgube protei-nov (17). Test je manj uporaben pri bolnikih zdrisko, saj se ob povečanem odvajanju blata povišaplazemsko izločanje alfa1 antitripsina (18). Zaovrednotenje malabsorpcije beljakovin lahko upo-rabimo tudi test z radioizotopnim albuminom (15).

Pri malabsorpciji sladkorjev (laktoza, fruktoza,saharoza) nam je v diagnostiki v pomoč vodikovdihalni test. Če se sladkorji ne razgradijo ali neabsorbirajo namreč pride v lumnu črevesa do nji-hove bakterijske fermentacije. Ob tem se sproščavodik, ki ga izdihamo,kar s pridom lahko upora-bimo v tem testu. Test je lahko pri do 15 %bolnikov lažno negativen, saj nekateri bolniki tvo-rijo metan namesto vodika (19).

Prav tako je vodikov dihalni test uporaben v dia-gnostiki bakterijske razrasti. Pri tem stanju, ki jepovezano z velikim številom bakterij v črevesnemlumnu, pride do hitrega porasta vodika, ki je zna-čilen za to stanje (20).

Klasični test za ovrednotenje malabsorpcije z D-ksi-lozo se danes le redko uporablja v klinični praksiin je uporabljen predvsem v raziskovanju. S testomz D-ksilozo lahko ovrednotimo proksimalni del tan-

Tabela 5: Odnos pomanjkanj specifičnih nutrientov in različnih etiologij malabsorpcije

↓ – znižana absorpcija; N – nespremenjena absorpcija

Absorpcija nutrientov

Etiologija malabsorpcije maščobe beljakovine ogljikovi

hidrati

kationi(Mg, Ca,Zn, Cu)

železo folat B12 lipido.vitam.

Eksokrinainsuficiencapankreasa

↓ ↓ ↓ N N N N/↓ N

Bolezen tankegačrevesa,enteropatija

↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ N/↓ ↓

malabsorpcijažolčnih kislin ↓ N N N N N N ↓

GASTROENTEROLOG 25

kega črevesa . D-ksiloza je namreč sladkor, ki se venterocite prenaša s prenašalcem. V kolikor je sluz-nica tankega črevesa prizadeta, se zmanjša številoprenašalcev, manj ksiloze se absorbira in posledi-čno se je več izloči v urinu (15, 21).

ZAKLJUČEK

Malabsorpcijski sindromi se redko izražajo v popolniklinični sliki in so po večini oligosimptomatski. Zatoje njihovo prepoznavanje še težje. Pri starejši popu-laciji, kjer so malabsorpcijski sindromi pogosti,deficience vitaminov, mineralov in ostalih elemntovv sledovih, ne smemo pripisati zmanjšani absorpcij-ski sposobnosti sluznice »zaradi staranja«, vendarmoramo aktivno iskati vzrok. Zlatih standardov zaobravnavo bolnikov z malabsorpcijo ni, je pa v sploš-nem priporočena stopenjska obravnava. Ta se obsumu na malabsorpcijo začne z laboratorijskimiizvidi, ki naj bodo vodilo za odločanje o bolj specifi-čnih testih ali invazivnih preiskavah (slika 1).

Slika 1: Pristop k bolniku s sumom na malabsoprcijski sindrom

Laboratorijske preiskave•krvna slika•biokemijske preiskave seruma•hepatogram•lipidogram•osnovni tes� hemostaze•TSH•CRP in sedimentacija•koncentracija albumina•Osnovna analiza blata

Specifične laboratorijske preiskave

•koncntracije vitaminov (A, D, E, B 12)•mikroelemen� (Mg, Zn, Se, Cu, Mn)•metabolizem železa•Specifična analiza blata

specifični tes# malabsorpcije, endoskopija in slikovna diagnos#ka

26 GASTROENTEROLOG

Literatura1. Kiela PR, Ghishan FK. Physiology of Intestinal Absorption

and Secretion. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016Apr;30(2):145–59.

2. Montalto M, Santoro L, D’Onofrio F, Curigliano V, ViscaD, Gallo A, et al. Classification of Malabsorption Syndromes.Digestive Diseases. 2008;26(2):104–11.

3. Van der Heide F. Acquired causes of intestinal malabsorp-tion. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology.2016 Apr;30(2):213–24.

4. Farrell JJ. Overview and diagnosis of malabsorption syn-drome. Semin Gastrointest Dis. 2002 Oct;13(4):182–90.

5. Hoffmann JC, Zeitz M. Small bowel disease in the elderly:diarrhoea and malabsorption. Best Practice & ResearchClinical Gastroenterology. 2002 Feb;16(1):17–36.

6. Montgomery RD, Haeney MR, Ross IN, Sammons HG,Barford AV, Balakrishnan S, et al. The ageing gut: a studyof intestinal absorption in relation to nutrition in the eld-erly. Q J Med. 1978 Apr;47(186):197–124.

7. Brasitus TA, Sitrin MD. Intestinal Malabsorption Syndromes.Annual Review of Medicine. 1990 Feb;41(1):339–47.

8. Feibusch JM, Holt PR. Impaired absorptive capacity forcarbohydrate in the aging human. Dig Dis Sci. 1982Dec;27(12):1095–100.

9. Lee MF, Russell RM, Montgomery RK, Krasinski SD.Total intestinal lactase and sucrase activities are reducedin aged rats. J Nutr. 1997 Jul;127(7):1382–7.

10. Ebert EC. Maldigestion and malabsorption. Disease-a-Month. 2001 Feb;47(2):45–68.

11. Thomas PD, Forbes A, Green J et al (2003) Guidelinesfor the investigation of chronic diarrhoea. Gut 52:1–15

12. Papadia C, Di Sabatino A, Corazza GR, Forbes A. Diagnosingsmall bowel malabsorption: a review. Intern Emerg Med.2014 Feb;9(1):3–8.

13. DiMagno EP, Go VL and Summerskill WH. Relationsbetween pancreatic enzyme ouputs and malabsorptionin severe pancreatic insufficiency. N Engl J Med 288(16):813-815, 1973

14. Malagelada JR, Accarino A, Azpiroz F. Bloating andAbdominal Distension: Old Misconceptions and CurrentKnowledge. The American Journal of Gastroenterology.2017 Aug;112(8):1221–31.

15. Nikaki K, Gupte GL. Assessment of intestinal malabsorption.Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. 2016Apr;30(2):225–35.

16. Janša R, Zavrtanik M, et. al. Slovenski standardi za obrav-navo bolnikov sceliakijo. Gastroenterolog 2017; Letn. 21,št. 1, Str. 4-11

17. Florent C, L’Hirondel C, Desmazures C, Aymes C, BernierJJ. Intestinal clearance of alpha 1-antitrypsin. A sensitivemethod for the detection of protein-losing enteropathy.Gastroenterology. 1981 Oct;81(4):777–80.

18. Strygler B, Nicar MJ, Santangelo WC, Porter JL,Fordtran JS. Alpha 1-antitrypsin excretion in stool innormal subjects and in patients with gastrointestinal dis-orders. Gastroenterology. 1990 Nov;99(5):1380–7.

19. Romagnuolo J, Schiller D, Bailey RJ. Using breath testswisely in a gastroenterology practice: an evidence-basedreview of indications and pitfalls in interpretation. TheAmerican Journal of Gastroenterology. 2002 May;97(5):1113–26.

20. Saad RJ, Chey WD. Breath Testing for Small IntestinalBacterial Overgrowth: Maximizing Test Accuracy. ClinicalGastroenterology and Hepatology. 2014 Dec;12(12):1964–72.

21. Peled Y, Doron O, Laufer H, Bujanover Y, Gilat T. D-xylose absorption test. Urine or blood? Dig Dis Sci. 1991Feb;36(2):188–92.

GASTROENTEROLOG 27


IZVLEČEK

Celiakija in neceliakijska glutenska senzitivnost(NCGS) sta pogosti bolezni. Terapija obeh je brez-glutenska dieta, razločevanje med obema pa jepomembno, ker je brezglutenska dieta pri celiakijinujno potrebna in vseživljenjska, pri NCGS panačeloma ne.

Celiakija je kronična imunsko posredovana entero-patija povzročena z izpostavljenostjo glutenu priposameznikih, za katere je značilen genotip HLA-DQ2 in/ali HLA-DQ8 in za katere so značilnaprotitelesa. Čeprav se primarni proces prične v sluz-nici tankega črevesa je celiakija sistemska bolezen,kar se kaže tako z gastrointestinalo simptomatikoin sliko malabsorbcije kot z ekstraintestinalno kli-nično sliko. Bolniki s celiakijo potrebujejo doslednobrezglutensko dieto in redno sledenje, s čimer pre-prečimo pomembne posledice in zaplete.

Neceliakijska glutenska senzitivnost je diagnozaizključevanja in jo postavimo pri tistih, ki jimizključimo celiakijo in alergijo na pšenico ter imajointestinalo in/ali ekstraintestinalno simptomatiko

ABSTRACT

Celiac disease and non-celiac gluten sensitivity arecommon. Although both conditions are treated witha gluten-free diet, distinguishing between celiac dis-ease and non-celiac gluten sensitivity is important forlong-term therapy.

Celiac disease is a chronic small intestinal immune-mediated enteropathy precipitated by exposure todietary gluten in genetically predisposed individualswith a specific genetic genotype (HLA-DQ2 and HLA-DQ8 genes) and autoantibodies (antitissue transglu-taminase and antiendomysial). Although the inflam-matory process specifically targets the intestinalmucosa, patients may present with gastrointestinalsigns or symptoms, extraintestinal signs or symptoms,or both, suggesting that celiac disease is a systemicdisease. Patients with celiac disease should be followedup closely for dietary adherence, nutritional deficien-cies, and the development of possible comorbidities.

Non-celiac gluten sensitivity is diagnosed in individ-uals who do not have celiac disease or wheat allergy,but who have intestinal symptoms, extraintestinal

*asist. Darko Siuka, dr. med.Oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Celiakija in neceliakijska glutenskasenzitivnost

Celiac Disease and Non-Celiac Gluten Sensitivity

Darko Siuka*, Rado JanšaKlinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2018; suplement 1: 27–35

Ključne besede: celiakija, neceliakalna glutenskaobčutljivost, gluten, brezglutenska dieta, razločevanje

Key words: celiac disease, non-celiac gluten sensitivity,gluten, gluten-free Diet, distinction

ob uživanju glutena, ki izzveni po brezglutenskidieti. Zaradi pomanjkanja biomarkerjev je dia-gnoza NCGS težavna, samo na podlagi kliničneslike pa je razlikovanje med celiakijo in NCGSnemogoče, zato ostaja obravnava bolnikov z neže-lenimi učinki glutena velik izziv tudi v prihodnje.

symptoms, or both, related to ingestion of gluten-containing grains, with symptomatic improvementon their withdrawal.

The clinical variability and the lack of validatedbiomarkers for non-celiac gluten sensitivity makeestablishing the prevalence, reaching a diagnosis,and further study of this condition difficult.Clinicians cannot distinguish between celiac diseaseand non-celiac gluten sensitivity by symptoms, asthey are similar in both, therefore this group ofpatients stays a big challenge.

28 GASTROENTEROLOG

DEFINICIJA CELIAKIJE

Celiakija, imenovana tudi glutenska enteropatijaali sprue, je kronična avtoimunska, sistemska bole-zen, za nastanek katere je potrebna izpostavljenostglutenu pri genetsko dovzetnih posameznikih vsehstarosti (1).

PATOGENEZA

Peptidi žitnega glutena, ki je sestavljen iz gluteni-nov in prolaminov so skladiščni peptidi žit in lahkosprožijo imunski odziv. V pšenici je imunogen glia-din, v ječmenu hordein, v rži sekalin. Imunskiodgovor je najbolj poznan pri prolaminu iz pšenice,torej gliadinu. Le-tega deaminira tkivna transgluta-minaza in tako postane še bolj imunogen. PrekoHLA DQ2 in HLA DQ8 povzroči vnetni citokinskiodgovor, ki privede do poškodbe epitelija. Limfocititvorijo in izločajo interlevkin 15, kar privabi vnetnecelice ki tvorijo različne vnetne mediatorje. Medenterociti pride do prekinitve tesnih stikov, karomogoči večjim molekulam, tudi gliadinu do pre-hajanja v medceličnino. Gladin nato povzročidodatni imunski odziv na dveh nivojih in sicerodgovor prirojenega in pridobljenega (tako T celi-čno posredovan kot humoralni) imunskega sistema.

O začetnih sprožilnih dejavnikih so mnenja deljena,najbolj verjetne so črevesne virusne okužbe (rotavirus,adenovirusom) (2, 3).

EPIDEMIOLOGIJA

Celiakija je pogosta bolezen, ki prizadene do 1 %povprečne bele populacije. Razmerje ženske: moškije 2:1. Celikija pogostokrat nastopa brez gastrointe-stinalne simptomatike ter pogosto prvič nastopi vodraslem obdobju. Razmerje nediagnosticirani: dia-gnosticirani bolniki je po ocenah od 5:1 do 13:1.Tveganje sorodnikov obolelega prvega kolena je od10 % do 15 %. Tveganje sorodnikov drugega kolena je3,9–5 %, tveganje bolnika z nespecifičnimi gastroin-testinalnimi simptomi je 1,8 % ter tveganje za celiakijov splošni populaciji je 0,75–1 % (4).

GENETIKA

Celiakija je gensko pogojena bolezen, ki je rezultataktivacije tako celičega (T-celičnega) kot humoralnega(B-celičnega) imunskega odgovora na izpostavljenostglutenskim komponentam zgoraj navedenih vrst žitpri genetsko dovzetnih osebah. Genetsko dovzetnostlahko dokažemo z visoko konkordanco celikije priobeh enojajčnih dvojčkih vse do 70 % ter poveza-nostjo s prisotnostjo HLA DQ2 in DQ8. Ta dvaantigena sta nujno potrebna za razvoj celiakije, ven-dar ne zadostujeta za nastanek le-te.

GASTROENTEROLOG 29

TVEGANJA

Povišano tveganje za celiakijo pri drugihboleznih:

Tveganje za razvoj celiakije je pri različnih populacij-skih skupinah, saj je genska-alelna značilnostpopulacij raznolika. Bolezen se pogosteje pojavlja pribolnikih v sorodstvu prvega in drugega kolena, prisladkorni bolezni tipa 1 (3–16 %), Hashimotovemtiroiditisu (5 %), selektivni pomanjkljivosti protitelesIgA (9 %), Downovem sindromu (5 %), Turnerjevemsindromu (3 %) in pri ljudeh z drugimi avtoimun-skimi boleznimi (avtoimunske bolezni jeter,Sjörgenov sindrom, IgA nefropatija) in selektivnipomanjkljivosti protiteles IgA (9 %).

KLINIČNA SLIKA IN OBLIKECELIAKIJE

Celiakija se lahko manifestira s simptomatiko šte-vilnih organskih sistemov, ne le kot tradicionalnopojmovanim malabsorbcijskim sindromom. Zatoobstaja potreba po poimenovanju različnih klini-čnih oblik celiakije :

Klasična celiakija je oblika celiakije, ki se kaže s–tipičnimi simptomi, ki so posledica malabsorbcijezaradi bolezensko spremenjene sluznice tankegačrevesa in posledične malnutricije: driska, steato-reja, hujšanje, anemija zaradi pomanjkanja železa,B12 in folne kisline, telesna šibkost, utrujenost,meteorizem, bolečina v trebuhu.

Neklasična celiakija je oblika celiakije, ki se–lahko kaže s prebavnimi težavami, ki niso posle-dica malabsorcije (zaprtje, funkcionalna trebušnabolečina) ali s številnimi izvenčrevesnimi simp-tomi: ataksija, neplodnost, osteoporoza, motnjemenstrualnega cikla, herpetiformni dermatitis...

Potencialna celiakija je oblika celiakije pri–asimptomatskih posameznikih, ki imajo pozi-tivne serološke teste za celiakijo ter ustrezno

gensko determiniranost ob normalni sluznicitankega črevesa. Takšni posamezniki imajo povi-šano tveganje, da bodo v prihodnosti razvilisimptomatsko celiakijo.

Simptomatska celiakija, je dokazana oblika–celiakije, ki je opredeljena, s katerimi koli simp-tomi in znaki (tudi izvenčrevesni), ki jih pribolniku s celiakijo povzroča uživanje glutena.

Uporaba pojmov tipična, atipična, latentna in tihaceliakija so bili zaradi zmede pri uporabi opuščeni(1, 2, 7–10).

INDIKACIJE ZA TESTIRANJE

S prizadevanjem aktivnega iskanja bolnikov s celia-kijo smo razširili indikacije, pri katerih bolnikomponudimo testiranja. V splošnem razdelimo skupinebolnikov na te, ki imajo visoko verjetnost za celia-kijo in tiste, ki imajo nižjo verjetnost, a je celiakijamožna diagnoza. Takšna delitev je namreč ključnaza nadaljno obravnavno bolnikov, saj pri bolnikih kiimajo visoko tveganje opravimo endoskopsko dia-gnostiko ne glede na rezultate serokoških testov. VSloveniji je delovna skupina leta 2017 skupaj z dru-gimi specialnostmi sprejela konsenz o indikacijah zatestiranje bolnikov z nižjo verjetnostjo za celiakijo.

Bolniki, ki imajo visoko verjetnost za celiakijo–in pri katerih opravimo endoskopsko diagno-stiko ne glede na rezultat serološkega testiranja:

Simptomatska malabsorbcija;•Nepojasnjena driska s hujšanjem;•Nepojasnjena sideropenična anemija;•Herpetiformni dermatitis;•Simptomatski bolniki, ki so sorodniki bol-•nika s celiakijo v prvem kolenu.

30 GASTROENTEROLOG

Bolniki, ki jim ponudimo serološko testiranje–za celiakijo (nizka verjetnost pojavnosti):

Novo odkrita sladkorna bolezen tipa 1;•Mineralna kostna gostota pod pričakova-•nim območjem za starost (pred menopavzoza ženske in pred 50 letom za moške);Bolniki s Hashimotovim tireoiditisem in•spremembo ščitničnih hormonov, ki seneustrezno odzivajo na substitucijsko zdra-vljenje;Povišane transaminaze neznane etiologije•(11–17).

Dermatitis herpetiformis (DH):

Velja za kožno manifestacijo pri bolnikih s celiakijo.Gre za srbeče predele kože, prekrite z drobnimimehurčki, večinoma locirane na ekstenzornih delihkomolcev, kolen ter glutealno. DH dokažemo pato-histološko ter je patognomoničen za celiakijo. Zbrezglutensko dieto izveni, vendar počasi (18).

DIAGNOSTIKA

Temelji na klinični sliki, serologiji ter patohistologiji.

SEROLOGIJA

Ob sumu na celakijo pričnemo s serološkim dokazo-vanjem. Prva protitelesa, ki so jih identificirali, so bilaantigliadinska iz razreda IgA (AGA). Zaradi nizke spe-cifičnosti v višini 52 % za AGA- IgA, 60–80 % zaAGA-IgG ter posledične vrste lažnih pozitivnih prime-rov (zlasti pri preostalih avtoimunskih boleznih) jedokazovanje teh protiteles v sodobnem času nepri-merno. Antiendomizijska protitelesa (EMA) sousmerjena zoper sestavine endomizija gladkih mišictankega črevesa primatov iz razreda IgA. DokazovanjeEMA protiteles temelji na indirektni imunofluores-cenčnih tehnikah, odlikuje jo visoka specifičnost(98–100 %) in senzitivnost (95–98 %) (19–21). Tkivnatransglutaminaza je osrednji encim pri celiakiji. Doka-zovanje protiteles zoper tkivno transglutaminazotemelji na direktnem encimsko-imunskem testuELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay). Le-

tega odlikuje nizka cena, hiter rezultat, visoka senzi-tivnost med 95–98 %, pomanjkljivost pa predstavljanižja specifičnost med 90–94 %. Zaradi morebitnihlažno pozitivnih primerov ga uporabljamo v kombina-ciji z dokazovanjem EMA protiteles. Skupaj imataskoraj 100 % napovedno vrednost (22). Pri bolnikih scelikijo je prevalenca prirojenega pomanjkanja IgAprotiteles do desetkrat pogostejša (2–4 % vseh obole-lih) kot v preostali populaciji (0,25 %) (23). Tako lahkoob serološkem dokazovanju protiteles EMA-IgA inanti-TTG-IgA ob sočasnem pomanjkanju IgA protitelespride do lažno negativnih rezultatov. Zato ob dokazo-vanju EMA in anti TTG , dokazujemo tudi celokupneIgA protitelesa. V primeru, da so le-ta odsotna ali zelonizka, dokazujemo EMA ter anti TTG iz razreda IgG,vendar sta specifičnost in senzitivnost v tem primerunižji. Zadnjih nekaj let se kot novost pojavlja testiranjeprotiteles zoper deamininirani gliadinski peptid (antiDGP-IgG in IgA) , ki se uporablja v primeru negativ-nih rezultatov anti TTG-IgA in EMA-Iga v primerupomanjkanja IgA protiteles. Specifičnost in senzitiv-nost anti-DGP IgG je glede na različne študijeprimerljiva anti TTG IgA, je pa cena višja. Pogoj vsehseroloških testov je uživanje prehrane, ki vsebuje glu-ten, saj se ob brezglutenski dieti titer protiteles zelohitro zniža, rezultati pa so lahko lažno negativni innezanesljivi. V primeru klinične slike ter povišanegaanti TTG titra > 10x za otroško populacijo glede nadogovor Evropskega združenja za pediatričnogastroenterologijo, hepatologijo in prehrano(ESPHGAN) pomeni patognomoničnost in biopsijedvanajsntika niso potrebne (24–27).

ENDOSKOPSKO IN HISTOPATOLOŠKODIAGNOSTICIRANJE

Kljub temu, da serološko testiranje ponuja visokospecifičnost in občutljivost, je zaenkrat za dokončnopotrditev diagnoze nujna ezofagogastroduodenosko-pija s histopatološkim pregledom vzorcev sluznicedvanajstnika. Serološka preiskava namreč celiakijene izključi popolnoma, saj se v 5–16 % pojavlja sero-negativna celiakija. Makroskopski videz sluznice priezofagogastroduodenoskopiji pri celiakiji lahkopokaže zrnato, zadebeljeno sluznico, ki je zaradi

GASTROENTEROLOG 31

hiperemije pordečela in ima videz tlakovane ceste.Vendar je specifičnost endoskopskega pregledasluznice sluznice nezadnostna (59–94 %), zato jepotrebna histopatološka analiza tudi pri makroskop-sko normalnem izgledu sluznice. Ker je sluznica priceliakiji lahko neenakomerno prizadeta (»patchy«lezije), priporočamo odvzem večjega števila biopta-tov sluznice dvanajstnika; vsaj 4 vzorce v distalnemdelu dvanajstnika in 2 vzorca bulbusa dvanajstnika,hkrati pa še bioptate sluznice želodca.

V našem prostoru se je pri ocenjevanju stopnje okvaresluznice uveljavila adaptirana Marshova klasifikacija,ki ocenjuje infiltracijo sluznice z intraepitelijskimilimfociti, hiperplazijo kript in vilusno atrofijo. Klju-čen kriterij pri določanju stopnje okvare sluznicedvanajstnika je odsotnost vilusne atrofije (Marsh 1, 2)oziroma prisotnost le te (Marsh 3a, b, c). V kolikor jehistološka slika skladna s celiakijo (Marsh 3), ob pozi-tivnih seroloških testih in ustrezni klinični sliki tovelja za potrditev diagnoze .

Histopatološka preiskav sluznice dvanajstnika pa nipomembna le za ocenjevanje okvare sluznice zaradiceliakije, ampak z njo lahko diferencialno diagnosti-čno izključimo tudi številne druge vzroke za vilusnoatrofijo in malabsorbcijski sindrom: okužbo z Gia-dio Lamblio, bakterijsko razrast, kolagensko sprue,Whiplovo bolezen, avtoimunsko enteropatijo, inte-stinalno tuberkulozo, Chronovo bolezen, eozinofilnienteritis, limfom... (28–30).

GENETSKO TESTIRANJE

Alela HLA DQ2 in DQ8 sta prisotna pri vseh bolni-kih s celiakijo. Pogosteje, v 95 % se pojavlja alel HLADQ2, pri ostalih 5 % pa je prisoten alel DQ8. Odstot-nost alelov tako skoraj zagotovo izključi celiakijo(negativna napovedna vrednost je več kot 99 %). Kerje povezano z visokimi stroški se ga rutinsko ne poslu-žujemo, uporabljamo pa ga v dvomljivih primerih, vprimerih suma na serološko negativno celiakijo, prisumu na neklasične oblike celiakije, refraktorno celia-kijo, pri naknadnem preverjanju diagnoze (npr. ko sobolniki že na brezglutenski dieti) (31).

DIFERENCIALNA DIAGNOZA

Celiakija se izrazi z raznoliko klinično sliko. Gastroin-testinalna simptomatika z ali brez slike malabsorbcijeje podobna pri drugih boleznih:

Peptični duodenitis;–HP duodenitis;–Postradiacijske spremembe tankega črevesa;–Spremembe po kemoterapiji;–Zavrnitvena reakcija pri homolognih transplan-–tacijah (GVHD);Tropska sprue;–HIV enteropatija;–Pankreatična eksokrina insuficienca;–Neželeni učinek olmesartana (z vilusno atrofjo);–Kronična ishemija črevesja;–Giardioza;–Crohnova bolezen;–Eozinofilni gastroenteritis;–Zollinger Ellison sindrom;–Neceliakijska glutenska senzitivnost.–

ZDRAVLJENJE CELIAKIJE

Edino uspešno zdavljenje celiakije je dosledna,doživljenjska brezglutenska dieta brez pšenice,pire, rži ter ječmena. Brezglutenska dieta pri bol-niku s celiakijo zmanjša pojavnost simptomov,izboljša kvaliteto življenja, izboljša nutricijski sta-tus in preprečuje zaplete bolezni. Pozorni moramobiti na brezglutensko moko, ki je lahko kontami-nirana z glutenom, če se v istem mlinu meljejo žitabogata z glutenom.

Oves dobro prenaša 95 % bolnikov s celiakijo, doka-zan pa je škodljiv učinek ovsa pri subpopulacijibolnikov s celiakijo, najverjetneje zaradi kontami-nacije ali alergijo na oves.

Riž, koruza ter ajda predstavljajo osnovo brezglu-tenske diete.

Začetni pristop:Predpišite naravno brezglutensko dieto;–Raziščite morebitno pomanjkanje železa, in–folatov (morebitno nadomeščanje);Kontrolirajte ščitnične hormone;–Pri sumu na osteoporozo svetujte in opravite–meritev kostne gostote;Pri dokazani osteoporozi nadomeščajte kalcij–ter D vitamin;Svetujte presejalni test za vse sorodnike–prvega ter (ob utemeljenem sumu) za nekateresorodnike drugega kolena;Svetujte sodelovanje oz. povezovanje z dru-–štvom bolnikov s celiakijo;Svetujte sodelovanje z dietetikom.–

Pri večini bolnikov lahko ob brezglutenski dietipride do velikega preobrata v klinični sliki že zno-traj 2-eh tednov, čeprav obstajajo razlike. Redkobodo bolniki s celiakijo potrebovali hospitalnozdravljnje, bodisi zaradi potrebe po parenteralnirehidraciji, parenteralnem hranjenju, redko zaradipotrebe po terapiji s steroidi zaradi zapletov. Sve-tujemo uživanje naravne hrane, bogate z železomter folno kislino, zlasti če dokažemo pomanjkanje.

Ker pri nas zaenkrat ni veliko specialistov dieteti-kov je priporočljivo vključevanje v društvo bolnikovs celiakijo, kjer bolnik pridobi znanje in izkušnjeljudi s podobnimi težavami.

Za veliko večino odraslih bolnikov se ob brezglu-tenski dieti kvaliteta življenja bistveno izboljša, priotrocih pa postane kvaliteta življenja podobna tistiod preostale, zdrave populacije.

Svetovane sestavine v sklopu brezglutenske diete

Riž, koruza, sirek, proso, ajda, fižol, grah, krompir,soja, oves, manioka (tapioka), oreščki, sadje, mlečniizdelki (prvi mesec do dva po začetku brezgluten-ske diete so odsvetovani zaradi sočase sekundarnelaktozne intolerance), meso, ribe, jajca.

Sama brezglutenska dieta je revna z vlakni, zato sve-tujemo prehrano bogato z vlakninami (neoluščenipolnozrnati riž, koruzo), obilo zelenjave. Brezglu-tenska dieta je koristna tudi pri: dermatitisuherpetiformisu, revmatoidnem artritisu, včasih prisindromu razdražljivega črevesa, sladkorni bolezniin HIV enteropatiji, alergiji na pšenico in neceliakij-ski glutenski senzitivnosti.

ZAPLETI IN VZTRAJAJOČASIMPTOMATIKA

Težava pri brezglutenski prehrani (sicer redko) jeokultni gluten pri predelanih živilih. Vztrajajajočasimptomatika je večinoma posledica nedoslednebrezglutenske diete.

Razlogi vztrajanja simptomov (23–34):Uživanje prehrane z glutenom;–Napačna diagnoza;–Laktozna ali fruktozna intoleranca;–Intolerance na preostala živila oz. alergije na–prehrano;Pankreatična eksokrina insuficienca (pogosto–pridružena celiakiji);Mikroskopski kolitis;–Bakterijsko razraščanje;–Sindrom razdražljivega črevesa;–NSAID enteropatija;–Ulcerozni jejunitis;–Z enteropatijo povezan T celični limfom (EATL);–Refraktorna celiakija.–(Zadnji trije so lahko posledica dolgo trajajočenezdravljene celiakije)

Refraktorna celiakija

Refraktorna celiakija pomeni vztrajajočo simpto-matiko, ki je posledica vilusne atrofije, vključno zmalabsorbcijo, ki traja več kot 12 mesecev kljubbrezglutenski dieti. Večina teh bolnikov je že sero-loško negativnih. Prevalenca je od 0,6 do 4 %.

Ko smo potrdili komplianco dosledne brezgluten-ske diete opravimo patohistološki pregled ponovno

32 GASTROENTEROLOG

odvzetih duodenalih bioptov, vključno z imunohi-stokemično in molekularno analizo, če le-ti potrditaaberantno in/ali klonalno limfocitno populacijo. Čeje ta prisotna opravimo še pretočno citometrijo ven-ske krvi, ki potrdi isto populacijo.

Glede na odsotnost ali prisotnost populacije in imu-nofenotip aberantnih intraepitelijskih limfocitovgovorimo o tipu I (RFI) in tipu II refraktratrne celia-kije (RFII). Pri tipu II je torej prisotna atipičnapopulacija limfocitov, ki je podobna celicam, ki so setransformirale v EATL, katerim manjkajo povšinskiCD3 in CD8, vendar pa vsebujejo intracelularni CD3.Imajo tudi pomnožen T celični receptor (TCR) intako spominjajo na preneoplastično in neoplastičnopopulacijo. RFI in zlasti RF II sta povezani s slabšoprognozo in višjo umrljivostjo. Progres v EATL je priRFI redek, pri RF II pa pogost in znaša v 32–67 %.5-letno preživetje bolnikov z EATL je 44–58 %

Zdravljenje je mnogokrat neuspešno in zahtevno,zato v tujini zdravijo bolnike z RF večinoma v spe-cializiranih centrih. Potreben je strog dietni nadzor,večinoma tudi parenteralna prehrana. Od medika-mentozne terapije se je za uspešno izkazala terapijas kortikosteroidi, aztioprinom ali tiogvaninom zaRF I in II ter dodatno s cladribinom ali avtolognopresaditvijo matičnih celic za RFII. Nekaj obetov jeza monoklonsko protitelo, usmerjeno zoper interlev-kin 15 ki je v fazi 1 kliničnega preizkušanja.

Zapleti nezdravljene celiakijeRak (povprečno tveganje višje za 1,3 krat): Ne-–hodgkinovi limfomi (EATL) tankega črevesa,ekstraintestinalni Nehodgkinovi limfomi, ploš-čatocelični karcinom požiralnika in žrela, ade-nokarcinom tankega in debelega črevesa, pa-pilarni karcinom ščitice, melanom (37);Ginekološki (neplodnost 12 %, zapoznela menarha,–prerana menopavza, višja splavnost, nižja plodnostmoških, nižja porodna teža, prezgodnji porod)Kostni (osteoporoza, osteopenija) (39, 40);–Nevropsihiatrični zapleti (epilepsija, ataksija, mi-–grena, miopatija, periferna nevropatija, depresija)(41);

Hematološki: anemija s pomanjkanjem železa,–folatov in/ali B12, koagulopatije s pomanjka-njem vitamina K, venski rombembolizmi zaradipomanjkanja proteina C in S, levkopenija, trom-bocitopenija, hiposplenizem).

Bolnice s celiakijo pa imajo sicer nižje tveganje zarazvoj raka dojke, endometrija in ovarijev) (42).

SLEDENJE BOLNIKA S CELIAKIJO

Namen sledenja bolnikov s celiakijo je ocenjevanjeodziva na brezglutensko dieto ter preprečevanje inzgodnje odkrivanje s celiakijo povezanih zapletov.Ob diagnozi celiakije priporočamo, da pri pacientuocenimo nutricijski status in opravimo meritvekostne gostote. Doslednost upoštevanja brezgluten-ske diete ocenjujemo z določanjem protiteles IgAtTG, ki se ob strogi brezglutenski dieti v nekajmesecih ustrezno znižajo. V kolikor dokažemo zni-žano kostno gostoto jo zdravimo, kontrolna meritevje potrebna čez 2 leti. Prav tako pri bolniku opra-vljamo meritve ščitničnih hormov, saj so sočasneavtoimunske bolezi ščitnice pogoste. Bolnika vprvem letu naročimo na kontrole na 6 mesecev, ozi-roma do normalizacije izvidov. Nato bolnikesledimo enkrat letno (43).

PRESEJANJE

Glede presejanja celiakije v splošni populaciji somnenja trenutno deljena, na splošno pa je sprejeto,da za presejanje celiakije v splošni populaciji zaen-krat ni dovolj dokazov o vseh prednostih kot tudini dokazov o vseh tveganjih pri neodkritih bolni-kih. Aktivno presejanje je priporočljivo za skupinez visokim veganjem (44, 45).

GLUTENSKA OBČUTLJIVOST

Glutenska občutljivost (non-coeliac gluten sensitivity)je klinični odgovor na zaužitje glutena BREZ histo-patoloških sprememb sluznice dvanajstnika.Izključen je avtoimuni mehanizem značilen za celia-kijo in tudi mehanizem alergije na moko (46).

GASTROENTEROLOG 33

Pojavlja se pri približno 6 % populacije, prisotni sočrevesni in številni izvenčrevesni simptomi, ki se več-krat prekrivajo z ostalimi funkcionalnimi motnjami.Diagnostični kriteriji NCGS so negativna EMA in tTgprotitelesa ob normalnih vrednostih Ig A protitelesin izključena alergija na pšenico. Pri GS so pogostolahko pozitivna IgG AGA. Klinična slika se izboljšapo dieti brez glutena, trajanje brezglutenske diete panaj bo vsaj 6 mesecev. V nejasnih primerih je predla-gano upoštevanje odsotnosti gena HLA DQ 2 in 8 priceliakiji, pri NCGS pa je gen lahko prisoten (47).

ZAKLJUČEK

Prevalenca celiakije je v splošni zdravi populacijido 1 %, vendar ostane mnogokrat prezrta in nedo-kazana. Bolniki s celiakijo imajo dokazano višjostopnjo umrljivosti kot preostala populacija. Tastopnja se ob brezglutenski dieti zniža na normaločez 3–5 let. Zmotno je dolgoletno prepričanjezdravnikov, da nastopa le s tipično gastrointesti-nalno klinično sliko. Zaradi izboljšanja kvaliteteživljenja obolelih je potrebno pravilno prepoznava-nje in diagnostično dokazovanje. Serološki testi sopomembni pri dokazovanju celiakije in predsta-vljajo prvi diagnostični korak, prav tako so delpresejanja visokorizičnih skupin. Genetsko testira-nje ima le negativno napovedno vrednost, v velikopomoč je v primerih, ko je diagnoza celiakije vpra-šljiva. Po diagnostični potrditvi uvedemozdravljenje z brezglutensko dieto, ki predstavljahrano brez pšenice, pire, rži, ječmena, načelomatudi ovsa. Prvi mesec do dva zaradi pogoste soča-sne sekundarne laktoze intolerance uvedemo tudiprehrano brez laktoze. Pri bolnikih s celiakijo jepomembno, da je brezglutenska dieta dosledna indoživljenjsko prav tako pa tudi sledenje s stranizdravnika in dietetika. V primeru vztrajajoče simp-tomatike je potrebno pomisliti na pridruženebolezni, ki so pri celiakiji pogostejše, prav tako patudi na refraktorno celiakijo.Danes je priznana dia-gnoza tudi glutenska občutljivost,ki je v populacijiprisotna v visokem odstotku in na katero moramopomisliti,kadar so simptomi po zaužitju glutenaprisotni, celiakija in alergija na moko pa izključeni.

Literatura1. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, Biagi F, Fasano A,

Green PHR, et al. The Oslo definitions for coeliac diseaseand related terms. Gut 2013; 62: 43–52.

2. Catassi C, Fasano A. Celiac disease. Curr Opin Gastroen.2008;24:687–691.,

3. Barker JM, Liu E., Celiac disease: pathophysiology, clinicalmanifestations, and associated autoimmune conditions,Adv Pediatr. 2008;55:349-65. Review.

4. Lamireau T, Clouzeau H. Pathol Biol (Paris). Epidemiologyof celiac disease.2011 May 24.

5. Bourgey M, Calcagno G, Tinto N, Gennarelli D, Margaritte-Jeannin P, Greco L, Limongelli MG, Esposito O, MaranoC, Troncone R, Spampanato A, Clerget-Darpoux F,Sacchetti L.HLA related genetic risk for coeliac disease.Gut. 2007 Aug;56(8):1054-9. Epub 2007 Mar 7.

6. Kawatu D, LeLeiko NS.Screening for celiac disease inasymptomatic children with Down syndrome: cost-effec-tiveness of preventing lymphoma. Pediatrics. 2006Aug;118(2):816-7. No abstract available.

7. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, Biagi F, Fasano A,Green PHR, et al. The Oslo definitions for coeliac diseaseand related terms. Gut 2013; 62: 43–52.

8. Fernández A, González L, de-la-Fuente J. Coeliac disease:clinical features in adult populations. Rev Esp EnfermDig. 2010 Jul;102(8):466-71.

9. Pinto-Sanchez MI, Bercik P, Verdu EF, Bai JC.Extraintestinal Manifestations of Celiac Disease. Dig Dis2015; 33: 147–54.

10. Green PHR, Krishnareddy S, Lebwohl B. ClinicalManifestations of Celiac Disease. Dig Dis 2015; 33: 137–40.

11. Rostami Nejad M, Rostami K, Pourhoseingholi MA,Nazemalhosseini Mojarad E, Habibi M, Dabiri H, ZaliMR., Atypical presentation is dominant and typical forcoeliac disease., J Gastrointestin Liver Dis. 2009Sep;18(3):285-91.

12. Kaukinen K, Collin P, Mäki M., Latent coeliac disease orcoeliac disease beyond villous atrophy? Gut. 2007Oct;56(10):1339-40. No abstract available.

13. Kelly CP, Bai JC, Liu E, Leffler DA. Advances inDiagnosis and Management of Celiac Disease.Gastroenterology 2015; 148: 1175–86.

14. Tinsa F, Brini I, El May A, Bousnina D, Boussetta K,Bousnina S., Nodular regenerative hyperplasia of theliver, celiac disease and Sjogren's syndrome in a child.Gastroenterol Clin Biol. 2010 Jan;34(1):40-2. Epub 2009Sep 17. No abstract available.

15. Ouaka-Kchaou A, Ennaifer R, Elloumi H, Gargouri D,Hefaiedh R, Kochlef A, Romani M, Kilani A, Kharrat J,Ghorbel A., Autoimmune diseases in coeliac disease:effect of gluten exposure. Therap Adv Gastroenterol. 2008Nov;1(3):169-72.

16. Tovoli F, De Giorgio R, Caio G, Grasso V, Frisoni C, SerraM, Caputo C, Stanghellini V, Bolondi L, Corinaldesi R,Volta U. Autoimmune Hepatitis and Celiac Disease: CaseReport Showing an Entero-Hepatic Link.Case RepGastroenterol. 2010 Oct 26;4(3):469-475.

34 GASTROENTEROLOG

17. Fernández A, González L, de-la-Fuente J., Coeliac disease:clinical features in adult populations., Rev Esp EnfermDig. 2010 Jul;102(8):466-71.

18. Tajuddin T, Razif S, Dhar R, Thorne J, Murray FE. Clinicalpresentation of adult coeliac disease. Ir Med J. 2011Jan;104(1):20-2.)

19. McGowan KE, Lyon ME, Loken SD, Butzner JD.Celiac dis-ease: are endomysial antibody test results being usedappropriately?, Clin Chem. 2007 Oct;53(10):1775-81. Epub2007 Aug 10.

20. Geboes K, Geboes KP. Diagnosis and treatment of coeliacdisease. F1000 Med Rep. 2009 Apr 29;1. pii: 32.

21. Sugai E, Moreno ML, Hwang HJ, Cabanne A, Crivelli A,Nachman F, Vázquez H, Niveloni S, Argonz J, Mazure R,La Motta G, Caniggia ME, Smecuol E, Chopita N, GómezJC, Maurińo E, Bai JC. Celiac disease serology in patientswith different pretest probabilities: is biopsy avoidable?World J Gastroenterol. 2010 Jul 7;16(25):3144-52.

22. Marietta EV, Camilleri MJ, Castro LA, Krause PK, PittelkowMR, Murray JA., Transglutaminase autoantibodies in der-matitis herpetiformis and celiac sprue., J Invest Dermatol.2008 Feb;128(2):332-5. Epub 2007 Aug 30.

23. Yel L. Selective IgA deficiency. J Clin Immunol 2010; 30:10–6.

24. Leffler DA, Schuppan D. Update on serologic testing inceliac disease. Am J Gastroenterol 2010; 105: 2520–4.

25. Lewis NR , Scott BB . Meta-analysis: deamidated gliadinpeptide antibody and tissue transglutaminase antibodycompared as screening tests for coeliac disease . AlimentPharmacol T er 2010 ; 31 : 73 – 81 .

26. Lebwohl B , Rubio-Tapia A , Assiri Aet al. Diagnosis ofceliac disease .Gastrointest Endosc Clin N Am 2012 ; 22 :661 – 77 .

27. Schuppan D, Zimmer K-P. The diagnosis and treatment ofceliac disease. Dtsch Arztebl Int 2013; 110: 835–46.

28. A.S. Oxentenko, S.W. Grisolano, J.A. Murray, L.J. Burgart,R.A. Dierkhising, J.A. Alexander. The insensitivity ofendoscopic markers in celiac disease. Am J Gastroenterol,97 (2002), pp. 933–938

29. Volta U, Villanacci V., Celiac disease: diagnostic criteria inprogress. Cell Mol Immunol. 2011 Mar;8(2):96-102. Epub2011 Jan 31.

30. Verkarre V, Brousse N. Histopathology of coeliac disease.]Pathol Biol (Paris). 2011 May 25. [Epub ahead of print]French.)

31. DiGiacomo D. Human leukocyte antigen DQ2/8 preva-lence in non-celiac patients with gastrointestinal diseases.World J Gastroenterol 2013; 19: 2507.

32. Ludvigsson JF, Bai JC, Biagi F, Card TR, Ciacci C,Ciclitira PJ, et al. Diagnosis and management of adultcoeliac disease: guidelines from the British Society ofGastroenterology. Gut 2014; 63: 1210–28.

33. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, MurrayJA, American College of Gastroenterology. ACG clinicalguidelines: diagnosis and management of celiac disease.Am J Gastroenterol 2013; 108: 656–76.

34. Malamut G, Cellier C. Complications of coeliac disease.Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2015 Jun;29(3):451–8.

35. Rishi AR, Rubio-Tapia A, Murray JA. Refractory celiac dis-ease. Exp Rev Gastroenterol Hepatol 2016; 10: 537–46.

36. Abdulkarim AS, Burgart LJ, See J, Murray JA. Etiology ofnonresponsive celiac disease: results of a systematicapproach. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2016–21.

37. Freeman HJ.Adult celiac disease and its malignant com-plications. Gut Liver. 2009 Dec;3(4):237-46. Epub 2009Dec 31.

38. Freeman HJ., Reproductive changes associated with celiacdisease. World J Gastroenterol. 2010 Dec 14;16(46):5810-4.

39. Duerksen DR, Leslie WD. Positiveceliac disease serologyand reduced bone mineral density in adult women.Can JGastroenterol. 2010 Feb;24(2):103-7.

40. Riches PL, McRorie E, Fraser WD, Determann C, van'tHof R, Ralston SH.Osteoporosis associated with neutraliz-ing autoantibodies against osteoprotegerin.N Engl J Med.2009 Oct 8;361(15):1459-65

41. Freeman HJ. Neurological disorders in adult celiac disease.Can J Gastroenterol. 2008 Nov;22(11):909-11. Review.

42. Fernández A, González L, de-la-Fuente J. Coeliac disease:clinical features in adult populations. Rev Esp EnfermDig. 2010 Jul;102(8):466-71.

43. Ouaka-Kchaou A, Ennaifer R, Elloumi H, Gargouri D,Hefaiedh R, Kochlef A, Romani M, Kilani A, Kharrat J,Ghorbel A., Autoimmune diseases in coeliac disease:effect of gluten exposure. Therap Adv Gastroenterol. 2008Nov;1(3):169-72.

44. Fasano A, MD et all, Arch Intern Med. 2003;163(3):286-292. doi:10.1001/archinte.163.3.286

45. Clinical presentation and incidence of complications inpatients with coeliac disease diagnosed by relative screen-ing. Postgrad Med J. 2007 Apr;83(978):273-6.

46. Bardella, M. T., Elli, L. & Ferretti, F. Non Celiac GlutenSensitivity. Current Gastroenterology Reports 18, (2016)

47. Catassi C, Bai J, Bonaz B, et al. Non-Celiac GlutenSensitivity: The New Frontier of Gluten Related Disorders.Nutrients. 2013;5(10):3839-3853.

GASTROENTEROLOG 35

36 GASTROENTEROLOG


IZVLEČEK

Laktozna intoleranca je posledica pomanjkanja en-cima laktaze zaradi laktazne neperzistence, zato selaktoza ne hidrolizira v glukozo in galaktozo ter kottaka prispe v debelo črevo. Tu jo metabolizirajo čre-vesne bakterije in nastane značilna trebušna simpto-matika. Najpogostejša oblika je primarna laktoznaintoleranca v odrasli dobi, ki nastane zaradi neek-spresije laktaznega gena, na kar vplivajo tako pre-hrambeni kot genetski dejavniki. Laktozne intole-rance ne smemo mešati z alergijo na beljakovine vmleku, kjer je prisoten imunski odgovor in tudi si-stemska simptomatika. Od testov je dihalni vodikovtest najbolj preprost, poceni, neinvaziven in zanesljivpokazatelj laktozne intolerance. Zlati standard je sicermeritev laktazne aktivnosti v duodenalnih in jejunal-nih bioptih, vendar je preiskava invazivna. Pri brez-laktozni dieti moramo paziti na ustrezen vnos kalcija,lahko pa dodajamo laktazo v kapsulah. Pomembnaje črevesna mikroflora; laktobacili, ki so uporabljenipri izdelavi jogurta, sicer odstranijo laktozo, vendarproizvajajo lastno laktazo, ki pospešuje prebavo v tan-kem črevesju laktozno intolerantnih ljudi.

