Rett Syndroom van Kind tot Volwassene: Nieuwe Uitdagingen
description
Transcript of Rett Syndroom van Kind tot Volwassene: Nieuwe Uitdagingen
Rett Syndroom van Kind tot Volwassene: Nieuwe Uitdagingen
Eric E.J. SmeetsAfdeling Klinische Genetica – Gouverneur Kremers CentrumMaastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, Nederland
Gielsbos, 17 april 2010
• “Het is duidelijk dat de zorg voor personen met Rett syndroom multidisciplinair moet zijn en de samenwerking vereist van vele medische en paramedische specialisten (cardiologen, longartsen, kinderartsen, anesthesisten, orthopedisch chirurgen, endocrinologen, fysiotherapeuten, psychologen, verpleegkundigen en voedingsdeskundigen) en de ouders…”
• “Persoonlijk, individuele benadering op elk moment van het leven.”
• “Scoliose en hersenstamsymptomen vormen de voornaamste redenen tot onrust en hulpvragen.”
Clinical update: Addressing the cardiorespiratory challenges posed by Rett Syndrome in Medicine:
The Frösö Declaration.Peter O O Julu, Ingegerd Witt Engerström, Stig Hansen, Flora Apartopoulos, Bengt
Engerström, Giorgio Pini, Robert S Delamont and Eric E J SmeetsLancet, June 2008
Management of Genetic Syndromes Suzanne B. Cassidy & Judith Allanson, John Wiley and Sons Ltd, New York, April 2010.
ISBN 047191414 / 9780470191415: Rett Syndrome.
European Scientific Rett Research AssociationESRRA, 2008
The Wingate Institute of Neurogastroenterology, Queen Mary School of Medicine and Dentistry, London, UK
Rett Center, Östersund Hospital, Frösön, Sweden
Institute of Neurological Sciences, South Glasgow University Hospitals, Glasgow, UK
Child Neuropsychiatry and Centro Rett Versilia, Area Vasta Toscana, Nord-Occidentale, Italy
Regional Neuroscience Centre, King’s College Hospital NHS Foundation Trust & King's College London, London, UK
Department of Clinical Genetics, University Hospital Maastricht, Maastricht, The Netherlands
Rett Syndroom Centrum - Maastricht
• Polikliniek – E. Smeets, N. Halbach, L. Curfslocatie azM, Maastricht en MMC, Veldhoven
• KASC, kinder-ademhaling-stoornis-centrum in het azM te Maastricht – Dr. D. van Waardenburg, kinderarts-intensivist
• Multidisciplinaire polikliniek: kinderneurologie, orthopedie, voeding (“in de maak”)
• CME spreekuur 4x per jaar in het UZ Gasthuisberg
Rett Syndroom van kind tot volwassene
• De chronologie van symptomen
• Klinische diagnose
• MECP2 mutatie gerelateerd
• Ontwikkelingsfysiologie van de hersenstam
• Management strategie
Chronologie
• ♀ ogenschijnlijk normaal • trager verloop van de
ontwikkeling het eerste en tweede levensjaar
• nadien regressie met het verschijnen en verergeren van hersenstam symptomen
• uniek beeld van sympatico-vagaal onevenwicht
• abnormale ademhaling met een verhoogd voorkomen van cardiorespiratoire gebeurtenissen
• epilepsie 33% niet aanvalsvrij
• symptomen van multi-orgaan betrokkenheid te wijten aan een metabool, meestal zuur-base gerelateerd onevenwicht
MECP2 gen & eiwit
MBD: methyl CpG binding domain
TRD: transcription repression domain
CTS: C-terminal segment
* : nuclear localisation signal
E x 1 E x 2 E x 4E x 3
5 .3 k b 7 6 5 b p6 0 k b
6 9 1 2 3 3 5 0 9 .5 k b
5’ U T R 3’ U T R
1 7 8 1 6 2 2 0 7 3 1 0 4 8 6
M B D T R D C T R
mRNA
Protein
cDNA
*
“MECP2 and beyond”MECP2 duplicatie syndroom, CDKL5, FOXG1, TCF4, Mannelijk Rett syndroom, niet specifieke verstandelijke beperking….
