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Retrospektive Analyse der operativ versorgten Patienten mit
Ösophaguskarzinomen und Karzinomen des
ösophagogastralen Übergangs
der Jahre 2007 bis 2011 an der Universitätsklinik Leipzig
DISSERTATION
zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med.
an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig
eingereicht von Julia Schein
geboren am 05.10.1986 in Erfurt
angefertigt im Mai 2015 in der Klinik und Poliklini k für Viszeral-,
Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie der Universität Leipzig
betreut durch Prof. Dr. med. Uwe Eichfeld
Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom: 15.12.2015
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ........................................................................................................ 1
1.1 Definition, Epidemiologie und Ätiologie ........................................ 1
1.2 Symptome und Diagnostik .............................................................. 5
1.3 Staging nach der TNM-Klassifikation der UICC ............................ 7
1.4 Therapieoptionen und Indikationen ............................................... 13
1.4.1 Neoadjuvante Therapie .................................................................. 13
1.4.2 Operative Therapie ........................................................................ 16
1.4.3 Adjuvante Therapie ....................................................................... 18
1.5 Motivation der Studie .................................................................... 19
2 Methoden ...................................................................................................... 20
2.1 Patienten ........................................................................................ 20
2.2 Beobachtungszeitraum .................................................................. 20
2.3 Datenerfassung .............................................................................. 20
2.3.1 Basisdaten ...................................................................................... 21
2.3.2 Histologie ...................................................................................... 21
2.3.3 Lage des Tumors ........................................................................... 21
2.3.4 TNM-Klassifikation und UICC Stadium ....................................... 22
2.3.5 Grading .......................................................................................... 23
2.3.6 Risikoanamnese und Organfunktionen .......................................... 23
2.3.7 Neoadjuvante Therapie .................................................................. 25
2.3.8 Operationstechnik .......................................................................... 26
2.3.9 Pathologische Beurteilung ............................................................. 26
2.3.10 Komplikationen ............................................................................. 26
2.3.11 Adjuvante Therapie ....................................................................... 27
2.3.12 Krankenhausverweildauer ............................................................. 27
2.3.13 Krankheitsverlauf .......................................................................... 27
2.4 Statistik und Auswertung .............................................................. 27
3 Ergebnisse ..................................................................................................... 29
3.1 Deskriptive Statistik des Patientenkollektivs ................................ 29
3.1.1 Geschlecht und Alter ..................................................................... 29
3.1.2 Histologie ...................................................................................... 29
3.1.3 Lokalisation ................................................................................... 30
3.1.4 cTNM-Klassifikation ..................................................................... 31
3.1.5 Präoperativ ermitteltes UICC-Stadium .......................................... 32
3.1.6 Risikoanamnese ............................................................................. 33
3.2 Deskriptive Statistik der Therapie ................................................. 37
3.2.1 Neoadjuvante Therapie .................................................................. 37
3.2.2 Operation ....................................................................................... 38
3.2.3 pTNM- Klassifikation ................................................................... 39
3.2.4 Grading .......................................................................................... 41
3.2.5 UICC-Stadium nach der Operation ............................................... 42
3.2.6 Vergleich von Prä- und postoperativer Einschätzung der UICC-
Stadien ....................................................................................................... 43
3.2.7 R-Status ......................................................................................... 44
3.2.8 Adjuvante Therapie ....................................................................... 44
3.2.9 Krankenhausverweildauer ............................................................. 45
3.3 Deskriptive Statistik des Therapieerfolgs ...................................... 46
3.3.1 Krankheitsverläufe ........................................................................ 46
3.3.2 Komplikationen ............................................................................. 46
3.3.3 Rezidiv ........................................................................................... 48
3.3.4 Krankenhausletalität ...................................................................... 49
3.4 Überlebensrate des Studienkollektivs ............................................ 50
3.5 Überlebensraten in Abhängigkeit der Prognosefaktoren ............... 51
3.5.1 Geschlecht ..................................................................................... 51
3.5.2 Histologie ...................................................................................... 51
3.5.3 Lokalisation ................................................................................... 52
3.5.4 TNM-Klassifikation ...................................................................... 53
3.5.5 Postoperatives UICC-Stadium ....................................................... 57
3.5.6 Grading .......................................................................................... 58
3.5.7 Neoadjuvante Therapie .................................................................. 58
3.5.8 Operation ....................................................................................... 61
3.5.9 Resektionsstatus ............................................................................ 64
3.5.10 Rezidiv ........................................................................................... 65
4 Diskussion ..................................................................................................... 67
4.1 Basisdaten ...................................................................................... 67
4.2 Histologie ...................................................................................... 68
4.3 Stadieneinteilung ........................................................................... 69
4.4 Neoadjuvante Therapie .................................................................. 71
4.5 Operationsverfahren ...................................................................... 75
4.6 Überleben ...................................................................................... 81
4.7 Hintergründe der lokalen Einteilung der Karzinome .................... 86
4.8 Fehlerbetrachtung .......................................................................... 87
4.9 Abschließende Betrachtungen ....................................................... 88
5 Zusammenfassung ......................................................................................... 91
6 Literaturverzeichnis....................................................................................... 96
7 Abbildungsverzeichnis ................................................................................ 105
8 Tabellenverzeichnis..................................................................................... 106
9 Danksagung ................................................................................................. 108
10 Lebenslauf und wissenschaftlicher Werdegang .......................................... 109
Bibliographische Beschreibung
Schein, Julia
Retrospektive Analyse der operativ versorgten Patienten mit
Ösophaguskarzinomen und Karzinomen des ösophagogastralen Übergangs der
Jahre 2007 bis 2011 an der Universitätsklinik Leipzig
Universität Leipzig, Dissertation
108 S., 119 Lit., 21 Abb., 47 Tab.
Referat:
Jährlich werden in Deutschland 5190 Neuerkrankungen an einem
Ösophaguskarzinom registriert. Diese Tumorentität steht bei Männern an 13.
Stelle der Häufigkeiten der Krebserkrankungen und bei den Frauen an 17. Stelle.
Die Fünfjahresüberlebensrate wird in der Literatur für männliche Patienten mit
11-22% und für Frauen mit 15-20% angegeben. Somit hat das
Ösophaguskarzinom nach wie vor eine schlechte Prognose. Ziel der
durchgeführten Studie war es, retrospektiv einen Überblick über die Patienten zu
erstellen, welche im Zeitraum von 2007 bis 2011 aufgrund eines
Ösophaguskarzinoms in der Klinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax-, und
Gefäßchirurgie der Universitätsklinik Leipzig operativ behandelt wurden und die
gewonnenen deskriptiven Statistiken und Überlebenszeitanalysen mit denen der
Fachliteratur zu vergleichen, sowie gegebenenfalls Rückschlüsse zur
Therapieoptimierung zu ziehen. Insgesamt lag die mediane Überlebenszeit der
Patienten bei 23,7 Monaten (95%KI 13,7-33,6). Die 5-Jahres-Überlebensrate lag
bei 30,3%. Zusammenfassend konnten signifikante Überlebensvorteile für das
männliche Geschlecht, eine niedrigere lokale Infiltrationstiefe des Tumors (pT),
das Fehlen von regionalen Lymphknotenmetastasen im Gesamtkollektiv und in
der Gruppe der Adenokarzinome (pN), ein niedrigeres pUICC-Stadium ebenfalls
im Gesamtkollektiv und in der Gruppe der Adenokarzinome, eine R0-Resektion
und in der Subgruppe der Plattenepithelkarzinom die alleinige Operation ohne
neoadjuvante Therapie festgestellt werden.