ABSTRACT

Lactose intolerance is caused by lactase deficiency as aconsequence of genetic lactase nonpersistence. Lactoseis therefore not hydrolised into monosacharides glucoseand galactose and it enters large bowel in non-metabolised form. It gets degisted by bowel bacteriawhich causes typical abdominal symptoms. The mostfrequent is primary lactose intolerance in adulthoodcaused by non-expesion of lactase gene, which is influ-enced by genetic and food factors. Lactose intoleranceand alergy of milk proteins are two distinct enteties,milk alergy produces immune response and sistemicsimptoms as well. Urea breathing test is the easiest, thecheapest, noninvasive and sensitive test for lactoseintolerance. Golden standard is biopsy of duodenumand jejunum, though it¨s invasive. While being on lac-tose free diet we should be aware of sufficient calciumintake, capsules with enzymes lactase are also available.The important role play gut microflora; lactobacili,used by producing yogurt, eliminate lactose but maketheir own enzyme lactase as well, wich contributes tometabolism of lactose intolerant people.

*Mojca Jereb Pregrad, dr. med.,Oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Laktozna intoleranca

Lactose Intolerance

Mojca Jereb Pregrad*, Darko SiukaKlinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2018; suplement 1: 36–41

Ključne besede: laktozna intoleranca, laktaznaneperzistanca, laktaza

Key words: lactose intolerance, lactase nonpersistence,lactase

UVOD

Laktoza ali mlečni sladkor je disaharid, prisoten le vmleku sesalcev. Za učinkovito absorbcijo je potrebnahidroliza laktoze na glukozo in galaktozo z encimomlaktazo. V ranem otroštvu zagotavlja nepogrešljiv virenergije, ki je potrebna za rast in razvoj. Poznavanjelastnosti laktaze in njenega pomanjkanja omogočadobro svetovanje in odpravljanje težav laktozno into-lerančnih posameznikov (1).

Laktozna malabsorbcija je posledica laktaznegapomanjkanja (hipolaktazemije) zaradi laktazneneperzistence, zato se laktoza ne hidrolizira. Posle-dica malabsorbcije je simptomatika laktozneintolerance, ki vključuje značilno trebušno simpto-matiko. Laktazna perzistenca pomeni ohranjenoaktivnost laktaze v odrasli dobi zaradi ohranjenegenske ekspresije laktaznega gena, neperzistencapa je posledica genske neekspresije, kar privede dohipolaktazemije (2). Za uživanje hrane z laktozobrez posledičnih težav je potrebna vsaj 50 % aktiv-nost laktaze.

EPIDEMIOLOGIJA IN PREVALENCA

Prvi je laktozno intoleranco opisal Hipokrat 400let pr.n.š. (8). Do 70 % svetovne populacije ima lak-tazno neperzistenco, vendar vsi nimajo laktozneintolerance. Na to vplivajo tako prehrambeni kotgenetski dejavniki (1, 2). Rasna pripadnost močnovpliva na prevalenco. Odrasli belci Severne inSrednje Evrope, Severne Amerike in Avstralijeimajo najnižjo prevalenco laktozne intolerance (5do 17 %). V Južni Ameriki, Afriki in Aziji ima into-leranco več kot 50 %, v nekaterih državah Azije pa

več kot 90 % ljudi . Upad ekspresije gena za laktazose večinoma konča v otroštvu (9). Pri Evropejcih jenajnižja laktazna aktivnost dosežena po 20-ih letih(8, 9).

PATOFIZIOLOGIJA

Encim laktaza hidrolizira laktozo v dva monosaharida– glukozo in galaktozo, ki se lahko prek prenašalcev(glu-Na kotransporter) preneseta preko enterocitovjejunuma v krvotok. Glukoza je glavni vir energije,galaktoza pa sodeluje pri sintezi glikolipidov in gliko-proteinov. Laktaza se nahaja na apikalni površinienterocita, v ščitkastem obrobku.

Laktaza

Aktivnost laktaze se povečuje do 34. tedna gesta-cije, ko ima genska ekspresija laktaze svoj vrhunec.Po prvih mesecih življenja se laktazna aktivnostprične zniževati (laktazna neperzistenca). Pri 30 %ljudi je prisotno vztrajanje laktazne aktivnosti tudipo končanem dojenju v odraslo dobo (laktazna per-zistenca) (3). Laktazna perzistenca je prisotna vvisokem deležu pri prebivalcih Severne Evrope,kjer so pričeli z mlečno živinorejo že pred 10.000leti, saj je mleko predstavljalo velik delež prehrane(kulturno-evolucijska hipoteza z naravno selekcijo)(4).

OBLIKE LAKTOZNE INTOLERANCE

Laktozna intoleranca lahko nastopa v treh glavnihoblikah: kongenitalni, primarni in sekundarni.

GASTROENTEROLOG 37

Slika 1: Biokemični prikaz razgradnje laktoze

Slika 2: Prevalenca laktozne intolerance

38 GASTROENTEROLOG

Kongenitalno pomanjkanje laktaze je pove-–zano z najnižjo laktazno aktivnostjo. Jedoživljenjsko stanje. Po prvem stiku z materinimmlekom dojenček ne pridobiva na teži, je nemi-ren, ima drisko. Ta oblika je izredno redka. Greza avtosomno recesivno motnjo, genetska razlagaje še nepopolna (5). Edino zdravljenje je doži-vljenjska popolna izključitev laktoze iz prehrane.

Primarna laktozna intoleranca je najpogo-–stejša oblika laktozne intolerance v odrasli dobi.Je posledica laktazne neperzistence, ki nastanezaradi neekspresije laktaznega gena (2).

Sekundarna laktozna intoleranca (pridobljena)–nastane ob gastrointestinalnih obolenjih, prikaterih pride do poškodbe ščetkastega obrobkatankega črevesa (virusni gastroenterokolitis,giardiaza, celiakija, KVČB …). Večinoma je rever-zibilna (2, 3).

KLINIČNA SLIKA

Laktozna malabsorbcija nastopi, če se laktoza nerazgradi, glukoza in galaktoza pa se ne absorbiratav tankem črevesu. V debelem črevesu jo metabolizi-rajo črevesne bakterije, ki proizvedejo vodik, metan,kratkoverižne maščobne kisline in ogljikov dioksid,ki botrujejo trebušni simptomatiki s povečanjemznotrajčrevesnega tlaka in pospešeno peristaltiko.Tipična simptomatika obsega trebušne bolečine,napihnjenost, vetrove, drisko, borborigme (glasnopretakanje tekočine po črevesju) in v nekaterih pri-merih tudi navzejo in bruhanje (zlasti pri otrocih)(6). Zakisljevanje in povišan osmotski tlak črevesnevsebine povzroči večjo sekrecijo tekočine v črevo,kar privede do mehkega blata ali driske (2, 6).

V nekaterih primerih je črevesna motiliteta motenain se lahko pojavi zaprtje, in sicer kot posledica pro-dukcije metana. Velika pozornost je namenjenaposameznikom, ki imajo poleg omenjene trebušnetudi sistemsko simptomatiko, kajti v tem primeruje treba pomisliti na alergijo na mleko, ki je lahkopo ocenah prisotna pri 20 % bolnikov, zlasti otrok,

s simptomi, ki so sprva govorili za laktozno intole-ranco (2, 6). Laktozna intoleranca in alergija namleko sta ločeni entiteti, pri prvi ne pride do imun-skega odgovora in govorimo o občutljivosti. Alergijana mlečne beljakovine je pri odraslih redka. Polegdrisk in sistemske simptomatike se pri alergijilahko pojavijo tudi bolečine v mišicah in sklepih,glavoboli, ustne razjede, aritmije, akne, depresija,vrtoglavica, zaspanost in tudi nekatere druge mani-festacije (kožni ekcem, srbečica, sinusitis in astma).Ob uživanju brezlaktoznega mleka simptomi lakto-zne intolerance izzvenijo, medtem ko simptomialergije na mlečne beljakovine ne (najlažji načinpostavitve diagnoze). Pri nekaterih bolnikih izklju-čitev laktoze iz prehrane ne odpravi nadležnihsimptomov, večinoma zaradi dodatnega vzrokatežav (npr. IBS) (6).

Slika 3: Mehanizem nastanka simptomatike laktozneintolerance

GASTROENTEROLOG 39

GENETIKA

Genetsko testiranje je uporabno za oceno prisotno-sti primarne laktozne intolerance. Laktazni gen jelociran na kromosomu 2 in nosi zapis za sintezolaktaze. Gen se izraža le v enterocitih tankega čre-vesa sesalcev, specifična sekvenca DNA v genukontrolira laktazni gen ali je vključen ali izključen.Človek se rodi z visoko stopnjo laktazne ekspresije.V večini predelov sveta se transkripcija laktaznegagena po dobi dojenja skoraj ustavi. Pred več tisočleti so nekateri ljudje razvili mutacijo, ki je povzro-čila vključen laktazni gen tudi po zaključkudojenja. Laktozno intolerantni ljudje imajo izklju-čen laktazni gen. Analiza DNA antičnih okostij vEvropi in Rusiji je potrdila, da se je mutacija za lak-tozno toleranco zgodila pred 4300 leti in serazširila na evropsko populacijo.

DIAGNOSTIKA

Najprepostejši način ugotavljanja laktozne intole-rance je t.i.domači način. Če imamo tipične težave,se za teden dni popolnoma odpovemo mleku, ponekaj dneh se težave umirijo. Po 1 tednu zjutraj natešče popijemo pol litra mleka. Nastop simptoma-tike je že skoraj zanesljiv dokaz. Naslednjo danenako poskusimo brezlaktozno mleko, po čemerne bi smeli imeti težav. Tak test je najmanj zane-sljiv in lažno negativen, saj ne upošteva izločitvepredelanih mlečnih izdelkov. Najbolj razširjenametoda je krvni laktozno tolerančni test, ki temeljina merjenju nivojev glukoze v serumu po zaužitju50 g laktoze. Če je po 30-ih minutah prišlo do viso-kega porasta, je bila dokazana normalna laktaznaaktivnost. Zlati standard je meritev laktazne aktiv-nosti v duodenalnih in jejunalnih bioptih, ki jeinvazivna in dokaj draga metoda. Dihalni vodikovtest je preprost, poceni, neinvaziven in zanesljivpokazatelj laktozne intolerance; v svetu najbolj pri-znan test. Dihalni test pričnemo z zaužitjem 25 oz.50 g laktoze per os (ekvivalentno 1 l mleka) po 12-urnem postu, nato merimo vodik v izdihanemzraku v razmaku 4h na vsake pol ure. Če je vodikaveč kot 20 p.p.m., to govori v prid laktozne intole-

rance. Senzitivnost je 40–60 %, če se meritve izva-jajo 6 ur. Vodik ne nastaja v 20 % primerovlaktozne intolerance (lažno negativen dihalni test).Vzrok je v prevladovanju bakterij, ki značilno tvo-rijo metan ter posledično porabljajo vodik, lahkopa je nizka koncentracija vodika posledica pred-hodne antibiotične terapije in začasne izgubebakterij, ki tvorijo vodik. Pri nekaterih posamezni-kih je dihalni test pozitiven, čeprav nimajosimptomatike laktozne intolerance. To pomeni, daimajo ti posamezniki laktozno malabsorbcijo, ven-dar brez simptomov. Genotipizacija, ki temelji napreiskavi PCR, je hitra, enostavna in visoko speci-fična za laktazni gen ter je v pomoč pri ločevanjuposameznikov s primarno hipolaktazijo in tistih ssekundarno laktozno intoleranco. Rutinsko se šene uporablja (10).

POMEN ČREVESNE MIKROFLORE

V gastrointestinalnem traktu gostuje več kot 17 dru-žin bakterij. Dokazano je, da malabsorbirano laktozorazgradijo črevesne mlečnokislinske bakterije v ter -minalnem ileumu ter kolonu. Te bakterije so poGramu pozitivne (npr.: Lactobacillus, Bifidobacte-rium, Staphylococcus, Enterococcus, Streptococ-cus, ...) in metabolizirajo glukozo, producirajo pavodik, metan, ogljikov dioksid in kratkoverižnemaščobne kisline. Različna sposobnost črevesnihbakterij, da metabolizirajo laktozo, botruje različnimstopnjam intolerance pri posameznikuh. Prebiotikiso neprebavljive sestavine prehrane, ki imajo poziti-ven učinek s svojo selektivno presnovo v prebavnemtraktu. Nehidrolizirana laktoza je prebiotik in doka-zano je, da se število mlečnokislinskih bakterij povečaob uživanju laktoze. Uživanje izdelkov, ki nastanejos fermentacijo (kisanjem) mleka, izboljša laktoznotoleranco zaradi mlečnokislinskih bakterij. Tako soizdelki iz fermentiranega mleka (sir, jogurt) dobrivir beljakovin in kalcija, večinoma pa ne privedejodo simptomatike laktozne intolerance. Probiotiki soživi organizmi, ki zaužiti v pravilnem razmerju pri-našajo obilo koristi za gostitelja. Pri posameznikih zlaktozno intoleranco probiotiki znižajo simptomenapihnjenosti.

PREPREČEVANJE SIMPTOMOVLAKTOZNE INTOLERANCE

Slovenskih smernic za laktozno intoleranco ni-mamo. Če ima posameznik laktozno neperzistenco,ne pomeni vedno, da bo imel tudi laktozno intole-ranco, zlasti če uživa prehrano, ki vsebuje nižjevrednosti laktoze (npr. mleko s kosmiči). Ker jemleko velik vir kalcija, lahko brezlaktozna dietaprivede do pomanjkanja kalcija s posledičnim zni-žanjem kostne gostote, s čimer se poviša tveganjeza razvoj osteoporoze (12). Priporočeno je uživa-nje prehrane, bogate s kalcijem, včasih je potrebnonadomeščanje kalcija. Trenutna priporočila dnev-nega vnosa kalcija narekujejo 700 mg/dan za moškein ženske ter 1250 mg/dan za doječe matere (13).Navkljub laktozni intoleranci se kalcij nemotenoabsorbira. Po določenem času brezlaktozne dietein prenehanju simptomov lahko nekaterim posa-meznikom uvedemo dieto z 240 ml mleka (12 glaktoze), ki z razporeditvijo tekom dneva ne privede

do ponovne simptomatike. Najverjetneje se to zgodizaradi prilagoditve črevesne flore, pri čemer služilaktoza kot prebiotik. To je uporabno zlasti v oko-ljih, kjer je laktoza zelo prisotna kot dodatek jedem.Obstajajo dokazi, da je lahko dodajanje encima lak-taze živilom, ki vsebujejo laktozo, učinkovito, vsajglede zmanjšanja simptomatike. So pa znani posa-mezni primeri alergije v primeru dodane laktazezaradi alergije na glive Aspergilus, s pomočjo kate-rih je laktaza pridobljena (12, 13). Temperatura invrsta hrane tudi lahko vplivata na praznjenje že-lodca in spremenita prehod skozi tanko črevo tudiza nekaj ur. Dlje kot je laktoza v tankem črevesu,večja je hidroliza, manj je simptomov laktozne in-tolerance.

ZAKLJUČEK

Laktozna intoleranca je pogost gastroenterološkiproblem, vendar nanj premalokrat pomislimo. Tre-bušna simptomatika nastopi od pol do 2h ur po

40 GASTROENTEROLOG

Maslo - med postopkom pridobivanja masla se v veliki meri odstrani laktoza in je prisotna v majhnih količinah,

Jogurt - laktobacili, ki so uporabljeni pri izdelavi jogurta, odstranijo laktozo v različnem obsegu; odvisno od tipajogurta. Bakterije v jogurtu proizvajajo lastno laktazo, ki pospešuje prebavo v tankem črevesju laktozno intolerantnihposameznikov.

Sir - fermentacija reducira vsebnost laktoze v sirih, staranje sira pa še bolj. Tradicionalno pripravljen trdi sir takovsebuje le 10 % laktoze kot jo je pri ekvivalentnem volumnu mleka. Industrijski sir pa se izdeluje na načine, kjer neprihaja do redukcije laktoze.

Tabela 1: Nivoji laktoze v mlečnih produktih:

MLEČNI PROIZVOD Obrok Laktoza Odstotek

Mleko 250 ml/g 12 g 4.80 %

Mleko, manj maščob 250 ml/g 13 g 5.20 %

Jogurt 200 g 9 g 4.50 %

Jogurt, manj maščob 200 g 12 g 6.00 %

Sir 30 g 0.02 g 0.07 %

Skuta 30 g 0.1 g 0.33 %

Maslo 5 g 0.03 g 0.6 %

Sladoled 50 g 3 g 6.00 %

zaužitju laktoze. Izogibanje laktozi je potrebno le obkliničnih težavah. Zaužitje laktoze pri tistih, ki je neprebavljajo, ne povzroča nobenih nevarnih trenu-tnih posledic niti dolgoročne zdravstvene škode. Spostavitvijo diagnoze in izključitvijo laktoze iz pre-hrane simptomatika popolnoma izzveni, s čimer seizboljša kvaliteta življenja.

Literatura1. Solomons NW. Fermentation, fermented foods and lactose

intolerance. Eur J Clin Nutr 2002; 56 (Suppl. 4): S50–5.2. Heyman, M. B. Committee On, N. (2006). Lactose

Intolerance in Infants, Children, and Adolescents.Pediatrics 118 (3): 1279–1286. doi:10.1542/peds.2006–1721. PMID 16951027.

3. Zecca L, Mesonero JE, Stutz A, et al. Intestinal lactase-phlorizin hydrolase (LPH): the two catalytic sites; therole of the pancreas in pro-LPH maturation. FEBS Lett1998; 435: 225–8.

4. Burger J, Kirchner M, Bramanti B, Haak W, ThomasMG. Absence of the lactase-persistence-associated allelein early Neolithic Europeans. Proc Natl Acad Sci U S A2007; 104: 3736–41.

5. Swallow DM. Genetics of lactase persistence and lactoseintolerance. Annu Rev Genet 2003; 37: 197–219.

6. Pimentel M, Lin HC, Enayati P, et al. Methane, a gas pro-duced by enteric bacteria, slows intestinal transit and aug-ments small intestinal contractile activity. Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol 2006; 290: G1089–95.

7. Olds LC, Sibley E. Lactase persistence DNA variantenhances lactase promoter activity in vitro: functionalrole as a cis regulatory element. Hum Mol Genet 2003;12: 2333–40.

8. Matthews SB, Waud JP, Roberts AG, Campbell AK.Systemic lactose intolerance: a new perspective on anold problem. Postgrad Med J 2005; 81: 167–73.

9. Sahi T. Genetics and epidemiology of adult-type hypo-lactasia. Scand J Gastroenterol Suppl 1994; 202: 7–20.

10. Shaw AD, Davies GJ. Lactose intolerance: problems indiagnosis and treatment. J Clin Gastroenterol 1999; 28:208–16. 11.

11. Russell DA, Ross RP, Fitzgerald GF, Stanton C.Metabolic activities and probiotic potential of bifidobac-teria. Int J Food Microbiol. 2011 Sep 1; 149(1): 88–105.Epub 2011 Jun 24. Review.

12. Lomer MC, Parkes GC, Sanderson JD. Review article:lactose intolerance in clinical practice—myths and reali-ties. Aliment Pharmacol Ther. 2008 Jan 15; 27(2): 93–103. Epub 2007 Oct 23. Review.

13. Buchowski MS, Aslam M, Dossett C, Dorminy C, ChoiL, Acra S. Effect of dairy and non-dairy calcium on fecalfat excretion in lactose digester and maldigester obeseadults. Int J Obes (Lond). 2010 Jan; 34(1): 127–35.Epub 2009 Oct 13.

14. Baudon JJ, Veinberg F, Thioulouse E, Morgant G,Aymard P, Charritat JL (April 1996). “Sucrase-isomaltasedeficiency: changing pattern over two decades”. J.Pediatr. Gastroenterol.Nutr.22(3):284–8.

15. Peter Born: Carbohydrate malabsorption in patientswith non-specific abdominal complaints World Journalof Gastroenterology, 2007, ISSN 1007–9327.

16. Ledochowski M et al.: Fruktosemalabsorption. Journalfür Ernährungsmedizin, 2001

GASTROENTEROLOG 41

42 GASTROENTEROLOG


IZVLEČEK

Eksokrina insuficienca trebušne slinavke (EIP) jebolezensko stanje, za katerega je značilno zmanjšanoizločanje encimov trebušne slinavke v prebavno cev.Pri določenih bolezenskih stanjih prebavne cevi, zla-sti po kirurških operacijah, pa je izločanje encimovlahko normalno, vendar le-ti ne pridejo v stik s hraniliob pravem času. Vse to privede do maldigestije inposledične malabsorpcije in malnutricije. Izločanjeencimov trebušne slinavke je odvisno od hormonskein nevralne signalizacije; do okvare sekretorne funk-cije pa lahko pride na več različnih načinov. Vzrokeza EIP delimo na: pankreatične ali primarne in nepa-kreatične ali sekundarne. EIP je pogosto spregledanadiagnoza, zlasti pri bolezenskih stanjih izven pan-kreasa, saj je simptomatika velikokrat neznačilna alipa borna. Klinična slika s steatorejo je prisotna le prinajhujših oblikah EIP. EIP diagnosticiramo na pod-lagi klinične slike in s testi pankreatične funkcije, kijih delimo na direktne in indirektne. Osnova zdravlje-nja predstavlja nadomestna encimska terapija, pravtako pa je pomembna sprememba življenjskega slogain dodatno uživanje vitaminskih pripravkov. Dolgo-ročni cilji pri zdravljenju EIP: vpliv na korekcijoprehrane, na simptomatiko ter zdravljenje osnovnebolezni, kadar je to mogoče.

ABSTRACT

Exocrine pancreatic insufficiency (EPI) is a medicalcondition which is characterized by reduced secretionof pancreatic enzymes in the alimentary tract. In cer-tain disease states of the gastrointestinal tract,especially after surgery, however, the secretion ofenzymes may be normal, but they don’t come in con-tact with the nutrients at the right time. All this leadsto maldigestion and consequent malabsorption andmalnutrition. The secretion of pancreatic enzymes isdependent on hormonal and neural signals; a mal-function of the secretory functions can occur inseveral different ways. The reasons for EPI can bedivided into: pancreatic or primary and non-pancrea-tic or secondary. EPI is often overlooked, particularlyin conditions outside the pancreas, because the symp-toms are often non-significant. Only in the mostsevere forms of EPI steatorrhea is present. EPI is dia-gnosed based on the clinical picture and pancreaticfunction tests, which are divided into direct and indi-rect. The basis of the treatment represents an enzymereplacement therapy; but it is also important to intro-duce a change in lifestyle and an additional intake ofvitamin preparations. The long-term targets for thetreatment of EPI are: the introduction of a change inthe diet, treatment of symptoms and treatment of theunderlying disease, whenever possible.

*doc. dr. Rado Janša, dr. med.Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna kinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Eksokrina insuficienca trebušne slinavke

Exocrine pancreatic insufficiency

Rado Janša*Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2018; suplement 1: 42–46

Ključne besede: trebušna slinavka, eksokrina insuficiencatrebušne slinavke, odkrivanje bolezni, simptomi, zdravljenjeEIP

Key words: pancreas, exocrine pancreatic insufficiency,diagnosis, symptoms, treatment of EPI

UVOD

Neugodni učinki hrane so pogoste težave tako odra-slih, kot otrok in se lahko pojavijo za katero koli vrstohrane. Pod izrazom preobčutljivost razumemo simp-tome in znake, ki nastanejo kot posledica izpostavitvedoločeni vrsti hrane v količini, ki pri zdravih ne izzovetežav. Kljub temu, da se različne preobčutljivosti kažejos podobnimi simptomi in znaki, pa do njih privedejorazlični mehanizmi. Ti so lahko imunsko posredovani(klasična alergija, avtoimuni odziv…), neimunski (npr.pomankanje prebavnih encimov, okužba prebavil,zastrupitev s hrano...), vzrok pa je pogosto tudi spre-menjeno delovanje eksokrinega dela trebušne slinavke.

Eksokrina insuficienca trebušne slinavke (EIP) jebolezensko stanje, za katerega je značilno zmanjšanoizločanje encimov trebušne slinavke v prebavno cev,kar privede do maldigestije in posledične malabsorb-cije in malnutricije (1). Vzroki so številni in lahko zelorazlični. Delimo jih na pankreatične ali primarne innepankreatične ali sekundarne (1–4). Ocenjena pre-valenca eksokrine insuficience trebušne slinavke jeza moške 8 in za ženske 2/ 100.000 ljudi (5). Klini-čna slika bolnikov s polno razvito boleznijo senajpogosteje kaže z malnutricijo, za katero je značilnaizguba telesne teže, težava pa je odkrivanje blagihoblik (fekalna elastaza med 100–200 mcg/g). Pri EIPje lahko v krvi manj mikrohranil, maščobotopnihvitaminov ter lipoproteinov, kar glede na študije pove-zujejo z višjo obolevnostjo ter umrljivostjo (večjaverjetnost zapletov malnutricije in kardiovaskularnihobolenj). Poleg znižane telesne teže je značilna tuditrebušna simptomatika s krči, napihnjenostjo ter dri-sko ali celo steatorejo, ki pomeni prisotnostneprebavljenih maščob v blatu (blato je mastno,lepljivo in zelo neprijetnega vonja). Steatoreja je pri-sotna le pri bolnikih s hudo obliko eksokrineinsuficience trebušne slinavke (6, 7).

EIP tudi v blagih oblikah, ne le v hudih, močnozniža kvaliteto življenja, diagnosticiramo pa jo spomočjo klinične slike ter testov pankreatične funk-cije. Zdravljenje vključuje prilagoditev življenjskegasloga, nadomeščanje z vitaminskimi pripravki ter

encimsko nadomestno zdravljenje z encimi trebu-šne slinavke (PERT). Dolgoročna cilja sta odpravaklinične simptomatike ter popravek malnutricije inzdravljenje osnovne bolezni, kadar je le-ta prisotna.

FIZIOLOGIJA EKSOKRINEGA DELATREBUŠNE SLINAVKE

Trebušna slinavka dnevno izloči približno 1500mlpankreatičnega soka, ki je običajno brezbarven,izotoničen in alkalen, z visoko vsebnostjo prebav-nih encimov.

Pankreatična sekrecija je pod hormonskim in nevral-nim nadzorom. Glavna regulatorna hormona stasekretin in holecistokinin (CCK). Oba delujetapreko negativne povratne zanke.

Sekretin se sprošča iz duodenalne sluznice, stimulusza sekrecijo je prisotnost kisle vsebine, ki prispe izželodca v dvanajstnik. Sekretin deluje na sproščanjevode in bikarbonata iz interlobularnih duktalnih celic,ki se nato izloča v pankreatična izvodila . CCK sesprošča iz enterocitov kot odgovor na prisotnost pro-teinov in maščob v lumnu dvanajstnika. Ima direktenvpliv na acinarne celice pankreasa, vpliva tudi prekovagusa. Stimulira sproščanje proencimov v pankreati-čni sok (Slika 1).

Slika 1: Fiziologija izločanja eksokrinega dela trebušneslinavke.

GASTROENTEROLOG 43

44 GASTROENTEROLOG

ETIOLOGIJA EKSOKRINEINSUFICIENCE TREBUŠNE SLINAVKE

EIP je vzročno pankreatična ali primarna ali panepankreatična ali sekundarna (8,9).

Vzroki pankreatične ali primarne EIP:a) akutni in kronični pankreatitis – najpogostejši

vzrok , razlogi so najrazličnejši.b) cistična fibroza – zaradi okvarjenih klorovih

transporterjev pride do precipitacije proteinovv duktulih trebušne slinavke in posledičnegamočno oslabljenega delovanja.

c) sladkorna bolezen tipa 1 in 2d) obstrukcija pankreatičnega voda (npr. ampu-

larni ali pankreatični tumor)e) Shwachman-Diamondov sindrom (SDS) – gre

za redko avtosomno recesivno obolenje, ki sekaže s EIP, disfunkcijo kostnega mozga, predi-spozicijo za levkemična obolenja ter skeletnimiabnormalnostmi (10)

Vzroki nepankreatične ali sekundarne EIP:a) celiakija – EIP odkrijemo pri približno tretjini

bolnikov. Predvsem, kadar smo pri zdravljenjuceliakije neuspešni, moramo pomisliti na EIP

b) Crohnova bolezenc) Zollinger-Ellisonov sindrom – zaradi hipera-

cidnosti pride do inaktivacije pankreatičnihencimov

d) pankreatični in gastrointestinalni kirurškiposegi - kakršenkoli kirurški poseg, ki porušinevro-humoralno os, zmanjša pankreatično sti-mulacijo ali povzroči izgubo panreatičnegaparenhima lahko pripelje do EIP,prav takoresekcija dela zgornjih prebavil ob ohranjenitrebušni slinavki (5, 11, 12, 13).

KLINIČNA SLIKA

Glavna simptoma hude oblike PEI sta steatoreja inizguba telesne teže (6, 7). Pacienti se pritožujejozaradi diareje, ki je pogosto vodena, kar odsevaosmotsko preobremenitev črevesja, flatulence, abdo-minalnih kolik in zatekanja okončin, včasih celo

ascitesa. Laboratorijsko ugotavljamo hipoalbumine-mijo, anemijo (ki je lahko makro ali mikrocitna),motnje koagulacije, lahko tudi osteopenijo.

Steatoreja je posledica malabsorpcije maščob, blato jesvetlejše, zelo neprijetnega vonja, lepljivo. Pacientipovedo, da blato plava na površju vode in ga je zelotežko odstraniti iz straniščne školjke. Izguba telesneteže in utrujenost sta pogosta. Prav tako lahko izgubatelesne teže izvira iz pridružene bolezni kot sta npr.celiakija oz kronična vnetna črevesna bolezen.

Flatulenca in abdominalne kolike so posledica bakte-rijske fermentacije neprebavljene hrane in raztezanjačrevesne stene ob obilici plinov.

Kot rezultat malabsorbcije proteinov lahko ugota-vljamo hipoalbuminemijo, kar se klinično kaže sperifernimi edemi. V zelo napredovalem stadiju setem lahko pridruži tudi ascites.

Anemija zaradi malabsorpcije je lahko mikrocitna(zaradi pomanjkanja železa) ali makrocitna (zaradipomanjkanja vitamina B12) kadar je razlog za EIPCrohnova bolezen.

Motnje koagulacije so posledica pomanjkanja vita-mina K in posledično hipoprotrombinemije. Kliničnonajpogosteje ugotavljamo ekhimoze, včasih tudihematurijo ali meleno.

Presnovna kostna bolezen se razvije zaradi pomanj-kanja vitamina D, lahko pride do osteopenije inosteomalacije. V izjemnih primerih opažamo hudekostne bolečine s patološkimi frakturami. Zaradinizkih zalog kalcija se lahko razvije sekundarnihiperparatiroidizem.

Zaradi elektrolitskega neravnovesja (hipokalciemija inhipomagneziemija) lahko pride do nevrološke simpto-matike s krči. Zaradi malabsorpcije vitaminov lahkopride do generelizirane mišične šibkosti (pantotenskakislina in vitamin D), periferne nevropatije (tiamin), iz-gubljenega občutka za vibracijo in propricepcijo (koba-lamin), nočne slepote (vitaminA) ali zgibkov (biotin).

GASTROENTEROLOG 45

DIAGNOSTIKA

V diagnostiki in dokazovanju bolezni zmanjša-nega delovanja eksokrinega dela trebušneslinavke so poleg klinične slike in natančneanamneze na voljo različni direktni ali indirektnitesti . Diagnostično vrednotenje testov je zlastipri blagih do zmernih oblikah EIP težavna(Tabela 1). V praksi uporabljamo določanje ela-staze v blatu, v zadnjem času pa se uveljavljasekretinski MRCP (mnogo večja senzitivnost inspecifičnost) (14). Dihalni testi so se uporabljalile v študijske namene (Tabela 2).

Testi EKSOKRINE funkcije trebušne slinavke:

Direktni testiLundhov test1.Stimulacija z eksogenimi hormoni2.Sekretinski test3.Holecistokininski (CCK) test4.Sekretinsko-CCK test5.

Indirektni testi1. Serumski tripsinogen2. Količina maščobe v blatu3. Elastaza in himotripsin v blatu4. Pankreolaurilni test5. Dihalnitest6. Sekretinski MRCP

Tabela 1: Klasifikacija EIP glede na sekretin CKK test in fekalno elastazo (1, 5).

Tabela 2: Diagnostična natančnost posameznih testov pankreatične funkcije (1, 14)

Sekrecija encimov ter bikarbonata

(s-CKK test) Fekalna elastaza

Blaga > 75 % 100–200 mcg/g

Srednja 30–75 % 50–100 mcg/g

Huda < 30 % < 50 mcg/g

TEST SENZITIVNOST SPECIFIČNOST

DIREKTNA STIMULACIJA

Sekretin-holecistokinin test 89–97 % > 90 %

Lundth test 88–92 % > 90 %

Endoskopski sekretinski test 70–80 % Ni podatkov

S sekretinom stimulirana MRCP 80–85 % 90 %

INDIREKTNI TEST Pankreo-lavril test 39–100 % 55–100 %

TEST BLATA elastaza 37–100 % 93 %

himotripsin 25–96 % 84 %

DIHALNI TEST Dih. Test C13 70–81 % Ni podatkov

46 GASTROENTEROLOG

ZDRAVLJENJE

Zdravljenje eksokrine insuficience trebušne sli-navke je večstopenjsko, in vključuje spremembeživljenjskega sloga (z izogibanjem mastni hrani,omejitvijo vnosa alkohola, opustitvijo kajenja, inuravnoteženo dieto); nadomeščanje z vitaminskimipripravki (predvsem lipidotopnimi – A, D, E, K).Glavno terapevtsko orodje pa predstavlja tera-pija z nadomeščanjem pankreatičnih encimovper os (PERT) (8).

PERT (Pancreatic enzyme replacement therapy) jeosnova zdravljenja EIP. Pankreatični encimi, ki seuporabljajo za zdravljenje, so pridobljeni iz prašič-jih trebušnih slinavk.

Celokupni dnevni odmerek je razdeljen po posa-meznih obrokih, kar pomeni npr. 3 glavni obroki in2 malici, kjer je količina encimov pri malici polovicaencimov, ki jih pacient zaužije ob glavnih obrokih.

Začetni odmerek za glavni obrok je vsaj 40.000–80.000 E lipaze in za malico 10.000–20.000 E,oziroma na 1g maščobe 1000–4000 enot lipaze.Če ne pride do kliničnega izboljšanja, lahko odme-rek po potrebi povišamo, vendar le do celokupnegaodmerka 10.000 E lipaze/ kg telesne teže/ dan(15). Zdravljenje s PERT je načeloma varno, naj-pogostejši stranski učinek terapije je konstipacija.

V terapijo lahko vključimo tudi zaviralec protonskečrpalke, ki zniža acidnost himusa in tako izboljšaaktivnost PERT(1).

ZAKLJUČEK

Eksokrina insuficienca trebušne slinavke predsta-vlja problem, saj je zlasti v blagih do zmernihoblikah odkrita prepozno. Zato opozarjamo na razli-čna primarna in sekundarna bolezenska stanja, prikaterih je EIP pogosto prisotna. Pri bolnikih z ekso-krino insuficienco trebušne slinavke želimo dosečiboljšo prehranjenost in izboljšanje resorbcije razli-čnih hranil-vitaminov in oligoelementov,s tem pa

tudi izboljšanje počutja in pomemben vpliv na imu-nost organizma.

Literatura1. Löhr M, Oliver M, Frulloni L. Synopsis of recent guidelines

on pancreatic exocrine insufficiency. United EuropeanGastroenterology Journal 2013;1:279–83.

2. Pancreas Study Group, Chinese Society of Gastroenterology.Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic pan-creatitis. Chin J Dig Dis 2005; 6: 198–201.

3. King S, Collins C, Crowder T, Matson A, Volders ENutritional management of cystic fibrosis in Australiaand New Zealand. Nutr Dietet 2008;65: 253–8.

4. Banks PA, Freeman ML; Practice parameters committeeof the American College of Gastroenterology. Practiceguidelines in acute pancreatitis. Am J Gastroenterol2006;101:2379–400.

5. Pancreatic Section, British Society of Gastroenterology;Pancreatic Society of Great Britain and Ireland;Association of Upper Gastrointestinal Surgeons of GreatBritain and Ireland; Royal College of Pathologists;Special Interest Group for Gastro-Intestinal Radiology.Guidelines for the management of patients with pancre-atic cancer periampullary and ampullary carcinomas.Gut 2005;54:Suppl 5:v1–v16.

6. Lowenfels AB, Sullivan T, Fiorianti J, Maisonneuve P.The epidemiology and impact of pancreatic diseases inthe United States. Curr Gastroenterol Rep 2005;7:90–5.

7. Fine KD, Meyer RL, Lee EL. The prevalence and causes ofchronic diarrhea in patients with celiac sprue treated witha gluten-free diet. Gastroenterology 1997;112:1830–8.

8. Dominguez-Munoz JE. Pancreatic enzyme therapy forpancreatic exocrine insufficiency. Curr Gastroenterol Rep2007;9:116–22.

9. Report of the expert committee on the diagnosis and classi-fication of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003;26:Suppl1:S5–20.

10. Sanklecha M, Balani K. Chronic pancreatic insufficiency-think of Shwachmann Diamond Syndrome. Indian Pediatr2012;49:417–8.

11. Sah RP, Chari ST. Autoimmune pancreatitis: an updateon classification, diagnosis, natural history and manage-ment. Curr Gastroenterol Rep 2012;14:95–105.

12. Ali S, N T, M Gagloo, S Dhar. Revisiting The Problem OfPancreatic Exocrine Insufficiency In Surgical Patients.Internet J Surg 2012;28.

13. Huddy JR, Macharg FM, Lawn AM, Preston SR. Exocrinepancreatic insufficiency following esophagectomy. DisEsophagus 2013;26:594–7

14. Secretin-stimulated MR cholangiopancreatography: spec-trum of ...dosegljivo na https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5110475/

15. Toouli J, Biankin AV, Oliver MR, Pearce CB, Wilson JS,Wray NH, Management of pancreatic exocrine insuffi-ciency: Australasian Pancreatic Club recommendations.Med J Aust 2010;193:461–7.

GASTROENTEROLOG 47


IZVLEČEK

Malabsorpcija je klinični izraz za motnje v potekuprebave in absorpcije hranil, ki nastane zaradinezadostnega mešanja hranil in mediatorjev dige-stije, prizadetosti mukoze ali stene prebavnegatrakta ter zaradi različnih mikrobioloških povzro-čiteljev. Namen slikovne diagnostike je natančenprikaz sprememb prebavnega trakta, ki so vpomoč pri odkrivanju vzroka malabsorpcije, pogo-sto pa so radiološke preiskave v uporabi pri pojavuzapletov. V preteklosti je bila najbolj pogosta pre-iskava klasična jejunoileografija z uporabo barijevegakontrastnega sredstva, dandanes pa so veliko boljpovedne CT trebuha ter CT in MR enterografija.Vse bolj se uveljavlja tudi magnetnoresonančnaholangiopankreatografija (MRCP) in MRCP ssekretinom. V preglednem članku avtorji podajopregled bolezenskih stanj, ki lahko povzročijomalabsorpcijo, in vlogo radioloških metod, ki pri-dejo v poštev v njihovi diagnostiki.

ABSTRACT

Malabsorption is a clinical term for digestion andnutrient absorption disorders which are caused byinadequate mixing of nutrients and digestion media-tors, by abnormal mucosa or bowel wall or by infec-tions by diverse microbiological pathogens. The roleof imaging is to visualize the changes of the gastroin-testinal tract which help determine the cause of mal-absorption and also in determining possible compli-cations. Barium enema study used to be one themost frequent diagnostic methods but it recentlygave way to the superior abdominal CT study andCT and MR enterography. MR cholangiopancreatog-raphy (MRCP) and MRCP with secretin are emergingas a new diagnostic tool. This review article offers areview of pathologic conditions that lead to malab-sorption and the role of imaging methods in estab-lishing their diagnosis.

*asist. Manca Garbajs, dr.med.Klinični inštitut za radiologijo, UKC Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Vloga radiologije pri obravnavimalabsorpcije

Radiology in Malabsorption

Asist. Manca Garbajs*, Matevž Kržan, Peter PopovičKlinični Inštitut za radiologijo, UKC LjubljanaGastroenterolog 2018; suplement 1: 47–54

Ključne besede: malabsorbcija, kronična vnetna črevesnabolezen, celiakija, CT trebuha, CT /MR enterografija,MRCP

Key words: malabsorption, chronic inflammatory boweldisease, coeliac disease, abdominal CT, CT/ MR enterography,MRCP

UVOD

Malabsorpcija je klinični izraz za motnje v potekuprebave in absorpcije hrane oziroma hranil v potekuprebavnega trakta. Vzroki za nastanek malabsorpcijeso številni, razdeljeni pa so v tri skupine (1). Maldi-gestija vključuje bolezni oziroma stanja, kjer jemoteno mešanje hranil in mediatorjev razgradnjehrane, npr. stanje po gastrektomiji, prizadeto izloča-nje pankreatičnih ali intestinalnih encimov ter žolča.V drugo skupino spadajo bolezni, ki prizadenejosluznico ali steno prebavnega trakta, npr. celiakija,kronične vnetne črevesne bolezni (KVČB) in drugeenteropatije. Zadnjo skupino sestavljajo boleznizaradi mikrobioloških povzročiteljev, npr. različneokužbe prebavnega trakta in Whipplova bolezen.Diagnozo malabsorpcije postavi gastroenterolog napodlagi anamneze, klinične slike in fukcionalnihtestov. Namen slikovne diagnostike je natančen pri-kaz sprememb prebavnega trakta, ki so v pomoč priodkrivanju vzroka malabsorpcije, pogosto pa namradiološke preiskave koristijo pri pojavu zapletov (2).

METODE

V preteklosti je bila najbolj pogosta preiskava klasi-čna jejunoileografija z uporabo barijevegakontrastnega sredstva (KS), ki je služila delineacijianatomije ozkega črevesa. Dandanes pa so veliko boljpovedne metode prečnega preseka, kot sta računal-niška tomografija (CT) ali magnetno resonančnoslikanje (MR). CT abdomna s KS in CT enterografijanatančno prikažeta anatomijo celotnega trebuha,možna je ocena celotne črevesne stene in mezente-rija z žiljem in maščevjem, vidne so tudi patološkespremembe drugih organov v trebušni votlini. Zakvalitetno CT enterografijo je potrebna zadostnadistenzija lumna, za katero je potrebna uporaba oral-nega KS. Pacient mora biti pred preiskavo tešč 6–8ur, 1 uro prej pa mora spiti določeno količino oral-nega KS. Protokol je sestavljen iz slikanja v nativnifazi ter po iv. aplikaciji KS še v arterijski in venskifazi. S CT enterografijo lahko prikažemo spremembev sklopu KVČB in njihovih zapletov, benigne in mali-gne spremembe gastrointestninalnega trakta,

spremembe v sklopu celiakije, ishemične spre-membe idr.. Obstaja tudi hibridna preiskava, ki seimenuje CT enterokliza, kjer se KS uvede v dvanajst-nik preko ustrezne sonde. CT enteroklize zaradizamudnosti in večje obremenitve bolnika v naši usta-novi ne izvajamo. Obe preiskavi imata alternativnomožnost izvedbe z MR, kjer sta poglavitni prednostineizpostavljenost pacienta ionizirajočemu sevanju inboljša kontrastna ločljivost mehkih tkiv. Vse bolj seuveljavlja tudi MR holangiopankreatografija (MRCP),ki služi za natančen prikaz pankreatobiliarnegasistema vodov in hkrati prikaz parenhimskih orga-nov ter s tem morebitne prisotne patologije, v prvivrsti kronični pankreatitis. V zadnjem času v ospre-dje prihaja tudi MRCP s sekretinom, ki nam pomagav diagnostiki zgodnjih faz kroničnega pankreatitisain v oceni semikvantitativne eksokrine funkcije pan-kreasa (3).

BOLEZENSKA STANJA

Celiakija

Celiakija je kronična bolezen tankega črevesa, kinastane zaradi neustreznega imunskega odgovora nagluten oziroma beljakovine v hrani, narejeni iz pše-nice, ječmena ali rža ter nekaterih drugih žitaric (4).Gluten v zaužiti hrani pri posamezniku s celiakijosproži avtoimunsko reakcijo, ki povzroči infiltracijolimfocitov v sluznico tankega črevesa s posledičnimvnetjem in destrukcijo sluznice. Zlati standard zapostavitev diagnoze je endoskopska biopsija sluznicedvanajstnika ali jejunuma, poleg tega so v pomoč pridiagnozi tudi testi specifičnih protiteles. Po posta-vljeni diagnozi se mora bolnik držati strogihdietetičnih navodil, ob tem pa je potrebno sledenjezaradi morebitnih zapletov. Slikovna diagnostika imavelik pomen predvsem pri ugotavljanju zapletov. Naklasični jejunoileografiji z barijem, ki je bila dolgočasa preiskava izbire, so pri celiakiji vidne številnespremembe: dilatacija tankega črevesa, prekomernatekočina v tankem črevesu (posredni znak slabšeabsorpcije), zadebeljene sluznične gube, večje alimanjše število gub, flokulacija in segmentacija tergladka črevesna stena (znak atrofije sluznice) (4,5).

48 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 49

Na CT preiskavi lahko poleg sprememb, ki so vidnena klasični jejunoileografiji, vidimo tudi povečanebezgavke in poudarjeno mezenterialno žilje ter ugo-tavljamo zaplete, kot je npr. intususepcija inulceracije sluznice v sklopu ulcerativnega jejunoilei-tisa. Danes ima v diagnostiki vse večjo vlogo MRenterografija, saj nam omogoča natančen prikazširine tankočrevesnih vijug, debeline stene ter ocenosluzničnih gub (atrofija sluznice v jejunumu se kažekot povečano število gub v ileumu in zmanjšano šte-vilo v jejunumu, glej sliko 1) kot tudi morebitnihzapletov. CT ali MR enterografija sta nam v pomočtudi pri ugotavljanju redkih pridruženih stanj, kot jesindrom kavitirajočih mezenterielnih bezgavk inpojav limfoma (6).