<< ….een voortdurende dissociatie tussen afnemende motorische vaardigheden en een relatief beter bewaarde communicatieve vaardigheid en persoonlijkheid >> B. Hagberg
AK Percy, Brain & Development 23 (2001)
Ontwikkelings(neuro)fysiologie in RTT
6 hoofdkenmerken
Corticaal (hersenmantel)
1. Ernstige verstandelijke beperking (100%)
2. Epilepsie (60%)
status epilepticus weerstandig onder controle nooit
40
30
20
10
0
Epilepsie
1. Dystonie - Dyspraxie
Extrapyramidaal (basale ganglia en kleine hersenen)
• Verlies van coördinatie in motorische activiteit: ataxia, apraxia, verlies van spraak, handstereotypen, kauw- en slikproblemen
• orthopedische misvorming• verlies van spiermassa• contracturen
operatie ernstig mild geen
40
30
20
10
0
Misvorming van de wervelkolom
• Abnormale gevoeligheid voor opwinding • Slaapstoornis • Abnormale ademhalingspatronen in de waaktoestand • Tekort aan integratie van inhibities (SUDEP)• Niet-epileptische “ademhalingsaanvallen”• Onwillekeurige bewegingen• “Dysautonomia”: uitgestelde pijnreaktie, koude en blauwe
extremiteiten en de unieke sympatico-vagale onbalans met
een variatie aan klinische gevolgen (reflux, obstipatie, zweten, hormonaal…)
4. 5. 6. = Hersenstam symptomen
Management strategie
•Vroege diagnose ! •Communicatie!•Motorisch stimulatie !•Slaap!•Ademhalingstype: Apneustisch, Zwak, Krachtig!
•Preventie en aanpak van orthopedische misvorming!•Opwinding •Epilepsie•Voeding•Richtlijnen (Medical Alert) ten behoeve van de artsen
Vroege diagnose
•onrust wegnemen•relatief frequent!•beschikbaarheid van DNA onderzoek•>95% bevestiging
•erfelijkheidsadvisering•laag herhalingsrisico
Management van Communicatie
•100% verstandelijk beperkt•88% geen spraak•oorzaak/gevolg en middel/doel relatie•altijd persoonsgericht•geen interesse in materiaal•geheugen •visueel communicatief •uitdagend spelgedrag
•nood aan specifieke Rett “testbatterij” (ESRRA)•alternatieve communicatie (o.a. spraakcomputer)•grotere latentietijd in de response!•eigen karakter!•korte aandachtspan!
Management van motoriek en wervelkolom
•Stimulatie en promotie van het stappen!•C- or S-vormig•individuele beoordeling •Corset?•Chirurgisch ingrijpen?•Op welke leeftijd?•Multidisciplinaire benadering incl. de ouders•Postoperatieve gevolgen?
Management van de Slaap
Inslaap- en doorslaapstoornis en nachtelijk wakker worden/zijn is een veel voorkomend probleem in RTT
Management:• evaluatie van het dag-en-nacht ritme• identificatie van inslaap problemen • “defense arousals” te wijten aan onregelmatige
ademhaling in de slaap• obstructieve slaapapnee
aanbevelingen:
– Melatonine en/of Pipamperon om het dag-en-nacht ritme te herstellen
– Pipamperon indien opwinding een grote rol speelt in de slaapstoornis
– L-tryptophaan bij inslaap probleem (slaapdrank)– CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) in
geval van defence arousals– behandeling van de obstructieve slaapapnee
Management van de Ademhaling
• RTT is hoofdzakelijk een stoornis in de controle mechanismen van CO2 uitademing resulterend in zowel respiratoire alkalose (basisch) als respiratoire acidose (zuur)
• 3 cardiorespiratoire verschijningsvormen:– Krachtige ademers– Zwakke (oppervlakkige) ademers– Apneustische ademers
1. Krachtige ademers
• neigen naar lage pCO2• chronische respiratoir alkalose• hoog energie verbruik en lage BMI
aanbevelingen:
• “Re-breathing”- masker• “carbogen”- inhalatie (5-40 % CO2 in O2 mengsel)
• calorische supplementen • ?