Abkürzungs- & Akronymverzeichnis
95%KI 95%-Konfidenzintervall
AC Adenokarzinom
AEG Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs
ASA American Society of Anesthesiologists
BMI Body Mass Index
c Klinische Einteilung der TNM Klassifikation
COPD Chronic obstructive pulmonary disease
CT Computertomographie
EUS Endoskopischer Ultraschall
G Grading
gGT Gamma-Glutamyltransferase
ICD International Statistical Classification of Diseases and Related
Health Problems
INR International Normalized Ratio
JÜR Jahresüberlebensrate
n Fallzahl
N Stadium des Lymphknotenbefalls
M Stadium der Fernmetastasierung
OPS Operationen- und Prozedurenschlüssel
p
p
Signifikanzniveau
Pathologisch gesicherte Einteilung der TNM Klassifikation
PC Plattenepithelkarzinom
PET Positronenemissionstomografie
R Resektionsstadium
SE Standardfehler
TNM Klassifikation maligner Tumoren nach Tumorausbreitung (T),
regionären Lymphknotenmetastasen (N) und Fernmetastasen
(M)
T Stadium der lokalen Tumorausbreitung
UICC Union Internationale Contre le Cancer
1 Einleitung
1.1 Definition, Epidemiologie
Als Ösophaguskarzinom wird eine
unabhängig von ihrem histologischen Typ bezeichnet
Ursprung vorwiegend im Epithel und werden daher in die Hauptformen
Plattenepithel- (PC) und Adenokarzinom
Das Kardiakarzinom ist ein
(AEG) [93]. Die Kardia selbst ist ein 2
distalen tubulären Ösophagus und dem Magen
Kardiakarzinome in 3 Typen abhängig
Barrett-Karzinom (entspricht
im distalen Ösophagus und
Barrettepithel. Kardiak
unmittelbar im ösophagoga
spricht man, wenn ein subkardiales
infiltriert. Abbildung 1 veranschaulicht die anatomischen Verhältnisse.
Abbildung 1
In Deutschland erkranken jährlich etwa 5190 Menschen an Speiseröhrenkrebs,
davon 4100 Männer und 1090 Frauen
1
Definition, Epidemiologie und Ätiologie
Als Ösophaguskarzinom wird eine maligne Neubildung der Speiseröhre
unabhängig von ihrem histologischen Typ bezeichnet [93]. Jedoch haben sie
Ursprung vorwiegend im Epithel und werden daher in die Hauptformen
und Adenokarzinom (AC) unterteilt [89].
Das Kardiakarzinom ist ein Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs
. Die Kardia selbst ist ein 2 – 3 cm langes Segment z
distalen tubulären Ösophagus und dem Magen [81]. Nach Siewert werden
Kardiakarzinome in 3 Typen abhängig von ihrer Lokalisation unterte
entspricht AEG Typ I [45]) befindet sich das Tumorzentr
im distalen Ösophagus und in der Umgebung des Tumors findet sich
Kardiakarzinome entsprechen dem AEG Typ II und sind
unmittelbar im ösophagogastralen Übergang lokalisiert. Von einem AEG Typ III
spricht man, wenn ein subkardiales Magenkarzinom den distalen Ösophagus
Abbildung 1 veranschaulicht die anatomischen Verhältnisse.
1: Einteilung der Kardiakarzinome nach Siewert
In Deutschland erkranken jährlich etwa 5190 Menschen an Speiseröhrenkrebs,
davon 4100 Männer und 1090 Frauen [56]. Dies entspricht 1,8 % aller
der Speiseröhre
Jedoch haben sie ihren
Ursprung vorwiegend im Epithel und werden daher in die Hauptformen
Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs
3 cm langes Segment zwischen dem
. Nach Siewert werden
Lokalisation unterteilt [89]. Beim
) befindet sich das Tumorzentrum
findet sich häufig
entsprechen dem AEG Typ II und sind
lokalisiert. Von einem AEG Typ III
den distalen Ösophagus
Abbildung 1 veranschaulicht die anatomischen Verhältnisse.
Einteilung der Kardiakarzinome nach Siewert [75]
In Deutschland erkranken jährlich etwa 5190 Menschen an Speiseröhrenkrebs,
. Dies entspricht 1,8 % aller
2
Krebsneuerkrankungen bei Männern und 0,6 % bei Frauen. Insgesamt erkranken
Männer also dreimal häufiger als Frauen. Männer sind im Mittel mit 66 Jahren
betroffen, 4 Jahre früher als Frauen. Ösophaguskarzinome sind nach der
Häufigkeit bei Männern an 13. und bei Frauen an 17. Stelle. Speiseröhrenkrebs
macht bei Männern 3,2% und bei Frauen 1,1% aller Krebstodesfälle aus. In
absoluten Zahlen ausgedrückt versterben jährlich 4716 Menschen an dieser
Krankheit, davon 3642 Männer und 1074 Frauen. Inzidenz und Mortalität
entwickelten sich in den letzen Jahren hinsichtlich der Geschlechter nicht
gleichmäßig. Bei Männern nahmen Erkrankungs- und Sterberate bis Mitte der
1990er Jahre leicht zu, um dann einen abnehmenden Trend zu zeigen. Bei Frauen
hingegen nehmen beide Raten seit Anfang der 1980er Jahre zu, vor allem im
Altersbereich zwischen 50 und 64 Jahren. Derzeit beträgt das Lebenszeitrisiko an
Speiseröhrenkrebs zu erkranken bei Männern 0,8% und bei Frauen 0,2%.
Histologisch handelt es sich bei Ösophaguskarzinomen in 50 - 60% der Fälle um
Plattenepithelkarzinome, welche meist proximal lokalisiert sind [56, 89]. Im
internationalen Vergleich ist das Plattenepithelkarzinom mit einer Inzidenz von
ca. 4,7 Neuerkrankungen/ Jahr auf 100000 Einwohner eher selten [56]. Hohe
Inzidenzen mit 100 bis 500 Plattenepithelkarzinome/100.000 Einwohner/ Jahr
finden sich in China, Südafrika, Chile und im Iran [93]. Adenokarzinome sind
vorwiegend distal lokalisiert und haben in ihrem Vorkommen deutlich
zugenommen [71]. Vor allem in der Untergruppe der weißen männlichen
Patienten steigt die Inzidenz in den USA rapide an [19]. Die Adenokarzinome
machen nun einen Anteil von 40 - 50% aus. Seltener findet man Spindelzell-,
Adenoid-zystische oder Kleinzellig-aplastische Karzinome [89]. Auch Sarkome,
Lymphome oder Melanome können vorkommen, sind aber sehr selten. Der
Gesamtanteil dieser seltenen histologischen Formen beträgt <5%.
Hinsichtlich der Überlebensraten gehört das Ösophaguskarzinom zu den
prognostisch ungünstigsten aller Krebsformen. Die 5-Jahres-Überlebensrate in
Deutschland liegt derzeit bei Männern zwischen 11% und 22% und bei Frauen
zwischen 15% und 20%. Allerdings lag diese Rate Anfang der 1980er Jahre noch
unter 10% und hat sich somit, vor allem bei Männern, verbessert [56].