Kronična vnetna črevesna bolezen

KVČB je dokaj pogosta enteropatija idiopatskegaizvora, ki prizadene enega človeka na 1000 ljudi v raz-vitih državah (7). Pojavnost bolezni je največja med 15.in 30. letom starosti, vendar pa prizadene ljudi vsehstarostnih skupin (8). Dva glavna tipa KVČB sta ulce-rozni kolitis, ki je omejen na debelo črevo,kontinuirane lezije pa prizadenejo mukozo in submu-

kozo črevesne stene, ter Crohnova bolezen, ki lahkoprizadene katerikoli segment gastrointestinalnegatrakta od ust do anusa. Slednja prizadene celotnodebelino črevesne stene, hkrati so lahko prizadetirazlični segmenti črevesa, t.i. »skip« lezije. Sistemskiznaki KVČB so vročina, potenje, slabost in bolečine vsklepih, gastrointestinalni znaki pa so odvisni od tipaKVČB, stopnje prizadetosti, aktivnosti oz. stagnacijebolezni ter prisotnosti zapletov, vključujejo pa abdo-minalne krče, bolečino, hujšanje, neredno odvajanjeblata, itd.. Slikovna diagnostika pri obravnavi KVČBobsega RTG abdomna, RTG jejunoileografijo/kolono-grafijo s KS, ultrazvok abdomna in CT ali MRpreiskave gastrointestinalnega trakta. Klasične radio-grafske metode so vse manj pogoste, zaradi hkratneocene muralnih in ekstramuralnih sprememb ter mla-dosti bolnikov je danes preiskava izbora MRenterografija. CT enterografija pride v poštev pri sta-rejših bolnikih in v urgentnih primerih, bolje kot MRenterografija tudi pokaže ekstramuralne zaplete (npr.zožitve in abscese). Nalog radiologa pri obravnavi bol-nikov s Chronovo boleznijo je več: a) potrditiprisotnost ter opredeliti lokalizacijo in razširjenostibolezni, b) oceniti aktivnost bolezni, c) ugotoviti pri-sotnost zapletov (zožitve, abscesi, fistule) in d)opredeliti morebitne zunajčrevesne manifestacije bole-zni (žolčni kamni, primarni sklerozirajoči holangitis,sakroileitis, ipd.). Slikovna diagnostika pri bolnikih zulceroznim kolitisom pride v poštev v primeru zaple-tov bolezni in/ali če so endoskopske preiskaveomejene. Crohnova bolezen se glede na aktivnostbolezni deli v aktivno, fistulizirajočo in penetrantno,fibrostenozantno in regeneratorno fazo. Na MR ali CTenterografiji v aktivni fazi bolezni najdemo izrazitozadebeljeno črevesno steno različno dolgih segmentov,hiperintenziven signal submukoze na T2 poudarjenihsekvencah (zaradi submukoznega edema), različnointenzivno obarvanost stene po aplikaciji KS (muko-zno, homogeno ali v plasteh, t.i. znak tarče) (9). Vprizadetih segmentih je mezenterialno žilje poudar-jeno (t.i. znak glavnika), najdemo tudi reaktivnopovečane bezgavke (glej sliko 2). V fistulizirajoči inpenetrantni fazi najdemo zvezdasto zvlečene vijuge vpredelih aktivne bolezni zaradi fistul ali sinus traktov(slika 3b), lahko najdemo tudi abscese. V fibrosteno-

Slika 1. Celiakija. Na MR enterografiji je vidna atrofijasluznice v jejunumu, ki se kaže kot povečano število gubv ileumu (puščica) in zmanjšano število v jejunumu(normalno je vzorec ravno obraten)

50 GASTROENTEROLOG

zantni fazi je signal submukoze zaradi vsebovanegamaščevja hipointenziven na sekvencah z izbrisommaščevja (slika 3a), stena vijug je manj zadebeljena kotv aktivni fazi in se manj intenzivno obarva, mezente-rialno maščevje je lahko poudarjeno. V primeru, danajdemo kombinacijo znakov aktivne in fibrosteno-zantne bolezni, govorimo o superimponiranemaktivnem vnetju na kronično bolezen (8).

Kronični pankreatitis

Pri kroničnem pankreatitisu je značilno podaljšanoobdobje vnetja pankreasa, zaradi katerega pride doirreverzibilnih morfoloških sprememb, ki običajnopovzročajo bolečino ali izgubo funkcije (10). Pride tudido značilnih histoloških sprememb in sicer pojavafibroze ter atrofije žležnih elementov. Glavni vzrok

kroničnega pankreatitisapri odraslih je v 60–70 %kronično uživanje alko-hola, v 10–30 % vzrok niznan, redkeje je razlogza nastanek genetska,avtoimuna ali metabolnamotnja (11,12).

Parenhim pankreasa jepostopoma vse bolj uni-čen, kar vodi vprizadetost endokrinein eksokrine funkcijeter posledično malab-sorpcijo. V klinični slikiprevladujeta steatorejain hujšanje, vendar sejasna steatoreja manife-stira šele po uničenjuveč kot 90 % parenhimapankreasa. Diagnoza jepostavljena na temeljihklinične slike ponavlja-joče se bolečine z alibrez abnormalnih labo-ratorijskih vrednostipankreatičnih encimov,pomemben delež pa pri-speva tudi slikovnadiagnostika. Najboljizrazita sprememba prikroničnem pankreati-tisu so kalcifikacije vparenhimu, ki so vidneže na RTG abdomna(slika 4).

Slika 2. Aktivna faza Crohnove bolezni, MR enterografija s T1 poudarjenimi posnetki zizbrisom maščevja po aplikaciji KS. a) V aksialni ravnini je vidna zadebeljena stena, kise homogeno obarva po KS (puščica). Pri drugem bolniku je zaradi submukoznegaedema vidno obarvanje v plasteh (t.i. znak tarče) b) v aksialni ravnini in c) koronarniravnini (bela puščica) ter poudarjeno mezenterialno žilje (glave puščic)

Slika 3. Fibrostenozantna ter fistulizirajoča in penetrantna faza, MR enterografija sT1 poudarjenimi posnetki z izbrisom maščevja po aplikaciji KS. a) Zaradi vsebnostimaščevja je pri bolniku v fibrostenozantni fazi v submukozi viden hipointenziven signal(puščica). b) Pri drugem bolniku so vidne zvezdasto zvlečene ter aktivno spremenjenevijuge v mali medenici (puščica) – sumljivo za fistulo

GASTROENTEROLOG 51

UZ in CT trebuha dobro prikažeta spremembe vpoznih fazah bolezni, vendar imata omejeno vlogov zgodnjih fazah. CT trebuha nam omogoča detek-cijo bolezni, ugotavljanje zapletov (pseudociste,psevdoanevrizme, stenoza duodenuma, malignomi)in izključitev drugih patoloških stanj v trebuhu.Klasični znaki kroničnega pankreatitisa so atrofi-

čen pankreas, dilatiran pankreatični vod in kalcifika-cije (slika 5). Vloga CT v zgodnji fazi bolezni, kodiagnoza ni zanesljiva, je izključitev tumorja ali drugihtumorskih sprememb gastrointestinalnega trakta (13).

V zadnjem času ima vedno večjo vlogo v diagnostikiMRCP, ki je bolj občutljiva metoda kot CT in pride vpoštev, ko je CT v diagnozi kroničnega pankreatitisanepoveden. MRCP, ki je za razliko od ERCP neinva-zivna preiskava, nam dobro prikaže pankreatični vod,hkrati pa so vidni tudi drugi okolni parenhimskiorgani. Pred spremembami pankreatičnih vodovlahko na MRCP vidimo spremenjen signal pankrea-tičnega parenhima, kar lahko pomeni indikacijo zazgodnjo CT preiskavo. V veljavo vstopa tudi MRCP ssekretinom, ki po aplikaciji sintetičnega hormonasekretina stimulira pankreas k izločanju encimov inpredvsem pankreatičnega soka, kar nam jasneje pri-kaže glavni in predvsem stranske vode (3). S temlahko prej kot z običajnim MRCP zaznamo začetnespremembe pankreatičnih vodov pri blagih oblikahbolezni. Hkrati lahko glede na lokacijo izločene teko-čine semikvantitativno ocenimo eksokrino funkcijopankreasa. MRCP nam pomaga tudi pri oceni zaple-tov kroničnega pankreatitisa, kot so npr. strikturežolčnih vodov (10, 13).

Sindrom kratkega črevesa

Operacije tankega črevesa so pogoste pri bolnikih sCrohnovo boleznijo, z različnimi malignimi obolenji,ob mezenterialni ishemiji, po travmi ter pri kongeni-

talnih defektih. Razliku-jejo se glede na lokacijeresekcije in posledičen tipanastomoze ter po dolžinireseciranega tankega čre-vesa (14). Ti bolniki imajopo operaciji v tankem čre-vesu nezadostno absorp-cijsko površino, kar pri-vede do malabsorpcije,malnutricije, diareje terelektrolitskih abnormal-nosti. Stanje s klinično po-

Slika 4. Kronični pankreatitis. Na pregledni sliki RTGtrebuha so vidne drobne kalcifikacije v projekciji glavepankreasa (puščica)

Slika 5. Pozna faza kroničnega pankreatitisa. Na CT trebuha v venski fazi so vaksialni ravnini vidne a) kalcifikacije (puščica) v glavi pankreasa in b) dilatiranglavni pankreatični vod v trupu in repu z atrofičnim parenhimom pankreasa (puščica)

membno malabsorpcijose imenuje sindrom krat-kega črevesa, lahko pa gapovzroči tudi neoperati-vni poseg, ob obsevanjuje tak primer radiacijskienteritis. Za nastanek sin-droma je pomembna dol-žina reseciranega tankegačrevesa. Če ga pri bolnikuostane manj kot 200 cmoziroma manj kot 50 %,je v večji nevarnosti za raz-voj sindroma (15). Polegomenjene post-resekcijskedolžine pa so dejavniki, kipomembno vplivajo nanastanek, še dolžina tan-kega črevesa pred bolez-nijo, segment, vključen vresekcijo, starost bolnikain morebitna vključenostileocekalne valvule. Sliko-vna diagnostika pri sin-

dromu kratkega črevesa pomaga pri oceni preostalegačrevesa po resekciji ter morebitne rezidualne patologijeali zapletov ob hipersekreciji želodčne kisline (2). NaRTG abdomna je možna ocena ileusa ali obstrukcije.Jejunoileografija nam omogoča funkcionalno ocenočasa prehoda vsebine v debelo črevo (t.i. transit time)in oceno dolžine ostanka vijug. V obdobju sledenja paso vidni znaki adaptacije, npr. dilatacija in zadebeljenesluznične gube preostalih vijug (slika 7) (16). Pomaganam tudi pri odkrivanju morebitnih striktur na mestuanastomoz. CT abdomna s KS je metoda izbora, sajnam poleg prikaza tankega črevesa omogoča tudi pri-kaz ostalih struktur in morebitnih spremljajočih bo-lezenskih stanj (15). V oceni ostanka dolžine pre-ostanka črevesnih vijug po resekciji pride v poštevtudi MR enterografija (17).

Zollinger-Ellison sindrom

Zollinger-Ellison sindrom (ZES) je ena izmed redkej-ših bolezni, ki povzroča malabsorpcijo. ZES je

52 GASTROENTEROLOG

Slika 6. Začetna faza kroničnega pankreatitisa in MRCP s sekretinom. KlasičniMRCP pokaže a) normalno širok glavni pankreatični vod, b) po aplikaciji sekretinase boljše prikažejo dilatirani stranski (tanka puščica) in glavni (debela puščica)pankreatični vod. c) Normalna eksokrina funkcija pankreasa, ki se kaže kot stekočino izpolnjen D3 duodenum (puščica). d) Pri bolnikih s kroničnimpankreatitisom se zaradi slabše eksokrine funkcije s tekočino izpolni le začetni delduodenuma (debela puščica)

Slike 7. Sindrom kratkega črevesa tri leta po operaciji.Jejunoileografija prikaže znake adaptacije preostalegačrevesa, to so zadebeljene sluznične gube in dilatacijapreostalih tankočrevesnih vijug (puščica)

endokrinopatija, za katero so značilni tumorji, kiizločajo gastrin (18). Lahko gre za sporadično obliko,lahko pa se pojavi v sklopu genetske motnje MEN-1.Zaradi povečanega izločanja želodčne kisline pridedo nastanka številnih ponavljajajočih se peptičnihrazjed v distalnem dvanajstniku in proksimalnemjejunumu. Poleg tega zaradi povečane količinekisline pride do inaktivacije pankreatičnih encimov,kar lahko privede do malabsorpcije. Radiološke pre-iskave pridejo v poštev pred kirurškim posegom. CTali MR preiskava nam pomagata pri detekciji tumor-skih sprememb, pri čemer je senzitivnost na MR25–50 %, na CT pa 50 % pri lezijah velikosti nad 3cm. Na CT preiskavi s KS se tumor intenzivnoobarva v zgodnji arterijski fazi zaradi visoke stopnjevaskularnosti, na MR preiskavi pa je tumor na T1obteženih sekvencah hipointenziven, na T2 obteže-nih sekvencah pa hiperintenziven (18).

Inflamatorni vzroki

MR enterografija ima vedno večjo vlogo tudi v dia-gnostiki in ugotavljanju zgodnjih in predvsempoznih zapletov z zdravljenjem povzročenega ininfekcijskega enteritisa. Vzrok za z zdravljenjempovzročen enteritis so lahko kemoterapevtiki alizdravljenje z obsevanjem. Posledica radiacijskegaenteritisa je izguba absorpcijskih sposobnosti obse-vanega predela črevesa in se najpogosteje pojavi poobsevanju malignomov male medenice in trebuha.Malnutricija je najpogosteje posledica kroničnihsprememb črevesa. Z MR enterografijo lahko v suba-kutni fazi (znotraj 1 leta po koncu terapije) vidimofokalno ali difuzno zadebelitev stene črevesnih vijugznotraj obsevalnega področja, med kronično fazo(1–2 leti po koncu terapije) pa lahko zaradi fiksacijein angulacije vijug vidimo posledične strikture aliobstrukcijo. Med ostalimi vidnimi spremembami sotudi adhezije, uvlek mezenterija ali fistule. Enteritis,povzročen s kemoterapevtiki, se na CT trebuha s KSali MR enterografiji kaže kot nespecifične fokalne alidifuzne zadebelitve stene z ali brez znaka tarče (neo-barvanje submukoze). Prisotna sta lahko tudiregionalno poudarjeno mezenterialno žilje in struk-turno spremenjeno okolno maščevje (6).

Pri enteritisih zaradi infekcijskih vzrokov je v akutnifazi MR enterografija redko indicirana, malabsorp-cija je v teh primerih največkrat prehodna. Večjokorist ima pri kroničnih granulomatoznih vnetjih,bakterijskih okužbah ob AIDS-u, mikobakterijskihokužbah in histoplazmozi. Značilnosti enteritisa naMR enterografiji so segmentne cirkumferentnezadebelitve stene, mezenterialna limfadenopatija terobarvanje stene v plasteh po aplikaciji KS (6).

ZAKLJUČEK

Radiološke metode so pomemben del diagnostikepri bolnikih z malabsorpcijskim sindromom, sajnam omogočajo natančen prikaz sprememb prebav-nega trakta, ki so v pomoč pri odkrivanju vzroka,koristijo pa nam tudi pri odkrivanju zapletov inizključitvi drugih bolezenskih stanj. V preteklosti jebila najbolj pogosta preiskava klasična jejunoileogra-fija z uporabo barijevega KS, danes sta veliko boljpovedna CT in MR, predvsem v poštev pridejo CTtrebuha s KS, MR enterografija in MRCP.

GASTROENTEROLOG 53

Literatura1. Owens SR, Greenson JK. The pathology of malabsorption:

Current concepts. Histopathology. 2007;50(1):64–82.2. Herlinger H. Radiology in malabsorption. Clin Radiol.

1992;45(2):73–8.3. Popović P, Kržan M, Štabuc M, Garbajs M. MR holan-

giopankreatografija z uporabo sekretina = Secretin-enhancedMR cholangiopancreatography. Gastroenterolog. 2017;21(1):57–61.

4. Scholz FJ, Afnan J, Behr SC. CT Findings in Adult CeliacDisease. RadioGraphics [Internet]. 2011;31(4):977–92.Available from: http://pubs.rsna.org/doi/10.1148/rg.314105215

5. Buckley O, Brien JO, Ward E, Doody O, Govender P,Torreggiani WC. The imaging of coeliac disease and itscomplications. Eur J Radiol. 2008;65(3):483–90.

6. Amzallag-Bellenger E, Oudjit A, Ruiz A, Cadiot G, Soyer Pa., Hoeffel CC. Effectiveness of MR Enterography for theAssessment of Small-Bowel Diseases beyond Crohn Disease.RadioGraphics [Internet]. 2012;32(5):1423–44. Availablefrom: http://pubs.rsna.org/doi/abs/10.1148/rg.325115088

7. Sergio P, Panizza B, Cesar P, Viana C, Ribeiro V, AdrianD, et al. Inflammatory Bowel Disease : Current Role ofImaging in Diagno- sis and Detection of Complications 1.2017;701–2. Available from: http://pubs.rsna.org.kuleu-ven.ezproxy.kuleuven.be/doi/pdf/10.1148/rg.2017160050

8. Kilcoyne A, Kaplan JL, Gee MS. Inflammatory boweldisease imaging: Current practice and future directions.World J Gastroenterol. 2016;22(3):917–32.

9. Popović P, Dežman R, Štabuc M, Garbajs M. Vloga MR-enterografije pri obravnavi bolnikov s Crohnovo boleznijo= MR-enterography in the management of the patientswith Crohn’s disease. Slov združenje za GastroenterolHepatol. 2013;17(Suppl. 2):68–72.

10. Etemad B, Whitcomb DC. Chronic pancreatitis:Diagnosis, classification, and new genetic developments.Gastroenterology. 2001;120(3):682–707.

11. Dumasy V, Delhaye M, Cotton F, Deviere J. Fat malabsorp-tion screening in chronic pancreatitis. Am J Gastroenterol.2004;99(7):1350–4.

12. Kim T, Murakami T, Takamura M, Hori M, Takahashi S,Nakamori S, et al. Pancreatic mass due to chronic pancre-atitis: correlation of CT and MR imaging features withpathologic findings. AJR Am J Roentgenol [Internet].2001;177(2):367–71. Available from: http://www.ajron-line.org/doi/abs/10.2214/ajr.177.2.1770367

13. Sahani D V., Kalva SP, Farrell J, Maher MM, Saini S, MuellerPR, et al. Autoimmune Pancreatitis: Imaging Features.Radiology [Internet]. 2004;233(2):345–52. Available from:http://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2332031436

14. Kelly DG, Tappenden KA, Winkler MF. Short bowel syn-drome: Highlights of patient management, quality of life,and survival. J Parenter Enter Nutr. 2014;38(4):427–37.

15. O’Keefe SJD, Buchman AL, Fishbein TM, JeejeebhoyKN, Jeppesen PB, Shaffer J. Short bowel syndrome andintestinal failure: Consensus definitions and overview.Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(1):6–10.

16. das Chagas Neto FA, Façanha Barreto AR, Muglia VF,Elias Junior J, Bellucci ÂD, Marchini JS, et al. Bariumfollow through in the assessment and follow-up of adultpatients with short bowel syndrome. Avaliaçăo e segui-mento pacientes adultos com síndrome do Intest curtopelo exame contrastado trânsito Intest [Internet].2011;44(3):188. Available from: http://search.ebsco-host.com/login.aspx?direct=true&db=edo&AN=64156110&site=eds-live&scope=site

17. Sinha R, Trivedi D, Murphy PD, Fallis S. Small-intestinallength measurement on MR enterography: Comparisonwith in vivo surgical measurement. Am J Roentgenol.2014;202(3):W274–9.

18. Epelboym I, Mazeh H. Zollinger-Ellison Syndrome: ClassicalConsiderations and Current Controversies. Oncologist[Internet]. 2014;19(1):44–50. Available from: http://theon-cologist.alphamedpress.org/cgi/doi/10.1634/theoncologist.2013–0369

54 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 55


IZVLEČEK

Malabsorpcija pomeni okvarjeno absorpcijo hranil,do katere lahko pride po različnih mehanizmih.Zdravila malabsorpcijo povzročajo z vezavo aliobarjanjem žolčnih kislin, inhibicijo encimov,neposrednim toksičnim učinkom na sluznico tan-kega črevesa ter vplivom na fizikalno-kemijskelastnosti snovi v lumnu črevesa. Inhibitorji proton-ske črpalke, holestiramin, nesteroidna protivnetnazdravila, kolhicin, orlistat, oktreotid, nekateri imu-nosupresivi, citostatiki in peroralni antidiabetikiso nekatera izmed pogostejših zdravil, ki lahkopovzročijo ali vplivajo na malabsorpcijo. Še pogo-stejši so morda posredni vplivi zdravil prekodrugih bolezni, ki povzročajo malabsorpcijo. Obsumu na malabsorpcijo je zato med drugim potre-ben tudi natančen pregled zgodovine zdravljenja zzdravili. Pri sočasnem zdravljenju z več zdravili jepomembno preveriti možnost potencialnih interak-cij na nivoju absorpcije, ki lahko bistveno zmanjšajoučinkovitost zdravljenja. Tem interakcijam se vnekaterih primerih izognemo že z ločitvijo odmer-kov zdravil za nekaj ur, npr. pri holestiraminu,kalcijevih pripravkih ali kontaktnih odvajalih.

ABSTRACT

Malabsorption is defined as impaired absorption ofnutrients and can occur through various mecha-nisms. Drugs can cause malabsorption by binding orprecipitation of bile salts, enzyme inhibition, directtoxic effects on the intestinal mucosa or by changingphysico-chemical properties of other substances inthe intestinal lumen. Proton-pump inhibitors,cholestyramine, non-steroidal anti-inflammatorydrugs, colchicine, orlistat, octreotide, certainimmunosuppressive and chemotherapy agents andoral antihyperglycaemic agents are some of the mostcommon drugs that can cause or influence malab-sorption. Perhaps even more common are indirecteffects on other conditions that may provoke malab-sorption. When malabsorption is suspected, adetailed patient drug history should be performed.In patients that are treated with several medications,drug-drug interactions on the level of absorption canreduce the effect of treatment. These interactionscan be avoided in some cases by separating thedoses of implicated drugs for several hours. Suchrecommendations can be made for cholestyramine,calcium salts or irritant laxatives.

*Matej Dobravc Verbič, mag. farm., spec.UKC Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Malabsorbcija zaradi zdravil

Drugs as a cause of malabsorption

Matej Dobravc Verbič*UKC LjubljanaGastroenterolog 2018; suplement 1: 55–64

Ključne besede: malabsorpcija, neželeni učinki, zdravila,vezava žolčnih kislin, inhibicija encimov, črevesna sluznica

Key words: malabsorption syndrome, adverse drug reactions,drugs, bile acid binding, enzyme inhibition, intestinal mucosa

UVOD

O malabsorpciji zaradi zdravil je v strokovni literaturina voljo relativno malo podatkov. Ali gre v resnici zaredek pojav ali pa morda za pogosto spregledanotemo? Pregledni članek obravnava zdravila, za kateraje znano, da lahko povzročajo malabsorpcijo razli-čnih snovi, od osnovnih hranil – maščob, proteinovin ogljikovih hidratov, do vitaminov, makro- inmikroelementov. Navedeni so tudi nekateri mehan-izmi interakcij na nivoju absorpcije med zdravili.

OPREDELITEV MALABSORPCIJE INMEHANIZMOV VPLIVA ZDRAVIL

Malabsorpcija pomeni okvarjeno absorpcijo hranil,ki se pojavi zaradi prirojenih ali pridobljenih motenjbodisi presnove v lumnu črevesa bodisi transportasnovi preko luminalne celične membrane epitelij-skih celic črevesne sluznice ali prehoda iz črevesnesluznice v kri oz. limfo (1, 2). Zdravila se v pojavmalabsorpcije vključujejo predvsem pri sami pres-novi hranilnih snovi in njihovem transportu vepitelijske celice sluznice. Manj je znanega o vplivuzdravil na prehod snovi iz črevesne sluznice v kri.Zdravila malabsorpcijo lahko povzročijo z vezavo aliobarjanjem žolčnih kislin in fosfolipidov, inhibicijodoločenih encimov, neposrednim toksičnim učin-kom na sluznico tankega črevesa ter vplivom nafizikalno-kemijske lastnosti hranil, zdravil in drugihsnovi v lumnu črevesa (3). Pri tem pomembno vlogoigra tudi vpliv na pH vzdolž prebavnega trakta. Takolahko tudi zdravila, ki vplivajo na izločanje želodčnekisline, vplivajo na absorptivne procese (2). V sploš-nem do klinično pomembne malabsorpcije zaradizdravil pogosteje pride pri odmerkih, ki so višji odobičajnih (4). V nadaljevanju prispevka so podrob-neje predstavljeni mehanizmi, po katerih lahkozdravila povzročijo ali vplivajo na malabsorpcijo, inznani primeri teh zdravil.

VPLIV NA PH V PREBAVNEM TRAKTU

Spremembe v pH želodca ob zdravljenju z inhibitorjiprotonske črpalke (PPI) ali antagonisti receptorjev

H2 lahko vplivajo na presnovne procese in absorpcijohranil. Zmanjšano izločanje želodčne kisline lahko pri-vede do zmanjšanega sproščanja kobalamina(vitamina B12) iz hrane (5). Prospektivne raziskave sopokazale zmanjšanje koncentracij vitamina B12 objemanju PPI, ki pa je bilo klinično nepomembno, sajso vrednosti serumskih koncentracij ostale znotrajreferenčnih v času jemanja zdravil 3 leta (6, 7, 8). Dol-gotrajnejša terapija s PPI ali antagonisti receptorjev H2

bi lahko bila povezana z majhnim, vendar značilnimzniževanjem koncentracij vitamina B12 (7, 8). Večinaželeza, ki ga zaužijemo s prehrano, se nahaja v ne-hemski obliki (Fe3+), ki se mora za absorpcijo vtankem črevesu pretvoriti v obliko Fe2+. Za to stapomembna želodčna kislina in vitamin C. Slednjiopravlja vlogo reducenta in liganda pri kelaciji za pre-prečitev nastanka netopnih snovi. Dolgotrajna terapijas PPI teoretično lahko vodi v zmanjšano absorpcijoželeza preko hipoklorhidrije in spremenjene aktivno-sti vitamina C, podatki raziskav pa so si nasprotujoči(6, 8). Nedavna raziskava »primer-kontrola« je poka-zala na tveganje za pomanjkanje železa po ≥2-letnemjemanju PPI ali antagonistov receptorjev H2 (9). Zapotrditev povezave bi bile potrebne prospekivne razi-skave. Obstoječa literatura ne dokazuje vpliva PPI naabsorpcijo železa v obliki prehranskih dopolnil, ki sepogosto uporabljajo pri bolnikih s pomanjkanjemželeza (6). Absorpcija magnezija v črevesu je neodvi-sna od pH in poteka z aktivnimi in pasivnimimehanizmi. Čeprav obstajajo številna poročila o hipo-magneziemiji ob jemanju PPI, so bili pri večiniprimerov sočasno prisotni drugi možni dejavnikivpliva. Zdi se, da je vpliv PPI na zmanjšano absorpcijomagnezija najpomembnejši ob sočasni diuretični tera-piji (6). Želodčna kislina igra pomembno vlogo priabsorpciji kalcija, ki se v prehrani nahaja v oblikinetopnih soli in se pod vplivom kislega pH želodcapretvori v topno ionizirano obliko. Raziskave »primer-kontrola« so pokazale na šibko povezavo meddolgotrajnim jemanjem PPI in povečanim tveganjemza zlome kosti tudi kot posledice zmanjšane absorpcijekalcija. Kljub temu ni povsem zanesljivih dokazovvpliva kronične uporabe PPI in zmanjšanega izločanjaželodčne kisline na tveganje za osteoporozo ali pove-čano izgubo mineralne kostne gostote (6, 7, 10).

56 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 57

PH želodca dvignejo tudi antacidi, ki lahko tudisami v lumnu prebavnega trakta vežejo določenespojine, kot so fosfat, železo in vitamin A, in s tempreprečujejo njihovo absorpcijo (2). Antacidi, kivsebujejo magnezij, povzročajo driske (11). Anta-cidi, ki vsebujejo aluminijev hidroksid, z vezavo vlumnu črevesja zavirajo absorpcijo fosfata, kar obdolgotrajni uporabi lahko pripelje do pomanjkanjafosforja in s tem povezanih zapletov (4).

Spremembe pH vplivajo tudi na absorpcijo zdravil.Ta je odvisna od količine neionizirane oblike, vkateri se nahaja posamezna učinkovina po sproš-čanju iz farmacevtske oblike v prebavnem traktu.Šibko kisle učinkovine, kot so npr. salicilati, sebolje absorbirajo pri nižjem pH. Pomen te interak-cije v praksi je pri večini učinkovin zanemarljiv, sajse odraža le na hitrosti absorpcije, ne na celokupnibiološki uporabnosti. Izjema so učinkovine, prikaterih želimo doseči takojšen učinek ali pa imajozelo kratek razpolovni čas. Ketokonazol in itrako-nazol se v večji meri absorbirata v želodcu, za karje potreben kisel pH. Antacidi, antagonisti recep-torjev H2 in PPI lahko zato pomembno zmanjšajobiološko uporabnost obeh učinkovin. Učinek anta-cidov je kratkotrajen, zato je v izogib interakciji nanivoju absorpcije priporočena ločitev odmerkovdrugih zdravil za 2–3 ure (12).

Z zdravili povzročena inhibicija želodčne kisline(PPI, antagonisti receptorjev H2) je povezana tudiz razvojem sindroma bakterijske razrasti tankegačrevesa (SIBO), ki povzroča malabsorpcijo s kroni-čno diarejo in steatorejo (2, 5, 13). Podrobneje jepredstavljen v nadaljevanju.

SPREMENJENA MOTILITETA ČREVESA

Kontaktna odvajala (bisakodil in antrakinoni)pospešujejo peristaltiko, zbiranje vode in elektrolitovv kolonu in s tem spodbujajo naravno praznjenje čre-vesa v spodnjem delu prebavil, zato naj ne bi vplivalina prebavo ali absorpcijo kalorij in esencialnih hraniliz tankega črevesa (14, 15). Kljub temu je moženpojav malabsorpcije, zlasti maščob in glukoze. Pride

lahko tudi do hipokaliemije, hipomagneziemije inhipoalbuminemije zaradi izgube proteinov (4, 5, 16).Dolgotrajno jemanje prevelikih odmerkov lahko pov-zroči kronično drisko (14). Kontaktna odvajala sskrajšanjem časa prehoda črevesja lahko vplivajo naabsorpcijo drugih peroralnih zdravil. Enteralnaabsorpcija sočasno uporabljenih zdravil se lahko upo-časni tudi zaradi povečanja volumna blata. Zato sesvetuje jemanje kontaktnih odvajal pol do eno uropred ali po jemanju drugih zdravil (15).

Zmanjšana motiliteta črevesa, na katero vplivajotudi nekatera zdravila, kot so npr. opioidi in anti-holinergiki, lahko po drugi strani vpliva na pojavSIBO (7, 17). Zmanjšanje motilitete prebavnegatrakta lahko spremeni tudi absorpcijo zdravil. Anti-holinergiki, ki se uporabljajo pri gibalnih motnjah,lahko zmanjšajo biološko uporabnost levodope zado 50 %. Opioidi z upočasnitvijo praznjenja želodcazmanjšajo hitrost absorpcije in s tem čas nastopaučinka paracetamola (12).

VEZAVA ŽOLČNIH KISLIN/SOLI

Za absorpcijo maščob (in lipidotopnih vitaminov)igrajo ključno vlogo žolčne kisline, ki maščobe emul-zificirajo in z njimi tvorijo micele, primerne zaabsorpcijo v enterocite (2). Maščobe se absorbirajo vjejunumu, žolčne kisline pa potujejo naprej do ter-minalnega ileuma. Zdravila, ki vežejo žolčne kislineoz. soli, lahko povzročijo malabsorpcijo maščob inlipidotopnih vitaminov s steatorejo (18).

Holestiramin je anionska izmenjevalna smola, kideluje kot vezalec žolčnih kislin. Uporablja se pribolnikih s hiperholesterolemijo, za lajšanje pruri-tusa pri bolnikih s holestazo in za blaženje driske,kadar je ta posledica zmanjšane absorpcije žolčnihkislin, zlasti pri bolezni terminalnega ileuma (Croh-nova bolezen, okužba z virusom HIV), resekciji aliprimarni okvari absorpcije žolčnih kislin (4, 19). Pripreprečevanju driske je učinkovit, če resekcija alibolezen ileuma še ne povzročata steatoreje (1, 19).Dnevni odmerki holestiramina, višji od 24 g (karustreza 6 enkratnim odmerkom), zavirajo normalno

58 GASTROENTEROLOG

absorpcijo maščob in lahko poslabšajo obstoječosteatorejo, zlasti pri bolnikih z resekcijo večjega delaileuma (4, 19). Motena je lahko tudi absorpcija lipi-dotopnih vitaminov (A, D, E, K), folne kisline inštevilnih zdravilnih učinkovin (20, 21). Zaradi inte-rakcije na nivoju absorpcije je odsvetovana sočasnauporaba holestiramina z mikofenolatom (19). Polegmikofenolata je ta interakcija lahko kliničnopomembna tudi pri mnogih drugih učinkovinah –amiodaronu, peroralnih kontraceptivih, diuretikihHenleyjeve zanke in tiazidih, nesteroidnih protivne-tnih zdravilih, tetraciklinih, ščitničnih hormonih,digoksinu, kortikosteroidih, metotreksatu, ciklospo-rinu, antagonistih vitamina K in številnih drugih(12, 20). V izogib interakciji je katerokoli sočasnoterapijo z zdravili priporočljivo jemati vsaj eno uropred ali 4–6 ur po holestiraminu (19).

Peroralni neomicin lahko povzroči zmanjšanjeabsorpcije maščob, proteinov, glukoze in disahari-dov, holesterola, karotena, vitamina B12, natrija,kalcija in dušika, pri čemer se lahko pojavi tudi dri-ska. Mogoča je zmanjšana absorpcija vitamina K, kise odrazi s podaljšanjem protrombinskega časa. Tiučinki so bolj izraženi pri odmerkih nad 12 g dne-vno in so ob prekinitvi jemanja reverzibilni (4, 22).Možne so neposredne okvare sluznice z zmernimimorfološkimi spremembami črevesnih resic ininfiltracijo vnetnih celic v lamini proprii, zmanj-šana aktivnost disaharidaz in obarjanje micelarnihlipidov in žolčnih soli v dvanajstniku (4). Neomicinlahko zavira tudi absorpcijo nekaterih drugih zdra-vil, kot sta npr. digoksin in penicilin (22).

KELACIJA, KOMPLEKSACIJAUČINKOVIN

Tetraciklini, fluorokinoloni in bifosfonati lahkokelirajo oz. kompleksirajo dvovalentne in trivalentnekatione in tako zmanjšajo absorpcijo kalcija, železa,magnezija in aluminija (2, 12, 20). Absorpcijo kalcijapo mehanizmu, neodvisnem od vitamina D, zmanj-šujejo tudi glukokortikoidi (23). Interakcija jepomembna v obe smeri, saj tudi kalcij in drugi kationizavirajo absorpcijo navedenih skupin zdravil (20).

INHIBICIJA ENCIMOV

Ob inhibiciji ali pomanjkanju encimov se zmanjšapresnova v lumnu prebavnega trakta, posledično jelahko zmanjšana tudi absorpcija nekaterih snovi.Inhibicija encimov je lahko osnovni mehanizemdelovanja zdravil (npr. nekaterih antidiabetikov, zdra-vil za zdravljenje debelosti) ali pa njihov neželeniučinek (npr. citostatikov, peroralnih kontraceptivov,alkohola) (2).

Akarboza deluje kot peroralni antidiabetik. Z zavi-ranjem encima a-glukozidaze, ki se nahaja nakrtačastem robu enterocitov tankega črevesa inrazgrajuje disaharide, oligosaharide in polisaha-ride, akarboza upočasni njihovo razgradnjo inprehajanje glukoze iz črevesja v kri. Ob jemanjuakarboze se je treba izogibati sočasni uporabi hole-stiramina, črevesnih adsorbentov in zdravil, kivsebujejo prebavne encime, saj ti lahko vplivajo nanjeno delovanje (24).

Orlistat, ki se uporablja za zdravljenje bolezenskedebelosti, zavira delovanje pankreatične lipaze inpovzroča medikamentozno steatorejo (18). Zdra-vljenje z orlistatom lahko prizadene absorpcijovitaminov, topnih v maščobah (A, D, E in K). Poro-čali so tudi o sumu na zmanjšanje absorpcijejodovih soli in posledičnega hipotiroidizma. V kli-ničnih raziskavah je imela velika večina bolnikov,ki so se z orlistatom zdravili do štiri leta, ravni vita-minov A, D, E in K ter beta karotena v normalnemobmočju. Proizvajalec kljub temu priporoča, dabolniki na dieti za nadomestitev vitaminov uživajoveliko sadja in zelenjave, po potrebi tudi multivita-minske pripravke (25). Orlistat po vsej verjetnostivpliva na zmanjšanje absorpcije nekaterih zdravil,kot so ciklosporin, levotiroksin, amiodaron, propa-fenon, antagonisti vitamina K, antikonvulzivi inprotiretrovirusne učinkovine (20).

Oktreotid zavira izločanje holecistokinina, pankrea-tičnega soka in žolčnih kislin (2, 26). Tako prinekaterih bolnikih vpliva na absorpcijo maščob izhrane. Opažali so tudi znižane ravni vitamina B12 (26).

GASTROENTEROLOG 59

Diareja in steatoreja sta pogosta neželena učinkaoktreotida. Pride lahko do zastoja žolča in nastankažolčnih kamnov, zelo redko pa tudi do akutnega pan-kreatitisa (26). Med zdravili oktreotid lahko zmanjšaabsorpcijo ciklosporina iz črevesja; ta je namreč odvi-sna tudi od prisotnosti žolčnih kislin (20, 26).

INHIBICIJA DISAHARIDAZ

Pri številnih zdravilih lahko pride do pomanjkanjaoziroma zmanjšane aktivnosti intestinalnih disaha-ridaz (2). Laktozno intoleranco lahko sprožijocitostatiki (npr. pri zdravljenju s 5-fluorouracilomse ta razvije pri 10 % bolnikov), tetraciklini, klo-ramfenikol, kolhicin in uživanje alkohola (22, 27).

INHIBICIJA ENCIMOV, VPLETENIH VMETABOLIZEM FOLNE KISLINE

V prehrani se folati nahajajo v obliki poliglutamatov.Ti se morajo za absorpcijo v tankem črevesu spomočjo encimov pretvoriti v monoglutamatnoobliko. Absorpcija folatov poteka preko različnih pre-našalcev. Sama folna kislina (na voljo v obliki zdravilin prehranskih dopolnil) se absorbira dvakrat bolje kotfolati (28). Folna kislina je ključnega pomena za hitroobnavljanje epitelijskih celic tankega črevesa (4, 22).

Peroralni kontraceptivi inhibirajo folatno konjugazo,ki je odgovorna za intraluminalno dekonjugacijofolatov iz poliglutamatne v monoglutamatno obliko(2, 29). Alkohol, zlasti pri kroničnem uživanju, zaviraintraluminalno karboksipeptidazo, ki opravlja pod-obno funkcijo (18, 22, 29, 30). Pomanjkanje folnekisline ob dolgotrajnem uživanju alkohola spodbujaizločanje vode in natrija (4, 22).

INHIBICIJA TRANSPORTNIHSISTEMOV PREKO CELIČNEMEMBRANE INTESTINALNIH CELIC

Transport folne kisline:

Sulfasalazin zavira transmembranski prenos folatov(22). Natančni mehanizem ni znan (20). Sulfasala-

zin se je izkazal za močnega inhibitorja prenašalcaza reducirano obliko folata, kar je verjetno eden odvzrokov za interakcijo (31). Med zdravili sulfasalazinzavira absorpcijo digoksina (32).

Pirimetamin, trimetoprim, metotreksat intriamteren lahko zavirajo aktivnost dihidrofolatreduktaze in absorpcijo folatov (22). Posledičnolahko pride do histooških poškodb sluznice tankegačrevesa (3, 22). Tudi sulfonamidi kompetitivnozavirajo pretvorbo folne kisline v dihidrofolnokislino. Mehanizem zaviranja transporta folnekisline preko celične membrane ni popolnomapojasnjen (2, 33).

Nekateri antikonvulzivi se vpletajo v metabolizemin transport folne kisline (3). Karbamazepin infenitoin zavirata absorpcijo folatov v tankem čre-vesu (2). Fenitoin lahko zmanjša tudi absorpcijokalcija preko okvare metabolizma vitamina D, odkaterega je odvisen aktivni transportni mehanizemkalcija v tankem črevesu (2, 18, 34).

Metformin lahko zavre absorpcijo glukoze, pa tudifolatov in vitamina B12. Slednji se absorbira vobliki kompleksa »intrinzični faktor-kobalamin« spomočjo ilealnega, od kalcija odvisnega receptorja.Metformin po vsej verjetnosti preprečuje vezavokalcija na ta receptor (2, 3, 35). Absorpcijo glukozezavira z vplivom na encimsko aktivnost oligo- indisaharidaz na krtačastem robu enterocitov zgor-njega dela tankega črevesa (2, 36).

INHIBICIJA P-GLIKOPROTEINA

Za absorpcijo nekaterih zdravil je pomembna inte-rakcija na nivoju prenašalca P-glikoproteina, kiučinkovine, že absorbirane preko membrane ente-rocitov, vrača nazaj v lumen črevesa. InhibitorjiP-glikoproteina (npr. verapamil, diltiazem, amioda-ron, ciklosporin, makrolidni antibiotiki, ketokonazol,itrakonazol) lahko tako povečajo biološko uporabnostnekaterih učinkovin – substratov P-glikoproteina,npr. digoksina, loperamida, rifampicina, takrolimusaitd. (12, 20).

60 GASTROENTEROLOG

POŠKODBA ČREVESNE SLUZNICA

Z zdravili povzročene enteropatije v nekaterih pri-merih spreminjajo strukturo in delovanje sluznicetankega črevesa in povzročajo celiakiji podobnespremembe, drisko in malabsorpcijo hranil (37).Na neželeni učinek zdravil bi bilo potrebno pomi-sliti pri vseh bolnikih ob sumu na celiakijo sserološko negativno enteropatijo (22, 38).

Nesteroidna protivnetna zdravila v primerupojava enteropatije izkazujejo duodenalno histopa-tologijo, skoraj identično celiakiji (22, 38). Možnamehanizma nastanka sta dva: neposredna toksi-čnost učinkovin ali metabolitov in preobčutljivostnereakcije. Pri hudih razjedah sluznice pride doizgube beljakovin. Če je prizadet ileum, se pojavi dri-ska in pomanjkanje vitamina B12. Najhujše okvarepovzroča sulindak, ki v Sloveniji sicer ni na voljo;pogosto je omenjen tudi indometacin (39).

Kratkotrajno jemanje visokih odmerkov kolhicina(npr. 2–4 mg dnevno) lahko privede do driske inmalabsorpcije hranil - ogljikovih hidratov, možna jetudi malabsorpcija maščob in steatoreja (4, 40). Domalabsorpcije maščob pride zaradi motene sekrecijehilomikronov iz intestinalnih celic (4). Pride lahkodo hude atrofije črevesnih resic in klinične entero-patije (38). Zaradi spremenjene funkcije sluzniceileuma in okvare receptorjev za absorpcijo kom-pleksa »intrinzični faktor-kobalamin« se lahko pojavitudi reverzibilna malabsorpcija vitamina B12 (5, 42).Že pri jemanju nižjih odmerkov lahko pride dookvarjene sinteze mukoznih encimov. Znano jezmanjšanje aktivnosti jejunalnih disaharidaz (42).Kolhicin je substrat P-glikoproteina, zato je potrebnaprevidnost pri sočasnem jemanju inhibitorjev P-gli-koproteina (43).

Do podobnih morfoloških sprememb sluznice kot prikolhicinu lahko pride tudi pri intravenski uporabivinka alkaloidov - vinkristina in vinblastina (22).

Olmesartan (v obliki medoksomilolmesartanata)lahko povzroči celiakiji podobno enteropatijo. Pojavi

se malabsorpcija, kronična diareja, steatoreja inizguba telesne mase. Ob biopsiji je vidna atrofija čre-vesnih resic (z ali brez intraepitelijske limfocitoze) invnetje lamine proprie. Pojavi se lahko tudi povečanoodlaganje kolagena. Ameriška agencija za hrano inzdravila je leta 2013 izdala varnostno obvestilo gledeolmesartana (38, 44). Ni pa še razjasnjeno, ali greizključno za neželeni učinek olmesartana ali se talahko pojavi pri drugih antagonistih receptorjevangiotenzina II. Obstajajo poročila vsaj 3 primerovceliakiji podobne enteropatije po telmisartanu inposamezni poročili enteropatije po valsartanu inirbesartanu. Gre sicer za redek, vendar potencialnoživljenjsko-ogrožajoč neželeni učinek (44–47).

Azatioprin povzroča enteropatijo tankega črevesjaz atrofijo črevesnih resic, ki je ob prekinitvi jemanjazdravila reverzibilna (38). Povzroči lahko kroničnodrisko in generalizirano malabsorpcijo (5, 22).

Pri zdravljenju z mofetilmikofenolatom so poročalio povišani incidenci neželenih učinkov v prebavilih,vključno z redkimi primeri razjed, krvavitvami inperforacijami črevesa (49). Mofetilmikofenolat jepovezan s spremembami kript in črevesnih resic teropaznim vnetjem lamine proprie. Povzroči lahkotudi apoptozo epitelijskih celic, podobno boleznipresadka proti gostitelju (38). Spremembe sluzniceso ob prekinitvi zdravljenja reverzibilne (22). Nanivoju interakcij z drugimi zdravili je potrebna pre-vidnost pri prehodu iz kombiniranega zdravljenja zdrugimi imunosupresivi, ki ovirajo enterohepatičniobtok mikofenolne kisline (npr. ciklosporin), nadruge imunosupresive, ki takega učinka nimajo(npr. sirolimus, belatacept), ali obratno, saj se lahkospremeni izpostavljenost mikofenolni kislini (49).

Citostatiki, npr. 5-fluorouracil, povzročajo od blaž-jih, fokalnih do resnejših difuznih morfološkihsprememb sluznice. Metotreksat zavira mitotičnoaktivnost v kriptah in povzroči tanjšanje črevesnihresic (38). Sočasno zdravljenje s kombinacijo razli-čnih citosatikov povzroča obsežnejše spremembe kotmonoterapije (22). Driska (z ali brez steatoreje) obzdravljenju s citostatiki je pogosto posledica malab-

GASTROENTEROLOG 61

sorpcije žolčnih kislin, ogljikovih hidratov in/ali pro-stih maščobnih kislin. Klinične izkušnje kažejo, dase pri citostatikih neželeni gastrointestinalni simp-tomi med drugim pojavljajo zaradi malabsorpciježolčnih kislin, SIBO in insuficience pankreasa (27).

Metildopa lahko povzroči reverzibilne histološkespremembe sluznice tankega črevesa z zmernoatrofijo vilusov vnetno infiltracijo sluznice in pod-sluznice ter nastanek granulomov (50). Pojavi selahko generalizirana malabsorpcija z znižanimiserumskimi vrednostmi kalcija, magnezija, kalija,folatov in železa, vitamina B12, drisko in hujšanjem(3, 50). Železovi pripravki lahko zavirajo absorp-cijo metildope (20).

Blokada citotoksičnega T limfocitnega antigena 4z ipilimumabom lahko sproži difuzno vnetje, pod-obno kronični vnetni črevesni bolezni. Tudiprotitelesa proti receptorjem programirane celičnesmrti 1 (nivolumab, pembrolizumab) lahko, čepravmanj pogosto, povzročajo imunsko pogojenegastrointestinalne neželene učinke. Opisan je tudiklinični primer pojava simptomov predhodnonediagnosticirane celiakije po zdravljenju z ipili-mumabom (51). Enterokolitis pa se najpogostejepojavi pri zdravljenju s kombinacijo obeh skupinprotiteles. Pri 25 % bolnikov, ki se zdravijo s tokombinacijo, pride do težkih primerov, ki zahte-vajo prekinitev zdravljenja (52). Po nekaterihpodatkih se zaradi povečanega tveganja za pojavkolitisa z inhibitorji imunskih stikal odsvetujesočasna uporaba NSAID (53).

Pri visokih odmerkih para-aminosalicilne kislinelahko pride do pojava steatoreje, subklinične malab-sorpcije vitamina B12 in folatov. Poročali so tudi oprimeru hude driske in steatoreje s hipoholestero-lemijo in znižanjem serumske koncentracije folnekisline (2, 3, 54). Proizvajalec zdravila navajamalabsorpcijski sindrom kot redek neželeni učinekzdravila, ki pa se običajno ne odrazi z vsemi klini-čnimi znaki (55). Mehanizem malabsorpcije niznan (2). Para-aminosalicilna kislina lahko zmanjšaabsorpcijo digoksina. Difenhidramin pa lahko

zmanjša absorpcijo para-aminosalicilne kisline, zatoje sočasna uporaba odsvetovana (55).