“Management of A Severe Forceful Breather with Rett Syndrome Using Carbogen”. B&D,2005”
2. Zwakke ademers
•neigen naar hogere pCO2•chronisch respiratoire acidose•slaperig, passief, lui, apathisch•hogere BMI (Overgewicht!)•overgevoelig voor opiaten en andere pharmaca die ademhaling onderdrukken (benzodiazepinen)
aanbevelingen:
– fysieke stimulatie– theophylline ?– BiPAP system? CPAP?– vermijdt opiaten en
ademhaling onderdrukkende medicaties!
3. Apneustische ademers
• stapelen CO2 op als gevolg van ingehouden adem en inadequate uitademing
• korte en lange termijn aanpak en implicaties voor narcose zijn idem als bij de Zwakke ademers
aanbevelingen:
– Buspiron 10-15mg/dag– ?
Valsalva’s manoeuver - type van ademhaling
• krachtig opwekkend effect op de autonome hersenstamfuncties !
• leidt vaak tot zichtbare klinische verschijnselen die aan epilepsie doen denken (non-epileptic vacant spells)
• behandeling met AED is niet effectief!• hoog energie verbruik!!!
Management van de Opwinding
• Abnormale opwinding is gevolg van onbeperkte sympathetische activiteit
• korte aandachtsspanne• verhoogde motorische activiteit• gedilateerd pupillen• overmatig zichtbare en onzichtbare
transpiratie• plotse schreeuwbuien of zelfs
“woede”
aanbevelingen:
– vermijden van de mogelijke trigger
– time-out in sensorische deprivatie
– Risperidon of Pipamperon in lage dosering 2x per dag
– Haldol?
Management van Epilepsie en Niet-epileptische plotse verschijnselen
•Duidelijke beschrijving is essentieel voor correcte diagnose van epilepsie !•AED behandeling “lege artis”
• Tekens van abnormale hersenstamactiviteit:– tongbewegingen, spierschokjes in het gelaat,
“blinking” met de ogen…– non-epileptic vacant spells (atypische absence
aanval zonder evidentie van epilepsie op het EEG ) met of zonder blauwe verkleuring …
– tetanie ten gevolge van lage CO2 en hypoventilatie …
– onwillekeurige bewegingen?
aanbevelingen:
• geen behandeling van EEG afwijkingen• vrijwel alle meisjes hebben een epileptisch
gestoord EEG op jonge leeftijd• opletten voor polyfarmacie!• durven afbouwen en stoppen van AED na lange
periode van aanvalsvrijheid!• R/ Artane voor onwillekeurige motoriek al of niet
ademhaling gerelateerd
Management van Voeding in RTT “alle Rett meisjes en vrouwen houden van eten”
• verhoogde motorische activiteit, krachtig ademen, Valsalva’s manoeuver-type van ademhaling, hyperventilatie en overmatig zweten…
• hogere vereisten aan energie en water• verhoogde afbraak• verstoord zuur-base evenwicht leidt tot
calciumverlies en mogelijk osteoporosis
• extra behoefte aan cel-herstel na stress?
• evaluatie en berekening van de dagelijkse intake en behoefte aan calorien door een dietist
• Body Mass Index (BMI) en huidplooimeting • onderzoek van de nutritionele status • Percutaneous Endoscopic Gastrostomy, Mickey
button (PEG sonde)• voedingssupplementen en eventuele extra
micronutrienten
Toekomst ?
•fysiologie van hersenstam in connectie tot de groot hersenen•pharmacologie•oude medicaties•nieuwe medicaties•voeding?•gen therapie?•proteonomics?
•aandachtspunten voor onderzoek zijn voeding en stofwisseling•osteoporose•nierfiltratie functie•endocrinologisch•groei en veroudering
Dank
• alle Rett meisjes en vrouwen met hun familie en de patiëntenverenigingen in B en NL
• Stichting Terre• GROW en CAPHRI (MUMC)• GKC, Prof. L.M.G. Curfs• azM, Prof. C. T.R.M. Schrander-Stumpel• UZ GHB, Prof. JP. Frijns• ESRRA