3
Die Ätiologie von Plattenepithel- und Adenokarzinomen ist sehr unterschiedlich
[93]. Für beide histologische Typen gilt jedoch Tabakrauchen als gesicherter
Risikofaktor [33, 37]. Dabei steht das Erkrankungsrisiko in direktem
Zusammenhang mit den gerauchten Zigaretten pro Tag und der Dauer des
Nikotinkonsums [33]. Auch konnte ein erhöhtes Risiko im Zusammenhang einer
Radiotherapie bei an Brustkrebs erkrankten Frauen für beide histologische Typen
nachgewiesen werden [2]. In allen weiteren Ursachen unterscheiden sich die
beiden Hauptformen des Ösophaguskarzinoms.
Als Hauptursache für die Entstehung von Plattenepithelkarzinomen gelten
exogene Noxen, welche zu chronischer Irritation der Schleimhaut führen [17, 33].
So gelten chronischer Alkohol- und Nikotinabusus als gesicherte Risikofaktoren,
vor allem wenn sie in Kombination vorkommen und verursachen über 90% der
Plattenepithelkarzinome des Ösophagus. Auch andere Erkrankungen der
Speiseröhre wie Achalasie oder Divertikel können durch Rückhalt von
Speiseresten zu chronischen Entzündungen führen und eine Entstehung von
Plattenepithelkarzinomen begünstigen. Weiterhin stellt der häufige Konsum von
sehr heißen Getränken einen gesicherten Risikofaktor dar.
Plattenepithelkarzinome sind im Gegensatz zu Adenokarzinomen mit einem
geringen sozioökonomischen Status verbunden [70]. So stellt exemplarisch das
Plummer-Vinson-Syndrom einen endogenen Risikofaktor dar [33]. Durch
Fehlernährung verursachte Eisenmangelanämie führt dabei unter anderem zu
Dysphagie und Schleimhautdefekten [79]. Jedoch ist dieses Syndrom in
Industriestaaten eher selten anzutreffen. Aus genetischer Sicht ist ein
Zusammenhang mit der autosomal dominant vererbten Tylosis palmoplantaris
diffusa, auch bekannt unter dem Howel-Evans-Syndrom, wahrscheinlich [30].
Diese Krankheit geht mit einem 92%igen Risiko einher, mit 70 Jahren an einem
Plattenepithelkarzinom des Ösophagus zu versterben [99].
Im Gegensatz dazu gilt die symptomatische Refluxösophagitis als starker
Risikofaktor für die Entstehung eines Adenokarzinoms des Ösophagus [33].
Dabei steigt Das Risiko mit der Häufigkeit des Sodbrennens [63]. Der
Zusammenhang zwischen gastoösophagealem Reflux und der Entstehung von
Kardiakarzinomen ist allerdings eher schwach. Chronischer ösophagealer Reflux
4
führt zu Schäden des Plattenepithels, welche bei der Heilung durch
Zylinderepithel ersetzt wird [93]. Es entsteht ein so genannter Barrett-Ösophagus.
Patienten mit dieser Metaplasie haben ein Entartungsrisiko von 10 – 15 %. Somit
gilt der Barrett-Ösophagus als Präkanzerose für die Entstehung von
Adenokarzinomen. Auch ein gesteigerter Body Mass Index (BMI) fördert die
Entwicklung eines Adenokarzinoms stark [24]. Dabei scheint eher das
Übergewicht an sich als Gewichtsänderungen über die Zeit eine Rolle zu spielen.
Für den BMI und die Entstehung von Kardiakarzinomen besteht ebenfalls ein
Zusammenhang, wobei dieser jedoch moderat ausfällt.
Die genannten und weitere Risikofaktoren sind in Tabelle 1 dargestellt. Hierbei
zeigt ein einfaches Pluszeichen einen Anstieg des Erkrankungsrisikos um das
zweifache, ein doppeltes Pluszeichen um das zwei- bis vierfache, ein dreifaches
Pluszeichen um das vier- bis achtfache und ein vierfaches Pluszeichen eine
Risikoerhöhung um das mehr als achtfache an. Ein Plus-Minus-Zeichen bedeutet,
dass widersprüchliche Ergebnisse gefunden wurden und ein Minuszeichen, dass
kein Anstieg des Erkrankungsrisikos nachgewiesen werden konnte.
5
Tabelle 1: Risikofaktoren für Ösophaguskarzinome [33]
Risikofaktor Plattenepithel-
karzinom Adenokarzinom
Rauchen + + + + +
Alkohol + + + -
Barrett-Ösophagus - + + + +
Wöchentliches Sodbrennen - + + +
Fettleibigkeit - + +
Niedriger sozioökonomischer Status + + -
Achalasie + + + -
Tylosis palmoplantaris diffusa + + + + -
Plummer-Vinson-Syndrom + + + + -
Verätzung des Ösophagus + + + + -
Zustand nach Hirn oder HNO Tumor + + + + -
Zustand nach Brustkrebs mit Radiochemotherapie
+ + + + + +
Häufiger Konsum von heißen Getränken
+ -
Gebrauch von Betablockern oder Anticholinergika
- +/-
Im Gegensatz dazu zeigen frisches Gemüse und Obst als Antioxidanzien, genau
wie grüner Tee und Vitamin C als ‚Nitratfänger‘ eine protektive Wirkung bei der
Entstehung von Adenokarzinomen [17].
1.2 Symptome und Diagnostik
Das Leitsymptom bei bestehendem Ösophaguskarzinom ist die Dysphagie [90].
Definiert wird sie als Schluckstörung bei Passagebehinderung für feste und
flüssige Nahrung, häufig mit Würgereiz und Erbrechen [81]. Sie tritt allerdings
erst bei einem Restlumen von unter 11 mm auf und ist somit ein Spätsymptom
[93]. Positiv ist aber, dass eine Lumenverlegung heute schnell endoskopisch
abgeklärt und somit auch rasch eine Diagnose gestellt werden kann [90]. Zu den
Spätsymptomen zählen weiterhin Gewichtsverlust bis zur Kachexie, Schmerzen
und Heiserkeit. Frühsymptome sind dagegen retrosternales Brennen und
Globusgefühl [93]. Diese sind jedoch wenig spezifisch und führen selten
frühzeitig zu einer Diagnose, so dass zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits
6
70% der Patienten einen lokal fortgeschrittenen oder bereits metastasierten Tumor
aufweisen. Ein Screening gibt es in Deutschland nur für Patienten, bei denen
bereits ein Barrett-Ösophagus diagnostiziert wurde [90]. Hier empfiehlt sich ein
endoskopisches Überwachungsprogramm nach drei bis fünf Jahren ohne
intraepitheliale Neoplasie und nach jeweils einem, sechs und zwölf Monaten mit
anschließender jährlicher Kontrolle bei Patienten mit nachgewiesener
intraepithelialer Neoplasie [85]. Diese Vorsorgeuntersuchung erwies sich als
sinnvoll, denn 40% der neu diagnostizierten Barrett-Karzinome werden so in
einem frühen Stadium erkannt [90].
Liegt bei einem Patienten ein Verdacht auf ein Ösophaguskarzinom vor, so
werden einige diagnostische Maßnahmen zur Bestätigung und
Therapieentscheidung notwendig. Wichtig sind dabei die Histologie, die
Ausdehnung des Tumors in der Ösophaguswand, die Frage nach regionalem
Lymphknotenbefall und weiterer Fernmetastasierung, sowie die Einteilung in
supra- und infrabifurkale Lage bezogen auf die Karina der Trachea [89].