Alkohol ima neposredni toksični učinek na sluz-nico. Običajno povzroči fokalne vnetne procese vsluznici dvanajstnika (22). Pojavijo se lahko struk-turne in morfološke spremembe, spremembe vceličnem metabolizmu, inhibicija absorpcije vodein natrija ter spremenjena motiliteta tankega čre-vesa (4). Alkohol lahko malabsorpcijo povzroča tudipreko eksokrine insuficience pankreasa (2). Prikroničnem uživanju se lahko pojavi pomanjkanjefolne kisline (22). Vpliv na absorpcijo hranil selahko pri akutni in kronični rabi alkohola razlikuje,odvisen je tudi od prehranskega statusa bolnika.Alkohol na absorpcijo zdravil običajno ne vplivazaviralno, lahko celo pospešuje njihovo absorpcijo.Inhibira le absorpcijo tistih snovi, ki zahtevajo akti-vni transport preko celične membrane, večinazdravil pa se v črevesu absorbira pasivno (4). Vposameznih primerih pride do zmanjšanja absorp-cije tiamina in pospešene absorpcije železa v oblikiFe3+ (22). Previdnost je potrebna pri sočasnemjemanju zdravil v farmacevtskih oblikah s prireje-nim sproščanjem, saj alkohol lahko spremeni profilsproščanja učinkovine iz teh oblik in s tem vplivatudi na hitrost absorpcije (4).

VPLIV ZDRAVIL NA BOLEZNI,POVEZANE Z MALABSORBCIJO

Zdravila lahko na malabsorpcijo vplivajo tudiposredno preko vpliva na druge bolezni. Predsta-vljene so le nekatere najpomembnejše povezave.

Sindrom bakterijske razrasti tankega črevesa:•

Pri pomanjkanju želodčne kisline ali motnjah peri-staltike tankega črevesa se bakterije lahko razrastejov zgornjem delu tankega črevesa. SIBO je pogost, apodcenjen vzrok malabsorpcije in kronične driske(2). Povzroča lahko malabsorpcijo ogljikovih hidra-tov, proteinov in maščob (38). Zaradi bakterijskedekonjugacije žolčnih kislin in posledičnega pomanj-kanja intraluminalnih konjugiranih žolčnih kislin se

pojavi steatoreja. Bakterijska poraba mikro- inmakrohranil dodatno lahko vpliva na pomanjkanjelipidotopnih vitaminov (A, D, E, K), vitamina B12,železa, serumskih žolčnih kislin, folatov in albumina(7, 13). Bakterije lahko poškodujejo enterocite insprožijo vnetje z izgubo beljakovin preko črevesnesluznice. Zaradi okvare disaharidaz se lahko pojavilaktozna intoleranca (2). Na pojav SIBO lahko vpli-vajo zdravila, ki zavirajo izločanje želodčne kisline,kot tudi zdravila, ki zavirajo motiliteto prebavnegatrakta (2, 5, 13).

Vnetne črevesne bolezni:•

Malabsorpcijo povzročajo tudi vnetna stanja črevesa.Tako lahko sklepamo, da na malabsorpcijo vplivajotudi zdravila, ki poslabšujejo vnetne črevesne bolezni,predvsem Crohnovo bolezen. Primeri takšnih zdravilso NSAID, peroralni kontraceptivi in med novejšimizdravili inhibitorji imunskih stikal (38, 52).

Bolezni jeter•

Pri hepatobiliarnih boleznih, zlasti ob zastoju žolča(holestazi), lahko pride do pomanjkanja žolčnih soliv črevesju, kar vpliva na malabsorpcijo maščob (2).Intrahepatalno ali ekstrahepatalno holestazo lahkopovzročijo številna zdravila, kot so nekateri antibio-tiki (amoksicilin s klavulansko kislino, makrolidniantibiotiki), nesteroidna protivnetna zdravila, tia-zidni diuretiki, peroralni antidiabetiki (metformin,glibenklamid), statini, oktreotid itd (26, 56). Tudialkohol, zlasti pri kroničnem uživanju, povzročazmanjšano izločanje žolčnih soli (4, 22).

Bolezni trebušne slinavke•

Pomanjkanje ali odsotnost pankreatičnih encimov obkroničnem pankreatitisu ali po akutnem nekrozant-nem pankreatitisu je lahko vzrok malabsorpcije (57).O pojavu akutnega pankreatitisa so poročali pri večkot 100 zdravilih, največkrat je šlo za poročila oposamičnem primeru neželenega učinka (58). Naj-pogosteje so o pojavu pankreatitisa poročali pristatinih, zaviralcih angiotenzinske konvertaze, diu-

retikih Henleyjeve zanke in tiazidnih diuretikih,peroralnih kontraceptivih in hormonskem nadomest-nem zdravljenju, visoko aktivno protiretrovirusnemzdravljenju, peroralnih antidiabetikih in valprojskikislini (59). Tudi ob uživanju alkohola je eden izmedmehanizmov malabsorpcije eksokrina insuficiencapankreasa (4, 22). O neposredni povezavi z zdravilipovzročenega akutnega pankreatitisa in malab-sorpcije nismo našli podatkov.

ZAKLJUČEK

Malabsorpcija zaradi zdravil je morda podcenjenpojav. Inhibitorji protonske črpalke, holestiramin,nesteroidna protivnetna zdravila, kolhicin, orlistat,oktreotid, nekateri imunosupresivi, citostatiki inperoralni antidiabetiki so le nekatera izmed pogo-stejših zdravil, ki lahko povzročijo malabsorpcijo.Za oceno morebitnih vplivov pri posameznem bol-niku je ob sumu na malabsorpcijo potreben tudinatančen pregled zgodovine zdravljenja z zdravili.Mehanizmi malabsorpcije zaradi zdravil so razno-liki in v praksi največkrat prepleteni. Zdravila torejlahko delujejo po več mehanizmih hkrati oziromaso mehanizmi med seboj vzročno-posledično pove-zani. Pomembni so tudi posredni vplivi zdravil namalabsorpcijo preko drugih bolezni. Za zagotovi-tev varnosti in učinkovitosti zdravil pa moramobiti pozorni tudi na nekatere interakcije na nivojuabsorpcije med zdravili.

62 GASTROENTEROLOG

Literatura1. Mason JB, Milovic V. Clinical features and diagnosis of mal-

absorption. 2017. Dosegljivo na: www.uptodate.com © 2018Wolters Kluwer. UpToDate, Inc.

2. Markovič S. Malabsorpcijski sindrom. V: Košnik M, MrevljeF, Štajer D, Černelč P, Koželj M: Interna medicina. 4. izd.Ljubljana: Littera Picta, 2011: 569–79.

3. Drugs and nutrition - Drug interactions in the gastrointesti-nal tract. V: Eastwood M. Principles of Human Nutrition. 2.izd. Jon Wiley & Sons; Blackwell Publishing: Ch. 21.

4. Green PH, Tall AR. Drugs, alcohol and malabsorption. AmJ Med 1979; 67 (6): 1066–76.

5. Högenauer C, Hammer HF. Maldigestion and malabsorp-tion. V: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ: Sleisingerand Fordtran’s Gastrointestinal and liver disease. 10. izd.Elsevier Health Sciences, 2015.: 1735–1768.

6. Johnson DA. Nutritional consequences of long-term acidsuppression; are they clinically important? Curr OpinGastroenterol 2016; 32 (2): 136–40.

7. Keller J, Layer P. The Pathophysiology of Malabsorption.Viszeralmedizin 2014; 30 (3): 150–154.

8. Tetsuhide I, Jensen RT. Association of Long-term ProtonPump Inhibitor Therapy with Bone Fractures and effectson Absorption of Calcium, Vitamin B12, Iron, andMagnesium. Curr Gastroenterol Rep 2010; 12 (6): 448–457.

9. Lam JR, Schneider JL, Quesenberry CP, Corley DA.Proton Pump Inhibitor and Histamine-2 ReceptorAntagonist Use and Iron Deficiency. Gastroenterology2017; 152 (4): 821–829.

10. Sipponen P, Härkönen M. Hypochlorhydric stomach: a riskcondition for calcium malabsorption and osteoporosis?Scand J Gastroenterol 2010; 45 (2): 133–8.

11. Markovič S. Diareja. V: Košnik M, Mrevlje F, Štajer D,Černelč P, Koželj M: Interna medicina. 4. izd. Ljubljana:Littera Picta, 2011: 26–32.

12. Lee A, Stockley IH. Drug interactions. V: Walker R,Whittlesea C: Clinical pharmacy and Therapeutics. 4. izd.Elsevier Limited 2007: 40–50.

13. Grace E, Shaw C, Whelan K, Andreyev HJ. Review article:small intestinal bacterial overgrowth - prevalence, clinicalfeatures, current and developing diagnostic tests, and treat-ment. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38 (7): 674–88.

14. SmPC Dulcolax 5 mg obložene tablete; Datum zadnje reviz-ije: 19.12.2016.

15. SmPC Laksan zrnca; Datum zadnje revizije: 30.12.2014.16. Drugs in the treatment of gastrointestinal disorders. V:

Lancaster R: Pharmacology in clinical practice. London,William Heinemann Medical Books Ltd 1980: 377–391.

17. Lin D, Stave C, Gerson LB. Effect of Opioids on theGastrointestinal Tract: A Systematic Review. AGA abstracts:S-914 [dosegljivo na: http://www.gastrojournal.org/arti-cle/S0016-5085(13)63411-3/pdf]

18. Markovič S. Bolezni tankega črevesa – Funkcije tankegačrevesa. V: Košnik M, Mrevlje F, Štajer D, Černelč P, KoželjM: Interna medicina. 4. izd. Ljubljana: Littera Picta, 2011:564–9.

19. SmPC Questran 4 g/vrečko, prašek za peroralno suspenzijo;Datum zadnje revizije: 01.2018.

20. www.lexi.com © 2018 Wolters Kluwer Clinical DrugInformation, Inc.

21. SmPC Folacin 5 mg tablete; Datum zadnje revizije:11.7.2012.

22. Freeman HJ. Drug-induced Sprue-like Intestinal Disease.International Journal of Celiac Disease 2014; 2 (2): 49–53.

23. Gennari C. Differential effect of glucocorticoids on cal-cium absorption and bone mass. Br J Rheumatol 1993;32(Suppl 2): 11–4.

24. SmPC Glocobay 50 mg tablete; 100 mg tablete; Datum zad-nje revizije: 21.4.2017.

25. SmPC Xenical 120 mg trde kapsule; Datum zadnje revizije:15.5.2017.

26. SmPC Sandostatin LAR 10 mg prašek in vehikel za suspen-zijo za injiciranje; Datum zadnje revizije: 30.6.2015.

27. Andreyev HJN, Davidson SE, Gillespie C, et al. Practiceguidance on the management of acute and chronic gas-trointestinal problems arising as a result of treatment forcancer. Gut 2012; 61 (2): 179–192.

28. Milman N. Intestinal absorption of folic acid - new physio-logic & molecular aspects. Indian J Med Res 2012; 136 (5):725–728.

29. Reisenauer AM, Halsted CH, Jacobs LR, Wolfe BM.Human intestinal folate conjugase: adaptation afterjejunoileal bypass. Am J Clin Nutr 1985; 42 (4): 660–5.

30. Melse-Boonstra A, Lievers KJ, Blom HJ, Verhoef P.Bioavailability of polyglutamyl folic acid relative to that ofmonoglutamyl folic acid in subjects with different genotypesof the glutamate carboxypeptidase II gene. Am J Clin Nutr2004; 80 (3): 700–4.

31. Jansen G, van der Heijden J, Oerlemans R, et al. Sulfasalazineis a potent inhibitor of the reduced folate carrier: implicationsfor combination therapies with methotrexate in rheumatoidarthritis. Arthritis Rheum 2004; 50 (7): 2130–9.

32. SmPC Sulfasalazin Krka 500 mg filmsko obložene tablete;500 mg gastrorezistentne tablete; Datum zadnje revizije:16.5.2012.

33. SmPC Primotren 80 mg/400 mg tablete; Datum zadnjerevizije: 23.1.2014.

34. Absorption and distribution of drugs. V: Rang HP, DaleMM, Ritter JM, Flower Rj. Rang and Dale’s Pharmacology.6. izd. Elsevier Limited 2007: 98–112.

35. Ahmed MA. Metformin and Vitamin B12 Deficiency:Where Do We Stand? J Pharm Pharm Sci 2016; 19 (3):382–398.

36. Berchtold P, Dahlqvist A, Gustafson A, Asp NG. Effects of aBiguanide (Metformin) on Vitamin B12 and Folic AcidAbsorption and Intestinal Enzyme Activities. Scand JGastroenterol. 1971; 6 (8): 751–4.

37. SmPC Belara 0,03 mg/2 mg filmsko obložene tablete;Datum zadnje revizije: 20.10.2017.

38. Kamboj AK, Oxentenko AS. Clinical and HistologicMimickers of Celiac Disease. Clin Transl Gastroenterol2017; 8 (8): e114.

39. Markovič S. Enteropatija zaradi nesteroidnih antirevmatikov.V: Košnik M, Mrevlje F, Štajer D, Černelč P, Koželj M: Internamedicina. 4. izd. Ljubljana: Littera Picta, 2011: 580–1.

GASTROENTEROLOG 63

40. Wehrmann T. Drug-induced malabsorption. V: GuslandiM, Braga PC. Drug-Induced Injury to the DigestiveSystem. 1993, Springer-Verlag: 89–109.

41. Webb DI, Chodos RB, Mahar CQ, Faloon WW. Mechanismof Vitamin B12 Malabsorption in Patients ReceivingColchicine. N Engl J Med 1968; 279: 845–850.

42. Fradkin A, Yahav J, Zemer D, Jonas A. Colchicine-induced lactose malabsorption in patients with familialMediterranean fever. Isr J Med Sci 1995; 31 (10): 616–20.

43. SmPC Colchicine 500 mikrogramov tablete; Datumzadnje revizije: 7.6.2017

44. Negro A, De Marco L, Cesario V, Santi R, Boni MC, ZanelliM. A Case of Moderate Sprue-Like Enteropathy AssociatedWith Telmisartan. J Clin Med Res 2017; 9 (12): 1022–1025.

45. Cyrany J, Vasatko T, Machac J, Nova M, Szanyi J, KopacovaM. Letter: telmisartan-associated enteropathy - is there anyclass effect? Aliment Pharmacol Ther 2014; 40 (5): 569–70.

46. Negro A; Mandavdhare HS, Sharma V, Prasad KK, KumarA, Rathi M, Rana SS. Telmisartan-induced sprue-likeenteropathy: a case report and a review of patients usingnon-olmesartan angiotensin receptor blockers. Intest Res2017; 15 (3): 419–421.

47. Herman ML, Rubio-Tapia A, Wu TT, Murray JA. A Case ofSevere Sprue-Like Enteropathy Associated With Valsartan.ACG Case Rep J 2015; 2 (2): 92–94.

48. Cyrany J, Vasatko T, Machac J, Nova M, Szanyi J, KopacovaM. Letter: telmisartan-associated enteropathy - is there anyclass effect? Aliment Pharmacol Ther 2014; 40 (5): 569–70.

49. SmPC Myfenax 250 mg trde kapsule; Datum zadnjerevizije: 27.5.2016.

50. Shneerson JM, Gazzard BG. Reversible malabsorptioncaused by methyldopa. Br Med J 1977; 2 (6100): 1456–7.

51. Gentile NM, D’Souza A, Fujii LL, Wu TT, Murray JA.Association between ipilimumab and celiac disease.Mayo Clin Proc 2013; 88 (4): 414–7.

52. Carbonnel F, Soularue E, Coutzac C, Chaput N, MateusC, Lepage P, Robert C. Inflammatory bowel disease andcancer response due to anti-CTLA-4: is it in the flora?Semin Immunopathol 2017; 39 (3): 327–331.

53. Cramer P, Bresalier RS. Gastrointestinal and HepaticComplications of Immune Checkpoint Inhibitors. CurrGastroenterol Rep 2017; 19 (1): 3.

54. Longstreth GF, Newcomer AD, Westbrook PR. Para-aminos-alicylic acid-induced malabsorption. Am J Dig Dis 1972; 17(8): 731–4.

55. SmPC Granupas 4 g gastrorezistentna zrnca; Datumzadnje revizije: 7.6.2017.

56. Padda MS, Sanchez M, Akhtar AJ, Boyer JL. Druginduced cholestasis. Hepatology 2011; 53 (4): 1377–87.

57. Hackert T, Schütte K, Malfertheiner P. The Pancreas:Causes for Malabsorption. Viszeralmedizin. 2014; 30 (3):190–197.

58. Lee SC, Dalia SM. Drug-induced chronic pancreatitis.Med Health R 2012; 95 (1): 19–20.

59. Jones MR, Hall OM, Kaye AM, Kaye AD. Drug-inducedacute pancreatitis: a review. Ochsner J 2015 Spring;15 (1):45–51.

64 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 65


UVOD

Radiacijski enterokolitis je vnetje in toksična okvaracelic črevesja zaradi izpostavitve visokoenergetskimgama žarkom pri zdravljenju raka z radioterapijo. Dopoškodbe črevesa pride kadar je črevo v obsevalnempolju zaradi lege tumorja. Gama žarki povzročijopoškodbo DNA v celicah črevesa in s tem preprečijonjihovo delitev.

Poškodbo črevesja različne stopnje zaradi obsevanjasrečamo skoraj pri vseh bolnikih z radioterapijo rakav trebušni votlini. Med temi bolniki okoli 20 % kas-neje razvije kronični radiacijski enterokolitis. Pojavljatise začne pri dozah obsevanja 18–22 Gy in je prisotenpri praktično vseh bolnikih, ki prejmejo dozo 40 Gyali več. Sočasna kemoterapija dodatno poveča tveganjeza radiacijski enterokolitis saj dodatno zavre zmožnostobnavljanja črevesnih celic. Ločimo akutni in kroničniradiacijski enterokolitis, pri obeh lahko pride domalabsorpcije. V prvem primeru je vzrok poškodba inpropad enterocitov, v drugem pa fibroza prebavnegatrakta in motena peristaltika.

KLINIČNA SLIKA

Tipična slika akuntega radiacijskega enterokolitisa serazvije 2 do 3 tedne po obsevanju in se kaže z drisko,bolečinami v trebuhu, slabostjo, bruhanjem, utruje-nostjo, hujšanjem ali celo z zaporo prebavne cevi.Kadar je prizadeta danka se pojavijo tenezmi in urgen-tni pozivi na blato. Pri kronični obliki, ki se razvije ponekaj letih, so znaki manj specifični: napihnjenost,pretakanje, slabost, driska. Za postavitev diagnoze jebistvena anamneza obsevanja in izključitev drugihvzrokov. Pomagamo si z računalniško tomografijo inmagnetno resonančno preiskavo. Dokončno posta-vimo diagnozo z endoskopskimi preiskavami zbiopsijami prizadete sluznice, ki pa ni vedno možna.

MALABSORPCIJA

Malabsorpcijo neposredno zaradi radiacijskega ente-rokolitisa težko ocenjujemo, saj so rakavi bolniki,napoteni na obsevanja že v osnovi podhranjeni. Razi-skave kažejo, da ima med bolniki z diagnozoradiacijskega enterokolitisa 3–14 % odpoved čreve-sja, ki potrebuje zdravljenje s parenteralno prehrano.

*Matic Koželj, dr. med.Oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Malabsorpcija zaradi radiacijskegaenterokolitisa

Malabsorption due to radiation enteritis

Matic Koželj*, David DrobneKlinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2018; suplement 1: 65–66

Ključne besede: malabsorpcija, neželeni učinki, zdravila,vezava žolčnih kislin, inhibicija encimov, črevesna sluznica

Key words: malabsorption syndrome, adverse drug reactions,drugs, bile acid binding, enzyme inhibition, intestinal mucosa

Funkcionalni sindrom kratkega črevesja je ena odposledic radiacijskega enterokolitisa, saj je zmanjšanazmožnost absorpcije hranil in vode v tankem čreve-sju, kar vodi v malabsorpcijo. Zmožnost absorpcije jeza razliko od »klasičnega« sindroma kratkega črevesjazmanjšana zaradi nefunkcionalne – okvarjene čreve-sne sluznice. Poleg tega se zaradi kroničnega vnetjatvorjio adhezije in fistule med črevesnimi vijugami ins tem še skrašjajo pot hrane skozi prebavno cev.

V kolikor je prizadeto tanko črevo je motena absorp-cija hranil, pojavi se kaheksija, zaradi kroničnihkrvavitev in motene absorpcije železa se pojavi ane-mija. Ob hudi in obsežni poškodbi tankega črevesase pojavijo hipovitaminoze lipidotopnih vitaminovA,D,E,K zaradi malabsorpcije maščob, ob poškod-bah terminalnega ileuma pa je motena absorpcijavitamina B12, kar vodi v anemijo in nevropatijo,motena pa je tudi absorpcija žolčnih kislin. Zaradimotene reabsorpcije vode pride do dehidracije.

Preventiva je uporaba obsevalne zaščite izven obseval-nega polja ter uporaba sodobnih obsevalnih tehnik, kiuporabljajo manjšo dozo.

ZDRAVLJENJE

Zdravljenje v akutni fazi je podporno, saj simptomiizzvenijo v 2–6 tednih po zaključenem obsevanju.V kronični fazi skrbimo za dober prehranski statusbolnika, nadomeščamo železo in vitamine ter bla-žimo simptome kronične driske. V redkih primerihso potrebni endoskopski (dilatacije striktur, hemo-staza ob krvavitvah iz sluznice) ali kirurški posegi(resekcije) zaradi striktur ali perforacije črevesa. Ami-nosalicilati v akutni fazi zmanjšajo pojavnost driske,v kronični fazi pa ni večjega vpliva. Loperamidzmanjša frekvenco odvajanja blata s podaljšanjemtranzitnega časa. Holestiramin poveča absorpcijo žol-čnih kislin v terminalnem ileumu in s tem zmanjšadrisko povzročeno z neabsorbiranimi žolčnimi kisli-nami. Antibiotiki (ciprofloksacin, metronidazol)pomagajo pri sindromu bakterijske razrasti pri bol-nikih s strikturami. Hrana, bogata z maščobami,laktozo ali vlakninami lahko povzroča več prebavnih

težav. Pri hudih oblikah z odpovedjo črevesa jepotrebna popolna parenteralna prehrana.

Večina bolnikov ima po obsevanju v področju trebuhaspremenjeno črevesno funkcijo, od tega ima 20–30 %bolnikov hujše težave, ki pomembno zmanjšajo kvali-teto življenja bolnika.

Literatura1. Kedia P, Steinlauf A. Radiation enterocolitis. V: Sands B

et al. Mount Sinai Expert Guides: Gastroenterology. JohnWiley & Sons. 2015, p. 398–410.

2. Chronic radiation enteritis and malnutrition. Journal ofdigestive diseases, 2013; 14; 350–57.

3. Piron L, et al.ESPEN guidelines on chronical intestinalfailure in adults. Clinical Nutrition, 35; 2; 247–307.

66 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 67


IZVLEČEK

Spremembe v delovanju črevesja pri srčno-žilnihboleznih so najbolj raziskane pri srčnem popuščanju.Gre za funkcijske in strukturne spremembe, ki soposledica hemodinamskih in nevrohormonskihmotenj (tekočinski zastoj, splahnična vazokonstrik-cija, hipoksemija enterocitov, fibrozacija), vodijo vzmanjšano absorpcijo beljakovin in maščob ter sopovezane s sistemskim vnetjem (kardio-intestinalnisindrom), srčno kaheksijo in anemijo. Spremembe sopraviloma odraz napredovalega srčnega popuščanja(NYHA III in IV) in povezane z neugodno prognozo.Ukrepanje je usmerjeno predvsem v zgodnje prepo-znavanje kaheksije (ki jo opredelimo z > 6 % izgubosuhe/needematozne telesne teže), osnovno zdravlje-nje srčnega popuščanja (zaviraci angiotenzinskekonvertaze, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta),obvladovanje zastojnih znakov (edema črevesne sluz-nice) z diuretiki ter prehranske intervencije (ustrezenkalorični vnos, po potrebi z enteralno prehrano).

ABSTRACT

Gastrointestinal derangements have been increasinglyrecognized in patients with heart failure. Functionaland structural changes of the intestine derive fromhaemodynamic and neurohormonal changes (conges-tion, splanchnic vasoconstriction, enterocyte hypox-emia, fibrose tissue proliferation), yield to protein andfat malabsorption and are associated with systemicinflammation (cardio-intestinal syndrome), cardiaccachexia and anaemia. These changes are associatedwith advanced heart failure (NYHA III and IV) andcarry unfavorable prognosis. Management is primarilydirected towards early appreciation of cachexia (definedas >6% lean/nonedematous body weight loss), optimalheart failure therapy (ACE inhibitors and beta block-ers), diuretic management of congestion (intestinaloedema) and nutritional intervention (adequate caloricintake, with enteral supplementation as needed).

*doc. dr. Borut Jug, dr. med.Center za preventivno kardiologijo, Klinični oddelek za žilne bolezni, UKC Ljubljana, Zaloška 7, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Malabsorpcija zaradi srčno-žilnih bolezni

Malabsorption and cardiovascular diseases

Mark Zavrtanik1, Borut Jug*2

1Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani2Center za preventivno kardiologijo, Klinični oddelek za žilne bolezni, UKC LjubljanaGastroenterolog 2018; suplement 1: 67–73

Ključne besede: malabsorpcija; srčno popuščanje; srčnakaheksija

Key words: malabsorption; heart failure; cardiac cachexia

UVOD

Povezanost srčno-žilnega sistema in prebavil je zadnjaleta deležna vse večje pozornosti, saj se razstira čedaljevečja in pomembna prepletenost med obema organ-skima sistemoma. Spremembe v delovanju tankegačrevesa pri srčno-žilnih bolezni so najbolj raziskane naprimeru srčnega popuščanja, kjer mehanistični(zastojni) učinki na črevesje in humoralni (nevrohor-monski) procesi v telesu vodijo v kronično vnetje,katabolizem, kaheksijo in anemijo.

Prvo neposredno povezavo med srčnim obolenjemin malabsorpcijskim sindromom so opisali že leta1960; pri bolniku s konstriktivnim perikarditisomso opazili povečano izgubljanje beljakovin iz sluz-nice tankega črevesa. Vzročno povezanost so potrdiliz operativnim zdravljenjem perikarditisa, po kate-rem je eksudativna enteropatija izzvenela (1). Vzrokza eksudativno enteropatijo ob konstriktivnem peri-karditisu sicer ni čisto poznan, predvideva pa se, dase povečan tlak v venskem sistemu »prenese« v lim-fatični vod, kar vodi v povišina tlak in dilatacijoperifernih mezgovnic ter posledično nezmožnostabsorpcije beljakovin (2, 3).

Pogosteje kot spremembe v limfatičnem sistemu,pa je vzrok za spremenjeno absorpcijo tankega čre-vesa pri srčnem popuščanju edem sluznice obkongestiji in hipoksija zaradi hemodinamskih spre-memb v splanhničnem žilju. To vodi sprva vfunkcijske, naposled pa v ireverzibilne strukturnespremembe sluznice. Funkcijske spremembe poeni strani okvarijo sluznico in znižajo njenoabsorpcijsko sposobnost, po drugi pa »razrahljajo«stike med enterociti in celo povečajo prepustnost.Strukturne spremembe, ki so posledica ishemije,vodijo v fibrozacijo in okrnijo absorptivno zmoglji-vost sluznice. Spremembe v tankem črevesu prisrčnem popuščanju lahko tako povzročijo prevečin premalo absorpcije obenem (2,4).

Spremenjena prepustnost sluznice ima sistemskeposledice in pomemben vpliv na primarno srčnoobolenje. Sistemsko vnetje in katabolizem, srčna

kaheksija in anemija so posledice, ki vplivajo nazbolevnost in umrljivost bolnikov ter na kakovostnjihovega življenja. Pomen srčne kaheksije in anemijeprepoznavajo tudi zadnja priporočila za zdravljenjesrčnega popuščanja Evropskega kardiološkega združe-nja, medtem ko je sistemsko vnetje aktualni problemštevilnih raziskav, ki ugotavljajo njegov odločilnipomen v patogenezi srčno-žilnih bolezni.

Razumevanje sprememb v tankem črevesu ob srčnempopuščanju, njihovega pomena ter prepoznavanje kli-ničnih manifestacij in možnosti njihovega zdravljenjaso osrednja torišča razpravljanja v članku.

STRUKTURNE IN FUNKCIJSKESPREMEMBE TANKEGA ČREVESAPRI SRČNEM POPUŠČANJU

Sluznica tankega črevesa predstavlja enovito pregradomed prebavnim traktom in sistemskim krvnim obto-kom. Naloga sluznice je selektivna prepustnost, pričemer omogoča absorpcijo hranil, mikro- in makroe-lementov, elektrolitov in vode, po drugi strani papredstavlja prepreko toksinom, mikroorganizmom indrugim tujim antigenom pred vstopom v sistemskikrvni obtok (2, 5). Osnova strukturnim in funkcijskimspremembam v sluznici tankega črevesa sta edemsluznice ob kongestiji in ishemija zaradi kompenzator-nih hemodinamskih sprememb v splanhničnemobtoku pri srčnem popuščanju (4–6).

Strukturne spremembe

Hipoperfuzija sluznice črevesa pri srčnem popuščanjuje posledica nezadostnega minutnega volumna srca terposledične aktivacije kompenzatornih mehanizmov.Splanhnične vene imajo namreč zaradi svoje velikekompliance vlogo rezervoarja (5). Ob aktivaciji sim-patičnega živčevja pride do znižanja kompliancesplanhničnega žilja in premika krvi v sistemski krvniobtok. Redistribucija krvi iz splanhničnega žiljaomogoči povečanje venskega priliva, ne da bi se pritem povečal celokupni volumen (7). Ta adaptacijatudi pojasni opažanja, da pri 33–46 % bolnikov zdekompenziranim srčnim popuščanjem ne pride do

68 GASTROENTEROLOG

povečanje teže navkljub iztirjenju bolezni (6). Posle-dice teh hemodinamskih sprememb pa ne vodijo le vstrukturne spremembe, ampak so tudi vzrok raznovr-stni prebavni simptomatiki, ki se pojavlja ob srčnempopuščanju (napihnjenost, driska, bolečina v trebuhu,neješčnost) (6).

Primarno kompenzatorni mehanizmi sčasoma prive-dejo do nezadostne perfuzije, ishemije in posledičneokvare mikrocirkulacije enterocitov. Črevesje je sicereden izmed najbolj prekrvljenih organov in je zatozelo občutljivo na pomanjkanje kisika. Posledica kro-nične ishemije je nadomeščanje funkcionalnih delovz vezivnim tkivom (7). K fibrozaciji sicer prispevatatudi prevzdraženost renin-angiotezinske osi in posle-dični hiperaldosteronizem (8).

Strukturne spremembe v tankem črevesu so biledokončno dokazane in histološko ovrednotene vštudiji, ki je primerjala biopsijske vzorce sluznice dva-najstnika bolnikov s srčnim popuščanjem z zdravimikontrolami. Pokazalo se je, da je pri bolnikih s srčnimpopuščanjem osrednja morfološka sprememba fibro-zacija. Stopnja fibroze je bila povezana s stopnjosrčnega popuščanja, ocenjeno po NYHA klasifikaciji,največja pa je bila pri bolnikih s kardialno kaheksijo(9). Višja kot je bila stopnja fibroze, večja je bila tudirazdalja med kapilarami v enterocitu in bazalno mem-brano, kar pojasni malabsorpcijo beljakovin in maščobpri bolnikih s srčnim popuščanjem (9–11).

Funkcijske spremembe

Osrednja funkcijska sprememba sluznice tankegačrevesa pri bolnikih s srčnim popuščanjem je spreme-njena prepustnost sluznice in posledična prekinitevintaktnosti črevesne bariere. Edem sluznice in ishe-mija ob hipoperfuziji okvarita medcelične stike medenterociti, kar vodi v spremenjeno funkcijo sluznice(12).

Obstoj edema sluznice tankega črevesa je bil mor-fološko dokazan z ultrazvokom; bolniki s srčnimpopuščanjem so imeli v primerjavi z zdravimi kon-trolami povečano debelino stene terminalnega

ileuma (12). V isti študiji so dokazali tudi motenoabsorpcijsko funkcijo sluznice. D-ksiloza je preprostsladkor, ki v enterocite prehaja s prenašalcem. Pribolnikih z edemom sluznice je bil prevzem D-ksi-loze zmanjšan, kar kaže na znižano absorpcijskosposobnost sluznice ob edemu. Po drugi strani paje zaradi prekinjene enovitosti sluznice zaradi večjeprehodnosti medceličnih stikov, prišlo do povečaneabsorpcije manitola in laktuloze, sicer nereabsor-bilnih sladkorjev (12).

Pomembna posledica povečane prepustnosti sluz-nice je translokacija antigenov in bakterijskihtoksinov iz črevesja v sistemski krvni obtok (13, 14).Ob tem so pri bolnikih s srčnim popuščanjem ugo-tovili večjo razrast bakterij v tankem in debelemčrevesu (12), kar je še dodaten dejavnik, ki olajšaprehod bakterijskih endotoksinov (to so predvsemlipopolisaharidi po Gramu negativnih bakterij). Tiob vstopu v sistemski krvi obtok aktivirajo imunskisistem, kar se kaže s povišanimi koncentracijamiprovnetnih citokinov v krvi (TNF alfa, IL-6, CD 14).Sistemsko vnetje ima številne posledice in tudipomemben negativen prognostični pomen (14–16).

Nedavno je bil pomen edema črevesne sluznice prihospitaliziranih bolnikih z dekompenziranim srčnimpopuščanjem tudi klinično ovrednoten. Debelinastene črevesja določena z globinskim slikanjem, jebila v neposredni povezavi s slabšo diastolično funk-cijo levega prekata, višjo koncentracijo C-reaktivnegaproteina ter zvečanim tveganjem za vnovično hospi-talizacijo in smrt (17).

Spremembe v črevesni sluznici vodijo tudi v disbiozo— to je spremembo sestave in metabolizma — čreve-sne flore (18). Hipoksemija v sluznici črevesa znižapH (19), s tem pa se spremenita sestava normalne čre-vesne flore, kar povzroči disbiozo mikrobiote, kar šedodatno poveča prepustnost sluznice in povečaabsorpcijo endotoksinov (18). Pomen črevesne mikro-biote pri bolnikih s srčnim popuščanjem je bilpokazan v raziskavi, v kateri so pri bolnikih s srčnimpopuščanjem določali koncentracijo metabolita čre-vesne flore trimetilamin-dušikovega oksida. Bolniki,

GASTROENTEROLOG 69

ki so imeli povišane vrednosti metabolita v primerjaviz zdravimi kontrolami, so imeli kar 3,4-krat višjo umr-ljivost (20).

Ob dokazanem vplivu črevesne flore na prognozo, žepotekajo prve študije o vplivu probiotikov kot možnihmodulatorjev črevesne mikrobiote pri srčno-žilnihboleznih (21).

SISTEMSKO VNETJE PRI BOLNIKIH SSRČNIM POPUŠČANJEM IN KARDIO-INTESTINALNI SINDROM

Sistemsko vnetje je poznan spremljevalec srčnegapopuščanja in ima pomemben negativni prognostičnipomen (14–16, 21). Izvor vnetja sicer ni enovit, je panedvomno pomemben vir antigenov, ki sprožajo vne-tni odziv, tudi tanko črevo (22).

Zaradi povečane prepustnosti sluznice je ta vstopnapot številnim bakterijskim antigenom, ki izzovejosistemski vnetni odziv. Vnetni odziv nato še dodatnopoveča permeabilnost sluznice, ki dovoljuje vstop ševečjemu številu antigenov in še povečuje vnetniodziv. Nastane patofiziološki začaran krog, ki gapoimenujemo kardio-intestinalni sindrom (6).

Sistemsko vnetje neposredno vpliva na srčno mišico,saj spremeni njeno presnovo, ima negativni ino-tropni učinek, povzroča preoblikovanje prekata inpoveča apoptozo kardiomiocitov (6). Sistemsko vne-tje tudi posredno vpliva na patofiziologijo srčnegapopuščanja, saj sproža in vzdržuje sistemske motnje,ki vodijo v kaheksijo in anemijo (21).

Koncentracija vnetnih citokinov je izrazito povišanapri bolnikih z dekompenziranim srčnim popušča-njem, medtem ko okrepitev diuretičnega zdravljenjain posledično klinično izboljšanje vodita v upad nji-hove koncentracije (23). Na tem primeru se takopokaže morebitni večji pomen diuretične terapije kotle simptomatsko zniževanje kongestije. V obziru na teugotovitve lahko sklepamo, da je posledica delovanjadiuretične terapije tudi izboljšano delovanje črevesnesluznice in posredna umiritev sistemskega vnetja.

Da je sistemsko vnetje res pomemben del patogenezesrčno-žilnih bolezni dokazuje tudi randomizirana,dvojno slepa raziskava CANTOS. Pred nedavnih kon-čana študija je pokazala, da je uporaba canakinumaba(protitelesa proti interlevkinu 1-beta) pri bolnikih poprebolelem srčnem infarktu in visokimi vnetnimiparametri, pomembno znižala število srčno-žilnihdogodkov (24).

SRČNA KAHEKSIJA

Strukturne in funkcijske spremembe črevesja sposledičnim malabsorpcijskim sindromom na enistrani ter sistemsko vnetje s posledičnim preveše-njem presnove v smer katabolizma na drugi stranilahko privedejo do srčne kaheksije. Srčna kaheksijase pojavi pri 5—15 % bolnikov s srčnim popušča-njem (25, 26), odraža zelo napredovalo bolezen in jepovezana z neugodno prognozo (26). Povezana je z20—30 % letno umrljivostjo (27).

Opredelitev srčne kaheksije je zahtevna zaradi dvehvidikov. Prvič, pri bolnikih s srčnim popuščanjem,ki so praviloma starejši in imajo številna pridruženasoobolenja, jo težko razločimo od podhranjenosti(malnutricije) in neješčnosti (anoreksije), za katerivelja, da sta reverzibilni, saj se ob povečanem vnosuhrane popravita. Drugič, pri bolnikih s srčnimpopuščanjem se pogosto soočamo z zastojem teko-čin, ki povečajo telesno težo, kar lahko zastre pojavkaheksije. Trenutne definicije srčne kaheksije sezato razlikujejo. Najbolj splošna definicija oprede-ljuje srčno kaheksijo kot izgubo suhe telesne težeza > 5 % v manj kot 12 mesecih, medtem ko je naj-bolj občutljiv in specifičen napovednik umrljivostiizguba telesne teže > 6 % v 6 mesecih (25—27). Pritem za izhodiščno težo uporabljamo dejansko alipredpostavljeno suho težo bolnika, tj. težo v stanjubrez zastojnih znakov.

Pri bolnikih z napredovalim srčnim popuščanjemopažamo tudi t. im. “paradoks debelosti”. Debelostje sicer dejavnik tveganja za razvoj srčno-žilnih bole-zni v zdravi populaciji, medtem ko je pri bolnikih,zlasti pri tistih z napredovalim srčnim popuščanjem,

70 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 71

varovalni dejavnik oziorma ugoden prognostičninapovednik (28—30).

Srčno kaheksijo poganjata predvsem katabolizem inkardio-intestinalni sindrom. Bolniki z napredovalimsrčnim popuščanjem (NYHA III in IV) imajo namrečv primerjavi z zdravimi kontrolami za 18 % višjibazalni metabolizem (31), hkrati pa pomembnozmanjšano absorpcijsko sposobnost za maščobe inbeljakovine (16–25 %) (9). Poleg tega edem sluznicečrevesja pomembno prispeva k občutku hitre nasite-nosti, bolečinam v trebuhu, slabosti in zmanjšanjuapetita (32). Vnetje dodatno vzdržuje kaheksijo, zlastipreko prebitka ravni TNF-alfa (ki je bil sprva pomen-ljivo poimenovan kaheksin). TNF-alfa povzroča izgubomišične mase (25, 33). To je vodilo v razmišljanje, dabi lahko bilo zdravljenje z zaviralci TNF-alfa, uspešnopri preprečevanju sistemskega vnetja in kaheksije. VATTACH študiji se je monoklonsko protitelo protiTNF alfa infliksimab izkazalo za neprimerno, saj jenegativno vplivalo na srčno funkcijo (34).

V zadnjih priporočilih za zdravljenje srčnega popušča-nja Evropskega združenja za kardiologijo je kaheksijaomenjena kot pomembno stanje, ki ga je potrebnoprepoznavati, a zaenkrat še ni dovolj dokazov, ki bi pri-poročili najpreimernejše zdravljenje (35). Zaradiomejenih terapevtskih možnosti se klinično ukrepanjezoper srčno kaheksijo danes usmerja predvsem v zavi-ranje iztirjenih nevrohormonskih osi (33).

Pristop k bolniku s kaheksijo mora biti usmerjen vnjeno zgodnje odkrivanje in preprečevanje. Ker jekaheksija posledica in ne vzrok, je ključno optimalnozdravljenje srčnega popuščanja (25). Zdravila, ki jihuporabljamo pri srčnem popuščanju, so usmerjena vzaviranje prekomerne aktivnosti reninsko-angotenzin-ske osi in simpatičnega živčevja (35). Raziskave zzaviralci angiotenzinske konvertaze in zaviralci adre-nergičnih receptorjev so namreč pokazale, da jezdravljenje s temi učinkovinami povezano z manjšimtveganjem za razvoj kaheksije ter zmanjšano umrlji-vostjo bolnikov, ki so že razvili kaheksijo (36).Tveganje za srčno kaheksijo dodatno zmanjšajo tele-sna vadba in ustrezna prehrana (25, 26, 33, 35). Pri

nefarmakoloških ukrepih zato smernice poudarjajozadostni kalorični vnos in hranjenje z več manjšimiobroki, ki zaobidejo občutek hitre nasitenosti inposprandialne dispneje (25). Večjih raziskav o vplivuenteralne prehrane pri srčnem popuščanju sicernimamo na voljo, na podlagi strokovnega soglasja pase pri bolnikih s srčno kaheksijo kljub temu priporočadodatek enteralne prehrane za ustavitev oziromaobrnitev izgubljanja teze.

ANEMIJA PRI KRONIČNEM SRČNEMPOPUŠČANJU

Anemija pri srčnem popuščanju je pogosta soobo-levnost, ki pomembno vpliva na prognozobolnikov (37). Anemija se razvije pri 22–46 % bol-nikov s srčnim popuščanjem (38). Najpogostejša jeanemija zaradi pomanjkanja železa, ki je pri bolni-kih s srčnim popuščanjem povezana z dvakrat višjosmrtnostjo in umrljivost (38). Tudi pomanjkanježeleza brez anemije je napovednik prognoze pribolnikih s srčnim popuščanjem (39).

V etiologijo anemije pri srčnem popuščanju se vpletajoštevilni dejavniki, pomembno vlogo pa imajo tudispremembe v prebavilih. Posledice strukturnih infunkcijskih sprememb črevesa so malabsorpcija, ano-reksija, vlogo pa imajo tudi pogostejše krvavitve izprebavil, ki so predvsem posledica antiagregacijskihin antikoagulacijskih zdravil (38, 40). Sistemsko vnetješe dodatno zniža absorpcijsko sposobnost enterocitovza železo, skrajša preživetje eritrocitov in zniža občut-ljivost celic kostnega mozga za eritropoetin. Hepcidinje reaktant akutne faze, katerega sinteza je ob sistem-ske vnetju povečana. Hepcidin onemogoči sproščanježeleza in celic mononuklearnega sistema, kar pov-zroča dodatno, funkcionalno pomanjkanje železa (40).

Z razumevanjem prognostičnih posledic je anemijapostala pomembna v obravnavi bolnikov s srčnimpopuščanjem. V metaanalizi 11 raziskav je bilo zdra-vljenje anemije povezano z izboljšano telesnozmogljivostjo, laboratorijskimi parametri srčnegapopuščanja in zvišanim iztisnim deležem, manj hospi-talizacijam in boljšo kvaliteto življenja bolnikov (41).

72 GASTROENTEROLOG

Analogi eritropoetina so sprva obetali učinkovit inprimeren način zdravljenja, vendar se naposledniso izkazali za uspešne. Največja prospektivna,dvojno slepa, randomizirana študija RED-HF, kjerso bolnike s srčnim popuščanjem in anemijo zdra-vili z darbepoetinom alfa, ni uspela dokazati vplivana preživetje. Zdravljenje z darbepoetinom alfa jebilo, kljub pomembnemu porastu hemoglobina,povezano z znatno povišanim tveganjem za trom-bembolične zaplete (42).

Nadomeščanje železa se zato zdi bolj optimalennačin zdravljenja. V dveh večji randomiziranihraziskavah (FAIR-HF in CONFIRM-HF) se je intra-vensko nadomeščanje železa izkazalo kot varen inučinkovit terapevtski ukrep tako pri zdravljenjuanemije kot pri pomanjkanju železa (43, 44).Izsledke študij FAIR-HF in CONFIRM-HF upošte-vajo tudi zadnja priporočila za zdravljenje srčnegapopuščanja, ki parenteralno nadomeščanje železapriporočajo pri vseh bolnikih, pri katerih je vred-nost serumskega feritina < 100 ng/mL (absolutnopomanjkanje) oziroma pri katerih je vrednostserumskega feritina 100–299 ng/mL ob saturacijtransferina < 20 % (relativno pomanjkanje) (35).

ZAKLJUČEK

Malabsorpcijski sindromi so na področju srčno-žilnemedicine najbolje raziskani pri bolnikih s srčnimpopuščanjem. Izrazijo se zaradi funkcijskih in struk-turnih sprememb tankega črevesja, ki so na enistrani posledica neposrednih hemodinamičnih posle-dic tekočinskega zastoja in na drugi strani odrazsistemske večorganske prizadetosti pri srčnempopuščanju. Kardio-intestinalni sindrom vodi hkrativ nezadostno absorpcijo hranil ter v neustrezno pre-hajanje antigenov in bakterijskih toksinov iz črevesjabolnikov v njihov krvni obtok. Posledice so kroničnovnetje, katabolizem in srčna kaheksija. Omejeneterapevtske možnosti so usmerjene zlasti v osnovnozdravljenje srčnega popuščanja in zagotavljanjeustreznega kaloričnega vnosa, hkrati pa zahtevajonadaljnje preučevanje in raziskovanje teh, prognosti-čno izjemno neugodnih procesov.

Literatura1. Davidson JD, Waldmann TA, Goodman DS, Gordon RS.

Protein-losing gastroenteropathy in congestive heart-failure.Lancet. 1961 Apr 29;1(7183):899–902.

2. Montalto M, Santoro L, D’Onofrio F, Curigliano V, Visca D,Gallo A, et al. Classification of Malabsorption Syndromes.Digestive Diseases. 2008;26(2):104–11.

3. Müller C, Globits S, Glogar D, Klepetko W, Knoflach P.Constrictive pericarditis without typical haemodynamicchanges as a cause of oedema formation due to protein-losing enteropathy. Eur Heart J. 1991 Oct;12(10):1140–3.

4. Krack A, Sharma R, Figulla HR, Anker SD. The impor-tance of the gastrointestinal system in the pathogenesis ofheart failure. European Heart Journal. 2005 Nov1;26(22):2368–74.

5. Sundaram V, Fang JC. Gastrointestinal and Liver Issues inHeart Failure. Circulation. 2016 Apr 26;133(17):1696–703.

6. Sandek A, Rauchhaus M, Anker SD, von Haehling S. Theemerging role of the gut in chronic heart failure: CurrentOpinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 2008Sep;11(5):632–9.

7. Romeiro FG, Okoshi K, Zornoff LAM, Okoshi MP.Gastrointestinal changes associated to heart failure. ArqBras Cardiol. 2012 Mar;98(3):273–7.

8. Weber KT. Aldosterone in Congestive Heart Failure. NewEngland Journal of Medicine. 2001 Dec 6;345(23):1689–97.

9. Arutyunov GP, Kostyukevich OI, Serov RA, Rylova NV,Bylova NA. Collagen accumulation and dysfunctionalmucosal barrier of the small intestine in patients withchronic heart failure. International Journal of Cardiology.2008 Apr;125(2):240–5.

10. Berkowitz D, Croll MN, Likoff W. Malabsorption as a com-plication of congestive heart failure. Am J Cardiol. 1963Jan;11:43–7.

11. King D, Smith ML, Chapman TJ, Stockdale HR, Lye M. Fatmalabsorption in elderly patients with cardiac cachexia. AgeAgeing. 1996 Mar;25(2):144–9.

12. Sandek A, Bauditz J, Swidsinski A, Buhner S, Weber-EibelJ, von Haehling S, et al. Altered Intestinal Function inPatients With Chronic Heart Failure. Journal of theAmerican College of Cardiology. 2007 Oct;50(16):1561–9.

13. Sandek A, Anker SD, von Haehling S. The gut andintestinal bacteria in chronic heart failure. Curr DrugMetab. 2009 Jan;10(1):22–8.

14. Rogler G, Rosano G. The heart and the gut. Eur Heart J.2014 Feb;35(7):426–30.

15. Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M.Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severechronic heart failure. N Engl J Med. 1990 Jul26;323(4):236–41.

16. Rauchhaus M, Doehner W, Francis DP, Davos C, Kemp M,Liebenthal C, et al. Plasma cytokine parameters and mortal-ity in patients with chronic heart failure. Circulation. 2000Dec 19;102(25):3060–7.

17. Ikeda Y, Ishii S, Fujita T, Iida Y, Kaida T, Nabeta T, et al.Prognostic impact of intestinal wall thickening in hospital-ized patients with heart failure. Int J Cardiol. 2017 Mar1;230:120–6.

18. Nagatomo Y, Tang WHW. Intersections BetweenMicrobiome and Heart Failure: Revisiting the GutHypothesis. Journal of Cardiac Failure. 2015Dec;21(12):973–80.

19. Krack A, Richartz BM, Gastmann A, Greim K, Lotze U,Anker SD, et al. Studies on intragastric PCO2 at restand during exercise as a marker of intestinal perfusionin patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail.2004 Jun;6(4):403–7.

20. Tang WHW, Wang Z, Fan Y, Levison B, Hazen JE,Donahue LM, et al. Prognostic Value of Elevated Levels ofIntestinal Microbe-Generated Metabolite Trimethylamine-N-Oxide in Patients With Heart Failure. Journal of theAmerican College of Cardiology. 2014 Nov;64(18):1908–14.

21. Yndestad A, Kristian Damĺs J, Řie E, Ueland T,Gullestad L, Aukrust P. Systemic inflammation in heartfailure – The whys and wherefores. Heart FailureReviews. 2006 Mar;11(1):83–92.

22. Van Linthout S, Tschöpe C. Inflammation – Cause orConsequence of Heart Failure or Both? Current HeartFailure Reports. 2017 Aug;14(4):251–65.

23. Niebauer J, Volk HD, Kemp M, Dominguez M,Schumann RR, Rauchhaus M, et al. Endotoxin andimmune activation in chronic heart failure: a prospectivecohort study. Lancet. 1999 May 29;353(9167):1838–42.

24. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG,Chang WH, Ballantyne C, et al. AntiinflammatoryTherapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease.New England Journal of Medicine. 2017 Sep21;377(12):1119–31.

25. von Haehling S, Ebner N, dos Santos MR, Springer J,Anker SD. Muscle wasting and cachexia in heart failure:mechanisms and therapies. Nature Reviews Cardiology.2017 Apr 24;14(6):323–41.

26. von Haehling S, Anker SD. Prevalence, incidence andclinical impact of cachexia: facts and numbers-update2014. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle.2014 Dec;5(4):261–3.

27. Anker SD, Coats AJS. Cardiac Cachexia. Chest. 1999Mar;115(3):836–47.

28. Kalantar-Zadeh K, Block G, Horwich T, Fonarow GC.Reverse epidemiology of conventional cardiovascularrisk factors in patients with chronic heart failure.Journal of the American College of Cardiology. 2004Apr;43(8):1439–44.

29. Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, MacLellanWR, Woo MA, Tillisch JH. The relationship betweenobesity and mortality in patients with heart failure. JAm Coll Cardiol. 2001 Sep;38(3):789–95.

30. Oreopoulos A, Padwal R, Kalantar-Zadeh K, FonarowGC, Norris CM, McAlister FA. Body mass index andmortality in heart failure: A meta-analysis. AmericanHeart Journal. 2008 Jul;156(1):13–22.

31. Obisesan TO, Toth MJ, Donaldson K, Gottlieb SS,Fisher ML, Vaitekevicius P, et al. Energy expenditureand symptom severity in men with heart failure. Am JCardiol. 1996 Jun 1;77(14):1250–2.

32. Valentova M, von Haehling S, Bauditz J, Doehner W,Ebner N, Bekfani T, et al. Intestinal congestion andright ventricular dysfunction: a link with appetite loss,inflammation, and cachexia in chronic heart failure.Eur Heart J. 2016 01;37(21):1684–91.

33. Anker SD, Sharma R. The syndrome of cardiac cachexia.Int J Cardiol. 2002 Sep;85(1):51–66.

34. Chung ES, Packer M, Lo KH, Fasanmade AA, Willerson JT,Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart FailureInvestigators. Randomized, double-blind, placebo-controlled,pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody totumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy AgainstCongestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation. 2003Jul 1;107(25):3133–40.

35. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF,Coats AJS, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis andtreatment of acute and chronic heart failure: The TaskForce for the diagnosis and treatment of acute and chronicheart failure of the European Society of Cardiology(ESC)Developed with the special contribution of the HeartFailure Association (HFA) of the ESC. European HeartJournal. 2016 Jul 14;37(27):2129–200.

36. Anker SD, Negassa A, Coats AJS, Afzal R, Poole-Wilson PA,Cohn JN, et al. Prognostic importance of weight loss inchronic heart failure and the effect of treatment withangiotensin-converting-enzyme inhibitors: an observationalstudy. Lancet. 2003 Mar 29;361(9363):1077–83.

37. Jug B, Keber I, Šebeštjen M. Obravnava anemije pribolnikih s srčnim popuščanjem. Zdrav Vestn 2010; 79: 134-145

38. Groenveld HF, Januzzi JL, Damman K, van Wijngaarden J,Hillege HL, van Veldhuisen DJ, et al. Anemia and mortalityin heart failure patients a systematic review and meta-analy-sis. J Am Coll Cardiol. 2008 Sep 2;52(10):818–27.

39. Arora NP, Ghali JK. Iron deficiency anemia in heart failure.Heart Fail Rev. 2013 Jul;18(4):485–501.

40. van Veldhuisen DJ, Anker SD, Ponikowski P, MacdougallIC. Anemia and iron deficiency in heart failure: mechanismsand therapeutic approaches. Nature Reviews Cardiology.2011 Sep;8(9):485–93.

41. Kotecha D, Ngo K, Walters JAE, Manzano L, Palazzuoli A,Flather MD. Erythropoietin as a treatment of anemia inheart failure: systematic review of randomized trials. AmHeart J. 2011 May;161(5):822–831.e2.

42. Swedberg K, Young JB, Anand IS, Cheng S, Desai AS, DiazR, et al. Treatment of Anemia with Darbepoetin Alfa inSystolic Heart Failure. New England Journal of Medicine.2013 Mar 28;368(13):1210–9.

43. Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, Willenheimer R,Dickstein K, Drexler H, et al. Ferric Carboxymaltose inPatients with Heart Failure and Iron Deficiency. New EnglandJournal of Medicine. 2009 Dec 17;361(25):2436–48.

44. Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J, Ertl G,Komajda M, Mareev V, et al. Beneficial effects of long-termintravenous iron therapy with ferric carboxymaltose inpatients with symptomatic heart failure and iron deficiency.European Heart Journal. 2015 Mar 1;36(11):657–68.

GASTROENTEROLOG 73

74 GASTROENTEROLOG


IZVLEČEK

Gastrointestinalni trakt (GIT) ima pomembno vlogopri prehajanju molekul med okoljem in organizmom.Disregulacija prebavnega trakta torej lahko privede dorazličnih avtoimunskih pojavov tako v samem črevesjukot zunaj njega. Nič nenavadnega ni torej, da se takopri boleznih prebavil pojavljajo zunajčrevesne manife-stacije, kot tudi da se pri večini vnetnih revmatičnihbolezni lahko pojavi prizadetost prebavil. Pri tem jeklinična slika zelo raznolika in gre lahko za navadnesimptome refluksne bolezni, razjede po sluznici pre-bavnega trakta, malabsorbcijo, motnje motilitete, kotdo hudih zapletov s sliko akutnega abdomna z ishe-mijo črevesne stene in/ali predrtjem črevesja. Vprispevku bomo obravnavali prizadetost prebavil prinekaterih vnetnih revmatičnih boleznih.

ABSTRACT

The gastrointestinal tract regulates the traffickingof macromolecules between the environment andthe host through an epithelial barrier mechanism.Dysregulation of this organ in genetically susceptibleindividuals may lead to both intestinal and extraintesti-nal autoimmune phenomena. Moreover, gastrointesti-nal tract can be affected by practically any systemicinflammatory disease. Clinical picture can be highlyvariable from gastro esophageal reflux, mucosal ulcers,dysmotility, malabsorbtion, to overt acute abdomenwith intestinal bowel ischemia and perforation. Herewe provide useful data on when a suspicion of gas-trointestinal involvement in different systemic inflam-matory disease is justified.

*asist. dr. Katja Perdan Pirkmajer, dr. med.Klinični oddelek za revmatologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaE-pošta: [email protected]

Sistemske bolezni in enteropatije

Systemic inflammatory disease and entheropathy

Katja Perdan Pirkmajer*, Alojzija HočevarKlinični oddelek za revmatologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2018; suplement 1: 74–80

Ključne besede: vnetna revmatična bolezen, enteropatija,gastrointestinalni trakt

Key words: systemic inflammatory disease, enteropathy,gastrointestinal tract

VLOGA GASTROINTESTINALNEGATRAKTA IN MIKROBIOMA PRI VNETJU

Gastrointestinalni trakt (GIT) ima pomembno vlogopri prehajanju molekul med okoljem in organizmom.Epitelna pregrada prebavil ima skupaj z limfatičnimtkivom in nevroendokrino mrežo ključno vlogo privzdrževanju ravnovesja med toleranco in imunostjodo ne-lastnega. Disregulacija tega organa lahko pri-vede do različnih avtoimunskih pojavov tako v samemčrevesju kot zunaj njega (1). Poleg tega je GIT glavnomesto človeškega mikrobioma in ga naseljuje več kot1000 različnih vrst mikrobov (2). V zadnjih letih šte-vilne raziskave povezujejo spremembe mikrobioma zrazličnimi kroničnimi boleznimi, med drugim tudivnetnimi revmatičnimi boleznimi.

Ko govorimo o mikrobiomu, se moramo zavedatitreh dejstev:

Gre za zelo dinamično mrežo med seboj sobiva-1.jočih in sodelujočih mikrobov;Med seboj sobivajoče vrste mikrobov so odvisne2.druga od druge in se zato mikrobiom kakršnimkolispremembam močno upira. Tako tudi po stresnemdogodku, kot je npr. kratkotrajno jemanje anti-biotikov, hitro pride do re-populacije GIT (3)Veliko večino mikroorganizmov, ki sestavljajo mi-3.krobiom zelo slabo poznamo. Le 10 % jih znamogojiti v kulturah, pri 80–90 % jih poznamo le napodlagi določanja zaporedja DNK.

Mikrobiom lahko prispeva k vnetnim revmatičnimboleznim na več načinov, tako z uravnavanjemabsorpcije hranil, kot z vplivom na imunske celicev črevesnem epitelu, kot tudi s translokacijo mikro-bov in njihovih produktov čez črevesno pregrado vsistemski krvni obtok (4). V revmatologiji sodijomed primere bolezni, kjer je zbranih že precej doka-zov o možnem vplivu mikorbioma na razvoj boleznirevmatoidni artritis (RA) in spondilartritisi (SpA).Večje število raziskav je pokazalo, da imajo bolnikiz RA več periodontitisa, pokazali pa so tudi že, dastopnja periodontalnega vnetja korelira z aktivnostjoRA (5–7). Med bakterijskimi vrstami veliko pozor-nosti namenjajo vrsti Porphyromonas gingivalis, ki

proizvaja encim peptidilarginin deaminaza. Ta jevpleten v proces citrulinacije endogenih peptidov,medtem ko so bolniki z RA nagnjeni k tvorbi avto-protiteles proti citruliniranim beljakovinam.

Pri podganjem modelu SpA (z visokim številomkopij za HLA B27 antigen) so pokazali, da kljubgenetski dovzetnosti za bolezen, živali vzgojene vaseptičnem okolju artritisa niso razvile (8). Bolezense je razvila, če so jih naknadno izpostavili določeničrevesnim bakterijam (9). Klinične raziskave mikro-bioma pri SpA so še pomanjkljive, vendar je možno,da imajo pri patogenezi SpA vlogo bakterijske vrstekot so Klebisilella pneumoniae, Bacteroides vulga-tus in bakterije, ki reducirajo sulfat, kot je npr.Disulfovibrio disulfuricans (10).

PRIZADETOST GIT PRI VNETNIHREVMATIČNIH BOLEZNIH

Bolezni prebavnega trakta so povezane tudi s pojavlja-njem manifestacij izven prebavnega trakta. Glede nato, da številne zunajčrevesne manifestacije vidimoprav pri bolnikih, ki imajo aktivno črevesno bolezen,je možno, da povečana prepustnost črevesne steneomogoči večjo izpostavitev celic imunskega sistemarazličnim antigenom. Bolezni črevesja, ki se lahkomanifestirajo tudi z npr. artritisom so kronična vnetnačrevesna bolezen, celiakija, okužbe (npr. Shigella,Kampilobakter), Whipplova bolezen.

Po drugi strani pa je prebavni trakt lahko prizadetpraktično pri vsaki vnetni revmatični bolezni, le darazlično pogosto in različno intenzivno (Tabela 1).

V nadaljevanju bi se dotaknili GIT prizadetosti nekajpogostejših vnetnih revmatičnih boleznih.

Revmatoidni artritis

RA je sistemska vnetna revmatična bolezen, ki lahkoprizadene številne organske sisteme. Gre za pogostorevmatološko bolezen, ki prizadene 0,5 do 1 % odra-slih. Zboli več žensk kot moških, etiopatogenetskopa so znani številni tako genetski dejavniki, kot tudi

GASTROENTEROLOG 75

76 GASTROENTEROLOG

možni dejavniki okolja (kajenje, nekatere bakterij-ske vrste). Osnova klinične slike RA je simetričnaprizadetost malih sklepov rok, zelo povedna je tudiprisotnost določenih avtoprotiteles, kot so revma-toidni faktor (RF) in protitelesa proti cikličnemucitruliniranemu peptidu (ACPA) (11). Dejstvo paje, da je lahko v sklopu RA prizadet katerikoli delGIT, bodisi kot posledica redkejših manifestacijbolezni, ko je npr. revmatoidni vaskulitis, bodisikot posledica drugih RA pridruženim avtoimun-skih bolezni ali posledic kroničnega vnetja (npr.Sjögrenov sindrom, primarna biliarna ciroza, avtoi-munski hepatitis, celiakija, amiloidoza) (12). Primeri

prizadetosti GIT v sklopu revmatoidnega vaskuli-tisa so omejeni bolj na poročila posameznih primerov,klinična slika pa je precej pestra; tako so npr. poročalio razjedah tankega in debelega črevesja, infarktih inpredrtju črevesja v sklopu revmatoidnega vaskulitisain tudi ulceroznemu kolitisu podobnemu pankolitisu.

Vredno je omeniti tudi posebno entiteto, Feltyevsindrom, o katerem govorimo pri triadi artritisa,splenomegalije in kronične nevtropenije. Dve tret-jini teh bolnikov razvije tudi hepatomegalijo in jenagnjenih k razvoju portalne hipertenzije.

Tabela 1: Prizadetost prebavnega trakta pri različnih vnetnih revmatičnih boleznih. SSC-sistemska skleroza, SjS-Sjögrenovsindrom, RA-revmatoidni artritis, SpA-spondilartritis, SLE-sistemski lupus eritematozus.Table 1: Gastrointestinal manifestations of different systemic inflammatory disease. SSC-systemic sclerosis, SjS-Sjőgrensyndrome, RA-rheumatoid arthritis, SpA-spondylarthritis, SLE-systemic lupus erythematosus.

Ustna votlina sicca simptomatikaorofaringealna disfagijarazjede

SjS, SSCSSCSistemski vaskulitisi, SLE

Požiralnik GERBezofagitismotnje motilitete

SSCSSC, Behcetova bolezenSSC, SjS, vnetna miopatija

Želodec žilne ektazijemotnje motilitetemalignomrazjede

Sistemski vaskulitisi, SLE, SSCSSC, RA, SjSDermatomiozitisBehcetova bolezen

Tanko črevo bakterijska prerastteleangiektazijemalabsorpcijamotnje motilitetetromboze mezenterialnega žiljaperitonitisKVČBperforacije

SSC

SSC, RASLESLESpASistemski vaskulitis, zdravila

Debelo črevo zaprtjepsevdoobstrukcijeKVČBvaskulopatijarazjede

SSC

SpADermatomiozitisBehcetova bolezen

Anus inkontinencaprolaps rektumarazjede

SSC

Behcetova bolezen

Jetra/žolčnik primarna biliarna cirozaprimarni sklerozantni holangitisFeltyev sindromsteatohepatitisavtoimunski hepatitishepatotoksičnost zdravilreaktivacija virusnega hepatitisa

SSC, SjSSSCRADermatomiozitis, SpASjS

GASTROENTEROLOG 77

Spondilartritisi

Ko govorimo o SpA, mislimo na skupino serološkonegativnih, patofiziološko in etiopatogenetskosorodnih bolezni, pri katerih je osnovni patološkimehanizem entezitis. SpA po zadnjih razvrstitvenihmerilih razdelimo na SpA s prizadetostjo osnegaskeleta in SpA s prevladujočo prizadetostjo perifer-nega skeleta. Najznačilnejši predstavnik SpA jeankilozirajoči spondilitis (AS), v to skupino boleznipa prištevamo še reaktivni artritis, psoriatični artri-tis, enteropatični artritis in juvenilni SpA. SpAprizadenejo 0,5–2 % prebivalstva (13). Pomembendejavnik pri tej skupini bolezni je povezanost s HLAB27 antigenom. Pri bolnikih, ki imajo ob KVČB tudiAS je HLA B27 antigen prisoten v 70 %, medtem koga pri bolnikih s KVČB in prizadetostjo perifernihsklepov, ali pa KVČB brez sklepne simptomatikenajdemo v manj kot 15 % (14).

Med gastrointestinalnimi manifestacijami SpA je vospredju nedvomno kronična vnetna črevesnabolezen. Ocenjena prevalenca klinično izraženeKVČB pri bolnikih s SpA je 7 %. Subklinično vne-tje GIT pa je pri teh bolnikih bistveno pogostejšein lahko prisotno celo v 65 %. Glede na to, da ječrevesna prizadetost pogosto asimptomatska, jedobro vedeti, da imajo bolniki z bolj aktivno bolez-nijo in slabšo gibljivostjo hrbtenice, bolj verjetnotudi vnetno prizadeto črevo. Nedavna meta-analizaje pri bolnikih s KVČB pokazala, da je ocenjenaprevalenca perifernega artritisa 13 %, sakroiliitisa10 % in AS 3 % (15). AS, ki je povezavi s KVČB,klinično ni popolnoma nič drugačen, kot AS brezpridružene prizadetosti črevesja in poteka neodvi-sno od aktivnosti črevesnega vnetja. Lahko sepojavi več let pred pojavom KVČB. Perifernasklepna simptomatika, v povezavi s KVČB pa jelahko v obliki akutnega oligoartritisa, ki je pogostovezan na poslabšanje aktivnosti črevesne bolezni,ali pa bolj kroničnega, običajno neerozivnega sime-tričnega poliartritisa, ki poteka neodvisno odaktivnosti črevesnega vnetja (16, 17).

Sjögrenov sindrom

Sjögrenov (SjS) sindrom je kronična sistemskaavtoimunska bolezen, za katero je značilno obilnolimfocitno prežetje žlez z zunanjim izločanjem inposledično motnjo v delovanju prizadetih žlez. Naj-pogosteje so prizadete solzne žleze in žleze slinavke,čeprav lahko bolezen zajame tudi druge žleze z zuna-njim izločanjem. Približno 5 odstotkov bolnikov sSjS zboli za maligno limfoproliferativno boleznijo,največkrat za B-celičnim neHodgkinovim limfomom.SjS je za revmatoidnim artritisom najverjetnejedruga najpogostejša vnetna revmatična bolezen.Pojavlja se v vseh starostnih skupinah prebivalstva,najpogosteje pa v četrtem in petem desetletju življe-nja. Devetkrat pogosteje zbolijo ženske. Bolezenlahko poteka samostojno, lahko pa je pridruženakateri koli drugi avtoimunski bolezni (17). Tako seSjS pojavlja pri 30 odstotkih bolnikov z RA, pripetini bolnikov s sistemsko sklerozo (SSC), dese-tini bolnikov s SLE, pojavlja pa se tudi pri na organzamejenih avtoimunskih boleznih kot sta pri-marna biliarna ciroza ter avtoimunski tiroiditis.Poleg klasičnega simptoma suhe ustne sluznice sopri bolnikih s SjS lahko prisotne številne druge GITmanifestacije. Pri 80 % bolnikov se pojavlja disfa-gija, zelo pogosto imajo ti bolniki tudi gastritis, pri23 % bolnikov najdejo protitelesa proti parietalnimželodčnim celicam. V redkih primerih pride do pan-kreatitisa in insuficience trebušne slinavke. Do 50 %bolnikov ima lahko patološki hepatogram (18).

Sistemska skleroza

SSc je redka kronična sistemska avtoimunska bo-lezen, ki jo zaznamujeta obsežna fibroza in vasku-lopatija s prizadetostjo predvsem drobnih arterij.Izmed vseh avtoimunskih revmatskih bolezni imanajvišjo umrljivost in obolevnost ter močno zmanj-šuje kakovost življenja. Klinična slika je raznolika,praktično vsi bolniki s sistemsko sklerozo pa imajoRaynaudov fenomen, opeto in zadebeljeno kožo spodkožjem, gastroezofagealno refluksno bolezenin protijedrna atoprotitelesa (ANA). V Sloveniji jeletna incidenca ocenjena na 2,6 primera na milijon

78 GASTROENTEROLOG

prebivalcev (19). SSc se najpogosteje pojavlja med30. in 60. letom starosti, 4–6 krat pogosteje zbole-vajo ženske.

Prebavila so najpogosteje prizadet notranji organ inso v 10 % prvi prizadeti organski sistem (20). Motenakontraktilnost spodnjega dela požiralnika in šibkostgastroezofagealnega sfinktra sta najpogostejši spre-membi (75 % bolnikov), ki se klinično kažeta zdisfagijo ter simptomi refluksnega ezofagitisa. Priza-detost želodca je pogosta, vendar navadno kliničnonema, lahko pa povzroča občutek hitre sitosti, nape-njanja in slabosti. Krvavitev iz venektazij antrumaželodca (angl. watermelon stomach) je lahko razlogsideropenične anemije (21). Tanko črevo je drugi naj-pogosteje prizadeti del prebavil pri SSC. Kaže se znapenjanjem, slabostjo, bruhanjem, bolečinami inkrči. Razvije se lahko skleroza tankega črevesja, kiima slabo prognozo. Vodi do malabsorpcije, hujšanja,anemije in pogostih ter obilnih stolic in funkcional-nega ileusa. Zaradi črevesne staze lahko pride dorazrasta bakterij s posledičnim izmenjavanjem zaprtjain drisk. Prizadetost debelega črevesja ima 10–50 %bolnikov in se kaže s širokobaznimi divertikli, ki selahko vnamejo, obstipacijo in psevdoobstrukcijo.Inkontinenca za blato se pojavlja pri 30 % bolnikovs SSc in je posledica prizadetosti rektalnih mišic,predvsem rektalnega sfinktra. Glede na obsežno GITprizadetost imajo bolniki s SSC veliko tveganje raz-voja podhranjenosti (20).

Vaskulitisi

Vaskulitisi so skupina raznovrstnih bolezni, prikaterih vnetje primarno prizadene žilno steno. Vne-tni proces zajame žile različnih velikosti, zato imajorazlični vaskulitični sindromi raznolike klinične inpatohistološke značilnosti (22).

Primarne sistemske vaskulitise razvrščamo v tri večjeskupine glede na velikost prizadetih žil; velike žileprizadeneta gigantocelični arteritis in Takayasujevarteritis, srednje velike žile so glavne oskrbovalnearterije notranjih organov in so pri odraslih prizadetev sklopu nodoznega poliarteritisa (PAN), male žile pa

so prizadete pri boleznih, kot so ANCA vaskulitisi,IgA vaskulitis (IgAV), krioglobulinemični vaskulitis,urtikarielni vaskulitis, anti-GBM bolezen itd. Vsklopu Behcetove bolezni so lahko prizadete žilerazličnega kalibra in tako arterije kot vene.

Vaskulitisi lahko prizadenejo katerikoli del GIT (23),vendar pa po pogostosti lahko pričakujemo prizade-tost ustne votline v sklopu ANCA-vaskulitisov innpr. Behcetove bolezni, želodec je običajno prizadetv sklopu ANCA-vaskulitisov in IgA vaskulitisa, med-tem ko Takayasujev arteritis, ANCA-vaskulitisi, IgAvaskulitis, PAN, gigantocelični arteritis pogostejeprizadenejo tanko in debelo črevo ter mezenterij.Takayasujev arteritis in ANCA-vaskulitisi so tudi naj-pogosteje povezani s KVČB (23). Kadar gre zaprizadetost črevesja v sklopu vaskulitisov, so simp-tomi posledica ishemije in se najpogosteje kaže znespecifično simptomatiko, kot so bolečine v tre-buhu (abdominalna angina), slabost, bruhanje,driska, krvavitve, povišana telesna temperatura.(23). Pomembno je, da se tega zavedamo in vklju-čimo vaskulitise med diferencialno diagnostičnemožnosti abdominalne simptomatike, saj gre zaživljenje ogrožajoče zaplete, ki potrebujejo intenzi-vno imunosupresivno terapijo.

Od posameznih entitet morda še nekaj besed o IgAvaskulitisu in Behcetovi bolezni.

IgA vaskulitis

IgAV (staro ime purpura Henoch-Schönlein) je naj-pogostejši vaskulitis pri otrocih, a tudi pri odraslihbolezen ni redka. Incidenca bolezni pri odraslih vSloveniji je 5,1 primera na 100,000 prebivalcev.Pogosteje zbolevajo moški in pogostnost bolezni sstarostjo narašča (24). Pri vseh bolnikih se pojavina koži tipna, lahko nekrotizirajoča, purpura, ki jenajbolj izražena na spodnjih okončinah in zadnjici.Pridružijo se ji še artralgije ali artritis, najpogostejekolen in gležnjev, pogost je tudi edem stopal ingoleni. Prizadetost ledvic lahko vodi v razvoj kro-nične ledvične bolezni. Prizadetost prebavil sekaže z bolečinami v trebuhu s krči, slabostjo, bru-

GASTROENTEROLOG 79

hanjem, krvavitvami in drisko, lahko krvavo.Kadar gre za prizadetost ledvic ali/in prebavil jevedno potrebno imunosupresivno zdravljenje (23).

Behcetova bolezen

Za to bolezen značilna triada je ponavljajočih seaft/razjed v ustni votlini, genitalnih aft in uveitisa.Podatki o prizadetosti GIT v sklopu Behcetovebolezni so zelo različni in se gibljejo med 1 % vTurčiji do 50 % na Daljnem Vzhodu. Najpogostejegre za razjede v predelu ileuma in debelega čre-vesa; možne pa so tudi razjede po drugih predelihčrevesja, tromboze jetrnih ven in /ali spodnje votlevene s klinično sliko sindroma Budd-Chiari. Priza-detost prebavil se najpogosteje izrazi z bolečino vdesnem spodnjem kvadrantu, drisko s krvavitvamiali brez njih in povišano telesno temperaturo (25).

Sistemski lupus eritematozus

SLE je kronična sistemska vezivno-tkivna bolezenz več-organsko prizadetostjo, ki najpogosteje priza-dene ženske v rodni dobi. Bolezen lahko potekatudi z življenjsko nevarnimi zapleti. Najpogosteje sosicer ob prisotnosti številnih avtoprotiteles prizadetisklepi, koža, ledvica, srce, centralno živčevje, kostnimozeg. Prizadetost prebavil je redkejša, 10 % bol-nikov ima lahko malabsorbcijo, možen pa je tudienteritis v sklopu SLE (26). Le-ta je nevaren zaplet,ki ga je potrebno prepoznati. Patofiziološko je vozadju vaskulitis mezenterialnega žilja, intestinalnapsevdoobstrukcija in enteropatija z izgubljanjembeljakovin. Običajno se kaže z nespecifično simpto-matiko, vendar so praviloma ob tem prisotni tudiznaki aktivnega SLE in ne le prizadetost prebavil.V nedavni opazovalni študiji so opisovali tudi pove-zavo med SLE in celiakijo (27).

ZAKLJUČEK

Večina vnetnih revmatičnih bolezni lahko priza-dene prebavni trakt, pri čemer pa ni nujno, da jeGIT prizadetost v klinični sliki prva ali prevladujočamanifestacija. Tako moramo na to možnost pogosto

sami aktivno pomisliti. Seveda, pa se s sliko priza-detosti prebavil lahko izrazijo tudi neželeni učinkiimunomodulirajočih/imunosupresivnih zdravil.Tako je npr. dolgotrajno zdravljenje z metotreksa-tom lahko povezano s hepatotoskičnostjo in jetrnofibrozo, zdravljenje z rituksimabom (protitelesomproti CD 20 molekulam na limfocitih B) z reaktiva-cijo hepatitisa B, tocilizumab (zaviralec IL-6) intofacitinib (zaviralec JAK 1in 3) sta povezana z več-jim tveganjem za predrtje črevesja, zaviralec IL-17 zmožnim poslabšanjem KVČB. Nenazadnje pa se kotpomembna diferencialno diagnostična možnostpojavljajo tudi okužbe, zlasti oportunistične (npr.citomegalovirusni kolitis, mikobakterijska okužba),kar pa . presega namen tokratnega prispevka.

80 GASTROENTEROLOG

Literatura1. Ciccia F, Ferrante A, Guggino G,Triolo G. The role of the

gastrointestinal tract in the pathogenesis of rheumatic dis-eases. Best Practice & Research Clinical Rheumatology2016;30: 889e900.

2. Sender R, Fuchs S, Milo R. Are we really vastly outnum-bered? Revisiting the ratio of bacterial to host cells inhumans. Cell. 2016;164:337–40.

3. Nagpal R, Yadav H, Marotta F. Gut microbiota: the next-gen frontier in preventive and therapeutic medicine?FrontMed 2014;1:15.

4. Hernandez JC. The Microbiome and Bone and JointDisease. Curr Rheumatol Rep (2017) 19: 77.https://doi.org/10.1007/s11926-017-0705-1.

5. Loyola-Rodriguez JP, Martinez-Martinez RE, Abud-MendozaC,Patińo-Marin N, Seymour GJ. Rheumatoid arthritis andthe roleof oral bacteria. J Oral Microbiol. 2010;2:1–8.

6. Jayatilake JAMS, Rajapakse S, Weerasinghe IE,Wanigasekara P, Vasanthathilaka J. Oral hygiene andperiodontal status in a group of patients with rheumatoidarthritis. Indian J Rheumatol. 2011;6:111–5.

7. Al-Katma MK, Bissada NF, Bordeaux JM, Sue J, AskariAD.Control of periodontal infection reduces the severityof active rheumatoid arthritis. JCR: J Clin Rheumatol.2007;13:134–7.

8. Taurog JD, Richardson JA, Croft JT, Simmons WA, ZhouM, Fernández-Sueiro JL, et al. The germfree state preventsdevelopment of gut and joint inflammatory disease in HLA-B27 transgenic rats. J Exp Med 1994;180:2359–64.

9. Rath HC, Herfarth HH, Ikeda JS, Grenther WB, Hamm JrTE, Balish E, et al. Normal luminal bacteria, especiallyBacteroides species, mediate chronic colitis, gastritis, andarthritis in HLAB27/human beta2 microglobulin transgenicrats. J Clin Invest 1996;98:945–53.

10. Maslowski KM, Mackay CR. Diet, gut microbiota andimmune responses. Nat Immunol. 2011;12:5–9.

11. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis.Lancet 2016;388:2023e38.

12. Ebert EC, Hagspiel KD. Gastrointestinal and hepatic man-ifestations of rheumatoid arthritis. Dig Dis Sci 2011;56:295–302.

13. Bakland G, Nossent HC. Epidemiology of spondyloarthritis:a review. Curr Rheumatol Rep 2013;15:351.

14. De Vos M, Mielants H, Cuvelier C. Long-term evolution ofgut inflammation in patients with spondyloarthropathy.Gastroenterology 1996;110:1696–703.

15. Karreman MC, Luime JJ, Hazes JMW, et al. The prevalenceand incidence of axial and peripheral spondyloarthritis ininflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. J Crohns Colitis 2017;11:631–42.

16. Gionchetti P, Rizzello F. IBD: IBD and spondyloarthritis:joint management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol2016;13:9–10.

17. Sanz Sanz J, Juanola Roura X, Seoane-Mato D. Screening ofinflammatory bowel disease and spondyloarthritis for refer-ring patients between rheumatology and gastroenterology.Reumatol Clin 2017; doi: 10.1016/j.reuma.2017.07.001.

17. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Siso-Almirall A. PrimarySjogren syndrome. BMJ 2012;344:e3821

18. Vivino FB. Sjogren’s syndrome: clinical aspects. ClinImmunol 2017 [pii:S1521-6616(16)30678-7].

19. Sipek Dolničar A, Rotar Z, Tomsič M. Incidence of sclero-derma spectrum disorders in Slovenia. Clin Exp Rheumatol2013 (Suppl 76):8–11.

20. Kumar S, Singh J, Rattan S. Review article: pathogenesisand clinical manifestations of gastrointestinal involve-ment in systemic sclerosis. Aliment Pharmacol Ther2017;45:883–98.

21. Richardson C, Agrawal R, Lee J. Esophageal dilatation andinterstitial lung disease in systemic sclerosis: a cross-sectional study. Semin Arthritis Rheum 2016;46:109–14.

22. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA. 2012 revised InternationalChapel Hill consensus conference nomenclature of vasculi-tides. Arthritis Rheum 2013;65:1–11.

23. Weiss GM. Gastrointestinal involvement in systemic vas-culitis. Rheumatology Network. Norwalk (CT): UBMMedica; 2016. Available at: http://www. rheumatology-network.com/news/gastrointestinal-involvement-sys-temic-vasculitis.

24. Hočevar A, Rotar Ž, Jurčić V, Čučnik S, Tomšič M. Patientage, gender and extent of purpura may suggest short-termoutcomes in adults with IgA vasculitis. Rheumatology2015;54:1330–2.

25. Hatemi I, Esatoglu SN, Hatemi G. Characteristics, treat-ment, and long-term outcome of gastrointestinal involve-ment in Behcet’s Syndrome: astrobe-compliant observa-tional study from a dedicated multidisciplinary center.Medicine (Baltimore) 2016;95:e3348.

26. Kaul A, Gordon C, Crow MK, Touma Z, Urowitz MB, vanVollenhoven R et al. Systemic lupus erythematosus. NatRev Dis Primers 2016;2:16039.

27. Dahan S, Ben-Ami Shor D, Comaneshter D. All diseasebegin in the gut: Celiac disease co-existence with SLE.Autoimmunity Reviews 2016; 15: 848–853.


IZVLEČEK

Številna etiološko raznolika bolezenska stanja, pove-zana s sladkorno boleznijo, lahko povzročajo motnjeprebave in malabsorpcijo. Diabetična enteropatija jerelativno znan kronični zaplet sladkorne bolezni.Manj je znanega o eksokrini disfunkciji pankreasapri sladkorni bolezni, čeprav naj bi šlo za relativnopogosto motnjo. Celiakija je ena najpogostejšihkomorbinosti pri sladkorni bolezni tipa 1, s katerosi delita skupno avtoimunsko ozadje. Malabsorpcijaje navsezadnje lahko tudi posledica farmakološkegazdravljenja, še posebej z metforminom.

ABSTRACT

Several ethiologically diverse comorbidities associ-ated with diabetes can cause a variety of gastroin-testinal disturbances and thus malabsorption.Diabetic enteropathy is well established chroniccomplication of diabetes. Much less is known aboutthe exocrine pancreatic insufficiency and its relationto diabetes, however it is believed to be a relativelycommon comorbidity. Celiac disease is anothercommon finding in type 1 diabetes that shares acommon autoimmune etiology. Nonetheless, mal-absorption could also be a consequence of pharma-cological treatment, especially metformin use.

*Nadan Gregorič, dr.med.Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, UKC LjubljanaE-pošta: [email protected]

Malabsorpcija pri sladkorni bolezni

Malabsorption and diabetes mellitus

Nadan Gregorič*Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2018; suplement 1: 81–84

Ključne besede: sladkorna bolezen, malabsorpcija Key words: diabetes, malabsorption

GASTROENTEROLOG 81GASTROENTEROLOG 81

UVOD

Simptomi s strani prebavnega trakta so zelo pogostipri sladkorni bolezni, saj naj bi jih navajalo do 75 %bolnikov. V večini primerov gre (zgolj) za neprijetnesimptome, kot so zgoden občutek polnjenosti, sla-bost, napenjanje, bolečina, zaprtje in driska (1).Eden od možnih vzrokov za omenjeno simptoma-tiko je malabsorpcija, ki je običajno ne povezujemos sladkorno boleznijo, še posebej pri prekomernoprehranjenih in debelih. Prevalenco je zelo težkodoločiti, saj gre za etiološko različne vzroke, ki solahko tudi sočasno prisotni in vsak na svoj način pri-spevajo k nastanku malabsorpcije. Nekateri od njihso relativno pogosti, zato je povsem upravičenadomneva, da gre za pogosto komorbidnost. Postavi-tev diagnoze je pomembna, saj je zdravljenje lahkozelo učinkovito, medtem ko je v drugih primerihkorist zdravljenja vprašljiva.

DIABETIČNA ENTEROPATIJA

Diabetična enteropatija je kronični zaplet slad-korne bolezni, ki zaobjema spekter simptomov:zaprtje, drisko in fekalno inkontinenco, kar govoriza predominantno prizadetost debelega črevesa,čeprav je prizadeto tudi tanko črevo. Simptomatikaje običajno bolj izrazita v nočnem času. Zaprtje jenajpogostejši simptom, driska se pojavlja nekolikoredkeje (2). V osnovi gre za prizadetost avtonom-nega živčevja na nivoju motoričnega nevrona inintestinalno preobčutljivost. Pomanjkanje inzulin-skega rastnega dejavnika-1 (angl. insulin-growthfactor 1, IGF-1) naj bi povzročilo atrofijo gladkihmišičnih celic, kar vodi v moteno motiliteto,razrast bakterij v tankem črevesju in posledičnomalabsorpcijo (3). Izrazita steatoreja je kljub temuredek pojav. Diabetična enteropatija prizadenepogosteje bolnike s sladkorno boleznijo tipa 1 kottiste s tipom 2, kar govori v prid izsledkom, da statrajanje bolezni in urejenost glikemije povezana znjenim nastankom (4).

EKSOKRINA PANKREATIČNAINSUFICIENCA

Zaradi tesne anatomske in fiziološke povezanostimed endokrinim in eksokrinim sistemom pankreasaje pričakovati, da okvara enega žleznega sistema pri-zadene tudi drugega. Pomanjkanje trofičnega učinkainzulina na acinarne celice, zmanjšana živčna stimu-lacija pankreasa ob diabetični avtonomni nevropatijiin mikroangiopatija naj bi bili poglavitni patofiziolo-ški mehanizmi, ki vodijo v fibrozacijo pankreatičnegaparenhima in nastanka eksokrine pankreatične insu-ficience (EPI) pri sladkorni bolezni (5). Klinična slikaEPI je odvisna od prizadetosti pankreasa in se lahkoizrazi od blage gastrointestinalne simptomatike doizrazite steatoreje. Prevalenca EPI se v literaturi pre-cej razlikuje (5–56 %), vendar je nekoliko bolj pogostapri sladkorni bolezni tipa 1 kot pri tipa 2 (6). Dejav-niki, ki nakazujejo večjo verjetnost za nastanek EPIso trajanje sladkorne bolezni, slabo urejena glikemijain velika potreba po inzulinu. Kljub zelo verjetnipovezanosti obeh žleznih sistemomv pa še vedno nipovsem dokazano ali zdravljenje enega vpliva naizboljšanje drugega (7).

CELIAKIJA

Sladkorna bolezen tipa 1 je povezana z nastankomnekaterih drugih bolezni s podobno avtoimunskoetiologijo. Celiakija je avtoimunsko povzročena ente-ropatija ob izpostavljenosti glutenu. Tako kot prisladkorni bolezni tipa 1 gre tudi pri tej za močnogenetsko nagnjenost. Obe bolezni sta namreč pove-zani z nosilstvom HLA DQ2 in DQ8 (8). V primerjavis splošno populacijo (1–2 %) je prevalenca celiakijepri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 precej večja(10 %), zato je smiselno presejanje te populacije (9).Klinična slika vključuje gastrointestinalno simpto-matiko povezano z malabsorpcijo, torej drisko insteatorejo ter hujšanje, kar se bistveno izboljša pozdravljenju z brezglutensko dieto.

82 GASTROENTEROLOG

PREBAVNE MOTNJE POVEZANE ZMETFORMINOM

Metformin je učinkovit antidiabetik z dobrim var-nostnim profilom in širokimi indikacijami prizdravljenju sladkorne bolezni tipa 2, zaradi česar jetudi najpogosteje predpisovani antidiabetik. Nje-govi učinki niso omejeni zgolj na presnovo glukoze,temveč pomembno vplivajo tudi na prebavila. Kar25 % bolnikov namreč poroča o simptomih s straniprebavil, 5 % pa metformina zaradi tega ne prenaša(10). Slabost, bruhanje, flatulenca in driska so obi-čajni simptomi. Mehanizem ni povsem pojasnjen,predlaganih je nekaj hipotez: povečano izločanjeserotonina in s tem povezano simptomatiko, pove-čano izločanje in zmanjšana absorpcija žolčnih kislinter sprememba črevesne bakterijske flore (11). Uči-nek metfromina je odvisen predvsem od velikostiodmerka in formulacije. Čeprav se klinična slikamalabsorpcijskega sindroma ne izrazi, je dolgoročnozdravljenje z metforminom povezano z malabsorp-cijo vitamina B12. Kar pri 30 % bolnikov naj bi šloza pomanjkanje vitamina B12 (12). Tveganje zanastanek megaloblastne anemije in nevropatije jezato pri teh bolnikih večje.

PRISTOP K SLADKORNEMU BOLNIKUZ GASTROINTESTINALNOSIMPTOMATIKO

Včasih zgolj skrbna anamneza in klinični pregledzadostujeta za skorajšnjo postavitev diagnoze. Uči-nek antidiabetikov na prebavila je zelo verjeten, zatoje sprememba terapije že diagnostično-terapevtskiposkus. Že samo zmanjšanje odmerka metforminaali sprememba režima jemanja (med ali po obroku)lahko izboljša simptome ali ti povsem izzvenijo.Uporabi se lahko tudi formulacijo s podaljšanimsproščanjem (13). Od ostalih zdravil, ki lahko pov-zročajo simptome s strani prebavil, so tudi statiniin alfa-glukozidazni inhibitorji (akarboza). Zdravila,ki vplivajo na inkretiski sistem praviloma povzro-čajo simptome, vezane na zgornja prebavila (slabost,bruhanje in upočasnjeno praznenja želodca), redkopovzročajo driske.

Če sprememba terapije ne izboljša simptomatike, jepotrebna bolj usmerjena diagnostika. Pri sladkornibolezni tipa 1 se je potrebno usmeriti v diagnostikoceliakije. Ne glede na etiologijo sladkorne boleznije smisleno izključiti EPI. Ob izraženih simptomihprizadetosti avtonomnega živčevja (motnje srčnegaritma, ortostatizmi, motnje mikcije, motnje potenja)so prebavne motnje in malabsorpcija skoraj zago-tovo povezane z avtonomno nevropatijo oziromadiabetično enteropatijo. Za potrditev diagnoze seuporablja tudi funkcionalna diagnostika.

Nenazadnje je diferencialno diagnostično potrebnopomisliti tudi na depresivno razpoloženjsko motnjo,ki je pri sladkornih bolnikih pogosta, a tudi pogostospregledana, in je prav tako možen vzrok prebavnihtežav (3).

ZDRAVLJENJE PREBAVNIH MOTENJPRI BOLNIKU S SLADKORNOBOLEZNIJO

Če je etiologija opredeljena, je vzročno zdravljenjevečinoma učinkovito (celiakija, EPI, neželjeni učinkizdravil). Ob nepojasnjeni etiologiji in pri diabetičnienteropatiji pa je zdravljenje simptomatsko z zadostnohidracijo in uporabo antiperistaltikov (loperamid).Zaradi možnosti razraščanja bakterij se v literaturipriporoča terapevtski poskus z antibiotičnim zdravlje-njem (14). Ne glede na etiologijo je pomembna dobraurejenost glikemije, s čim nižjo variabilnostjo. Česimptomi kljub temu vztrajajo, se poskusi s somato-statinskimi analogi (oktreotid, lanreotid), ki pa lahkomočno poslabšajo urejenost glikemije.

VPLIV MALABSORPCIJE IN NJENEGAZDRAVLJENJA NA UREJANJEGLIKEMIJE

Urejanje glikemije pri bolniku z gastrointestinalnosimptomatiko in malabsorpcijo je pričakovano boljtežavno. Antidiabetično zdravljenje v osnovi temeljina čim bolj predvidljivem vnosu hrane. Vsaka mot-nja na nivoju prebave lahko povzroči hipoglikemijoali hiperglikemijo. Zato je zdravljenje malabsorpcije

GASTROENTEROLOG 83GASTROENTEROLOG 83

84 GASTROENTEROLOG

tudi z vidika urejanje glikemije smiselno, a kljubtemu ne prinese vedno koristi. Sočasno upoštevanjedveh strogih diet poslabša komplianco in sodelova-nje. Brezglutenska dieta pri bolnikih s sladkornoboleznijo tipa 1 lahko vodi v neuravnoteženo prehra-njevanje s povečanim vnosom nasičenih maščobnihkislin in živil z visokim glikemičnim indeksom inzmanjšanim vnosom beljakovin in vlaknin (15).Glede izboljšanja urejenosti glikemije ob nadomeš-čanju pankreatičnih encimov pri EPI žal niprepričljivih dokazov (7).

Literatura1. Bytzer P, Talley NJ, Leemon M, Young LJ, Jones MP,

Horowitz M. Prevalence of gastrointestinal symptoms asso-ciated with diabetes mellitus: a population-based survey of15000 adults. Arch Intern Med 2001; 161: 1989-96.

2. Ohlsson B, Melander O, Thorsson O, Olsson R, Ekberg O,Sundkvist G. Oesophageal dysmotility, delayed gastric emp-tying and autonomic neuropathy correlate to disturbed glu-cose homeostasis. Diabetologia 2006; 49: 2010-4.