Obligatorisch sind eine ausführliche Anamnese (Dysphagie, Gewichtsverlust,
Regurgitation), eine körperliche Untersuchung (zervikale Lymphknoten) und eine
Laboruntersuchung. Die Ösophagoskopie mit Biopsie und folgendem
Histologiebefund sichert die Diagnose, offenbart die Lokalisation und Art des
Tumors und das Vorhandensein möglicher Schleimhautmetastasen. Ein positiver
histologischer Befund wird mit größerer Anzahl von entnommenen Biopsien
wahrscheinlicher [5]. Ergänzt werden sollte sie durch einen endoskopischen
Ultraschall (EUS), zur Darstellung der Infiltration von Ösophaguswand und
umgebender Strukturen [89]. Dieser Fragestellung geht auch eine
Computertomografie (CT) nach und dient weiterhin dem Ausschluss von
Fernmetastasen. Zunehmende Bedeutung bei der Diagnostik von
Ösophaguskarzinomen hat die Positronenemissionstomografie (PET) [90]. Sie
dient der Identifikation von Fernmetastasen, einer Prognosebildung aufgrund der
metabolischen Eigenschaften des Tumors, einer frühzeitigen Responseevaluation
bei neoadjuvanter Therapie und bei der Rezidivdiagnostik [20]. Gegenüber
Lymphknotenmetastasen ist die PET jedoch wenig sensitiv. Aufgrund der
räumlichen Nähe von Metastase und Tumor können diese nur in 20% der Fälle
7
dargestellt werden. Die PET kann demnach die Standardverfahren nicht ersetzten.
In 5% der Fälle führt eine PET durch Entdeckung von Fernmetastasen zu einem
Upstaging und damit zur Änderung der Therapie.
In der Diagnostik sind je nach histologischem Typ auch einige Besonderheiten zu
beachten. Da Plattenepithelkarzinome in 5-10% der Fälle Zweitkarzinome im
Oro- oder Hypopharynx aufweisen, sollte eine Panendoskopie als
Umfelddiagnostik obligat erfolgen [7]. Liegt der Tumor oral der
Trachealbifurkation ist ein Tumorwachstum per continuitatem zum
Tracheobronchialsystem möglich und somit eine Bronchoskopie zum Ausschluss
indiziert [89]. Adenokarzinome sind häufiger distal gelegen, wodurch eine
Peritonealkarzinose, sowie der Befall abdomineller Lymphknoten
wahrscheinlicher ist. So kann dort eine komplettierende Abdomensonografie oder
eine diagnostische Laparoskopie sinnvoll sein, da in 20% der Fälle eine
Peritonealkarzinose zu erwaren ist [90]. Durch alle gewonnenen Daten erfolgt das
Staging und eine Risikoanalyse. Mit dem Bartels Score kann objektiv über eine
grundsätzliche Eignung eines Patienten für sinnvolle Therapieoptionen
entschieden werden [85]. Er schließt alle wichtigen Organsysteme wie
kardiopulmonale, renale, hepatische, zerebrale und psychosoziale Funktion mit
ein [9]. In Anbetracht der Risikofaktoren sind dabei beim Plattenepithelkarzinom
vor allem die Lungen- und Leberfunktion und beim Adenokarzinom kardiale
Begleiterkrankungen zu beachten [90].
1.3 Staging nach der TNM-Klassifikation der UICC
Nach der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) werden
Ösophaguskarzinome nach dem ‚Tumor-Nodulus-Metastase‘-System (TNM) in
Stadien eingeteilt [81]. Die folgenden Tabellen geben einen Überblick über die 6.
Auflage der TNM-Klassifikation der Ösophagustumoren von 2002 [89]. Die der
TNM-Klassifikation vorangestellte Zusatzbezeichnung c kennzeichnet den
Ursprung der Einteilung aus klinischen Befunden, die Bezeichnung p wird durch
pathologische Befunde festgelegt. Die Tabellen 2 bis 5 veranschaulichen die
Bedeutung der TNM-Klassen, sowie die daraus resultierenden UICC-Stadien.
8
Tabelle 2: T-Klassifikation nach UICC 2002 [89]
T-Klassifikation
Tx Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0 Kein Anhalt für Primärtumor
Tis Carcinoma in situ
T1 Infiltration von Lamina propria oder Submukosa
T2 Infiltration Muskularis propria
T3 Infiltration Adventitia
T4 Infiltration Nachbarstrukturen
Tabelle 3: N-Klassifikation nach UICC 2002 [89]
N-Klassifikation Sollte auf mindestens 6 entfernten Lymphknoten basieren
Nx Regionäre Lymphknoten nicht beurteilbar
N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1 Regionäre Lymphknotenmetastasen
Tabelle 4: M-Kategorie nach UICC 2002 [89]
M-Klassifikation
Mx Fernmetastasen nicht beurteilbar
M0 Keine Fernmetastasen
M1a Metastasen in zöliakalen oder zervikalen Lymphknoten
M1b Andere Fernmetastasen
9
Tabelle 5: Prognostische Stadieneinteilung für Adeno- und
Plattenepithelkarzinome nach UICC 2002 [115]
Stadium T N M
Stadium IA T1 N0 M0
Stadium IB T2 N0 M0
Stadium IIA T3 N0 M0
Stadium IIB T1, T2 N1 M0
Stadium IIIA T4a
T3
T1, T2
N0
N1
N2
M0
M0
M0
Stadium IIIB T3 N2 M0
Stadium IIIC T4a
T4b
Jedes T
N1, N2
Jedes N
N3
M0
M0
M0
Stadium IV Jedes T Jedes N M1
An der 6. Auflage wurde allerdings vielfach Kritik geäußert, so dass 2010 eine
neue 7. Auflage erschien [115]. Die Neuerungen sind im Folgenden dargestellt
[114]. Vereinfacht wurde die Erfassung der Tumorlokalisation, so dass nun alle
Tumoren bis 5 cm in den Magen hinein einheitlich einer Klassifikation
unterliegen und den Ösophaguskarzinomen zugeordnet werden. Die M-Kategorie
wird nicht mehr unterteilt, da dies prognostisch nicht bedeutsam ist. Zu den
regionären Lymphknoten gehören zusätzlich zu den paraösophagealen nun auch
die zöliakalen, nicht jedoch die supraklavikulären. Dies ist von besonderer
Bedeutung für die Therapie, denn nach der 6. Auflage hätte der Befall eines
zöliakalen Lymphknotens für ein Stadium IV gestanden und somit keine
Operation als Folge gehabt. Des Weiteren wird nun die regionale
Lymphknotenmetastasierung genauer unterteilt. Auch die Kategorien T1 und T4
werden genauer unterteilt um Therapieentscheidungen zu vereinfachen. Zuletzt
haben nach der 7. Auflage auch das Grading (G), also die biologische Aktivität
10
des Tumors und die Histologie Einfluss auf die Stadieneinteilung. Im Folgenden
ist in Tabelle 6 bis 8 die derzeit gültige TNM-Klassifikation dargestellt [113].