3. Krishnan B, Babu S, Walker J, Walker AB, PappachanJM. Gastrointestinal complications of diabetes mellitus.World J Diabetes. 2013; 4: 51-63.

4. Schvarcz E, Palmér M, Ingberg CM, Aman J, Berne C.Increased prevalence of upper gastrointestinal symptomsin long-term type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 1996;13: 478.

5. Hardt PD, Ewald N. Exocrine pancreatic insufficiency indiabetes mellitus: a complication of diabetic neuropathyor a different type of diabetes? Exp Diabetes Res 2011,Article ID 761950, 7 pages.

6. Vujasinovic M, Makuc J, Tepes B. Exocrine PancreaticInsufficiency and Diabetes Mellitus. JOP. J Pancreas(Online) 2016; 17: 263-68.

7. Piciucchi M, Capurso G, Archibugi L, Delle Fave MM,Capasso M, Delle Fave G. Exocrine Pancreatic Insufficiencyin Diabetic Patients: Prevalence, Mechanisms, andTreatment. Int J Endocrinol 2015; 2015: 595649.

8. Bratanic N, Smigoc Schweiger D, Mendez A, Bratina N,Battelino T, Vidan-Jeras B. An infuence of HLA-A, B,DR, DQ, and MICA on the occurrence of celiac disease inpatients with type 1 diabetes. Tissue Antigens 2010; 76Suppl 3: 208-15.

9. American Diabetes Association. Children and Adolescents:Standards of Medical Care in Diabetes-2018. DiabetesCare 2018; 41 Suppl 1: 126-36.

10. Dujic T, Zhou K, Donnelly LA, Tavendale R, Palmer CN,Pearson ER. Association of organic cation transporter 1with intolerance to metformin in type 2 diabetes: aGoDARTS study. Diabetes 2015; 64: 1786-93.

11. McCreight LJ, Bailey CJ, Pearson ER. Metformin andthe gastrointestinal tract. Diabetologia 2016; 59: 426-35.

12. Ting RZ, Szeto CC, Chan MH, Ma KK, Chow KM. Riskfactors of vitamin B(12) deficiency in patients receivingmetformin. Arch Intern Med 2006; 166: 1975-79.

13. Blonde L, Dailey GE, Jabbour AS, Reasner CA, MillsDJ. Gastrointestinal tolerability of extended-release met-formin tablets compared to immediate-release metformintablets: results of a retrospective cohort study. Curr MedRes Opin 2004; 20: 565-72.

14. Pimentel M. Review of rifaximine as treatment for smallintestinal bacterial overgrowth and irritable bowel syn-drome. Expert Opin Investig Drugs. 2009;18: 349-58.

15. Scaramuzza AE, Mantegazza C, Bosetti A, Zuccotti GV.Type 1 diabetes and celiac disease: the effects of gluten freediet on metabolic control. World Journal of Diabetes 2013;4 Suppl 4: 130-34.

GASTROENTEROLOG 85


IZVLEČEK

Domnevna neželena reakcija na hrano je pogostdiagnostični problem v gastroenterologiji.

V prispevku je podan pregled neželenih reakcij nahrano in njihove klinične slike. Posebna pozornostje namenjena neIgE posredovanim reakcijam, takoeozinofilnemu gastroenteritisu in s hrano izzva-nem enterokolitisu, s katerimi se v odrasli dobiredkeje srečujemo.

UVOD

Zaradi medijske razvpitosti alergije na hrano javnostin bolniki pogosto kakršnekoli simptome s straniprebavil pripišejo prehranski alergiji ali intoleranci.

V epidemioloških študijah npr. vsaj 20–30 % ljudimeni, da so preobčutljivi za določeno sestavinohrane. Več kot polovica neželenih reakcij na hranose kaže samo ali tudi s simptomi s strani prebavil. Zustrezno diagnostiko uspejo IgE mehanizem potrditile v 10x manjšem deležu, v ostalem pa gre za drugevrste neželenih reakcij (1).

RAZDELITEV NEŽELENIH REAKCIJNA HRANO

Neželene reakcije na hrano (adverse food reactions)so krovni pojem, ki zajema kakršnokoli neprijetnoreakcijo po zaužiti hrani. V grobem jih lahko ločimona toksične in netoksične, slednje pa na neimunskeintolerance (encimske, farmakološke itd) in imun-ske reakcije (2).

*Jasna Volfand, MDDiagnostični center Bled d.o.o., Pod skalo 4, 4260 BledE-pošta: [email protected]

Malabsorpcija pri prehranski alergiji

Malabsorption in food allergies

Jasna Volfand*Diagnostični center BledGastroenterolog 2018; suplement 1: 85–89

Ključne besede: prehranska alergija, prebavila,malabsorpcija, eozinofilne bolezni prebavil, s prehranoizzvan enterokolitis, neceliakijska glutenska senzitivnost

Glede na vpleteni imunski mehanizem imunskereakcije razdelimo na IgE posredovane, ne-IgE posre-dovane ali mešane.

V prebavilih se srečujemo predvsem z naslednjimioblikami:

IgE posredovana prehranska preobčutljivostOralni alergijski sindrom–Takojšnja gastrointestinalna alergija–

Mešana IgE in neIgE prehranska preobčutljivostEozinofilni ezofagitis–Eozinofilni gastroenteritis–Alergijski eozinofilni proktokolitis–

Ne-IgE posredovana prehranska preobčutljivostFPIES (food protein induced enterocolitis syn-–drome) - s hrano izzvan enterokolitisFPE (food protein enteropathy) – s hrano–izzvana enteropatija(celiakija)–(neceliakijska preobčutljivost za gluten/pšenico)–

IgE posredovana prehranskapreobčutljivost v prebavilih

Simptomi s strani prebavil so lahko sestavni delsistemske anafilaktične reakcije na hrano, lahko paje reakcija tudi omejena samo na prebavila z bruha-njem, krčevitimi bolečinami v trebuhu, diarejami.V otroški dobi je najpogostejša reakcija na primarnealergene, odporne na prebavo in vročino, kot so npr.mleko, jajca, pšenica, soja, oreški, ribe in morskisadeži. Pri odraslih pa je med IgE posredovanimitakojšnjimi alergijskimi reakcijami na hrano najpo-gostejši alergijski sindrom pelod-hrana. V razvojreakcije so vpleteni alergeni, pri katerih pride doprimarne senzibilizacije z inhalacijo peloda, nastalaIgE protitelesa pa navzkrižno reagirajo na sorodnealergene v sadju, zelenjavi ali oreških. Reakcija senajvečkrat pokaže kot oblika alergijske kontaktneurtikarije z otekanjem ustnic, jezika, srbenjem grla,v hujših primerih tudi laringealnim edemom, karimenujemo oralni alergijski sindrom. V nedavni štu-

diji na Danskem so ugotovili, da ima kar 10 % ljudisimptome OAS. Zaradi subjektivne narave in slabšeponovljivosti se simptomi s strani drugih org. siste-mov le redko beležijo, vendar so v eni od študij npr.zabeležili tudi kar 13,6 % preiskovancev, ki so polegOAS navajali tudi simptome takojšnje gastrointesti-nalne alergije z abdominalnimi kolikami in diarejo(3,4,5).

Mešana in ne-IgE posredovana prehranskapreobčutljivost

V diferencialni diagnostiki malabsorpcije moramoupoštevati predvsem različne ne-IgE posredovaneoblike prehranske preobčutljivosti, ki prizadenejotanko črevesje, imajo bolj kroničen potek in prive-dejo tudi do strukturnih sprememb v črevesni stenis posledično moteno prebavo in absorpcijo hranil.

Eozinofilne bolezni prebavil

Eozinofilci so normalno prisotni v sluznici vsehodsekov prebavil razen požiralnika in imajo pomem-bno vlogo pri vzpostavljanju imunskega odgovora napatogene bakterije in parazite. Normalno številoeozinofilcev v bioptatih prebavil je slabo definirano,novejše viri omenjajo vrednosti do 26 eozinofilcevna vidno polje velike povečave v dvanajstniku oz. do28 v ileumu, pa do 50 v debelem črevesju (6). Blagopomnoženi eozinofilci so pogosta najdba, lahkopovezana z infekcijami z bakterijami (vklj. Helico-bacter pylori) ali paraziti, GERB, KVČB, celiakijo.

Eozinofilne bolezni prebavil (EoBP) so redke kro-nične bolezni prebavil, ki jih označuje eozinofilnainfiltracija stene prebavil brez prisotnosti drugihznanih vzrokov eozinofilije, kot so npr. infekcije sparaziti, medikamentozne reakcije, vaskulitisi(Churg-Strauss) in druge avtoimune bolezni, medi-kamentozne reakcije, mieloproliferativne bolezni,sistemski hipereozinofilni sindrom. Prizadeto jenajvečkrat tanko črevesje, lahko želodec, redkejedebelo črevesje.

86 GASTROENTEROLOG

Ocene prevalence se gibljejo med 1 do 20 na 100 000ljudi, po zadnji študiji v ZDA 5,1 na 100 000 zaEoGE in 2,1 na 100 000 za EoC (7). Pojavljajo se vvseh starostnih obdobjih (več v 3.–5. desetletju),obeh spolih (več pri moških 3:2) in vseh rasah (8).Vsaj 70 % bolnikov ima vsaj eno pridruženo alergijopovezano bolezen. Etiologija in patofiziologija bole-zni nista dokončno razjasnjeni, vsekakor naj bi šloza interakcijo med genetskimi vplivi in vplivi okolja,pomembna je vloga Th2 citokinov in eotaksinov.

Glede na zajetost stene prebavil z eozinofilno infiltra-cijo EoBP načeloma ločimo v tri podtipe z različnoklinično manifestacijo bolezni: sluznično obliko, miši-čno obliko in serozno obliko. Pri prizadetosti serozelahko pride do eksudativnega ascitesa, pri mišičniobliki do zadebelitve stene in posledično motenemotilitete prebavil. Najpogostejša oblika pa je infiltra-cija eozinofilcev v muskularis proprii, ki se lahkopokaže kot bruhanje, kolike, diareja, slabokrvnost indrugi znaki malabsorpcije ali celo enteropatija zizgubo beljakovin.

Za postavitev diagnoze nimamo laboratorijskih ozna-čevalcev. Na bolezen pomislimo na osnovi kliničneslike, potrdimo jo z biopsijami, ki pokažejo pomno-ženo število eozinofilcev, vzporedno izključujemodruge morebitne vzroke za eozinofilno infiltracijo.Endoskopski izvid je neznačilen, lahko kaže različnevnetne spremembe. V laboratorijskih izvidih je lahko,a ne nujno prisotna eozinofilija (v 80 %); laboratorij-ski preiskave so predvsem namenjene izključevanjudrugih vzrokov za eozinofilijo, predvsem različnihhematoloških in avtoimunih bolezni ter parazitoz.

Alergološko testiranje ima omejeno vrednost priidentifikaciji pridruženih IgE posredovanih bolezniin morebitnem usmerjanju dietne terapije, ni paključno za ustrezno diagnozo in zdravljenje (8,9).

V ugodnih primerih lahko bolezen umirimo z ustre-zno izločitveno dieto, v večini primerov pa je še vednov ospredju sistemska ali lokalna imunosupresivnaterapija s kortikosteroidi. Ostala protialergijska zdra-vila (montelukast, ketotifen) imajo omejeno vlogo, v

študijah so različna biološka zdravila (reslizumab,mepolizumab) pokazala delno učinkovitost. (9)

Sindrom s prehranskimi beljakovinamiizzvanega enterokolitisa (FPIES – foodprotein induced enterocolitis syndrome)

FPIES je ne-IgE posredovana gastrointestinalna pre-hranska alergija, ki jo srečujemo predvsem pri malihotrocih, vedno več zapisov pa opozarja tudi na mož-nost pojavljanja pri odraslih (10, 11).

Klinična slika je navadno akutna, nastopi pa odloženopo obroku, z bruhanjem, krvavo vodenimi diarejami,ki lahko vodijo v dehidracijo, metabolno acidozo inhemodinamsko nestabilnost v 15–20 % reakcij. Odtipične anafilakse jo loči odsotnost respiratorne inkožne simptomatike.

Fenotip je odvisen od vrste, količine in pogostnostiuživanja sprožilca, pa tudi od starosti bolnika; če jesprožilec zaužit le občasno, je v ospredju akutna reak-cija z bruhanjem po 1–4 urah in diarejo po 5–10 urah,ki se umiri v 1 dnevu. Kronična oblika je najboljpoznana pri dojenčkih po uživanju mleka ali soje inse razvije v kronično bruhanje, vodeno diarejo, hipo-albuminemijo, nenapredovanje.

Epidemiologija je slabo raziskana, podatki študij primalih otrocih kažejo na incidenco 1,5–3,4 na 1000otrok (12,13).

Sprožilcev je lahko več; v zgodnjem otroštvu je najpo-gosteje krivo mleko ali soja ter žita, kasneje lahko npr.riž, oves, jajca, v nekaterih delih sveta in predvsempri odraslih pa pogosto ribe in mehkužci.

Najpomembnejši del diagnostike je natančna anam-neza, ki je večini primerov tudi zadostna za diagnozo,saj ne obstajajo nobeni klinično uporabni laboratorijskioznačevalci bolezni. Kožni vbodni teti in specifičnaIgE protitelesa so praviloma negativna. Zanesljiva jeseveda le potrditev s provokacijskim testiranjem, kipa se jo dostikrat opušča zaradi dramatične kliničneslike. Ob morebitni provokaciji poleg značilnega so-

GASTROENTEROLOG 87

sledja simptomov lahko ugotovimo levkocitozo s po-mikom v levo, včasih eozinofilijo, trombocitozo; dagre za ne-IgE posredovano reakcijo, kaže tudi to, dado porasta triptaze ob akutni reakciji ne pride. V blatuso občasno zaznali prisotnost krvi, eozinofilcev.

V terapiji akutne reakcije je najpomembnejše hitronadomeščanje tekočin, dolgoročno pa seveda skrbnoizogibanje sprožilcem.

Kronično obliko prav tako opredelimo z izboljšanjemob izogibanju sprožilcu, do izboljšanja sicer pridešele postopno v kakem tednu. Značilno pa je, da obmorebitni provokaciji pride do akutne simptomatike,kar FPIES loči od drugih, npr. eozinofilnih bolezniprebavil.

Napoved bolezni pri otrocih je dobra, saj po nekajletih praviloma izzveni. Pri odraslih je zaradi pomanj-kljivih opisov podatkov manj, kaže pa, da preobčut-ljivost pogosto perzistira dolga leta, če ne doživljenjsko(11–14).

Neceliakijska glutenska senzitivnost

Primeri neželene reakcije po zaužitju glutena kljubodsotnosti alergije in celiakije so bili opisani že predveč kot 30 leti, v zadnjem desetletju pa se s takšnomotnjo pogosteje srečujemo.

Poimenovanje neceliakijska preobčutljivost za glu-ten ali pšenico je neke vrste krovni termin zaskupino različnih bolezenskih slik, ki jim je skupno,da izzvenijo po opustitvi glutena v prehrani, patoge-netsko pa se močno razlikujejo. Skupno jim je le, dapri njih ne moremo dokazati niti celiakije niti tipi-čne IgE alergijske reakcije na pšenico (15,16).

Le manjši del se značilno odzove na slepo provoka-cijo z glutenom; pri drugih so lahko sprožilci drugebeljakovine v žitih (ATI - inhibitorji amilaze in trip-sina, aglutinini), morda pa gre tudi samo za odziv navlaknine v žitih (FODMAP). Nekatere študija pa tudiv teh primerih kažejo na možnost neIgE posredo-vane reakcije na pšenico v prebavilih (17), žal pa

zaradi odsotnosti značilnih laboratorijskih biomar-kerjev in dolgotrajne diagnostike takšni primeridostikrat ostanejo nepotrjeni.

Nepotrjene oblike prehranskepreobčutljivosti: z IgG protitelesiposredovana “intoleranca”

Že vrsto let se v medijih agresivno promovira dia-gnostika “intolerance na hrano” z določanjemspecifičnih IgG (IgG4) protiteles. Žal v vseh tehletih še niso bila objavljene kake kvalitetne študije,ki bi z dokazi podprle utemeljenost takšne diagno-stike. Mnenje strokovnih alergoloških organizacijzato ostaja, da je raven IgG oz. IgG4 odraz fiziolo-škega odgovora imunskega sistema na stik s hranoin predstavlja kazalec imunološke tolerance, ne paznak prehranske preobčutljivosti. (18)

ZAKLJUČEK

Alergijske in nealergijske oblike neželenih reakcijna hrano v prebavilih so pogoste in povzročajopestro klinično sliko. Diagnostika temelji na podrob-nih anamnestičnih podatkih, ki jih je treba pomožnosti potrditi z ustreznimi testi in na koncuovrednotiti glede na uspeh izločitvene diete in načr-tovane provokacije.

88 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 89

Literatura1. Nwaru BI, Hickstein L, Panesar SS, Muraro A, Werfel T,

Cardona V, Dubois AE,Halken S, Hoffmann-SommergruberK, Poulsen LK, Roberts G, Van Ree R, Vlieg-Boerstra BJ,Sheikh A; EAACI Food Allergy and Anaphylaxis GuidelinesGroup.The epidemiology of food allergy in Europe: a system-atic review and meta-analysis. Allergy. 2014 Jan;69(1):62-75.

2. Johansson SG et al. Revised nomenclature for allergy forglobal use: Report of the Nomenclature Review Committeeof the World Allergy Organization, October 2003. J AllergyClin Immunol. 2004 May;113(5):832-6.

3. Katelaris CH. Food allergy and oral allergy or pollen-food syndrome. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010Jun;10(3):246-51.

4. Wang J. Oral allergy syndrome. In: Metcalfe DD, SampsonHA, Simon RA, eds. Food Allergy. Adverse reactions tofoods and food additives. 4th ed. Blackwell Publishing;2008. p.133-143.

5. Turnbull, J. L., Adams, H. N. and Gorard, D. A. (2015),Review article: the diagnosis and management of foodallergy and food intolerances. Aliment Pharmacol Ther,41: 3–25.

6. Rothenberg ME, Haberman Y. Eosinophilic Disorders ofthe Gastrointestinal Tract. In: Sleisenger and Fordtran'sGastrointestinal and Liver Disease, 10th Ed. Chapter 29,454-463.

7. Mansoor E, Saleh MA, Cooper GS. Prevalence ofEosinophilic Gastroenteritis and Colitis in a Population-Based Study, From 2012 to 2017. Clin GastroenterolHepatol. 2017 Nov;15(11):1733-1741.

8. Zhang M, Li Y. Eosinophilic gastroenteritis: A state-of-the-art review. J Gastroenterol Hepatol. 2017 Jan;32(1):64-72

9. Uppal V, Kreiger P, Kutsch E. Eosinophilic Gastroenteritisand Colitis: a Comprehensive Review. Clin Rev AllergyImmunol. 2016 Apr;50(2):175-88.

10. Zubrinich C, Hew M, O'Hehir R. Egg provoked food pro-tein-induced enterocolitis-like syndrome in an adult. ClinCase Rep. 2016 Aug 17;4(9):899-901.

11. Tan JA, Smith WB. Non-IgE-mediated gastrointestinalfood hypersensitivity syndrome in adults. J Allergy ClinImmunol Pract. 2014 May-Jun;2(3):355-7.

12. Nowak-Węgrzyn A et al. International consensus guidelinesfor the diagnosis and management of food protein-inducedenterocolitis syndrome: Executive summary-WorkgroupReport of the Adverse Reactions to Foods Committee,American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. JAllergy Clin Immunol. 2017 Apr;139(4):1111-1126.

13. Michelet M, Schluckebier D, Petit LM, Caubet JC. Foodprotein-induced enterocolitis syndrome - a review of theliterature with focus on clinical management. J AsthmaAllergy. 2017 Jun 27;10:197-207.

14. Vila Sexto L. Latest Insights on Food Protein-InducedEnterocolitis Syndrome: An Emerging Medical Condition.J Investig Allergol Clin Immunol.2018;28(1):13-23.

15. Catassi C, Bai JC, Bonaz B, Bouma G, Calabrň A,Carroccio A, Castillejo G, Ciacci C, Cristofori F, DolinsekJ, Francavilla R, Elli L, Green P, Holtmeier W, KoehlerP, Koletzko S, Meinhold C, Sanders D, Schumann M,Schuppan D, Ullrich R, Vécsei A, Volta U, Zevallos V,Sapone A, Fasano A. Non-Celiac Gluten sensitivity:thenew frontier of gluten related disorders. Nutrients. 2013Sep 26;5(10):3839-53.

16. Catassi C, Elli L, Bonaz B, et al. Diagnosis of Non-CeliacGluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts’ Criteria.Nutrients. 2015;7(6):4966-4977. doi:10.3390/nu7064966.

17. Molina-Infante J, Carroccio A. Suspected Nonceliac GlutenSensitivity Confirmed in Few Patients After GlutenChallenge in Double-Blind, Placebo-Controlled Trials.Clin Gastroenterol Hepatol. 2017 Mar;15(3):339-348.

18. Stapel SO, Asero R, Ballmer-Weber BK, Knol EF,Strobel S, Vieths S, Kleine-Tebbe J; EAACI Task Force.Testing for IgG4 against foods is not recommended as adiagnostic tool: EAACI Task Force Report. Allergy.2008 Jul;63(7):793-6.


IZVLEČEK

Driska je eden od pomembnih simptomov malabsorp-cijskega sindroma, zato so bolniki pogosto napotenitudi na pregled k infektologu za izključitev infekcij-skega vzroka. Prvi korak na poti diagnosticiranjasindroma malabsorpcije je prepoznava simptomov čre-vesne malabsorpcije.

Med vzroki malabsorpcije v literaturi od okužb naj-pogosteje navajajo okužbo z Giardio intestinalis,tropsko sprue, Whipplovo bolezen in sindrom bakte-rijskega preraščanja tankega črevesa. Malabsorpcija jelahko prisotna tudi pri sistemskih okužbah, v sklopuvečorganske odpovedi.

Zdravljenje bolnika z malabsorpcijo je usmerjeno vzdravljenje osnovnega vzroka in v prehransko pod-poro (enteralna, parenteralna prehrana) ter presejalnotestiranje za pomanjkanje vitaminov in mineralov ternato nadomeščanje le teh.

Izrednega pomena je tudi dobro sodelovanje medzdravniki različnih specialnosti in subspecialnosti.

ABSTRACT

Symptoms of malabsorption syndrome include chronicdiarrhoea, therefore the patient is often reffered toinfectious disease specialist to exclude infectious causeof diarrhea. The diagnostic process starts with recog-nizing the symptoms of intestinal malabsorption.

Infectious causes of malabsorption among othersinclude giardiasis, tropical sprue, and Whipple’s diseaseand small bowel bacterial overgrowth. Malabsorptioncan be present in systemic infections and multiorganfailure.

Therapy is directed at treatment of causative agent andnutritional support (enteral or parenteral feeding) andscreening for and supplementation of deficiencies invitamins and minerals.

Interdisciplinary approach to a patient and goodworking interactions among doctors of different spe-cialities is of extreme importance.

*asist. mag. Tadeja Kotar, dr. med.Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, UKC Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1525 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Malabsorpcija pri okužbah

Malabsorption in infections

Tadeja Kotar*Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, UKC LjubljanaGastroenterolog 2018; suplement 1: 90–99

Ključne besede: malabsorpcija, okužba, tropska sprue,Giardia

Key words: malabsorption, infection, tropical sprue,Giardia

90 GASTROENTEROLOG

UVOD

Okvara črevesa je lahko pridobljena ali prirojena. Imalahko nenaden začetek, ali pa se postopno razvija vsklopu kronične bolezni. Lahko je kratkotrajna insamoomejujoča, ali pa gre za kronično odpoved (1).

Pridobljena intestinalna malabsorpcija prizadeneljudi vseh starosti. Vzroki so gastrointestinalana insistemska obolenja, benigne in maligne bolezni,akutne in kronične enteropatije, bolezni pankreasain žolčnika, enteritis po obsevanju ali kemoterapiji,pa tudi okužbe. Med vzroki malabsorpcije v litera-turi od okužb najpogosteje navajajo okužbo zGiardio intestinalis, tropsko sprue, Whipplovobolezen in sindrom bakterijskega preraščanja tan-kega črevesa (2).

Malabsorpcija je prisotna tudi pri sistemskih okuž-bah, v sklopu večorganske odpovedi, na kar nesmemo pozabiti ko urejamo prehrano kritično bol-nega bolnika (2).

Malabsorpcija pri okužbah je običajno kratko-trajna, v sklopu akutne okužbe in se popravi, kopozdravimo okužbo. V primeru nekaterih okužb,predvsem po infekcijski driski se lahko razvijepostinfekcijska driska, katero občasno spremljatudi malabsorpcija.

Prvi korak na poti diagnosticiranja sindromamalabsorpcije je prepoznava simptomov črevesnemalabsorpcije. Driska je pogosto eden od pomemb-nih simptomov malabsorpcijskega sindroma, zatoso bolniki pogosto napoteni tudi na pregled kinfektologu za izključitev infekcijskega vzroka. Priobravnavi bolnika z malabsorpcijo so pomembnitudi podatki o potovanju v trope, ki so endemicniza tropsko sprue ali giardiozo in anamneza gledemorebitne predhodne potovalne driske.

Diagnoza temelji na simptomih, fizikalnem pre-gledu, preiskavah krvi in blata.

Zlatega standard za postavitev diagnoze malab-sorpcije ni. Nabor preiskav temelji na kliničnemsumu in v infektološkem pogledu tudi na epide-mioloških okoliščinah.

Terapevtske možnosti za drisko pri malabsorpcijiso odvisne od osnovnega vzroka driske, pogosto pavključujejo loperamid, kodein, holestiramin in pro-timikrobno zdravljenje (2). Zdravljenje je usmerjenov prehransko podporo (enteralna, parenteralna pre-hrana) in presejalno testiranje za pomanjkanje vi-taminov in mineralov ter nato nadomeščanje le teh.

OKUŽBE IN MALABSORPCIJA

Pridobljene vzroke malabsorpcije delimo v skupineglede na to, katera faza prebave in absorpcije je okvar-jena: prebavni procesi v lumnu črevesa (pomanjkljivaprebava ali razrast bakterij), absorpcija preko čreve-sne sluznice (zmanjšana absorpcijska površina,bolezni sluznice črevesa), prenos hranilnih snovi vkrvni in limfatični obtok (2).

Pomemben vzrok za malabsorpcijo je zmanjšanapovršina, kjer se hranila absorbirajo (nezadostnadožina črevesa) in najpogostejši vzrok za to jekirurška resekcija. Do hude okvare črevesa, ki zah-teva kirurško resekcijo lahko pride tudi pri težjepotekajočih okužbah. V poteku nekaterih okužb(intestinalna tuberkuloza in aktinomikoza) lahkonastanejo fistule, ki zmanjšajo absorpcijsko povr-šino, ker hrana zaobide večjo površino sluzniceprebavil, omogočajo pa tudi bakterijsko razrast tan-kega črevesa. Infekcijski vzroki malabsorpcijezaradi okvarjene črevesne sluznice so tudi giar-dioza, infekcijski enteritis zaradi salmoneloze inšigeloze, tropska sprue in Whipplova bolezen (2).

Končna faza absorpcijskega procesa je povezana stransportom absorbiranih hranil v krvni in limfa-tični obtok. Transport lipidov je predvsem odvisenod dobro delujočega limfatičnega sistema, ki jeprav tako prizadet v sklopu nekaterih redkihokužb kot so Whipplova bolezen, tuberkuloznienteritis in filarioza (2).

GASTROENTEROLOG 91

Na proces absorpcije vplivajo tudi motnje v peri-staltiki črevesa. Vzrok akutne motnje motilitete sopogosto tudi okužbe, predvsem tiste s hudim pote-kom kot je sepsa, septični šok, ki lahko vodi tudi vileus (2, 3).

Prebavila so največji limfoidni organ v telesu, zatoso pomembno mesto replikacije virusa ob akutniokužbi. Bolniki okuženi z virusom humane imunskepomanjkljivosti (HIV) pogosto navajajo težave s straniprebavil (od 50 % do 90 % v nerazvitem svetu).

Virus HIV vpliva na strukturo in funkcijo prebav-nega trakta. Povzroči atrofijo črevesnih resic, hiper-plazijo sluzničnih kript, hipoplazijo epitelija inzmanjšanje CD4+ celic v lamini propriji sluznice.Posledica spremenjene sluznice so vnetje, spre-memba permeabilnosti in malabsorbcija kar pov-zroči drisko (4). Pri bolnikih s hujšo imunsko motnjo(manj kot 100– 200 CD4/mm3) gre lahko za idio-patsko aids enteropatijo, drisko in malabsorpcijo palahko povzročajo tudi rakave bolezni (npr. limfom,Kaposijev sarkom) ali bolezni trebušne slinavke.

Imunska pomanjkljivost (število CD4+, virusnobreme) omogoča tudi oportunistične okužbe (5).Pri bolnikih z aidsom pogosto najdemo nepravilnodelovanje tankega črevesa, vključno z malabsorpcijovit B12, D - ksiloze in maščob; najpogosteje najdemookužbo s paraziti Cryptosporidium spp, Cyclosporacayetanensis, microsporidia in Isospora belli. Hi-stopatološki izvidi pri okužbah s temi paraziti ka-žejo spremembe, vključno s krajšimi resicami, hi-perplazijo kript in povečanim številom levkocitovv lamini proprii in epiteliju (5). Mycobacterium tu-berculosis in netuberkulozne mikobakterije, pred-vsem Mycobacterium avium complex (MAC), lahkopovzrocajo drisko v sklopu razsejane okužbe priosebah z aidsom. Najbolj je prizadeto tanko crevo,bolnik ima vročino, hujša, prisotna je driska, ma-labsorpcija, limfoadenopatija, hepatosplenomegalija(6, 7). Učinkovito protivirusno zdravljenje (angl.highly active antitretroviral therapy, HAART) jebistveno zmanjšalo pojavnost HIV enteropatije kottudi oportunističnih okužb prebavil (4).

SINDROM BAKTERIJSKE RAZRASTIV ČREVESU

Bakterijsko prerašcanje tankega crevesa (angl. smallintestinal bacterial overgrowth, SIBO) je pridobljenostanje prekomerne razrasti bakterij v tankem črevesuzaradi neustreznega delovanja zaščitnih mehaniz-mov (motena peristaltika tankega črevesa, okvaraželodčne kislinske pregrade, anatomske spremembe,motnje imunskega sistema) (8, 9).

SIBO pravzaprav sam po sebi ni bolezen, ampak jeposledica bolezenskih stanj, ki povzročajo črevesnostazo (spremenjena anatomija po operaciji, strik-ture, fistule, divertikli, motnje motilitete) (2).

O SIBO govorimo ko je celokupno število mikroor-ganizmov > 105 kolonij formirajočih enot (CFU) namililiter aspirata jejunuma. Število in sestava bak-terij je takrat v tankem crevesu precej podobna oniv debelem crevesu.

Črevesna flora je pomembna za normalni razvoj indozorevanje imunskega sistema prebavil, pa tudiza normalno prebavno funkcijo crevesa. Črevesnebakterije so pomembne, ker proizvajajo folat invitamin K, fermentirajo neabsorbirane sladkorjedo mašcobnih kislin, preprecujejo razrast patogenihbakterij in imajo pomembno vlogo v metabolizmunekaterih zdravil (8).

Prebavni trakt odraslega človeka naseljuje 1014 bak-terij, kar je 10 - krat vec kot je vseh celic v našemtelesu (9). Sestava in število mikroorganizmov v pre-bavnem traktu sta različna glede na anatomskolokacijo. Število crevesnih bakterij narašca protikoncnemu delu crevesa.

V želodcu in dvanajstniku je zaradi kislega okoljain peristaltike prisotnih le malo mikroorganizmov(101 do 103 CFU/ml). Večinoma so to grampoziti-vne bakterije (Streptococcus, Staphylococcus,Enterococcus, Lactobacillus, Corynebacterium). Vjejunumu število bakterij naraste na 104 na ml. Vileumu je bakterij več, do 109 CFU/ml. Največ bak-

92 GASTROENTEROLOG

terij je v debelem črevesu (1012 CFU/ml), prevla-dujejo pa gramnegativni bacili in anaerobi (E. Coli,Klebsiella, Enterobacter, Bacteroides, Clostridium,Bifidobacterium) (8).

Pomembna fiziološka mehanizma, ki preprecujetarazrast bakterij v zgornjem delu prebavil, staželodcna kislina in crevesna peristaltika. Pripomanjkanju želodcne kisline ali njeni popolniodsotnosti, se bakterije razrastejo v zgornjem delutankega crevesa. Podobno je pri motnjah peristal-ticne aktivnosti tankega crevesa ali anatomskihspremembah, ki del crevesa izkljucijo iz peristal-ticnega delovanja. Pridobljene in prirojene bolezniin stanja imunske pomanjkljivosti so prav takopovezani z višjo pojavnostjo bakterijske razrasti.

Žolčne soli imajo pomembno vlogo pri procesuabsorpcije (prebava in absorpcija lipidov prekotvorbe micelijev v proksimalnem delu črevesa).Zmanjšana količina žolčnih soli v črevesu lahkovodi v steatorejo zaradi malabsorpcije maščob (2).Motena je tudi absorbcija lipidotopnih vitaminovA, D, E in K.

Okvarjena crevesna sluznica je vzrok tudi zamoteno absorbcijo ogljikovih hidratov (8). SIBOlahko vodi v malabsorpcijo tudi kadar bakterije, kiso sicer pretežno v kolonu proizvajajo bakterijskeenterotoksine, ki povzročijo sekrecijo tekočin indrisko. Bakterije lahko tudi poškodujejo enterocitein sprožijo vnetje, ki se kaže z izgubo beljakovinprek poškodovane crevesne sluznice (2, 10).

V klinični sliki je običajno prisotna kronična driskas steatorejo, hujšanjem in slabšo prehranjenostjo.Bolniki pogosto navajajo napihnjenost, napenjanje,spahovanje, dispepsijo. Prisotna je lahko tudi bole-čina v trebuhu. Bolniki so lahko tudi povsemasimptoamtski (8).

V krvni sliki je pri hudo bolnih pogosta makrocitnaanemija, ki je posledica pomanjkanja vitamina B12,ki ga uporabijo bakterije. Nivo folne kisline je obi-čajno povišan. Zaradi okvare disaharidaz se lahko

pojavi intoleranca na laktozo. Hipoalbuminemija jeposledica bakterijske porabe albuminov ali pa izgubebeljakovin prek poškodovane sluznice crevesa.

Pri iskanju vzroka bakterijske razrasti je zelopomembna anamneza. Posebno pomembni sopodatki o predhodnih operacijah v trebuhu, dolgo-trajna sladkorna bolezen, ponavljajoce se epizodeobstruktivnih simptomov, ki lahko govorijo v priddelni obstrukciji.

Endoskopsko večjih značilnih sprememb običajnone vidimo (lahko edem sluznice, zabrisana žilnarisba, mestoma pordela sluznica, ulkusi), mikroskop-ski pregled pa kaže neznačilne vnetne spremembe(skrajšane resice, kriptitis, intraepitelijska limfocitozain eozinofilija) (8, 10).

Za dokazovanje sindroma bakterijske razrasti vtankem črevesu uporabljamo kultivacijo jejunal-nega aspirate (zlati standard). Uporabljamo tudineinvazivne dihalne teste, ki so sicer enostavni inneinvazivni, vendar nižje občutljivi in manj speci-fični (8, 10).

Zdravljenje temelji na odstranitvi vzroka (pogostokirurško), lajšanju simptomov in zmanjšanju številabakterij v tankem črevesu z antibiotiki (metronida-zol, rifaksimin, ciprofloksacin). Pri slabši prehra-njenosti je potrebna prehranska podpora ter nado-meščanje vitaminov in mikroelementov (1, 8, 10).

TROPSKA SPRUE

Tropska sprue je pridobljena kronična gastrointe-stinalna motnja tankega črevesa, ki prizadeneprebivalce in obiskovalce tropov. Povzroča spre-membe na sluznici tankega črevesa, kar vodi vintestinalno malabsorpcijo in pomanjkanje števil-nih hranil (11, 12). Povzroci popolno atrofijo resicin je podobna polno razviti celiakiji.

Zanimivo je, da natančna etiologija bolezni še vednoni znana, predvideva pa se, da je v ozadju infekcijskaetiologija. Domnevajo, da gre za okužbo, ki je ende-

GASTROENTEROLOG 93

micna v tropskih krajih, predvsem v Aziji in srednjiAmeriki, vendar specifičnega patogena do sedaj šeniso identificirali (13).

Čeprav patogeneza ostaja večinoma nepojasnjena,naraščajo dokazi glede možne infekcijske etiologije.Leta 1960, so kronično drisko in intestinalno malab-sorpcijo, ki sta sledili akutnemu gastroenteritisu,poimenovali postinfekcijska tropska malabsorpcija(14). Dodatno se kopičijo dokazi, da je pri bolnikih stropsko spru pogosto prisotno preraščanje Gramnegativnih koliformnih bakterij v tankem črevesu insprememba v črevesni mikrobioti, kar je verjetnopovezano s povzročiteljem predhodnega infekcij-skega gastroenteritisa (11, 12, 15–17). Poleg tegapride do kliničnega izboljšanja pri bolnikih s tropskosprue po antibiotičnem zdravljenju in nadomeščanjufolne kisline, kar kaže na infekcijsko oziroma dizbiot-sko etiologijo (15).

Tropska sprue je endemična na Karibih, v SrednjiAmeriki, Venezueli, Kolumbiji, na Indijskem podkon-tinentu in v jugovzhodni Aziji (predvsem v Indonezijiin na Filipinih) (2, 15). Pričakovanja so bila, da boizboljšanje higienskih in socioekonomskih razmer inoskrbe s pitno vodo v mestih pomembno zmanjšaloincidenco tropske sprue (18), vendar je Ghosal s sode-lavci v raziskavi (19) ovrgel to idejo z dokazi, da jetropska spru še vedno eden najpogostejših vzrokov zakronično okvaro črevesne sluznice v Indiji. Epidemio-loške raziskave glede incidence tropske sprue pripopotnikih, so zadnjih 15 let izjemno redke (15).

Bolezen se običajno prične kot akutni enteritis zvodeno drisko, ki postane kronicna z mehkim insvetlim blatom in ima zaradi steatoreje mocanvonj. Po šestih mesecih se običajno pokaže slikamalabsorpcije z znacilno makrocitno ali celo megal-oblastno anemijo, ki je posledica malabsorpcije folnekisline in vitamina B12. Pri polno izraženi kliničnisliki je prisotna kaheksija, izguba mišicne mase inedemi okoncin.

Bolezen se pojavi vec mesecev po vrnitvi iz tropov.Nanjo moramo pomisliti, ce je bolnik s kronicno dro-

sko ali steatorejo in makrocitno anemijo bival vsajnekaj mesecev v endemicnih krajih. Pri kratkotraj-nih popotnikih je izjemno redka, pogosteje se pojavljapri dolgotrajnih popotnikih in pri ljudeh, ki so se izindustrijsko razvite države preselili v državo v raz-voju (13).

Diagnostika obsega endoskopijo zgornjih prebavil zbiopsijo sluznice. Histološki pregled pokaže popolnoodsotnost resic v dvanajstniku.

WHIPPLOVA BOLEZEN

Na začetku prejšnjega stoletja, leta 1907 je GeorgeWhipple opisal klinični primer bolnika, ki je umrlzaradi nepojasnjene bolezni, pred tem pa je imel kro-nične artralgije, drisko, hujšanje, bolečine v trebuhu,kašelj, vročino, hipotenzijo, bolj pigmentirano kožo inhudo anemijo (20). Whipple je to bolezen poimenovalintestinalna lipodistrofija, leta 1949 pa so jo poimeno-vali Whipplova bolezen. Sum na infekcijsko etiologijoje obstajal že od prvih opisov bolezni, povzročiteljWhipplove bolezni, Gram pozitivna bakterija Trophe-ryma whipplei, pa je bil dokazana leta 1991 (21).

Whipplova bolezen je redko obolenje, z večorganskoprizadetostjo. Najpogosteje prizadane moške sred-njih let (2, 22). Najvec primerov bolezni je opisanihv severni Ameriki in Evropi. Incidenca je glede namednarodne podatke ocenjena na manj kot 1 na1,000,000 (21).

Nacin okužbe ni poznan, najverjetneje pa se prenašamed ljudmi po oro-oralni in feko-oralni poti (23).

Klinicna slika je zelo raznolika. Okužba ima lahkoasimptomatski, kroničen potek, lahko je lokalizirana(infekcijski endokarditis, encefalitis) ali sistemskaokužba.

Poleg malabsorpcijskega sindroma s prizadetostjotankega črevesa (infiltracija lamine proprie), bole-zen prizadane tudi sklepe, osrednje živčevje in srce(23, 24). Opisanih je okoli 1000 primerov te bole-zni, zato so klinične izkušnje pomanjkljive (25).

94 GASTROENTEROLOG

Simptomi prebavil se kažejo z bolecinami v tre-buhu, driskami in s sindromom malabsorpcije sprogresivnim hujšanjem. Malabsorpcijo lahko sprem-lja prizadetost sklepov z artralgijami, prizadetostosrednjega živcevja in srca. Simptomi osrednjegaživcevja, kot so osebnostne motnje, demenca, solahko navzoci tudi brez simptomov prebavil. Prisotnaje lahko hiperpigmentacija kože, predvsem predelov,ki so bolj izpostavljeni svetlobi (20–24).

Običajno je pot do diagnoze dolgotrajna in jo posta-vimo šele ko se že pojavi malabsorpcija. Diagnozopostavimo s pregledom histološkega odvzema sluz-nice pri endoskopiji, ki je značilno spremenjena(PAS pozitivni makrofagi v sluznici, ki porušijoarhitekturo resic, razširjeni limfni vodi ter številnidrobni mikroorganizmi).

Bakterijo Tropheryma whipplei lahko dokažemo izbiopta z verižno polimerazno reakcijo (PCR) (23).

Prognoza bolezni je slaba, še posebno kadar gre zaprizadetost osrednjega žicevja.

Zdravljenje z antibiotiki je dolgotrajno. Bolezen selahko ponovi. Bolezen zdravimo najmanj eno letoz antibiotiki, do izboljšanja pride pri 70 % bolni-kov. Ce je ne zdravimo, je smrtna. Zdravljenjezacnemo z antibiotiki, ki prehajajo možganskobariero. Najpogosteje izberemo ceftriakson alipenicilin parenteralno (dva do štiri tedne), natonadaljujemo s trimetoprim/sulfametoksazolom šeeno leto. Pri 30–40 % bolnikov pride do relapsabolezni. Zdi se, da so relapsi pogostejši pri bolni-kih s prizadetostjo osrednjega živčevja (21, 23).

PARAZITI IN MALABSORPCIJA

Črevesni paraziti ne povzročajo samo driske, ampakpovzročajo tudi pomembno malabsorpcijo. Podatkiiz literature glede vloge parazitov pri malabsorpcij-skem sindromu so skopi, največkrat omenjen parazitje Giardia duodenalis (5).

V literaturi sicer najdemo raziskave o parazitarnihvzrokih malabsorpcije, vendar je večina raziskavosredotočena na giardiozo. Manjkajo raziskave ovlogi patogenih in nepatogenih parazitov pri bol-nikih z malabsorpcijskim sindromom (5).

V raziskavi o vlogi parazitov pri bolnikih z ugoto-vljeno etiologijo malabsorpcijskega sindroma v Indiji(5) je Behera s sodelavci ugotovil, da je imelo 80 %odraslih in 82 % otrok z malabsorpcijskim sindro-mom dokazane parazite v blatu (patogene alinepatogene), medtem ko je bil ta delež bistveno nižjiv kontrolni skupini (22 % zdravih odraslih in 16 %zdravih otrok). Pri odraslih bolnikih z malabsorpcij-skim sindromom znane, neparazitne etiologije, jebilo 60 % parazitov patogenih, 40 % nepatogenih, vkontrolni skupini pa 45 % patogenih parazitov. Takopri odraslih, kot pri otrocih s celiakijo so bili pogostejedokazani patogeni (Giardia lamblia, Hymenolepisnana, črevesne gliste) in nepatogeni paraziti (Enta-moeba dispar, Entamoeba coli, Endolimax nana,Iodamoeba butschlii). Med kokcidijami je bil najpogo-steje prisoten parazit iz Cryptosporidium spp., Isosporabelli in Cyclospora cayetanensis pa le sporadično. V tejraziskavi je bila okužba z Giardio dokazana pri 24 %odraslih in 16 % otrok z malabsorpcijskim sindro-mom (najpogostejša vzroka sta bila celiakija intropska sprue), kar kaže na to, da je lahko sočasnoprisotnih več vzrokov za malabsorpcijski sindrom (5).

Mnenja in dokazi glede črevesnih glist (predvsemAncylostoma duodenale in Necator americanus) kotvzrok za malabsorpcijo so si nasprotujoča (5).

Pomen prepoznave črevesnih okužb s paraziti pribolnikih z malabsorpcijskim sindromom ni samov klinično izraženi bolezni, ki jo povzročajo.

Čeprav je večina okužb asimptomatskih, pa vednoveč raziskav kaže na to, da okužba s helminti (met-ljaji in gliste) verjetno vpliva na potek bolj nevarnihin nalezljivih infkecijskih bolezni, kot sta na primertuberkuloza in HIV (26).

GASTROENTEROLOG 95

Možno je, da prisotnost nepatogenih helmintov pribolnikih z malabsorpcijskim sindromom spremenipotek bolezni, ki je osnovni vzrok malabsorpcije stem ko spremeni imunski odziv gostitelja (5).

Giardia intestinalis

Giardia intestinalis (sin. duodenalis, lamblia) jeparazit, ki ga je najverjetneje prvi videl Leuwenhookv svojem fecesu leta 1681.

Parazit je razširjen po vsem svetu, pojavlja se privseh starostnih skupina, vendar je pogostejši priotrocih kot pri odraslih. Prevalenca giardioze priljudeh je nižja v razvitem svetu kot v državah v raz-voju. V državah tretjega sveta je kronično okuženih20–30 % prebivalcev, ki ciste izločajo z blatom. VSloveniji je giardioza redka, a najpogostejša prija-vljiva parazitska bolezen (27, 28).

G. intestinalis je pravzaprav kompleks vec vrst oz.genetskih skupin, ki so si med seboj morfološkozelo podobne ali celo identicne. Doslej je opisanihosem takšnih genetskih skupin (A– H). Potekajo šte-vilne raziskave o vlogi genetskih skupin A in B prisimptomatiki giardioze in odpornosti na zdravila,vendar so dosedanji rezultati raziskav deljeni (28).

Parazit živi navadno v dvanajstniku in zgornjih odse-kih tankega črevesa, lahko pa potuje po žolčevodu inpovzroči okužbo v žolčniku. Pojavlja se v vegetativniobliki ali trofozoitu in v obliki ciste. Kot trofozoit jev tankem črevesu, v diareičnih iztrebkih in duodenal-nem soku. Ko trofozoit pride v debelo črevo, preidev stadij ciste, se encistira. Paraziti so v fecesu navadnov cistah, ki so infektivna oblika tega parazita.

Okužba s cistami se v glavnem prenaša s človeka načloveka s fekalno – oralnim načinom, z onesnaže-nimi rokami, hrano, pitno vodo ali vodo v bazenih.

Inkubacijska doba je 7 do 14 dni.

Klinična slika je zelo raznolika, od asimptomatskihokužb (bolnik lahko šest mesecev in več izloča ciste

brez pridruženih simptomov), do izraženih težav,ki so običajno napihnjenost, neješčnost, driska(akutna ali kronična), steatoreja, malabsorpcija, huj-šanje, bolečine v zgornjem delu trebuha. Pogostoprevladujejo simptomi zgornjih prebavil, ki lahkovztrajajo tudi več mesecev (tudi pri imunsko kom-petentnem bolniku), če okužbe ne zdravimo (27).

Raziskave kažejo na to, da je izraženost kliničneslike verjetno bolj povezana z gostiteljem kot ssamim parazitom. Eden takih dejavnikov je zmanj-šana koncentracija želodčne kisline; pri osebah zmanj želodčen kisline je simptomatska okužba stem parazitom pogostejša. Okužba z izraženimibolezenskimi znaki je pogostejša tudi pri osebah spomanjkljivo imunostjo. Na patogenezo verjetnovpliva tudi število zajedavcev, saj se okužba z večjimštevilom cist parazitov kaže v zgodnejši in bolj resnibolezni. Zdi se, da zajedavci na črevesnem epitelijizaradi velikega števila mehanično preprečijoabsorpcijo maščob in v maščobah topnih vitaminov(A in B12). Pri giardiozi igrajo pomembno vlogotudi v črevesu navzoče kvasovke in bakterije.

Malabsorpcija pri giardiozi je že dolgo znana inlahko povzroči pomembno izgubo telesne teže pribolnikih, okuženih z G. intestinalis. Tudi kadar jeokužba asimptomatska, se lahko pojavi malabsorp-cija maščob, ogljikovih hidratov, sladkorjev invitaminov (29). Kot posledica okužbe se lahko razvijetudi laktozna intoleranca ali sindrom razdražljivegačrevesa.

G. intestinalis povzroča lahko tudi izbruhe, pove-zane predvsem z vodo (30).

Po izbruhu giardioze (G. intestinalis B) na Norve-škem leta 2004, je velik del bolnikov imel dolgotrajnečrevesne simptome, kljub ustreznemu zdravljenju.Večina bolnikov je imela dokazano vnetje duode-numa, tako tisti, ki so imeli dokazano kroničnookužbo kot tisti, pri katerih povzročitelja niso večdokazali. Vsi bolniki z dokazano G. intestinalis so biliuspešno ponovno zdravljeni, simptomi pa so ostalikljub uspešni eradikaciji parazita (31).

96 GASTROENTEROLOG

V raziskavi Hanevika in sodelavcev, ki so sprem-ljali bolnike z vztrajajočimi trebušnimi težavami šetri leta po preboleli okužbi z G. intestinalis (inuspešnem zravljenju) je večina bolnikov opisovalanapihnjenost kot najbolj motečo težavo. Pri večinibolnikov se je stanje poslabšalo po določeni hrani– največ bolnikov je navajalo mlečne izdelke (30).

Giardioza je bolezen, na katero ne posumimo takoj(32). Nanjo običajno posumimo šele ob kroničnidriski ali bruhanju. Okužbo s parazitom dokažemos preiskavo blata, v katerem iščemo ciste parazitov,ali ga dokažemo z molekularnimi metodami.

Parazite v blatu dokazujemo tudi z monoklonskimiprotitelesi in z encimskim testom (ELISA) za ugo-tavljanje Giardia antigena v blatu. Negativen izvidpreiskave blata ne izključuje okužb s parazitom, sajlahko od okužbe do izločanja cist mine tudi 14 dni.Preiskavo je potrebno zato ponavljati.

Terapija izbora je metronidazol, vendar je v neka-terih predelih sveta (predvsem Indija) moženneuspeh zdravljenja ali relaps. V takem primeru seodločimo za uporabo katerega izmed drugih zdravil(albendazol, paramomicin) ali dvotirno protimikro-bno terapijo (27).

MABSORPCIJSKI SINDROM VTROPIH IN PRI POPOTNIKIH

Vzroki malabsorpcije se po svetu razlikujejo glede nageografsko lokacijo: tropska sprue, črevesne parazi-toze, celiakija in stanja pomanjkljivega imunskegaodgovora so najpomembnejši vzroki za malabsorpcij-ski sindrom v deželah v razvoju, medtem ko sta vrazvitih državah najpomembnejša vzroka celiakija inCrohnova bolezen (5, 18, 33).

Ghosal s sodelavci je (33) ugotovil, da so najpogostejšivzroki malabsorpcije pri odraslih v Indiji tropskamalabsorpcija (tropska sprue) (37 %), celiakija (19 %),sindrom bakterijskega preraščanja tankega črevesa(10 %), aids (5.4 %), giardioza (5 %), hipogamaglobu-linemija (4 %), intestinalna tuberkuloza (2.5 %),

strongiloidoza (2 %), immunoproliferativna bolezentankega črevesa (2 %), Crohnova bolezen (2 %) (33).Nasprotno pa je Yadav s sodelavci, kot najpogostejšivzrok malabsorpcije v Indiji navajal celiakijo (65 %)in šele na drugem mestu tropsko sprue (22 %) (18),kar kaže na porast oziroma na večjo prepoznavnostceliakije v tropih.

Najpogostejši vzrok za malabsorpcijo pri popotnikihje okužba z Giardio inetestinalis. Okužba je včasihzelo trdovratna za zdravljenje. Misliti moramo namorebitno odpornost parazita na zdravila (pred-vsem pri popotnikih iz Indije), pregledati moramotudi blato pri drugih osebah v istem gospodinjstvu,saj so le-te lahko sicer asimptomatske, so pa vir zaponovno okužbo (32).

Znano je, da lahko pri giardiazi vztrajajo simptomiše nekaj tednov po uspešnem zdravljenju zaradisekundarne laktozne intolerance (30), zato je bol-niku potrebno svetovati tudi glede prehrane.

Pri popotnikih večkrat vidimo, da dolgotrajni čre-vesni simptomi sledijo akutnemu infekcijskemugastroenteritisu. Simptomi večinoma ustrezajo kri-terijem za sindrom razdražljivega črevesa (30).Prolongirana driska, ki vztraja tudi ko infekcij-skega povzročitelja ne dokažemo več sledi lahkotako virusnim kot bakterijskim in parazitnim pov-zročiteljem infekcijske driske. Meta analiza jepokazala, da je tveganje za razvoj sindroma razdra-žljivega črevesa povečano za 6-krat po prebolelemakutnem gastroenteritisu (34).

Vztrajanje prebavnih težav in malabsorpcija po poto-vanju ima tudi neinfekcijske vzroke. Potovalna driskaje v redkih primerih sprožilni dejavnik prve manife-stacije kronicne vnetne črevesne bolezni ali celiakije,kar vodi v podaljšanje klinične slike kljub ustreznemuukrepanju. Včasih je vzrok perzistentne driske ente-ropatija, ki sledi okužbi prebavil in je posledicapatoloških sprememb sluznice in bakterijske flore,kar vodi v osmotsko drisko (27). Za postavitev postin-fekcijske enteropatije, moramo izključiti aktualnookužbo s pregledom blata.

GASTROENTEROLOG 97

Inkubacijska doba je pri okužbah s paraziti, ki sopogosto povzročitelj prolongirane potovalne driske,daljša, klinična slika pa običajno vsaj na začetkublažja in se izmenjuje z obdobji poslabšanj driske,zato moramo pridobiti natančno potovalno anam-nezo. Bolnik s kronično drisko mora oddati trivzorce blata za mikroskopski pregled na jajčeca inparazite, glede na anamnesticne podatke tudi blatona toksin C. difficile in kulturo. Kadar sumimo naokužbo s parazitom, se ne odločamo za takojšnjezdravljenje ob prvem pregledu, temveč zdravimousmerjeno po dokazu povzročitelja. V primeru, daetiologije ne uspemo opredeliti, poskusimo z izku-stvenim zdravljenjem z metronidazolom (27). Prienteropatiji, ki sledi zdravljenju akutne okužbe, jevčasih potrebna le ureditev prehrane.

ZAKLJUČEK

Malabsorpcija je prisotna pri različnih boleznih,tudi okužbah. Prvi korak na poti diagnosticiranjasindroma malabsorpcije je prepoznava simptomovčrevesne malabsorpcije.

Pot do ugotovitve vzroka je običajno dolga, čas, kipreteče do postavitve diagnoze pa deloma odvisentudi od tega, pri katere vrste specialistu je bolnikzačel svojo pot.

Zato je izrednega pomena tudi dobro sodelovanje medzdravniki različnih specialnosti in subspecialnosti.

Literatura1. Pironi L, Arends J, Baxter J, Bozzetti F, Pelaez RB, Cuerda

C, et al. Home artificial nutrition & chronic intestinalfailure; acute intestinal failure special interest groups ofESPEN. ESPEN endorsed recommendations. Definitionand classification of intestinal failure in adults. Clin Nutr2015;34:171–80.

2. Van der Heide F. Acquired causes of intestinal malabsorp-tion. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016;30(2):213–24.

3. Fay KT, Ford ML, Coopersmith CM. The intestinal microen-vironment in sepsis. Biochim Biohys Acta. 2017;1863:2574–83.

4. Crum-Cianflone NF. HIV and the Gastrointestinal Tract.Infect Dis Clin Pract. 2010;18(5):283–5.

5. Tomažič J, Pirš M, Skvarč M. Driska pri bolnikih z imunskomotnjo. Med Razgl. 2015; 54 Suppl 2: 155–166.

6. Behera B., Mirdha BR, Makharia GK, Bhatnagar S,Dattagupta S, Samantaray JC. Parasites in Patients withMalabsorption Syndrome: A Clinical Study in Children andAdults. Dig Dis Sci. 2008; 53(3):672–9.

7. Krones E, Hogenauer C. Diarrhea in the immunocom-promised patient. Gastroenterol Clin North Am. 2012;41:677–701.

8. Plut S, Pirš M. Sindrom bakterijskega preraščanja tankegačrevesa. Med Razgl. 2015; 54 Suppl 2: 61–6.

9. Gabrielli M, D’Angelo G, Di Rienzo T. Diagnosis of smallintestinal bacterial overgrowth in the clinical practice. EurRev Med Pharmacol Sci. 2013;17 (Suppl 2):30–5.

10. Bohm M, Siwiec RM, Wo JM. Diagnosis and managementof small intestinal bacterial overgrowth. Nutr Clin Pract.2013; 28 (3): 289–99.

11. Walker MM. What is tropical sprue? J GastroenterolHepatol. 2003;18:887–890.

12. Cook GC. Aetiology and pathogenesis of postinfectivetropical malabsorption (tropical sprue). Lancet. 1984;323:721–3.

13. Connor BA. Persistent Trevelers Diarrhea [internet] Atlanta:Centers for Disease Control and Prevention; 2017[20.2.2018]. Dosegljivo na: https://wwwnc.cdc.gov/travel/yel-lowbook/2018/post-travel-evaluation/persistent-travelers-diar-rhea).

14. Mathan VI, Baker SJ. Epidemic tropical sprue and otherepi- demics of diarrhea in South Indian villages. Am J ClinNutr. 1968;21:1077–87.

15. McCarroll, M. G., Riddle, M. S., Gutierrez, R. L. & Porter,C. K. Infectious gastroenteritis as a risk factor for tropicalsprue and malabsorption: a case-control study. Dig. Dis. Sci.2015; 60: 3379–85.

16. Ghoshal UC, Ghoshal U, Ayyagari A, et al. Tropical sprue isassociated with contamination of small bowel with aerobicbacteria and reversible prolongation of orocecal transittime. J Gastroenterol Hep. 2003;18:540–7.

17. Tomkins A, Wright S, Drasar B. Bacterial colonization ofthe upper intestine in mild tropical malabsorption. Trans RSoc Trop Med Hyg. 1980;74:752–5.

98 GASTROENTEROLOG

18. Yadav P, Das P, Mirdha BR, Gupta SD, Bhatnagar S,Pandey RM et al. Current spectrum of malabsorption syn-drome in adults in India. Indian J Gastroenterol. 2011;30(1):22–8.

19. Ghoshal UC, Srivastava D, Verma A, Ghoshal U. Tropicalsprue in 2014: the new face of an old disease. CurrGastroenterol Rep. 2014;16:391–400.

20. Fenollar F, Raoult D. Minireview. Whipple’s Disease. ClinDiagn Lab Immunol. 2001; 8(1):1.

21. Fenollar F, Puéchal X, Raoult D. Whipple's Disease. N EnglJ Med. 2007; 356:55–66.

22. Murray JA, Rubio-Tapia A. Diarrhoea due to small boweldiseases. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2012;26:581–600.

23. Fenollar F, Lagier JC, Raoult D. Tropheryma whipplei andWhipple's disease. J Infect. 2014; 69(2):103–12.

24. Herrmann MD, Neumayr A, Essig A, et al. IsolatedWhipple's endocarditis: an underestimated diagnosis thatrequires molecular analysis of surgical material. Ann ThoracSurg. 2014; 98(1):e1–3.

25. Arnold CA, Moreira RK, Lam-Himlin D, De Petris G,Montgomery E. Whipple disease a century after the initialdescription: increased recognition of unusual presentations,autoimmune comorbidities, and therapy effects. Am J SurgPathol. 2012; 36(7):1066–73.

26. Bentwich Z, Kalinkovich A, Weisman Z, Borkow G, BeyersN, Beyers AD. Can eradication of helminthic infectionschange the face of AIDS and tuberculosis? Immunol Today.1999;20:485–7.

27. Kordiš P, Grilj V, Grilj R, Kotar T. Okužbe prebavil povrnitvi iz tropov. Med Razgl. 2015; 54 Suppl 2: 147–53.

28. Šoba B, Skvarč M. Molekularna epidemiologija parazitskihokužb prebavil. Med Razgl. 2015; 54 Suppl 2: 21–8.

29. Ortega YR, Adam. Giardia: overview and update. ClinInfect Dis. 1997;25:545–50.

30. Hanevik K, Dizdar V, Langeland N & Hausken T.Development of functional gastrointestinal disorders afterGiardia lamblia infection. BMC Gastroenterol. 2009;9:27.

31. Hanevik K, Hausken T, Morken MH, Strand EA, Morch K,Coll P. Persisting symptoms and duodenal inflammationrelated to Giardia duodenalis infection. J Infect. 2007;55:524–30.

32. Halliez MC, Buret AG. Extraintestinal and long term conse-quences of Giardia duodenalis infections. World JGastroenterol. 2013;19(47):8974–85.

33. Ghoshal, U. C. et al. Spectrum of malabsorption syndromeamong adults & factors differentiating celiac disease & trop-ical malabsorption. Indian J. Med. Res. 2012; 136: 451–9.

34. Thabane M, Kottachchi DT, Marshall JK. Systematic reviewand meta-analysis: The incidence and prognosis of post-infectious irritable bowel syndrome. Aliment PharmacolTher. 2007; 26:535–44.

GASTROENTEROLOG 99


IZVLEČEK

Debelost v svetu narašča in pomembno vpliva namorbiditeto, mortaliteto; zmanjšuje kvaliteto prežive-tja, ki ga pomembno skrajšuje. Kirurško zdravljenjedebelosti je učinkovito in edino omogoča in zagota-vlja dolgotrajno izgubo prekomerne telesne mase inzdravljenje debelosti pridruženih bolezni; metaboli-čna kirurgija je namenjena zdravljenju metaboličnegasindroma, s pomembno komponento sladkornebolezni tipa 2 in z boleznijo povezanih zapletov. Zdoločenimi kirurškimi posegi posegamo v anatomskeznačilnosti prebavne cevi, ki jih spremenimo v ana-tomskem in fiziološkem smislu; učinki bariatričnih inmetaboličnih posegov temeljijo na spremenjeni sekre-ciji in aktivnosti prebavnih peptidov, ki spremenijomotilnost prebavne cevi, prebavo hranil, absorpcijo,sproščanje prebavnih peptidov, žolčnih kislin inmikrobioto v prebavni cevi. Posledica adaptacijskihmehanizmov je spremenjena energijska homeostaza,vključno z metabolizmom glukoze. Nadomeščanjehranil je temeljni princip zdravljenja po kirurškihposegih zaradi bolezenske debelosti; opuščanje nado-mestnega zdravljenja vodi v pomanjkanje hranil inmetabolične zaplete.

ABSTRACT

Obesity has an increasing trend worldwide andrepresents a preeminent health care problem inclu-ding morbidity and mortality; obesity reduce QLand overall survival . Bariatric surgery is the mosteffective treatment for severe obesity and maintainslong-term weight loss that is correleted to improve-ment or remission of several comorbidies includingtype 2 diabetes mellitus. Some weight loss surgeriesmodify the gastrointestinal anatomy and physiology,including the secretions and actions of gut peptides.Certain bariatric surgery procedures alters the pat-terns of gastrointestinal motility, nutrient digestionand absorption, gut peptide release, bile acids andthe gut microflora. Correleted to digestive tract adap-tation mechanisms an alteration of energyhomeostasis and glucose metabolism, the targetmetabolic improvements. Supplementation therapyis the baseline approach after all obesity surgeryinterventions; no supplementation has life treathe-ning metabolic complications.

*doc. dr. Tadeja Pintar, dr. med.Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, UKC Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Malabsorpcija po posegih v bariatričnikirurgiji

Malabsorption after bariatric surgery procedures

Tadeja Pintar*Klinicni oddelek za abdominalno kirurgijo, Zaloška 2, UKC LjubljanaGastroenterolog 2018; suplement 1: 100–109

Ključne besede: bariatrična kirurgija, adaptacija prebavnecevi, sekrecija, pomanjkanje hranil, zdravljenje znadomeščanjem hranil

Key words: bariatric surgery, intestinal adaptation,secretion, malnutrition, supplementation therapy

100 GASTROENTEROLOG

UVOD

Asimilacija hranil, vitaminov in mineralov ter absorp-cija vode in elektrolitov sta pomembna mehanizma,ki zagotavljata homeostazo in energijski metabolizem.Mehanska razgradnja hrane in metabolizem sta dolo-čena z anatomskimi in fiziološkimi značilnostmiposameznika. Absorpcija razgrajenih hranil se v zna-tni meri prične v želodcu, nadaljuje v dvanajstniku intankem črevesu. Predpogoj za resorpcijo hranil je pri-sotnost prebavnih encimov ustne votline, jeter intrebušne slinavke, ki omogočajo asimilacijo hranil inhkrati tudi regulacijskih mehanizmov tankega črevesa,kjer se asimilacija hranil večinoma tudi dokonča.Debelo črevo prevzame potrebno vodo in elektrolite.Razgradnja do osnovnih vsebin oziroma hranil jetemelj za zagotovitev topnosti in prevzema v znotraj-celične procese porabe in pretvorbe in transport prekoepitelijskih pregrad prebavne cevi. Transportne potiso določene z lastnostmi gradnikov.

Kirurgija debelosti posega v fiziološke procese, ki sovključeni v resorbcijo in utilizacijo hranil in energij-ski metabolizem preko sprememb anatomskih potiprebavne cevi. Preusmerjanje hranil, skrajševanjeprebavne cevi, sprememba volumna, vsebine in fre-kvence vnosa hranil so temeljni principi zdravljenjabolezenske debelosti. Navedeni dejavniki skupaj zintervencijo v življenjski stil zagotavljajo dolgotrajnerezultate zdravljenja, ki so definirani z izgubo pre-komerne telesne teže in zdravljenjem debelostipridruženih bolezni. Algoritmi izbire kirurške teh-nike, bariatrične in metabolične kirurgije, morajobiti določeni z zdravljenjem debelosti pridruženihbolezni.

Incidenca debelosti v svetu in pri nas narašča; ITMvečji od 30 kg/m2 ima v Sloveniji več kot 30 % popu-lacije, narašča tudi delež populacije, ki pripadarazredu 2 z ITM med 30 in 40 kg/m2 in delež popu-lacije v razredu 3, z ITM več kot 40 kg/m2. Izračundejavnikov tveganja za srčno-žilne zaplete povezane zdebelostjo opiše Framinghamska enačba, ki prikažedesetletno tveganje po spolu za pojav možganskekapi, odpovedi srca, bolezni srca, bolezni perifernih

arterij in možgansko kap. Pri ITM več kot 40 kg/m2

se pri ženski tveganje za srčno žilne zaplete poveča za2,8x in pri moškem za 3,8x; izračun dejavnikov tve-ganja, ki bi upošteval druge zaplete, ki so povezani zbolezensko debelostjo multiplicira tveganja, karposredno pokaže tudi breme zdravstvene blagajneza zdravljenje debelosti in pridruženih bolezni.

INDIKACIJE ZA KIRURŠKO TERAPIJODEBELOSTI

Indikacije za kirurško zdravljenje debelosti so v sploš-nem vezane na indeks telesne mase (ITM, kg/m2) inpridružene bolezni. Z ITM so povezane debelosti pri-družene bolezni: sladkorna bolezen tipa 2, srčnožilne bolezni, rak debelega črevesa in danke, trebu-šne slinavke, jeter, dojk, endometrija, obstruktivnamotnja spanja (OSAS), osteoartritis, sekundarna ste-rilnost pri moškem in ženski zaradi hormonskeganeravnovesja in metaboličnih posledic debelosti, poli-cistični sindrom ovarije tipa 2 (PCOS) in druge.

Kirurški posegi zaradi bolezenske debelosti so indi-cirani pri bolnikih z ITM 40 kg/m2 in več brezpridruženih bolezni in pri bolnikih z ITM 35 kg/m2

in pridruženimi boleznimi. Kriteriji so specifičniza obravnavo bolnikov s sladkorno boleznijo (RCT,DSS-II), pri katerih velja: metabolični kirurškiposegi so priporočeni pri bolnikih v razredu 3(ITM ≥40 kg/m2) ne glede na glikemično kontroloali kompleksnost zdravljenja sladkorne bolezni, pribolnikih v razredu 2 (ITM 35.0–39.9 kg/m2) znezadostno kontrolo hiperglikemije ob upoštevanjuintervencij za življenjski stil in optimalno zdravlje-nje z zdravili. Posege metabolične kirurgije pravtako priporočamo pri bolnikih z DM tip 2 v razredu1 (ITM 30.0–34.9 kg/m2) z nezadostno kontrolohiperglikemije ob optimalni shemi zdravljenja neglede na peroralno ali inzulinsko zdravljenje.

Intervencije, ki se nanašajo na življenjski stil inmedikamentozno zdravljenje debelosti so večinomakratkotrajno uspešne, je pa značilna visoka incidencarecidivizma na izhodno in celo večjo telesno težo, kotpred intervencijo. Kirurški posegi namenjeni zdravlje-

GASTROENTEROLOG 101

nju bolezenske debelosti omogočajo izgubo in dolgo-trajno vzdrževanje pridobljene telesne teže; z izgubotelesne teže je pomembno povezano tudi zdravljenje,izzvenevanje in pomembno izboljšanje debelosti pri-druženih bolezni. Pomembno vlogo v dolgotrajnemvzdrževanju telesne teže v območju priporočenihITM igrajo adaptacijski mehanizmi, med katerimi sopomembni spremenjena fiziologija črevesa, spre-membe okusa, izbira hranil in obrokov, hitrostpraznjenja želodca (GE), hitrost prehoda vsebine vlumnu črevesa (transit time, TT), sproščanje hormo-nov, metabolizem žolčnih kislin (ŽK) in mikrobiota.

Stopnja učinka kirurškega posega je pomembnopovezana s kirurško tehniko, nujna pa je kombina-cija učinka kirurške tehnike, diete in prilagoditveživljenjskega stila.

VRSTE OPERACIJA

Operacije zaradi bolezenske debelosti delimo na:restriktivne (vzdolžna resekcija želodca, VRŽ), kombi-nacijo restrikcije in malabsorbcije (RYGBP, OAGBP;želodčni obvod) in primarno malabsorbcijske posege(BPD, Duodenal swich, Sadi-jeva operacija, interpozi-cija ileuma in izpeljave navedenih tehnik). Skupnonavedenim tehnikam je, da je restrikcijski kompo-nenti, to je zmanjšanju želodca (oblikovan želodčnirezervoar) dodana malabsorpcijska kompnenta aliobvodni del kirurškega posega, s katerim bistvenospremenimo fiziologijo prebavne cevi; malabsorpcijskidel pomembno spremeni resorbcijo hranil, ki jozmanjša. Anatomsko sicer pri VRŽ, ki jo definiramo

kot primarno restrikcijsko metodo ohranimo malo kri-vino želodca, pilorus in večji del antruma, vendar součinki VRŽ kompleksni in povezani z izgubo celic, kiso vključene v produkcijo oreksogenega hormona gre-lina, vplivajo na hitrost prehoda (GE) hranil s čemerso povezani pomembno večji učinki VRŽ, kot bi jihpripisovali izključno restrikciji.

BPD in DS sta primarno malabsorpcijska posega, kiimata resorbcijsko komponento enako kot pri VRŽ;davanajstnik prekinemo tik za pilorusom in napra-vimo anastomozo z ileumom; ob tem zaobidemodvanajstnik in jejunum (biliopankreatični krak) takoprevaja izključno prebavne sokove do skupnegakraka, ki ja oblikujemo z ileo-ilealno anastomozo inpredstavlja del terminalnega ileuma pred vstopomv debelo črevo. Dolžina skupnega kraka mora zago-toviti resorbcijo hranil za vzdrževanje homeostatskihmehanizmov.

Pri posegih, kjer kombiniramo restrikcijo in malab-sorpcijo oblikujemo rezervoar velikosti 45–50 ml(RYGBP) in 100 ml (OAGBP), ki ga anastomoziramoz jejunumom; pri obeh posegih znaša izključeni delprebavne cevi (biliopankreatični krak) med 150 in200 cm; dolžina izključenega kraka je določena zmetabolično komponento bolezenske debelosti.

Razlikovanje med restriktivnimi in malabsorpcij-skimi posegi na izključno anatomskem nivoju neodraža kompleksnosti endokrinih in metaboličnihsprememb v črevesu in tarčnih endokrinih organih,zato ga v klinični praksi redko uporabljamo.

102 GASTROENTEROLOG

Slika 1. Najpogostejši kirurški posegi za zdravljenje bolezenske debelosti

Mehanizmi, ki so vpleteni v adaptacijo prebavnecevi po obvodnih operacijah, pri katerih obliku-jemo rezervoar (restrikcijski del posega) in obvodnikrak operacije (adaptacija in malabsorpcija) prese-gajo mahanistično razumevanje kirurških posegovzaradi bolezenske debelosti, njihovi učinki soposledica kombinacija fizioloških odgovorov, ki jihprikazuje slika 2.

Kirurški posegi zaradi bolezenske debelosti aktivi-rajo različne organske sisteme: možgani, želodec,tanko in debelo črevo, pankreas, jetra, maščobnoin mišično tkivo, kar imenujemo

INTEGRIRAN ODGOVOR NA VNOSHRANE ALI OBROK

V fizioloških okoliščinah se razgradnja in absorpcijapričneta s cefalično fazo, ki jo sprožijo vid, vonj inokus hrane; zaradi vagalne aktivacije se sprostijo gre-lin, inzulin, gastrin in pankreatični peptid. Količinagrelina je pri debelih osebah v mirni fazi pomembnonižja v primerjavi z osebami z normalno telesno težo,se pa pomembno zviša po izgubi prekomerne telesnemase. Učinek vseh kirurških posegov na raven grelinaje prehoden in je predvsem odvisen od energijskegaravnovesja, kar posredno tudi zmanjšuje pomen gre-lina pri regulaciji lakote in sitosti po kirurških posegih.Dokazano je tudi, da grelin vpliva na periferni meta-bolizem glukoze preko inhibicije sproščanja inzulinain stimulira inzulinsko rezistenco v mišicah. Pankrea-tični peptid (PP) je antioreksogeni hormon, ki gasproščajo celice pankreatičnih otočkov preko parasim-patične vagalne stimulacije kot odgovor na prisotnosthranil v lumnu prebavne cevi. Izmerjene vrednosti PPpo obvodnih operacijah in VRŽ so nižje v primerjaviz fiziološkimi okoliščinami; izločanje PP pospeši pri-sotnost gastrina, ki ga izločajo G-celice v antrumuželodca. Znižano izločanje gastrina po operaciji ver-jetno pripomore k pooperativni izgubi prekomernetelesne mase.

Obvodne operacije vplivajo na čas žvečenja (poveča seštevilo žvečilnih ciklov in celoten čas žvečenja), prefe-renco okusov in percepcijo hrane. Število obrokov se

po vseh operacijah poveča, zmanjša se volumenobroka in celokupno zmanjša vnos hrane. Po obvod-nih operacijah se spremeni preferenca za posameznevrste hrane, kar je verjetno posledica sprememb vsproščanju peptida YY (PYY) in glukagonu podobnegapeptida (GLP-1); verjeten mehanizem spremenjenepercepcije je zmanjšanje živčne stimulacije na visokokalorično hrano. Gustatorni sistem in sluznica tan-kega črevesa signalizirata možganom, ki modulirajosproščanje gastrointestinalnih hormonov, ki imajopomembno vlogo pri vzdrževanju energijske homeo-staze, jedi in občutku sitosti. Navedeni mehanizmiprispevajo pri dolgotrajnem vzdrževanju izgubljeneprekomerne telesne mase.

Praznjenje želodca (gastrična ali želodčna faza) jeregulirano z vsebino himusa, živčnimi in hormon-skimi vplivi in se po bariatričnem posegu pomembnospremeni; prehod tekočin iz želodca je pospešen vprvih 6 tednih po operaciji in hkrati upočasnjen pre-hod goste hrane iz želodca. Pri bolnikih z večjoizgubo prekomerne telesne mase je dokazano povi-šan ITT ob sočasnem zvišanju ravni enteroglukagonain pospešeno praznjenje želodca ob zvišani ravniGLP-1 več kot 2 meseca po operaciji. Na hitrost praz-njenja želodca pri VRŽ pomembno vpliva volumenpreostalega antruma želodca; pri večji resekcijiantruma je prehod vsebine v duodenum pospešen,kar omogoča hiter stik hranil s sluznico distalnegaileuma in zaradi tega sproži sproščanje hormonov iztankega črevesa in na takšen način vpliva tudi navečjo izgubo prekomerne telesne mase po operaciji.Zaradi inkretinskega učinka se po operaciji pomem-bno izboljša homeostaza glukoze.

DUMPING SINDROM

Zaradi pospešenega prehoda himusa iz rezervoarjase poveča incidenca dumping sindroma, ki se poja-vlja pri 24 % bolnikov po obvodni operaciji.Zdravljenje dumping sindroma je v več kot 90 %enostavno in temelji na prehranski intervenciji,predvsem zmanjšanju vnosa enostavnih ogljikovihhidratov, vzdrževanju prehranske sheme in vita-minski in mineralni suplementaciji. Pri 8 % je

GASTROENTEROLOG 103

potrebno medikamentozno zdravljenje, pri kate-rem predpišemo preparate akarboze, oktreotid(sandostatin, sintetični analog somatostatin).

IZLOČANJE ČREVESNIH HORMONOV

Po bariatričnih in metaboličnih kirurških posegihse spremeni izločanje antioreksogenih črevesnihhormonov GLP-1, PYY in oksintomodulina (OXM),kar je značilno za intestinalno ali črevesno fazoadaptacije. GLP-1 izdelujejo celice distalnegaileuma in kolona in se značilno pospešeno izločapo VRŽ, obvodnih operacijah in primarno malab-sorpcijskih posegih; pospešuje sekrecijo inzulinain zavira izločanje glukagona, motiliteto črevesa insekrecijo. Odgovor GLP-1 po operaciji je temelj t.i.inkretinskega efekta, ki je odgovoren za hitro urav-novešenje ravni krvnega sladkorja po obroku ponavedenih kirurških posegih.

Ugodni učinki kirurških posegov zaradi bolezen-ske debelosti so prav tako posledica sproščanjaGLP-2, ki ga sproščajo enteroendokrine L-celiceileuma kot odgovor na prisotnost vsebine v čreve-sni svetlini. Stimulira proliferacijo celic, zaviraapoptozo v distalnem ileumu in kolonu in pove-čuje resorpcijsko površino, na kateri stimuliraaktivnost transportnih mehanizmov in encimov.Inhibira praznjenje želodca in posredno podaljšujeITT ter tako posredno tudi pospešuje resorpcijo.

PYY, ki ga tvorijo L-celice tankega in debelega čre-vesa, zavira praznjenje želodca, sproščanje pan-kreatičnega soka in črevesnih sekretov. Adaptacijskiodgovor na RYGBP, OAGBP, VRŽ in primarne ma-labsorpcijske posege se kaže v povišano raven PYYpo obroku, s čimer lahko razložimo hiter občuteksitosti po operaciji.

Enteroendokrine L-celice izločajo tudi OXM alioksintomodulin, ki je anoreksogeni peptid, kateregaizločanje se po operacijah pomembno zviša; zaradinjegove fiziološke vloge, ki se kaže v zmanjšani sekre-ciji želodčnega soka, zmanjšanju motilnosti želodcain dvanajstnika in zaviranju sproščanja grelina.

Fiziološki posledici sta zmanjšanje občutka lakotein zmanjšan vnos hrane, ter tako tudi posreden vplivna regulacijo energijskega metabolizma.

Holecistokinin ali CKK proizvajajo I-celice zaviramotilnost in praznjenje želodca. Raven CKK v plazmise zviša jejunoilealnem obvodu, VRŽ, OAGBP in RY.

ENTEROPLASTIČNOST PO KIRURŠKIHPOSEGIH ZARADI BOLEZENSKEDEBELOSTI

Namen zdravljenja bolezenske debelosti je mani-pulacija kompleksnega biološkega sistema prebavilza katerega je značilna izjemno hitra rast epitelij-skih celic, ki se obnovijo v 3-5 dneh. Poleg tega jeznačilnost črevesne sluznice izjemna sposobnost(kapaciteta) odgovora na zunanje in notranje dražljajeoziroma t.i. intestinalna adaptacija ali enteroplasti-čnost. Fiziološka adaptacija črevesa, ki se pojavi kotodgovor na hrano z visoko vsebnostjo maščob,pojasni tudi metabolične zaplete, ki so povezani zbolezensko debelostjo.

Večina makrohranil, ki jih zaužijemo s hrano, seabsorbira v dvanajstniku in jejunumu, mikrohra-nila pa predvsem v distalnem ileumu, kar določapredvsem s sestava epitelija in razvejanih mejnihencimov na površini mikrovilijev, ki predstavljajoabsorpcijske, sekretorne, progenitorske in izvornecelice. Proteini tesnih zvez tvorijo dodatno fizičnopregrado med svetlino in notranjim miljejem v vili-jih. Morfološka adaptacija epitelija vzdolž prebavnecevi je pomembna za stik in z mikrobioto, pred-vsem komensalnimi bakterijskimi vrstami, ki imajopomembno vlogo v imunski regulaciji v svetlini čre-vesa in vpliva na ostale biološke sisteme. Črevesulastni sistem oživčenja, poleg osrednje inervacijskepoti, igra pomembno vlogo v razvoju adaptacijskihmehanizmov, ki so posledica katerih koli kirurškihposegov v prebavni cevi.

S kirurškimi posegi zaradi bolezenske debelosti spre-menimo prebavno cev. Intestinalna adaptacija alienteroplastičnost je temelj razumevanja učinkov

104 GASTROENTEROLOG

kirurškega posega na prebavno cev: 1) spremebaosrednje inervacije ali nevronalna aktivnost, 2) ente-roendokrina prilagoditev ali adaptacija pomenipovečano število in občutljivost na dražljaje, 3) mor-fološke spremembe s posledično zvišano resorbcijskokapaciteto zaradi podaljšanja, povečanja števila vilijevin globine kript, 4) adaptacija v procesih signalizira-nja hranil bodisi zaradi pospešenega prenosa alipospešenega sproščanja razgradnih produktov, kispodbujajo procese znotrajceličnega obveščanja ozi-roma signaliziranja.

Morfološka prilagoditev po kirurškem posegu jeposledica spremenjene regulacije poti proliferacije inrazgradnje s končnim učinkom povečanja celokupnemase črevesne sluznice. S procesi proliferacije sevzpostavi večja absorpcijska površina na računpovečanja števila absorpcijskih celic za mikro inmakrohranila. Povečanje števila celic je neodvisnood spodbujajna transportnih mehanizmov; skupnalastnost adaptacijskih mehanizmov je prevzemanjefunkcije izključenega dela prebavne cevi. Skupna

posledica vseh kirurških posegov na prebavni cevi,vključno s posegi metabolične in bariatrične kirur-gije je prestrukturiranje anatomije prebavne cevi, kise prilagodi z adaptacijskimi mehanizmi. Pomem-bno vlogo pri razvoju adaptacijskih mehanizmovin morfologiji prebavne cevi ima tudi spremembavnosa hranil oziroma zdravljenje z prilagojeno pre-hransko shemo.

Oživčenost tankega črevesa vzdržujeta dva neodvisnasistema, osrednji in entrični živčni sistem. Neodvi-sno delovanje enteričnega pleteža regulira motoričnofunkcijo, pretok krvi, sluznične transportne mehan-izme, sekrecijo in modulira imunski odgovor inendokrino funkcijo v črevesu. Osrednje živčevjepreko aferentne in eferentne vagalne regulacije skrbiza komunikacijo med možgani in črevesom; kirurškiposegi sprožijo remodelacijo oživčenja, ki je odgo-vorna za adaptacijo odgovora na vagalno stimulacijo,ki se po operaciji sproži že ob pomembno manjšemvnosu hranil na obrok. Spremenjeno oživčenje vplivatudi na izločanje gastrointestinalnih peptidov posle-

dica česar so verjetnotudi negativni sopojavipo kirurških posegih kotnpr. dumping sindrom.

Enteroendokrina adapta-cija je posledica spreme-njenega izločanja gastroin-testinalnih peptidov, kiimajo parakrino, endo-krino in nevroendokrinofunkcijo. Posledica kirur-ških posegov je spreme-njena raven peptidov, kiima tako ugodne kot neu-godne učinke. Pospešenopraznjenje želodca po ope-raciji sproži fiziološkoadaptacijo, ki je posledicapovečanih metaboličnihpotreb; izločanje GLP-1se v izključenem deluprebavne cevi pri RYGBP

GASTROENTEROLOG 105

Slika 2: Enteroplastičnost kot posledica prilagoditve prebavne cevi po kirurškihposegih zaradi bolezenske debelosti

zmanjša, pomembno pa se poveča v skupnem kraku,kjer se izjemno povečajo metabolične potrebe zaradihitrega praznjenja želodca in izključitve zgornjega delaprebavne cevi. Povečanje metaboličnih potreb v skup-nem kraku je posledica večjega izločanja PYY, CKK,GLP-1, serotonina in morfoloških sprememb s celo-kupnim povečanjem absorpcijske površine sluznice.V adaptacijske mehanizme oziroma razvoj enteropla-stičnosti posegajo tudi rastni dejavniki in citokini, kiugodno vplivajo na povečanje resorbcijske površine(GLP-2 in dolgo delujoči agonisti GLP-2). Fibroblastnirastni dejavniki (IGF-1) pospeši rast in proliferacijoenterocitov.

Zaznavanje hranil v svetlini črevesa je temelj integri-tete črevesne sluznice; odsotnost hranil v svetlinipospeši atrofijo sluznice zaradi pospešene apoptoze inzavrte proliferacije. Atrofija sluznice okvari sluzničnopregrado s posledičnimtveganjem za pojav okužb in zokužbami povezanih zapletov. Vsebina v svetlini čre-vesa ima poleg energijskege vloge tudi visoko vsebnostmolekul, ki so vključene v obveščanje (signaliziranje)preko parakrinih in nevroendokrinih signalnih poti.Individualna makro- in mikrohranila in njihovi raz-gradni produkti vplivajo na razvoj in vzdrževanjeenteroplastičnosti; proteinsko revna dijeta zavre hiper-trofijo črevesnih vilijev in celokupne površinečrevesne sluznice, obogatena proteinska dijeta s povi-šanim vnosom hranil z vsebnostjo arginina inglutamina pa nasprotno varujeta črevesno sluznicopred poškodbo z endoksini. Atrofija sluznice v biliar-nem kraku obvodne operacije je posledica odsotnostiogljikovih hidratov v svetlini črevesa, saj slednji pospe-šujejo transportne mehanizme in prevzem iz črevesnesvetline. Pomembna je tudi vloga ogljikovih hidratovin prebiotikov v procesih fermentacije v debelem čre-vesu; v porcesu fermentacije nastanejo kratkoverižnemaščobne kisline, ki vzdržujejo enteroplastičnostdebelega črevesa.

Posledica adaptacijskih mehanizmov po operacijije spremenjena vloga tankega črevesa v regulacijimataboličnih poti glukoze, ki se ponastavijo (repro-gramirajo) na način, da spodbujajo rast tkiv prekopovečanega dela pri presnovi hranil.

Črevesna mikrobiota in žolčne kisline pomembnoprispevajo k razvoju adaptacijskih mehanizmov pooperacijah zaradi bolezenske debelosti. Spremembačrevesne mikrobiote, ki se spremeni v bakterijskopopulacijo v novem notranjem okolju, je posledicafiziološke prilagoditve prebavne cevi. Zaradi prilago-ditvenih mehanizmov se spremenita sestava in ravenžolčnih kislin v plazmi, prav tako tudi sekrecija inprevzem žolčnih kislin iz svetline črevesa.

Absorpcijska faza hranil poteka v tankem črevesu.Pomanjkanje hranil je najpomembnejši dolgotrajnizaplet po bariatričnih in metaboličnih kirurškihposegih, zlasti primarno malabsorpcijskih (BPD,Sadi BPD-DS). Tako pri DS kot tudi pri RYGBP inOAGBP dolgoročno nastopi pomanjkanje vitaminovA, D , E , K, tiamina, folne kisline in B12, prav takotudi mineralov: železa, selena, cinka, bakra. Pri-manjkljaj je pomembno obsežnejši pri primarnomalabsorpcijskih posegih, kjer je pomanjkanje vmaščobi topnih vitaminov deloma tudi posledicasteatoreje, ki nastopi zaradi malabsorpcije maščob.Uživanje energijsko koncentrirane, visokokaloričnehrane v velikih obrokih privede do pomanjkanjamikrohranil, kar paradoksno vodi v pojav debelosti.V stanju bolezenske debelosti najdemo pomanjkanježeleza pri 57 % in pomanjkanje vitamina D pri 99 %bolnikov. Pomemben je klinični učinek pomanjka-nja vitamina D na razvoj sladkorne bolezni tipa 2 inprav tako hipovitaminoza kroma, biotina, tiaminain vitamina C, ki je značilna za bolezensko debelebolnike, pri katerih je prav tako pomembno nado-meščati vitamine v pomanjkanju. Endokrinološkipresejalni testi so zaradi visokega tveganja obveznidel pred in pooperacijskega sledenja bolnikov, kismo jih operirali zaradi bolezenske debelosti neglede na vrsto kirurške metode.

Nevroendokrini mehanizmi regulirajo učinek čreves-nih hormonov na prehransko vedenje. Izključitevdvanajstnika in jejunuma negativno vpliva na norma-len fiziološki odgovor, ki se sproži ob stiku z vsebinov črevesni svetlini, zato imajo bolniki manjši občuteklakote in zmanjšano povpraševanje po hrani. Kirurškiposegi, ki vključujejo ileum (ilealna zanka) negativno

106 GASTROENTEROLOG

vplivajo na motiliteto jejunuma, ITT, izločanje želodcain pankreasa in biliarno sekrecijo. Aktivacija ilealnezanke sproži zakasnjeno praznjenje želodca in pospešiITT s posledično zmanjšano motiliteto jejunuma inzato zmanjšanim občutkom lakote, kar dodatno okre-pijo PYY, GLP-1 in oksintomodulin (OXM).

Ugodni pooperacijski gastrointestinalni učinki naDM tip 2 so kombinacija več dejavnikov, od katerihje pomembna dolgotrajna izguba prekomerne tele-sne mase. Takojšnja normalizacija ravni krvnegasladkorja po kirurškem posegu vključuje drugemehanizme, ki niso vezani na izgubo telesne mase;inkretinska hipoteza razloži normalizacijo krvnegasladkorja s hitrim transportom vsebine v svetlini tan-kega črevesa s posledičnim pospešenim izločanjemGLP-1 in PYY, kar pomembno izboljša metabolizem

glukoze. Intestinalno/hepatična regulacija zaradipospešenega transporta hranil v distalni ileumpospeši črevesno glukoneogenezo, ki portalni sistemza signaliziranje glukoze, kar zmanjša jeterno gluko-neogenezo in vnos hrane zato se izboljša homeostazaglukoze. Zaradi izključitve zgornje prebavne cevi sezmanjša izločanje anti-inkretinskih dejavnikov sposledičnim pospešenim izločanjem inkretinov, kiizboljšajo kontrolo ravni krvnega sladkorja.

Prehod glukoze v portalni sistem aktivira hipotala-mične metabolične centre posledica česar je manjšivnos hrane; izboljšana homeostaza glukoze je posle-dica supresije HGP in obnovljene inzulinske občut-ljivosti (jetrni inzulinski indeks) oziroma izboljšanegametabolizma glukoze v jetrih. Patološke poti meta-bolizma v jetrih sprožijo razvoj nealkoholnega steato-

hepatitisa, ki se po baria-tričnih in metaboličnihkirurških posegih po-membno izboljša. Po-membno vlogo pri nor-malizaciji ravni glukoze vkrvi imajo žolčne kisline,ki spremenijo energijskimetabolizem in metabo-lizem glukoze v jetrih.

Debelo črevo in mikro-biota spremenijo vlogopo resekcijah tankegačrevesa ne glede navrsto posega: Po resek-ciji tankega črevesa sedebelo črevo prevzamevlogo prebavnega or-gana; na temelju bakte-rijske fermentacije pre-bavi slabo absorbiraneogljikove hidrate in ne-katere beljakovine in jihabsorbira ter tako pri-speva k energijskemumetabolizmu. Tudi sicerenormna populacija mi-

GASTROENTEROLOG 107

Slika 3. Absorpcija hranil po obvodni operaciji zaradi bolezenske debelosti

krobiote opravlja metabolično funkcijo vključno zdigestijo nerazgradljivih ogljikovih hidratov, sintezovitaminov in aminokislin in biotransformcijo žol-čnih kislin. Pri bolezensko debelih osebah se spre-meni razmerje med vrstama Fermicutes in Clostri-dium, kar posledično sproži metabolični učinekoziroma izboljša metabolizem glukoze in omogočaizgubo prekomerne telesne mase po kirurškem po-segu. Dodaten učinek na izgubo telesne teže imapreko mehanizma spremenjenega razmerja mikro-biotne flore tudi zdravljenje z probiotiki.

NADOMESTNO ZDRAVLJENJE INSLEDENJE BOLNIKOV POBATRIATRIČNIH IN METABOLIČNIHKIRURŠKIH POSEGIH

Nadomeščanje oziroma zdravljenje malabsorpcijskihokoliščin po bariatričnih posegih je nujen del poope-racijskega sledenja ne glede na vrsto kirurškegaposega. Bariatrična kirurgija je sider učinkovitametoda zdravljenja bolezenske debelosti in pridru-ženih bolezni, vendar je tveganje za pojav zapletovtako kirurških kot metaboličnih relativno veliko.Metabolični zapleti so posledica malabsorpcije inhormonskega neravnovesja, v določeni meri tudinekorigiranega zdravljenja z zdravili, s katerimizdravimo pridružene bolezni. Ključnega pomena

oziroma temeljni pristop, s katerim pomembnozmanjšamo oziroma preprečimo pojav malabsorbcij-skih zapletov je predoperativni screening in rednopooperacijsko sledenje, ki ga glede na smerniceopravi bodisi endokrinolog ali internist z dodatnimiznanji s področja bariatričnega zdravljenja. V stabil-nem stanju je lahko shema pooperacijskega sledenjav rokah izbranega osebnega zdravnika. Zdravljenjezapletov, tako kirurških kot metaboličnih, spada naraven specializiranih ustanov. Bolnika moramo značinom priprave in pooperacijskega sledenja sezna-niti v uvodnih pogovorih med pripravo na kirurškiposeg. Razumevanje prehranskega zdravljenja, nado-meščanja hranil in tveganja za pojav zapletov jepredpogoj za pristop h kirurškemu posegu. Prehran-sko zdravljenje vključno z nadomeščanjem vitaminovin mineralov začnemo v čim krajšem času po kirur-škem posegu, saj le na takšen način lahko preprečimometabolične zaplete povezane z kirurškim posegom.