Tabelle 6: T-Klassifikation nach UICC 2010
T-Klassifikation
T1a Infiltration Muscularis mucosae
T1b Infiltration Submucosa
T2 Infiltration Muscularis propria
T3 Infiltration Adventitia oder Subserosa
T4a Infiltration Pleura, Perikard oder Diaphragma
T4b Infiltration Aorta, Wirbelkörper oder Trachea
Tabelle 7: N-Klassifikation nach UICC 2010
N-Klassifikation Anzahl regionäre Lymphknoten
N1 1-2
N2 3-6
N3 Ab 7
Tabelle 8: M-Klassifikation nach UICC 2010
M-Klassifikation
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen
Das Grading (G) beschreibt die biologische Aktivität des Tumors, welche sich
nach dem Grad der Differenzierung der Tumorzellen richtet. In der folgenden
Tabelle 9 ist diese Einteilung näher erläutert [71].
11
Tabelle 9: Grading [71]
Grading
G1 Gut differenzierter Tumor
G2 Mäßig differenzierter Tumor
G3 Schlecht differenzierter Tumor
G4 Undifferenziert = anaplastischer Tumor
Abschließend lässt sich auch nach der neuen TNM-Klassifikation aus den
Erkenntnissen der Staginguntersuchungen das prognostische Stadium der
Tumorerkrankung ableiten und die weitere Therapie planen [113]. Siehe hierzu
Tabellen 10 und 11.
12
Tabelle 10: Prognostische Stadien der Plattenepithelkarzinome des Ösophagus
nach UICC 2010 [115]
Stadium T N M G
IA 1 0 0 1
IB 1
2, 3
0
0
0
0
2, 3
1
IIA 2, 3
2, 3
0
0
0
0
1
2, 3
IIB 2, 3
1, 2
0
1
0
0
2, 3
Jeder
IIIA 1, 2
3
4a
2
1
0
0
0
0
Jeder
Jeder
Jeder
IIIB 3 2 0 Jeder
IIIC 4a
4b
Jedes
1, 2
Jedes
Jedes
0
0
0
Jeder
Jeder
Jeder
IV Jedes Jedes 1 Jeder
13
Tabelle 11: Prognostische Stadien der Adenokarzinome des Ösophagus und des
ösophagogastralen Übergangs nach UICC 2010 [115]
Stadium T N M G
IA 1 0 0 1, 2
IB 1
2
0
0
0
0
3
1, 2
IIA 2 0 0 3
IIB 3
1, 2
0
1
0
0
Jeder
Jeder
IIIA 1, 2
3
4a
2
1
0
0
0
0
Jeder
Jeder
Jeder
IIIB 3 2 0 Jeder
IIIC 4a
4b
Jedes
1, 2
Jedes
3
0
0
0
Jeder
Jeder
Jeder
IV Jedes Jedes 1 Jeder
1.4 Therapieoptionen und Indikationen
Eine S3-Leitlinie zur Therapie des Ösophaguskarzinoms existiert derzeit nicht, ist
jedoch in Arbeit und soll im Juni 2015 fertig gestellt werden [36].
1.4.1 Neoadjuvante Therapie
Die alleinige Operation von Ösophaguskarzinomen erbrachte unbefriedigende
Langzeitergebnisse. Es wurde zunächst versucht das Überleben durch
postoperative Radio- oder Chemotherapie zu verbessern, was aber in
verschiedenen Studien keinen signifikanten Vorteil zeigen konnte [5, 66]. So
verlagerte sich das Forschungsinteresse in den letzten Jahren analog anderer
Tumorentitäten in Richtung neoadjuvanter Konzepte [47]. Die neoadjuvante
Therapie bietet viele theoretische Vorteile. Die Patienten befinden sich in besserer
14
Verfassung und tolerieren eine Chemotherapie besser. Der Tumor ist zudem vor
einer Operation besser durchblutet und die Chemotherapie wird effektiver.
Weiterhin können auch bereits gestreute Tumorzellen sehr früh behandelt werden.
Hauptsächlich ergibt sich die Chance der Tumorverkleinerung und somit auch die
Möglichkeit der kompletten Resektion (R0-Resektion). Nachteilig ist jedoch die
Toxizität der neoadjuvanten Therapie [97].
Für das distale Adenokarzinom wurde unter kombinierter neoadjuvanter
Radiochemotherapie eine erhöhte perioperative Morbidität und Mortalität gezeigt
[97]. Das zeigt sich vor allem in der Rate der Anastomoseninsuffizienzen und
pulmonalen Komplikationen. Auch spricht die neoadjuvante Therapie nicht bei
jedem Patienten an und verzögert somit möglicherweise die nötige Operation.
Laut der S3-Leitlinie zur Diagnose und Therapie von Magenkarzinomen und
distalen Adenokarzinomen des Ösophagus, welche 2011 veröffentlicht wurde, gilt
für lokal fortgeschrittene Tumoren (T3, N+) neoadjuvant und adjuvant mit
Chemotherapie zu behandeln [68]. Weiterhin gibt es die Möglichkeit einer
neoadjuvanten Radiochemotherapie für Kardiakarzinome AEG I und II, sowie
sehr große Tumoren. Eine oben beschriebene Morbiditätszunahme konnte
widerlegt werden.
Für Plattenepithelkarzinome und weiter proximal gelegene Adenokarzinome des
Ösophagus existiert dagegen derzeit noch keine Leitlinie zur Therapie. Da
Plattenepithelkarzinome früh lymphogen metastasieren, gilt die neoadjuvante
Radiochemotherapie als Standard für lokal fortgeschrittene Karzinome [40]. Die
alleinige Operation sollte nur bei limitierten Erkrankungen (T2, N0, M0) zum
Einsatz kommen. Ist das Karzinom sehr proximal gelegen und somit schwer
operabel oder besteht für den Patienten ein zu hohes Operationsrisiko, ist die
definitive Radiochemotherapie ebenfalls eine Therapieoption mit ähnlichen
Überlebensraten, wobei die lokale Tumorkontrolle durch eine Operation deutlich
besser ist.
Zu erwähnen ist allerdings, dass der Einsatz von neoadjuvanter Therapie sehr
kontrovers diskutiert wird. Auf der einen Seite ergaben verschiedene Studien
einen signifikanten Überlebensvorteil eventuell sogar ohne negative
Nebeneffekte. So wurde einen signifikanten Überlebensvorteil einer
15
neoadjuvanten Chemotherapie für Patienten beider Histologien gegenüber einer
alleinigen Operation beschrieben [8, 25, 28, 38]. Mit einem PET kann schon nach
2 Wochen die Response auf die Therapie evaluiert werden und so die toxische
Wirkung auf eventuelle Non-Responder verringert werden [110]. In anderen
Studien konnte kein eindeutiger Beleg für die Überlegenheit einer neoadjuvanten
Therapie gefunden werden [107], oder man kam sogar zu dem Schluss, dass die
Operation alleine als Standardtherapie gilt [66]. Im Gegensatz dazu existieren
jedoch auch Studien welche den fehlenden Überlebensvorteil einer Operation
nach Radiochemotherapie bei Plattenepithelkarzinomen belegen [11, 95]. Nach
neueren Ergebnissen konnte wiederum ein Vorteil im Gesamtüberleben einer
neoadjuvanten Radiochemotherapie mit anschließender Operation gegenüber
einer alleinigen Resektion ohne Unterschiede im Vorkommen postoperativer
Komplikationen nachgewiesen werden [44].
Der Nutzen neoadjuvanter Therapie ist somit noch nicht eindeutig bewiesen und
auch über verschiedene, der Histologie und dem Stadium angepasste,
Therapieregime wird noch diskutiert. Zum Einen geht die Forschung aktuell zur
Erprobung der Wirksamkeit neuer Chemotherapeutika, zum Beispiel einer
Kombination aus Docetaxel und Oxaliplatin, welche eine wirksame und gut
verträgliche Alternative zu derzeitigen Therapien sei [69]. Langzeitergebnisse
liegen jedoch noch nicht vor. Zum Anderen wird die frühe
Responsedeterminierung neoadjuvanter Therapien in Studien kontrolliert. So lief
auch an der Universität Leipzig eine Studie mit dem Ziel der Bestimmung des
optimalen Zeitpunktes des Kontroll-PET bei Patienten mit Tumoren des
ösophagogastralen Übergangs (AEG-Studie). Die Ergebnisse der Studie werden
derzeit noch ausgewertet. Die Chemotherapie bestand hier aus dem PLF-Schema
mit Cisplatin, Folinsäure und 5-Fluorouracil. Kontroll-PET Untersuchungen
erfolgen vor der ersten Gabe und in der ersten und dritten Woche der
Chemotherapie. Non-Responder werden einer Salvage Operation in der vierten
oder fünften Therapiewoche zugeführt. Salvage Operation stellt die ultimativ
letzte kurative Therapieoption nach Versagen der neoadjuvanten Therapie dar
[46]. Die gängigsten Einteilungen des Therapieansprechens sind histologische
Beurteilungen nach Mandard, Schneider oder nach Werner und Höfler [93].
16
1.4.2 Operative Therapie
Ziel des chirurgischen Therapieansatzes ist die komplette Tumorresektion mit
ausreichendem Sicherheitsabstand ohne Gefährdung des Patienten [92]. Grob gibt
es je nach Lokalisation des Tumors, den Stagingbefunden und dem
Allgemeinzustand des Patienten die Möglichkeiten der partiellen oder subtotalen
Ösophagusresektion oder die Möglichkeit der Magenresektion mit
Ösophagusteilresektion. Teil jeder Operation sollte dabei eine umfassende
Lymphadenektomie sein.
Bezüglich des Zugangs zum Operationsgebiet und den damit verbundenen
Möglichkeiten des Ausmaßes der Resektion und der Lymphadenektomie herrscht
Uneinigkeit. Siewert et al empfiehlt hierbei das folgende Vorgehen [92]. Beim
Plattenepithelkarzinom wir aufgrund der frühen lymphogenen Metastasierung und
der häufigen longitudinalen submukösen Lymphangiosis carcinomatosa immer
die subtotale Ösophagektomie empfohlen. Realisiert wird dies durch eine
rechtsthorakale Thorakotomie, gefolgt von einer En-bloc-Ösophagektomie
(Mitentfernung von Fett- und Lymphgewebe, sowie der Pleura mediastinalis)
inklusive D2-Lymphadenektomie (beinhaltet periösophageale Lymphknoten, und
Lymphknoten entlang der V. cava inferior, der Trachalbifurkation, des linken N.
recurrens, sowie das abdominelle suprapankreatische
Lympgabflusskompartiment). Durch Laparotomie wird der Zugang zum Magen
geschaffen und dieser zu einem schmalen Magenschlauch konstruiert. Die
Kontinuitätswiederherstellung erfolgt durch Hochzug des Magenschlauchs und
Schaffung einer zervikalen oder intrathorakalen Anastomose. Diese
Operationstechnik trägt auch den Namen Ivor-Lewis-Verfahren [90].
Adenokarzinome des distalen Ösophagus werden im Grunde ebenfalls auf die
eben beschriebene Weise operiert [92]. Vor allem bei älteren Patienten und
Patienten, welche auf eine neoadjuvante Therapie unzureichend ansprechen,
kommt jedoch auch die radikale transmediastinale Ösophago-Fundektomie (oder
auch transhiatale Ösophagusresektion) in Frage. Der Zugang zum
Operationsgebiet erfolgt hier nur durch Laparotomie und Eröffnung des
Zwerchfells. Dies ist beim Adenokarzinom möglich, da Lymphknotenmetastasen
oberhalb der Trachalbifurkation bei distal gelegenen Tumoren erst in sehr
fortgeschrittenen Tumorstadien auftreten.
anatomischen Verhältnisse.
Abbildung
Vorteil dieses Verfahrens ist die Risikoreduktion aufgrund der unterlassenen
Thorakotomie. In der Literatur werden keine einheitlichen Angaben zu nötigen
Sicherheitsabständen vom makroskopisch sichtbaren Tumor gemacht. Für diastale
Adeno- und Kardiakarzino
Sicherheitsabstand von 10 cm als unwahrscheinlich
Die Resektion zervikaler Ösophaguskarzinome erfolgt segmental durch einen rein
zervikalen Zugang [92]
Jejunuminterposition. Auch bei den anderen beschriebenen Operationstechniken
können Dünn- oder Dickdarminterponate zur Wiederherstellung der
Speisepassage heran gezogen werden, wenn der Magen zum Beispiel aufgrund
von vorangegangenen Operationen ni
gute Vorbereitung der Operation mit Gastroskopie zum Ausschluss von Ulzera
und Koloskopie zur Abtragung von Polypen, von großer Bedeutung. Weiterhin
sollte präoperativ der Flüssigkeitsbedarf und der Elektrolythaush
ausgeglichen werden und perioperativ sollte
Thromboseprophylaxe erfolgen.
17
fortgeschrittenen Tumorstadien auftreten. Abbildung 2 verdeutlicht die
anatomischen Verhältnisse.
Abbildung 2: Klinische Einteilung des Ösophagus [75]
Vorteil dieses Verfahrens ist die Risikoreduktion aufgrund der unterlassenen
In der Literatur werden keine einheitlichen Angaben zu nötigen
Sicherheitsabständen vom makroskopisch sichtbaren Tumor gemacht. Für diastale
und Kardiakarzinome gelten Anastomosenrezidive bei einem proximalen
Sicherheitsabstand von 10 cm als unwahrscheinlich [119].
Die Resektion zervikaler Ösophaguskarzinome erfolgt segmental durch einen rein
[92]. Die Kontinuitätswiederherstellung erfolgt hie
Jejunuminterposition. Auch bei den anderen beschriebenen Operationstechniken
oder Dickdarminterponate zur Wiederherstellung der
Speisepassage heran gezogen werden, wenn der Magen zum Beispiel aufgrund
von vorangegangenen Operationen nicht zur Verfügung steht. Deshalb ist eine
gute Vorbereitung der Operation mit Gastroskopie zum Ausschluss von Ulzera
und Koloskopie zur Abtragung von Polypen, von großer Bedeutung. Weiterhin
sollte präoperativ der Flüssigkeitsbedarf und der Elektrolythaush
ausgeglichen werden und perioperativ sollten Antibiotika
Thromboseprophylaxe erfolgen.
verdeutlicht die
[75]
Vorteil dieses Verfahrens ist die Risikoreduktion aufgrund der unterlassenen
In der Literatur werden keine einheitlichen Angaben zu nötigen
Sicherheitsabständen vom makroskopisch sichtbaren Tumor gemacht. Für diastale
me gelten Anastomosenrezidive bei einem proximalen
Die Resektion zervikaler Ösophaguskarzinome erfolgt segmental durch einen rein
Die Kontinuitätswiederherstellung erfolgt hier durch
Jejunuminterposition. Auch bei den anderen beschriebenen Operationstechniken
oder Dickdarminterponate zur Wiederherstellung der
Speisepassage heran gezogen werden, wenn der Magen zum Beispiel aufgrund
cht zur Verfügung steht. Deshalb ist eine
gute Vorbereitung der Operation mit Gastroskopie zum Ausschluss von Ulzera
und Koloskopie zur Abtragung von Polypen, von großer Bedeutung. Weiterhin
alt der Patienten
Antibiotika- und
18
Eine alternative Operationstechnik bei distal gelegenen Frühkarzinomen ist die
eigentlich im Rahmen der Refluxchirurgie entwickelte Merendinooperation [88].