108 GASTROENTEROLOG

Slika 4 prikazuje pomanjkanje hranil po različnih bariatričnih operacijah

ZAKLJUČKI

1. Bariatrična kirurgija je učinkovita metoda zdra-vljenja bolezenske debelosti.

2. S kirurškim posegom pomembno spremenimointegriteto prebavne cevi, ki jo spremenimo.

3. Adaptacija prebavne cevi po kirurškem posegu alienteroplastičnost pomembno doprinese učinkombariatrične kirurgije in vpliva na energijsko rav-novesje in metabolizem.

4. Učinki VRŽ, RYGBP, OAGBP, primarno malab-sorpcijskig posegov temeljijo na malabsorpciji insprožijo adaptacijske mehanizme, ki malabsorp-cijo omejijo; posledice adaptacijskih mehanizmovso ugodne za zadravljenje debelosti pridruženihbolezni.

5. Prehransko zdravljenje in nadomestno zdravljenjes hranili sta osnovna pristopa za preprečevanjemetaboličnih zapletov pred in po kirurškemposegu.

6. Sheme pooperacijskega sledenja so podprte zdokazi. Prilagojene so na vrsto kirurškega posega.

7. Razumevanje mehanizmov kirurškega pristopa,nadomestnega zdravljenja s hranili in pooperacij-skega sledenja pomembno zmanjšajo incidencometaboličnih in kirurških zapletov.

8. Dolgotrajni pozitivni učinki zdravljenja s posegibariatrične kirurgije so kombinacija kirurške teh-nike, prehranskega zdravljenja, telesne vadbe,intervencije v življenski stil in doslednega upošte-vanja priporočil za obravnavo bolnikov pred in pooperaciji.

9. Kompleksnost stanja bolezenske debelosti zah-teva individualizirano obravnavo.

10. Zdravljenje zapletov, kirurških in metaboličnih,spada na raven specializiranih ustanov z napred-nimi znanji bariatrične obravave.

Literatura1. Gastrointestinal changes after bariatric surgery. Diabetes

Metab. 2014 Apr; 40(2): 87–94. Published online 2013Dec 17. doi: 10.1016/j.diabet.2013.11.003.

2. Randy J. Seeley, Adam P. Chambers, Darleen A.Sandoval. The role of gut adaptation in the potenteffects of multiple bariatric surgeries on obesity and dia-betes. Cell Metab. Author manuscript; available in PMC2016 Mar 3. Published in final edited form as: CellMetab. 2015 Mar 3; 21(3): 369–378. Published online2015 Feb 5. doi: 10.1016/j.cmet.2015.01.001 PMCID:PMC4351155; NIHMSID: NIHMS654962.

3. Agrawal, Sanjay (Ed.) Obesity, Bariatric and MetabolicSurgery, A Practical Guide. Springer InternationalPublishing 2015. DOI: 10.1007/978-3-319-04343-2.

4. Schauer, Philip R., Schirmer, Bruce D., Brethauer, Stacy(Eds.) Minimally Invasive Bariatric Surgery. Springer-VerlagNew York, 2007.

5. Blackstone, Robin P. (Ed.). Bariatric Surgery Complications.The Medical Practitioner’s

GASTROENTEROLOG 109

110 GASTROENTEROLOG


IZVLEČEK

Malabsorpcija je stanje, ko človeško telo zaradirazličnih vzrokov ni sposobno privzeti hranil. Priprehranski obravnavi teh bolnikov je ključno, dazdravimo osnovno bolezen. Večina bolnikov zmalabsorpcijo ne potrebuje dodajanja makrohranilv kolikor je osnovna bolezen obvladana. Dodajanjemikrohranil pri posameznih boleznih doprinese khitrejši zapolnitvi telesnih zalog.

ABSTRACT

Malabsorption is a condition when human body isunable to absorb nutrients. Treatment of underlyingdisease is essential. Most patients with malabsorp-tion do not need specific supplemetnation ofmacronutrients if the underlying disease is treated.Supplementation with micronutrients is beneficialin certain conditions.

*Gašper Boltežar, dr. med.Oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Prehranska podpora pri malabsorpciji

Nutrition support in patients with malabsorption

Gašper Boltežar*Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2018; suplement 1: 110–112

Ključne besede: malabsorbcija, prehranska podpora,mikrohranila, minerali

Key words: malabsorption, nutrition support, micronutrients,minerals

UVOD

Malabsorpcija je stanje, ko človeško telo zaradirazličnih vzrokov ni sposobno privzeti hranil. Lahkogre za prirojeno stanje okvarjenega transportnegasistema čez membrano ali pa za pridobljeno motnjo,ki prizadene absorptivno površino epitela.

Dodaten faktor, ki lahko vpliva na absorpcijo hra-nil je maldigestija, ki je posledica motene prebavemakrohranil v prebavni cevi ali pa na črevesnihresicah enterocitov. Gre za dve patofiziološko razli-čni stanji, vendar pa obe stanji v klinični praksiobravnavamo kot skupno entiteto, saj sta procesasoodvisna en od drugega.

FAZE ABSORPCIJE

Za normalno absorpcijo hranil so potrebne tri faze:Luminalna faza1.Absorptivna faza hranil v mukozo prebavnega2.traktaPostabsorptivna, transportna faza v cirkulacijo3.

Bolezni, ki povzročajo malabsorpcijo, lahko priza-denejo katerokoli izmed treh faz absorpcije.

Pri obravnavi bolnikov z malabsorpcijo se moramdržati treh glavnih principov:

Identifikacija osnovne bolezni, ki je privedla1.do malabsorpcijeZdravljenje driske, ki je pogost sopojav ob2.tovrstnih boleznihIdentifikacija in usmerjeno nadomeščanje3.nutritivnih primanjkljajev

PODHRANJENOST PRI BOLNIKIH ZMALABSORPCIJO

Večina bolnikov z malabsorpcijo je blago do zmernopodhranjenih. V kolikor se uspešno zdravi osnovnabolezen, ki je privedla do malabsorpcije, v večiniprimerov zadostuje normalna prehrana brez speci-fičnih dodatkov. Dodajanje makrohranil je smiselno

v primeru neobvladovanja osnovne bolezni, ki jeprivedla do malabsorpcije.

Dodajanje mikrohranil pa je priporočeno, tudi česmo uspešni pri zdravljenju osnovne bolezni, sajdoprinese k hitrejši zapolnitvi telesnih zalog. Pero-ralna suplementacija z vitamini in mineralinavadno zadošča. Za hitrejšo normalizacijo vita-minsko mineralnih zalog se priporoča višji dnevnivnos – pet do desetkrat višji od normalnih dnevnihpriporočil.

DODAJANJE MIKROHRANIL

V kolikor pa se osnovne bolezni ne da ustrezno zdra-viti je pogosto potrebno redno dodajanje posameznihmikrohranil v višjih odmerkih. Pri dodajanju le-tehpa velja nekaj dodatnih napotkov.

Vitamini:Bolniki s hujšo steatorejo boljše absorbirajo1.polarne oblike lipidotopnih vitaminov. Namestovitamina D3 se tako priporoča uporaba 25-hi-droksilirane (kalcifediola) ali 1-hidroksiliraneoblike (dekserkalciferol). Ob pričetku terapije jepotrebno nekajtedensko spremljanje serumskegakalcija zaradi možnosti hiperkalcemije.Podobno se priporoča uporaba polarne oblike2.vitamina E – d-alfa-tokoferil polietilen glikol 1000sukcinat (TPGS), saj se le-ta mnogo bolje absor-bira ob steatoreji.

Minerali:Ob celiakiji je priporoča dodajanje železa in1.folne kisline.Nadomeščanje kalcija in magnezija je pogosto2.potrebno po večjih resekcijah tankega črevesa.Tako pomanjkanje vitamina D kot tudi fekalneizgube kalcija in magnezija doprinesejo kpomanjkanju teh dveh elementov. Pri bolnikihs steatorejo, ki imajo ohranjeno debelo črevo zileocekalno zaklopko, dodajanje kalcijevih pre-paratov dodatno preprečuje tudi nastajanjeoksalatnih kamnov in nefrolitiaze.

GASTROENTEROLOG 111

Magnezij je edini izmed mineralov, ki se pri-3.marno absorbira v distalnem tankem črevesu inkolonu. Tako imamo lahko pri bolnikih po večjioperaciji tankega in debelega črevesa pomembnohipomagneziemijo tudi v odsotnosti steatoreje.Ker lahko magnezijevi preparati povzročajoosmotsko drisko, moramo magnezij občasnododajati parenteralno.a) Ob tem je potrebno dodati, da so serum-

ske koncentracije kalcija in magnezija slabpokazatelj dejanske homestaze teh dvehelementov.

b) V primerih nepojasnjene hipokaliemije inhipokalciemije pri bolnikih z možnostjoslabše absorpcije magnezija je potrebnopomisliti na normomagnezemično hipo-magneziemijo.

c) Magnezij je namreč esencialen za sproščanjeparathormona in njegovo pravilno delovanje.

ZAKLJUČEK

Za ustrezno zdravljenje bolnikov z malabsorpcijo jepotrebno zdravljenje osnovne bolezni, obvladovanjedriske ter nadomeščanje nutritivnih primanjkljajev.Ker lahko številne bolezni povzročijo malabsorpcijo,ni splošnega načela zdravljenja. Ključnega pomenaje postavitev osnovne diagnoze. Večina bolnikov zmalabsorpcijo je blago do zmerno podhranjenih. Vkolikor se lahko osnovna bolezen ustrezno zdravi,je pričakovati, da bolniku zadostuje normalna pre-hrana za obnovitev primanjkljajev. Upoštevanjestriktne diete omejitve pri nekaterih bolezni lahkovodi v popolno povrnitev absorpcije hranil in pre-hranskega statusa bolnika.

Literatura1. Cederholm T, Barazzoni R, Austin P, Ballmer P, Biolo G,

Bischoff SC, et al. ESPEN guidelines of definitions and ter-minologyof clinical nutrition. Clinical nutrition. 2016. 1-16

2. Greenberger NJ. Celiac sprue and other malabsorptive dis-orders. In: Therapy of Digestive Disorders, Wolfe MM (Ed),Saunders, Philadelphia 2006. p.711.

3. Farrell JJ. Digestion and absorption of nutrients and vita-mins. In: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal andLiver Disease, 8th ed, Saunders Elsevier, Philadelphia2006. p.2147.

4. Hogenauer C, Hammer HF. Maldigestion and malabsorp-tion. In: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal andLiver Disease, 8th ed, Saunders Elsevier, Philadelphia2006. p.2199.

5. Johnston SD, Watson RG, McMillan SA, McMaster D,Evans A. Preliminary results from follow-up of a large-scalepopulation survey of antibodies to gliadin, reticulin andendomysium. Acta Paediatr Suppl 1996; 412:61.

6. Emmett M, Guirl MJ, Santa Ana CA, Porter J, Neimark S,Hofmann AF, et al. Conjugated bile acid replacement ther-apy reduces urinary oxalate excretion in short bowel syn-drome. Am J Kidney Dis 2003; 41:230.

7. Williams SE, Seidner DL. Metabolic bone disease in gas-trointestinal illness. Gastroenterol Clin North Am 2007;36:161.

112 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 113


UVOD

Podhranjenost je pogosta v klinični sliki bolnikov skroničnimi jetrnimi boleznimi. Beljakovinsko-ka-lorična podhranjenost naj bi bila prisotna pri kar65–90 % bolnikov s končno stopnjo jetrne okvare,t.j. cirozo, in je neodvisni napovedni dejavnik smrtno-sti teh bolnikov. Bolj kot je napredovala jetrna ci-roza, večja je stopnja podhranjenosti (1). Na razvojpodhranjenosti vpliva veliko različnih dejavnikov;zmanjšan vnos hrane, manj učinovita absorpcijahranil v tankem črevesu in motnje v metabolizmu(2). Bolniki s holestatskimi boleznimi jeter so boljnagnjeni h kalorični podhranjenosti in k pomanj-kanju lipidotopnih vitaminov. Za bolnike s prevla-dujočo hepatocelično okvaro pa je bolj značilnabeljakovinska podhranjenost (3). Zgodnje odkriva-nje podhranjenosti v poteku kroničnih jetrnih bo-lezni omogoči čimprejšnjo prehransko intervencijoz ozaveščanjem ter s spremembami dietetetskegarežima bolnikov, s čimer predvsem preprečujemonadaljnje poslabševanje stanja ob napredovanju je-trne bolezni. Pomembno izboljšanje prehranjenostibolnikov pa je možno le ob uspešnem zdravljenjeosnovne bolezni oz. v primeru polno razvite jetrneciroze z zapleti, po presaditvi jeter (1, 2).

MEHANIZEM PODHRANJENOSTI PRIBOLNIKIH S KRONIČNO JETRNOBOLEZNIJO

Kompleksni patofiziološki mehanizmi razvoja pod-hranjenosti pri bolnikih s kronično jetrno boleznijoin/ali cirozo jeter še niso pojasnjeni, tako da tudi vplivmalabsorpije ni opredeljen. Potekajo številne razi-skave, ki poskušajo osvetliti mehanizme nastankadisfunkcije prebavnega trakta pri bolnikih z jetrnocirozo (4). Na malabsorpcijo verjetno najbolj vplivaokvarjena črevesna bariera, ki je tudi vzrok za tran-slokacije bakterij iz črevesa v kri. Te so značilne zabolnike z jetrno cirozo in so pomemben vzroksmrtnosti. Nastanek okvare na nivoju enterocitovtankega črevesa še ni pojasnjen in je posledica pre-pletanja več patofizioloških posledic oz. zapletovjetrne ciroze. To so povečana prepustnost stenetankega črevesa, ki je večinoma posledica kongestijesluznice prebavnega trakta zaradi portalne hiperten-zije. Med druge vzroke sodijo: direktni toksičniučinek alkohola in metabolitov, zmanjšana količinažolčnih kislin v tankem črevesu ter razrast bakterijv tankem črevesu (SIBO). Zaradi povečane prepust-nosti črevesne bariere se lahko razvije enteropatijaz izgubljanjem proteinov.

*Katja NovakOddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC Ljubljana, Japljeva 2, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Malabsorpcija pri boleznih jeter

Liver disease and Malabsorption

Katja Novak*

Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2018; suplement 1: 113–114

Ključne besede: kronična jetrna bolezen, podhranjenost Key words: chronic liver disease, malnutrition

MALABSORPCIJA MAŠČOB PRIBOLNIKIH S KRONIČNO JETRNOBOLEZNIJO

Pred desetletji (5) so v študijah navajali, da naj bi do50 % bolnikov z jetrno cirozo imelo malabsorpcijomaščob ter steatorejo, vendar so prevladovali bolnikiz alkoholno jetrno cirozo. Pri bolnikih z jetrno cirozobrez pridružene eksokrine insuficience trebušne sli-navke je steatoreja redka. Vendar pa je za učinkovitoabsorpcijo maščob v tankem črevesu nujno potre-ben žolč. Možni mehanizmi razvoja malabsorpcijemaščob so: znižanje količine žolčnih kislin v tankemčrevesu ob zmanjšanem izločanju iz jetrnih celic ciro-tičnih jeter, dekonjugacija žolčnih kislin v tankemčrevesu pri razrasti bakterij in tudi edem sluznice obportalni hipertenziji. Pred razvojem končne stopnjejetrne okvare so za holestatske jetrne bolezni značilnerazlične motnje metabolizma maščob, ki so posledicaspremenjene sestave žolča in motene enterohepati-čne cirkulacije žolčnih kislin (6). V plazmi bolnikovodkrijemo značilen lipoproteinski vzorec z znižanjemHDL in povišanjem lipoproteina X. Motena je tudiabsorpcija lipidotopnih vitaminov (A, D, E, K) inesencialnih maščobnih kislin.

ZAKLJUČEK

Malabsorpcija pri boleznih jeter je zelo slabo raziskanopodročje, vendar je možno, da predstavlja pomemb-nejši del kompleksnih patofizioloških mehanizmovrazvoja podhranjenosti bolnikov s kroničnimi jetrnimiboleznimi, kot ji ga pripisujemo.

Literatura1. Sinclair M, Gow PJ, Grossmann M, Angus PW. Review

article: sarcopenia in cirrhosis--aetiology, implicationsand potential therapeutic interventions. AlimentPharmacol Ther. 2016 Apr; 43(7):765–77.

2. Silva M, Gomes S, Peixoto A, Torres-Ramalho P, CardosoH, et all. Nutrition in Chronic Liver Disease. GE Port JGastroenterol. 2015 Aug 31;22(6):268–276.

3. Zaina F, Parolin M, Lopes R, Coelho J. Prevalence ofmalnutrition in liver transplant candidates. TransplantProc. 2004;36:923–5.

4. Fukui H, Wiest R. Changes of Intestinal Functions inLiver Cirrhosis. Inflamm Intest Dis 2016;1:24–40 .

5. Losowsky MS, Walker BE: Liver disease and malabsorp-tion. Gastroenterology 1969; 56: 589–600.

6. Anniek Werner, Folkert Kuipers, and Henkjan J.Verkade. Fat Absorption and Lipid Metabolism inCholestasis NCBI Bookshelf. A service of the NationalLibrary of Medicine, National Institutes of Health.Madame Curie Bioscience Database [Internet]. Austin(TX): Landes Bioscience; 2000–2013.

114 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 115


IZVLEČEK

Cistična fibroza je najpogostejša redka, multiorgan-ska dedna bolezen, z najhujšo prizadetostjo žlezznojnic, zgornjih in spodnjih dihal, prebavil, trebu-šne slinavke, jeter in reproduktivnih organov.Povzročajo jo mutacije gena regulatorja transmem-branske prevodnosti pri cistični fibrozi (CFTR angl.Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regu-lator), ki se nahaja na apikalni membrani izločevalnihin absorpcijskih epitelijskih celic. Spremembe v pre-bavilih, ki so pri odraslih bolnikih s CF prisotne v 80do 90 % pripeljejo do stanja maldigestije in malab-sorpcije hranil in posledično moten prehranski statusbolnikov s CF. Dokler ne bodo odkriti res učinko-viti načini zdravljenja malabsorbcije hranil na ravnikorekcije osnovne genetske motnje pa bo pri bolnihs CF seveda ostala temelj preprečevanja posledicmalabsorbcije hranil korekcija maldigestije z doda-janjem encimov trebušne slinavke in prehranskapodpora. Ob individualnem pristopu je lahko tanačin zdravljenja zelo učinkovit in bi moral postatistandard za vse bolnike s CF.

ABSTRACT

Cystic fibrosis is the most common, multiorgan hered-itary disease with the most affected sweat glands inupper and lower respiratory tract, in gastrointestinaltract, pancreas, liver and reproductive organs. It iscaused by mutations in the cystic fibrosis transmem-brane conductivity gene (CFTR Cystic FibrosisTransmembrane Conductance Regulator), which arefound on the apical membrane of the secretion andthe absorption epithelial cells. Changes in the gas-trointestinal tract are present in 80 to 90% and theylead to maldigestion and malabsorption of nutrientsand consequently lead disrupted dietary status of CFpatients. Until it has not been found effective ways totreat malabsorption of nutrients on the level of genecorrection, of course, it is remained the basis for theprevention of the effects of malabsorption of nutrientsby adding pancreatic enzymes and nutritional sup-port. Following an individual approach of treatment,it could be very effective and should become the stan-dard for all CF patients.

*Marjeta Terčelj, dr. med.Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo, UKC Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 LjubljanaE-pošta: [email protected]

Malabsopcija pri odraslih s cističnofibrozo - izziv za prehransko podporo

Malabsoption syndrom in adults with cysticfibrosis - challenges for nutrition therapy

Barbara Salobir1, Katja Novak2, Marjeta Terčelj1*1Klinični oddelek za pljučne bolezni in alergijo, UKC Ljubljana2Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, UKC LjubljanaGastroenterolog 2018; suplement 1: 115–120

Ključne besede: cistična fibroza, malabsorpcija, mikrobiotaprebavil, amilaza, lipaza

Key words: cystic fibrosis, malabsorption, microbiota, amylase,lipase

UVOD

Cistična fibroza (CF) je več organska, avtosomnorecesivna redka dedna bolezen. Povzročajo jo muta-cije gena regulatorja trans-membranske prevodnostipri cistični fibrozi (CFTR angl. Cystic Fibrosis Tran-smembrane Conductance Regulator), ki se nahajana dolgem kraku kromosoma 7, na mestu 7q31.2.in jih je doslej znanih že več kot 2000. Posledicamutacij CFTR gena je pomanjkanje ali odsotnostfunkcionalnih CFTR proteinov na apikalnih mem-branskih izločevalnih in absorpcijskih epitelijskihcelic. Najhuje so prizadete žleze znojnice, zgornja inspodnja dihala, prebavila, trebušna slinavka, jetrater reproduktivni organi. V prebavilih zajamejo spre-membe praktično celotni sistem (1). Okvara alisprememba CFTR kloridnega kanalčka ima zaposledico nastanek viskozne, gosto lepljive sluzi inle ta povzroča intraduktalno blokado, vnetje, fibrozoin poškodbo organov. Najizrazitejše spremembe sov trebušni slinavki zaradi prisotnosti prebavnihencimov (2). Namen tega prispevka je prikaz pre-gleda manifestacij genetske spremembe CFTRproteina pri CF, ki vodijo v slabo absorpcijo hranilv prebavnem sistemu s poudarkom na možnostihvpliva prehranske podpore na ustreznejšo prehra-njenost bolnikov s CF kljub njihovi genetski motnji.

DEJAVNIKI, KI VPLIVAJO NA PREBAVOIN ABSORPCIJO PRI CF

CFTR proteini imajo v trebušni slinavki pomem-bno vlogo predvsem v majhnih »inter-kaliranih«kanalih, ki povezujejo acinuse (3). Zato pride priCF bolnikih prav zaradi pomanjkanja funkcionalnihCFTR kanalčkov duktalnih celic do zmanjšanegaizločanja Cl– ionov, vode in HCO3–) in zato posle-dičnega zgoščevanja izločkov, ki povzročajo zaporein vnetja izvodil, dilatacije izvodil pred zaporo, raz-krajanje in cistično fibrozacijo trebušne slinavke.V dvanajstniku pa do motene nevtralizaciji kislevsebine in zato zmanjšane prebave hranil zaradizmanjšanega izločanja pankreatičnih encimov inHCO3–, ki alkalizira duodenalno vsebino (4, 5).

Eksokrina insuficienca trebušne slinavke pri bolni-kih s CF nastopa postopoma skozi daljše obdobje,klinično pa se prične manifestirati šele pri zmanjša-nju delovanja od 5–10 % trebušne slinavke, s starostjonapreduje in je v odrasli dobi prisotna že pri 85–90 %vseh CF bolnikov ter najbolj pomembno vpliva primalabsorpciji hranil. K malabsorpciji hranil pa lahkodoprinese tudi nastanek sladkorne bolezni kot posle-dica endokrine insuficience trebušne slinavke, ki paje redkejša (3–8).

Eksokrina insuficienca trebušne slinavke pri CFvpliva predvsem na zmanjšano prebavo in absorpcijolipidov zaradi pomanjkanja in zmanjšane aktivnostipankreasne lipaze ob nižjem pH in zaradi pomanjka-nja žolčnih kislin. To vodi v steatorejo in zmanjšanoabsorpcijo maščobo topnih vitaminov (3–5, 9).

Prebava beljakovin in ogljikovih hidratov je manjmotena. Kljub temu, da se lahko absorbira kar 90 %vseh ogljikovih hidratov, pa zaradi ostalih nepreba-vljenih ogljikovih hidratov lahko pride do povečanemikrobne fermentacije in višjega osmotskega tlaka.Zaradi tega se ob tem lahko tudi pojavijo simptominapenjanja, flatulenca in pospešena prebava ali celodiareja.

Podobno pomembno vlogo imajo CFTR proteinitudi v izvodilih žolčnih vodov, kjer prav tako lahkopride do fibrozacije žolčnih izvodil in jetrne ciroze,kar oboje vodi v pomanjkanje žolča in žolčnih kislin.Poleg tega pa se še v dvanajstniku žolčne kislinezaradi znižanega pH tudi obarjajo, kar zmanjšuje nji-hovo resorpcijo v terminalnem ileumu. Ko izgubezaradi precipitacije presežejo dnevno sintezo žol-čnih soli, se zaloga žolčnih soli izčrpa. Pomanjkanjepa dodatno doprinese k maldigestiji in malabsorp-ciji. V odsotnosti žolča se z blatom lahko izgubi kardo 50 % prehranske maščobe ne glede na eksokrinofunkcijo trebušne slinavke (10).

Druge komplikacije v tankem črevesu pri CF, kilahko prispevajo k maldigestiji in malabsorpciji,vključujejo prekomerno razmnožitev bakterij tan-kega črevesja, (SIBO – small intestinal bacterial

116 GASTROENTEROLOG

overgrowth), ki se pojavlja kar v 30–50 %. Bakterij-ska prekomerna razmnožitev lahko tekmuje zazaužita hranila, ki motijo prebavo in absorpcijo.Nekatere bakterije kot je Clostridium perfringens, pacelo proizvajajo hidrolaze, ki lahko deaktivirajo žol-čne kisline. Medtem ko lahko manifestacije inkomplikacije v prebavnem sistemu pri CF ovirajo pri-dobivanje hranil, lahko drugi deli prebavnegasistema pri njih potencialno povečajo vnos energijein hranil. Ustna amilaza in želodčna lipaza ter pepsinlahko kompenzirajo maldigestijo in malabsorpcijopri CF zaradi eksokrine insuficience trebušne sli-navke. Tudi nenormalna sluznica debelega črevesjalahko pozitivno vpliva na dodaten vir energije.Mucin v njem nase vleče in veže bakterije, ki razgra-jujejo neprebavljena hranila, predvsem maščobe dotiste stopnje, da jo lahko potem črevesna sluznicaabsorbira (11). To predstavlja potencialne možnostiza povečevanje vnosa hranil pri bolnikih s CF.

PREPREČEVANJE MALABSORPCIJEIN PREHRANSKA PODPORA PRI CF

Temelj preprečevanja malabsorpcije pri CF jenadomeščanje encimov trebušne slinavke (PERT– pancreatic replacement therapy). Zaradi motenepredvsem absorpcije lipidov se dopolnjevanje z ekso-genimi encimi trebušne slinavke odmerja glede navsebnost maščob v prehrani in ne glede na vse-bnost beljakovin ali ogljikovih hidratov (5, 11–15).Učinkovitost PERT pri bolnikih s CF zmanjšujespremenjena motiliteta zgornjih prebavil, pomanj-kanje žolča in bolj kislo okolje v dvanajstniku, kipovzroča obarjanje žolča in preprečuje sproščanjeencimov PERT iz acido-rezistentnega ovoja [5–10].Potencialne nove možnosti pa se kažejo ravno na pre-prečevanju oziroma odstranjevanju razlogov zazmanjšano učinkovitost PERT in podpore endoge-nim mehanizmom, ki zagotavljajo dodatno absorpcijohranil, tudi na ravni uravnavanja mikrobiote. Sevedapa bi bila najučinkovitejša korekcija CFTR proteinov.Pri terapiji z novim zdravilom potenciatorjem CFTRproteina pri mutaciji G551D ivacaftor-jem so pri bol-nikih s CF že opazili tudi izboljšanje absorpcije hranilin prehranskega statusa (16).

Dokler ne bodo odkriti res učinkoviti načini zdravlje-nja malabsorpcije hranil na ravni korekcije osnovnegenetske motnje, pa bo pri bolnih s CF seveda ostalatemelj preprečevanja posledic malabsorpcije hraniltudi prehranska podpora. Le ta je lahko ob indivi-dualnem pristopu zelo učinkovita, kar dokazujejotudi tisti bolniki, ki sami aktivno sodelujejo. Kot pri-mer navajamo odraslega bolnika s CF z atletskopostavo, ki je sam dietetik in se profesionalno ukvarjas svetovanjem o optimalni prehranski podpori tudirekreativnim športnikom. Pri tem za svojo atletskopostavo kljub bolezni poudarja, da je ključen pomenindividualnih izračunov prehranskih potreb po osnov-nih in mikro-hranilih ter vitaminih, kar bi moralpostati standard za vse bolnike s CF.

ZAKLJUČEK

Številne manifestacije genske mutacije CFTR pro-teinov, ključnih za vzdrževanje elektrolitskega inacidobaznega ravnotežja apikalnih membran izlo-čevalnih in absorpcijskih epitelijskih celic, so vprebavilih povezane z maldigestijo in malabsorpcijoin dolgoročno vplivajo na prehranski status bolnikas CF. Osnova za zmanjševanje malabsorpcije jezaenkrat korekcija maldigestije z nadomeščanjemencimov trebušne slinavke. Potencialni novi pri-stopi pa so možni tudi na ravni izkoriščanjaneprebavljenih hranil, kjer se največ možnostizaenkrat kaže v optimizaciji črevesne makrobiote.Najbolj učinkovita bi seveda bila korekcija osnovnegenske motnje v CFTR proteinih, kar pa še dolgone bo možno. Se pa že izkazujejo ugodni učinkitudi na izboljšanje absorpcije in prehranskega sta-tusa pri bolnikih s CF, ki imajo uveden korektorCFTR proteina (izključno za mutacijo G551D).Seveda pa zaenkrat ostaja temelj preprečevanjaposledic malabsorpcije hranil prehranska podpora,ki je najbolj učinkovita, če je vodena individualnoin prilagojena dejanskim potrebam bolnika.

GASTROENTEROLOG 117

Literatura1. J.E. Melvin. Chloride channels and salivary gland func-

tion. Critical Reviews in Oral Biology and Medicine, 10(1999); 199–209.

2. M. Wilschanski, P.R. Durie. Patterns of GI disease inadulthood associated with mutations in the CFTR gene.Gut, 56 (2007); 1153–1163.

3. T. Strong, K. Boehm, F. Collins. Localization of cysticfibrosis transmembrane conductance regulator mRNA inthe human gastrointestinal tract by in situ hybridization.Journal of Clinical Investigation, 93 (1994); 347–354.

4. M. Ferrone, M. Raimondo, J.S. Scolapio. Pancreaticenzyme pharmacotherapy. Pharmacotherapy, 27 (2007);910–920.

5. P. Layer, J. Keller. Pancreatic enzymes: secretion andluminal nutrient digestion in health and disease. Journalof Clinical Gastroenterology, 28 (1999); 3–10.

6. M. Mascarenhas, A. Maqbool. Gastrointestinal complica-tions of cystic fibrosis J.L. Allen, H.B. Panitch, R.C.Ruberstein (Eds.), Cystic fibrosis (first ed.), InformaHealthcare (2010); 266–284.

7. J.M. Littlewood, S.P. Wolfe, S.P. Conway. Diagnosis andtreatment of intestinal malabsorption in cystic fibrosis.Pediatric Pulmonology, 41 (2006); 35–49.

8. CFA. Cystic fibrosis in Australia 2009: 12th annual reportfrom the Australian Cystic Fibrosis Data Registry. Annualreport. Cystic Fibrosis Australia, Sydney (2011, March)

9. J. Toouli, A.V. Biankin, M.R. Oliver, et al. Management ofpancreatic exocrine insufficiency: Australasian pancreaticclub recommendations. Medical Journal of Australia, 193(2010); 461–467.

10. G.N. Thompson, G.P. Davidson. In vivo bile acid uptakefrom terminal ileum in cystic fibrosis. Pediatric Research,23 (1988), pp. 323–328

11. R.C. De Lisle. Altered transit and bacterial overgrowth inthe cystic fibrosis mouse small intestine. American Journalof Physiology – Gastrointestinal and Liver Physiology, 293(2007); G104–G111.

12. G. Livnat, L. Bentur, E. Kuzmisnsky, et al. Salivary pro-file and oxidative stress in children and adolescents withcystic fibrosis. Journal of Oral Pathology and Medicine,39 (2010);16–21.

13. C.K. Abrams, M. Hamosh, V.S. Hubbard, et al. Linguallipase in cystic fibrosis. Quantitation of enzyme activityin the upper small intestine of patients with exocrinepancreatic insufficiency. Journal of Clinical Investigation,73 (1984); 374–382.

14. E.K. Malmberg, K.A. Noaksson, M. Phillipson, et al.Increased levels of mucins in the cystic fibrosis mouse smallintestine, and modulator effects of the Muc1 mucin expres-sion. American Journal of Physiology – Gastrointestinaland Liver Physiology, 291 (2006); G203–G210.

15. S. Ferrie, C. Graham, M. HoylePancreatic enzyme sup-plementation for patients receiving enteral feeds.Nutrition in Clinical Practice, 26 (2011); 349–351.

16. Borowitz D, Lubarsky B, Wilschanski M, Munck A,Gelfond D, Bodewes F, Schwarzenberg SJ7. NutritionalStatus Improved in Cystic Fibrosis Patients with theG551D Mutation After Treatment with Ivacaftor. DigDis Sci. 2016 Jan;61(1):198–207.

118 GASTROENTEROLOG

GASTROENTEROLOG 119

Navodila avtorjemSplošna nače la

Uredništvo revi je Gastroenterolog objav lja še neob jav lje ne član ke.Avtor je odgo vo ren za vse trdit ve, ki jih v pri spev ku nava ja. Če jepri spe vek napi sa lo več avto rjev, je treba nave sti natan čen naslov innaslov elek tron ske pošte tiste ga, s kate rim bo ured ni štvo sode lo va lopri ure ja nju bese di la za obja vo ter mu posla lo proš njo za pre gledodti sa. Za dele član ka, ki so pov ze ti iz dru gih član kov (pred vsemslike in tabe le), mora avtor pred lo ži ti dovo lje nje za pona tis od imet -ni ka pra vi ce copyright.

Če pri spe vek obra vna va slo ven sko raz is ka vo na lju deh, mora biti izbese di la raz vid no, da je raz is ka vo odo bri la držav na Komisija zamedi cin sko etiko ali kaka druga ustrez na etič na komi si ja.

Prispevki mora jo biti napi sa ni v slo ven šči ni ali v angleš či ni, stro kov -no in slo gov no pra vil no. Pri raz is ko val nih in stro kov nih pri spev kihmora jo biti naslov, izvle ček, ključ ne bese de, tabe le in pod pi si ktabe lam in sli kam pre ve de ni v angleš či no.

Spremni dopis

Prispevku, name nje ne mu za obja vo, mora biti pri lo že no spre mnopismo, ki ga mora jo pod pi sa ti vsi avto rji. Vsebuje naj izja vo, da čla nekše ni bil objav ljen ali poslan v obja vo kakš ni drugi revi ji (to ne velja zaizvleč ke in poro či la s stro kov nih sre čanj), da so vsi bese di lo pre bra liin se stri nja jo z nje go vo vse bi no in naved ba mi ter kdaj je raz is ka voodo bri la etič na komi si ja. Naveden naj bo natan čen naslov tiste gaavto rja, s kate rim bo ured ni štvo sode lo va lo (polni naslov, tele fon skašte vil ka in e- naslov).

Tipkopis

Prispevke pošlji te na naslov ured ni štva: Gastroenterolog, Japljeva 2,1525 Ljubljana. Pošljite 3 kopi je član ka in ori gi nal ne slike ter čla nekna diske ti ali po elek tron ski pošti na naslov borut.sta [email protected] na diske ti napi ši te z ure je val ni kom Word for Windows. Čla-nek naj bo natis njen na belem pisar ni škem papir ju ISO A4 (210 x297 mm). Besedilo napi ši te z dvoj nim raz mi kom, stra ni ozna či te zzapo red ni mi šte vil ka mi v zgor njem ali spod njem des nem kotu.Robovi naj bodo širo ki naj manj 25 mm.

Raziskovalni član ki naj imajo nasled nja poglav ja: uvod, meto de,rezul ta ti, raz prav lja nje in zaklju ček. Ostale obli ke član kov, pre gled -ni član ki in pri me ri iz kli nič ne prak se in uvod ni član ki so lahkozasno va ni dru ga če, ven dar naj bo raz de li tev na poglav ja in pod po -glav ja jasno raz vid na iz veli ko sti črk naslo vov.

Naslovna stran član ka naj vse bu je slo ven ski naslov dela, angle škinaslov dela, ime in pri i mek avto rja z natanč nim stro kov nim in aka -dem skim naslo vom, popoln naslov usta no ve, kjer je bilo delooprav lje no (če je delo sku pin sko, naj bodo nave de ni ustrez ni poda -tki za vse soav to rje). Naslov dela naj jedr na to zaja me bistvo vse bi nečlan ka.

Avtorji mora jo izpol nje va ti pogo je za soav tor stvo. Prispevati mora -jo k zasno vi, obli ko va nju oz. ana li zi in inter pre ta ci ji poda tkov. Samozbi ra nje poda tkov ne zado stu je za soav tor stvo. Soavtorji lahko vspre mnem pismu dolo či jo vrst ni red avto rjev pri spev ka.

Druga stran

Izvleček in ključ ne bese de (Abstract, key words): druga stran najobse ga izvle ček v slo ven šči ni. Izvleček raz is ko val ne ga član ka naj bostruk tu ri ran in naj ne bo dalj ši od 250 besed, izvleč ki osta lih član -

kov naj bodo nestruk tu ri ra ni in naj ne pre se ga jo 150 besed. Izvlečeknaj vse bin sko pov ze ma bistve no vse bi no dela. Izogibajte se kra ti camin okraj ša vam. Izvleček raz is ko val ne ga član ka naj pov ze ma:

Izhodišča (Background): Navedite glav ni pro blem in namen–raz is ka ve ter hipo te zo.

Metode (Methods): Opišite zna čil no sti izved be raz is ka ve, vzo -–rec, ki se pre u ču je (npr. ran do mi za ci ja, dvoj no slepi poskus,navz križ no testi ra nje, testi ra nje s pla ce bom itd.), stan dard nevred no sti za teste, časo vni odnos (pro spek tiv na, retro spek tiv -na štu di ja).

Rezultati (Results): Opišite rezul ta te štu di je in nave di te inter -–val zau pa nja in natanč no raven sta ti stič ne zna čil no sti. Pripri mer jal nih štu di jah se mora inter val zau pa nja nana ša ti na raz -li ke med sku pi na mi.

Zaključki (Conclusions): Navesti je treba le tiste zaključ ke, ki–izha ja jo iz poda tkov, doblje nih pri raz is ka vi; treba je nave stimore bit no kli nič no upo rab nost rezul ta tov. Enakovredno jetreba nave sti tako pozi tiv ne kot nega tiv ne ugo to vit ve in kate reraz is ka ve so še potreb ne pred kli nič no upo ra bo.

Izvlečke pri spev kov, ki nima jo obi čaj ne struk tu re član ka (npr. pri -me ri iz kli nič ne prak se, pre gled ni član ki ), ustrez no pri la go di te.Vsebujejo naj od 50 do 200 besed.

Pod izvle ček nave di te 3 do 10 ključnih besed, ki naj bodo v pomočpri indek si ra nju. Uporabljajte deskrip tor je iz MeSH – Medical SubjectHeadings, ki jih nava ja Index Medicus.

Na tretjo stran napi ši te angle ški naslov član ka, ključ ne bese de vangleš či ni in angle ški pre vod izvleč ka.

Na naslednjih stra neh naj sledi bese di lo član ka, ki naj bo smi sel noraz de lje no v poglav ja in pod po glav ja, kar naj bo raz vid no iz nači nakrep ke ga tiska naslo vov ali pod na slo vov. Naslovi pogla vij in pod po -gla vij mora jo biti napi sa ni z mali mi črka mi. Odstavki mora jo bitiozna če ni s praz no vmes no vrsti co. Tabele s svo ji mi naslo vi in legen -da mi ter bese di la k sli kam mora jo biti napi sa ni na poseb nem listuna koncu član ka, za lite ra tu ro.

Literatura

Vsako nava ja nje trdi tev ali dognanj dru gih mora te pod pre ti z refe -ren co, na kate ro se v bese di lu skli cuj te z zapo red no arab sko šte vil kov okle pa ju. Reference, ki se pojav lja jo samo v tabe lah ali sli kah, najbodo ošte vil če ne s šte vi lko, kot jim pri pa da glede na vrstni red cita -tov v bese di lu. Seznam citi ra ne lite ra tu re dodaj te na koncupri spev ka. Literaturo citi raj te po navo di lih, ki so v skla du s tisti mi,ki jih upo rab lja ame ri ška National Library of Medicine v Index Medi-cus. Imena revij kraj šaj te tako, kot dolo ča Index Medicus.

Navedite imena vseh avto rjev če jih je šest ali manj; če jih je več,nave di te prvih šest in dodaj te et al.

Primeri:• čla nek v revi ji:

Vega Kj, Pina I, Krevsky B. Heart trans plan ta ti on is asso ci a -ted with an inc re a sed risk for panc re a to bi li a ry dise a se. AnnIntern Med 1996; 124: 980–3.

• volu men s suple men tom:Shen HM, Zhang QF. Risk assess ment of nic kel car ci no ge ni -ci ty and occu pa ti o nal lung can cer. Environ Health Perspect1994; 102 Suppl 2: 275–82.

• šte vil ka s suple men tom:Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psyc ho lo gi calreac ti ons to bre ast can cer. Semin Oncol 1996; 23 (1 Suppl 2):89–97.

Navodila avtorjem / Instructions for authors

120 GASTROENTEROLOG

• poglav je v knji gi:Whisnant JP. Hypertension and stro ke. In: Laragh JH, Bren-ner BM, edi tors. Hypertension: pat ho p hy si o lo gy, dia gno sis,and mana ge ment. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995: 465–78.

• internetni vir:http://www.stat.si/demo graf sko.asp (3. 9. 2006)Pojasnilo: navedite spletni naslov, v oklepaju dodajte datumdostopa; ohranite iztis.

Tabele naj sestav lja jo vrsti ce in stolp ci, ki se seka jo v pol jih. Tabeleošte vil či te po vrst nem redu, vsaka tabe la mora biti citi ra na v bese -di lu. Tabela naj bo opre mlje na s krat kim naslo vom v slo ven šči ni inangleš či ni. Pojasnjene naj bodo vse kra ti ce, okraj ša ve in nestan dard -ne enote, ki se pojav lja jo v tabe li.

Slike mora jo biti pro fe si o nal no izde la ne. Črke, šte vil ke ali sim bo lina sliki mora jo biti jasni, eno tni in dovolj veli ki, da so ber lji vi tudina pomanj ša ni sliki. Priložite ori gi na le slik oz. foto gra fi je. Na zadnjistra ni slike naj bo napi sa na zapo red na šte vil ka slike, ime pisca innaslov član ka, v dvo mlji vih pri me rih naj bo ozna če no, kaj na slikije zgo raj oz. spod aj. Vsaka slika mora biti nave de na v bese di lu. Česte slike in tabe le vgra di li tudi v bese di lo, ki ste ga posla li v e-obli -ki, nujno pose bej pošlji te tudi ori gi nal ne dato te ke slik in/ali tabel.Besedilo k sliki mora biti napi sa no v slo ven šči ni in angleš či ni. Pojas-nite vse okraj ša ve s slike. Fotografijam, na kate rih se lahko pre po znaiden ti te ta bol ni ka, pri lo ži te pisno dovo lje nje bol ni ka.

Merske enote naj bodo v skla du z med na rod nim siste mom enot (SI).

Kraticam in okraj ša vam se izo gi baj te, izje ma so med na rod no velja-v ne ozna ke mer skih enot. V naslo vih in izvleč ku naj ne bo kra tic.Na mestu, kjer se kra ti ca prvič poja vi v bese di lu, zapi ši te njenpomen (raz ve za vo), v nadalj njem bese di lu (razen v pod na slo vih)upo rab ljaj te le kra ti co.

Uredniško delo. Prispele roko pi se da ured ni štvo v pre gled lek tor juza slo ven ski jezik in stro kov ne mu recen zen tu. Po kon ča nem ured -ni škem delu dobi avtor svoje delo v pre gled, da poprav ke odo bri inupoš te va. Avtor dobi v pogled tudi prve krtač ne odti se, ven dar natej stop nji upoš te va mo samo poprav ke tiskov nih napak. Krtačneodti se mora te vrni ti v treh dneh, sicer meni mo, da se s poprav kistri nja te.

Instructions for authorsGastroenterolog is the official journal of the Slovenian Association of Gastro -enterology and Hepatology. Its primary language is, hence, theSlovenian, however, scientific articles, invited papers, and abstractsof professional meetings can also be published in English.

Texts with eventual tables and figures should be submitted in elec-tronic version by e-mail to [email protected] The text should beprepared with Word for Windows (any version), while figures shouldbe attached in the “.tif” format files, and not incorporated in thetext, so as to ensure better quality of the printed article. In thepaper, location of figures should be clearly indicated, and texts tofigures typed at the end of the paper. Tables (with their “titles” andeventual legends) should be written either in plain text, withcolumns uniformly separated by tabulators, or by the “insert table”(not “draw table”) tool on the toolbar menu, without special(auto)formatting. In addition to the above mentioned formats offiles, a low resolution “.pdf” file or an out-print of your completecontribution would be welcome, especially if special charactersand/or more elaborated formatting (e.g. math formulas) are used

in your paper. Names of files should indicate the author and con-tents, e.g. Author.doc, Author_Fig1.tif etc.

For the articles, short, concise titles are preferred. Full names of allauthors, their academic titles, and affiliations should be stated.Phone, fax, postal and e-mail address of the corresponding authorshould be provided.

A structured abstract (with Background, Patients and Methods,Results, Conclusions or similarly subtitled paragraphs) of about 250words, as well as 3–10 key-words (in alphabetical order) should beprovided.

The text should give background, methods and results of the researchwork, a discussion of the latter, and the derived conclusions. The back-ground should explain the main problem, the end-points, and thehypotheses of the research. In presentations of clinical cases the back-ground of the clinical problem should be explained, followed by relevantinformation on the patients’ case. The Patients and Methods shouldinclude information on the main characteristics of the carrying out ofthe research, the studied groups, time relation of the research. In theResults and Discussion sections, only the main results of the researchshould be presented and discussed, respectively. In Conclusions only thosedrawn from the stated results should be stated. In presentations of clinicalcases discuss the diagnostic and therapeutic steps taken.

Internationally acknowledged abbreviations are permitted; anyother abbreviations should be explained when first used in the text(they should not appear in the title or subtitles).

In the text, every reference to published results, ideas or statementsshould be clearly marked with ascending numbers in parenthesesfollowing the citations. The cited publications should be stated ina list of consecutively numbered references at the end of text. Med-line abbreviations of journal titles should be used. If the number ofauthors exceeds 6, state the first three and add et al., according tothe following examples:

• Article from a Journal:

Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associatedwith an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann InternMed 1996; 124: 980–3.

• Article from a Supplement:

Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicityand occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994;102 (Suppl 2): 275–82.

• Chapter from a Book:

Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM,editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management.2nd ed. New York: Raven Press, 1995: 465–78.

• Internet Source:http://www.stat.si/demo graf sko.asp (3. 9. 2006)State the URL and the date of access (in the brackets); keep theoutprint.

The papers are peer reviewed and you may be asked for eventual amend-ments as to the contents or/and technical quality.

Address for correspondence:Prof. Borut Štabuc, MD, PhD, EditorDepartment of GastroenterologyUniversity Medical Centre LjubljanaSI-1525 Ljubljana, SloveniaE-mail address: [email protected]

Revija Slovenskega združenja za gastroenterologijo in ... · predvsem kot polisaharidi (škrob, v...

Documents

Transcript of Revija Slovenskega združenja za gastroenterologijo in ... · predvsem kot polisaharidi (škrob, v...