Hier wird der Ösophagus ober- und unterhalb des Karzinoms abgesetzt und eine
ausgeschaltete Dünndarmschlinge zwischen Restösophagus und Magen gesetzt.
Allgemeine Kontraindikationen zur operativen Therapie ist eine fortbestehende
Inoperabilität nach neoadjuvanter Therapie, schwere Funktionsstörungen der
Leber (Zirrhose CHILD C), der Lunge und des Herzens, sowie fehlende
Compliance und Alkoholismus [40].
In verschiedenen Internetforen und Büchern kann der genaue Operationsablauf
nachvollzogen werden. Beispielhaft zu nennen ist an dieser Stelle das Webportal
www.webop.de mit illustrierten Handlungsabläufen [54].
1.4.3 Adjuvante Therapie
Für eine adjuvante Chemo- oder Radiochemotherapie besteht weder für
Plattenepithel- noch für Adenokarzinome eine ausreichende Evidenz [5].
Insbesondere nach einer R0-Resektion (vollständige Resektion des Tumors)
verbessert eine adjuvante Radiochemotherapie die Überlebensrate der Patienten
nicht [104]. Wenn man mögliche Komplikationen wie Ulzera bedenkt ist eine
Bestrahlung nach einer vollständigen Tumorresektion nicht indiziert. Es sollten
aber regelmäßige Kontrollen erfolgen. Jedoch konnte für Tumoren welche nach
der Operation ein Residuum aufwiesen, eine signifikante Senkung der Rezidivrate
bewiesen werden und sollte somit diesen Patienten vorbehalten sein [35]. So
könnte vor allem eine Obstruktion des Tracheobronchialsystems verhindert
werden. Tabelle 12 beschreibt die postoperative Residualtumor-Klassifikation
[71].
Tabelle 12: Residualtumor-Klassifikation [71]
R- Klassifikation
R0 Kein Residualtumor
R1 Mikroskopischer Residualtumor am Resektionsrand
R2 Makroskopisches Residuum am Resektionsrand sichtbar
19
1.5 Motivation der Studie
Ziel der Arbeit ist es, retrospektiv einen Überblick über die Patienten zu erstellen,
welche im Zeitraum von 2007 bis 2011 aufgrund eines Ösophaguskarzinoms in
der Klinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax-, und Gefäßchirurgie der
Universitätsklinik Leipzig operativ behandelt wurden und die gewonnenen
deskriptiven Statistiken und Überlebenszeitanalysen mit denen der Fachliteratur
zu vergleichen, sowie gegebenenfalls Rückschlüsse zur Therapieoptimierung zu
ziehen.
20
2 Methoden
2.1 Patienten
Das Patientenkollektiv setzt sich aus den Patienten der der Klinik und Poliklinik
für Viszeral-, Transplantations-, Thorax-, und Gefäßchirurgie der
Universitätsklinik Leipzig mit den Diagnosen Ösophaguskarzinom oder Karzinom
des ösophagogastralen Übergangs zusammen, welche operativ behandelt wurden.
Zuerst wird mit Hilfe des Krankenhausinformationssystems SAP retrospektiv eine
Liste mit allen Patienten erstellt, die im Beobachtungszeitraum mit der ICD-10
Nummer (International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems) C15.- (Bösartige Neubildung des Ösophagus [57]) versehen wurden.
Ausgeschlossen werden Patienten, welche im Beobachtungszeitraum
ausschließlich Folgeeingriffe hatten oder bei denen sich die initiale Diagnose als
falsch herausstellt.
2.2 Beobachtungszeitraum
In die statistische Erhebung aufgenommen werden Patienten die ab dem
01.01.2007 bis zum 31.12.2011 im Uniklinikum Leipzig an einem
Ösophaguskarzinom operiert wurden. Das letztere Datum ist gleichzeitig das Ende
des Nachbeobachtungszeitraums.
2.3 Datenerfassung
Die Datenerfassung erfolgt soweit möglich aus digitalisierten Akten im SAP. Zur
Auswertung kommen dabei vor allem Entlassungs- und Verlegungsbriefe, OP-
Berichte und Befunde der Pathologie und anderer vorangegangener
Untersuchungen. Sind die Akten nicht im System eingescannt, wird auf die
Originalakten im chirurgischen Archiv bzw. im Zentralarchiv der
Universitätsklinik zurückgegriffen. Um Auskunft über den weiteren
Krankheitsverlauf des Patientenkollektivs zu erhalten, werden die angegebenen
Hausärzte angeschrieben und um Auskunft gebeten.
21
2.3.1 Basisdaten
In der Datenerfassung werden nun folgende persönliche Daten des Patienten
aufgenommen: Name, Patientennummer, Geburtsdatum, Alter, Geschlecht,
Diagnosedatum, ICD-10-Nummer, Alter bei Diagnose, Hausarzt,
Nebendiagnosen, BMI, Genussmittelanamnese und Karnofski-Index.
Aus medizinischer Sicht sind zum Einen die Befunde des Stagings relevant:
Endoskopie, Endosonografie, CT, PET, HNO-Untersuchung, Bronchoskopie,
Röntgenbreischluck und TNM-Stadium. Zum Anderen wurden dokumentiert:
Laboruntersuchung (Albumin, Kreatinin, Bilirubin, Gamma-Glutamyl-
Transferase (gGT), Quick bzw. International Normalized Ratio (INR)),
Leberfunktion (Child-Pugh-Score), Echokardiografie und
Lungenfunktionsdiagnostik.
Hinsichtlich der Therapie werden folgende Daten erfasst: Art der neoadjuvanten
Vorbehandlung, die histologische Response auf neoadjuvante Therapie, OP-
Datum und OP-Verfahren, Anastomosentechnik, OP-Mortalität, postoperative
TNM-Klassifikation, R-Status, adjuvante Therapie, Komplikationen und
Krankenhausverweildauer. Weiterhin beobachtet man den Krankheitsverlauf
hinsichtlich des Auftretens eines Rezidives, einer damit zusammenhängenden
weiteren Therapie und gegebenenfalls des Datums des Todes.
2.3.2 Histologie
Dokumentiert werden die histologischen Typen der Karzinome einerseits durch
die pathologische Beurteilung der entnommenen Biopsien im Rahmen von
Endoskopien, andererseits durch die Aufarbeitung des Operationspräparates durch
die Pathologie.
2.3.3 Lage des Tumors
Nach der ICD-10-Klassifikation gibt es zwei Möglichkeiten der Einteilung
bezüglich der Lokalisation eines Ösophaguskarzinoms. Entweder anatomisch
nach zervikalem, thorakalem und abdominalem Ösophagus (C15.0- C15.2) oder
nach oberen, mittleren und unteren Drittel (C15.3- C15.5). Im allgeneinen
Gebrauch und auch in unserer Datenbank werden beide Kategorien verwendet.
Für das Patientenkollektiv werden sowohl die ICD-10 Nummer als auch die
22
Lokalisation und Ausbreitung in Zentimeter ab der Zahnreihe erfasst, welche im
Endoskopiebefund dokumentiert sind. Die dabei übliche und hier verwendete
Einteilung ist in Tabelle 13 dargestellt [43]. Kardiakarzinome werden einerseits
als distal gelegene Ösophaguskarzinome, zur weiteren Unterscheidung jedoch
auch in einer eigenen Kategorie erfasst.
Tabelle 13: Unterteilung der Lokalisation von Ösophaguskarzinomen [43]
Lokalisation cm ab der Zahnreihe Abschnitt des Ösophagus
Bis 18 cm Proximaler Ösophagus
Bis 32 cm Medialer Ösophagus
Bis 40 cm + Kardia Distaler Ösophagus
2.3.4 TNM-Klassifikation und UICC Stadium
Die klinische Stadieneinteilung der Karzinome wird anhand von endoskopischen
Untersuchungen, beziehungsweise Endosonografie, CT und PET-CT ermittelt.
Daraus lässt sich die Ausbreitung des Tumors, der Befall von Lymphknoten und
das Vorhandensein und die Art von Fernmetastasen ableiten. Malignitätskriterien
in der bildgebenden Diagnostik sind zum einen eine Lymphknotengröße von über
10 mm im CT und zum Anderen eine gesteigerte Stoffwechselaktivität im PET-
CT. In der Zusammenschau wird dann das UICC Stadium abgeleitet. Da es
während des Beobachtungszeitraums zu einer Änderung der UICC-Klassifikation
kam, werden alle Stadien nach 2010 nach der Klassifikation von 2002
nachbefundet um eine einheitliche Einteilung zu gewährleisten [113].
Kardiakarzinome werden ebenfalls nach der TNM Klassifikation von 2002
eingeteilt. Die AEG Klassifikation wird gesondert dennoch erfasst. Relevante
Unterschiede mit Therapieregimeänderungen werden in der Diskussion
besprochen. Für die Überlebenszeitanalysen wird die Stadieneinteilung
vereinfacht und in die prognostisch vergleichbaren Gruppen I, IIA ,IIB ,III und IV
eingeteilt [115]. Analog dazu werden für die Feststellung der pathologischen
23
Stadieneinteilung die Befunde des histologisch aufgearbeiteten Resektats
herangezogen.
2.3.5 Grading
Erhoben werden die Daten bezüglich des Grading aus den pathologischen
Befunden des aufgearbeiteten Resektats. Zur Vereinfachung und um die
Fallzahlen für Überlebenszeitanalysen vergleichbar zu machen, werden die
Gruppen G1 und G2, sowie die Gruppen G3 und G4 zu nunmehr zwei Gruppen
zusammengefasst.
2.3.6 Risikoanamnese und Organfunktionen
Erfasst werden anamnestische Angaben der Faktoren Rauchen inklusive
Packyears, Alkoholkonsum, BMI und chronischer gastroösophagealer Reflux aus
den Anamnesebögen. Relevante und häufige Diagnosen werden ebenfalls erfasst.
Dazu gehören Hypertonie, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Diabetes
mellitus Typ 2, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive
pulmonary disease, COPD) und Niereninsuffizienz. Diese Diagnosen stammen
vor allem aus Arztbriefen. Der BMI berechnet sich aus Gewicht[kg] / Größe[m]².
Nach der World Health Organisation werden nach Berechnung des BMI die im
Folgenden dargestellten Gewichtsgruppen unterschieden [1]. Siehe hierzu Tabelle
14.
Tabelle 14: Gewichtsgruppen nach BMI [116]
Gewichtsgruppe BMI
Untergewicht <18,5
Normalgewicht 18,5-24,99
Übergewicht ≥25,0
Adipositas ≥30,0
Funktion von Leber, Herz und Lunge
Im SAP dokumentiert sind auch Ergebnisse von Laboruntersuchungen. Erfasst
werden hier die Werte Bilirubin, Kreatinin, Quick-Wert bzw. die INR und die
24
gGT (Gamma-Glutamyltransferase) der Laborkontrolle bei der Aufnahme. Auch
aus Arztbriefen bekannte beziehungsweise nebenbefundlich im CT diagnostizierte
Leberschädigungen werden erfasst. Dazu gehören Steatosis hepatis, Leberfibrose
und Leberzirrhose. Zusammen mit anamnestischen Hinweisen auf Zeichen einer
hepatischen Dekompensation in Form von Aszites oder hepatischer
Enzephalopathie lässt sich so für Patienten mit einer Leberzirrhose der Child-
Pugh-Score berechnen, welcher die Leberfunktion objektiviert. Tabelle 15
erläutert die Berechnung der Child-Pugh-Klassifikation.
Tabelle 15: Child-Pugh-Klassifikation [71, 82]
1 Punkt 2 Punkte 3 Punkte
Albumin (g/dl) >3,5 3 – 3,5 <3
Bilirubin (mg/dl) <2 2 – 3 >3
Quick (%)
INR
>60
<1,7
40 -60
1,7 – 2,3
<40
>2,3
Enzephalopathie Stadium 0 1 – 2 3 – 4
Aszites 0 + +++
Durch Addition der Punkte ergeben sich nun die Gruppen A (5 – 6 Punkte), B (7 –
9 Punkte) und C (10 – 15 Punkte) [33].
Gelegentlich wird präoperativ eine Echokardiografie durchgeführt. Um die
Befunde objektivierbar zu machen, werden die Patienten in folgende Gruppen
eingeteilt: altersgerechter Befund, Hypokinese, Dilatation, Hypertrophie,
Relaxations- und Klappenstörung. Daten dazu stammen aus den Befunden der
Untersuchungen.
Auch die Lungenfunktion wird durch Spirometrie untersucht.
Lungenfunktionsstörungen können in leichte, mittlere und schwere Obstruktion
und Restriktion eingeteilt werden. Zur Datenerhebung werden eingescannte
Spirometriebefunde herangezogen.
25
Hochrisikopatienten
Um das allgemeine Operationsrisiko präoperativ einschätzen zu können, ist die
Klassifikation nach der American Society of Anesthesiologists (ASA Score)
üblich [32]. Hierbei werden die Patienten nach ihrem Allgemeinzustand in sechs
Gruppen unterteilt. Die Bedeutung der Klassen ist in Tabelle 16 beschrieben. Die
Daten stammen aus den Anästhesieprotokollen zur Operationsüberwachung.
Tabelle 16: ASA Klassifikation [32]
ASA Score Bedeutung
1 Normaler gesunder Patient
2 Patient mit leichter Allgemeinerkrankung
3 Patient mit schwerer Allgemeinerkrankung
4 Patient mit schwerer Allgemeinerkrankung, die eine ständige
Lebensbedrohung ist
5 Moribunder Patient, der ohne Operation voraussichtlich nicht
überleben wird
6 Hirntoter Patient, dessen Organe zur Organspende entnommen
werden
2.3.7 Neoadjuvante Therapie
Zu den oben genannten Quellen zur Datenerfassung werden hier auch Arztbriefe
aus der Klinik für Strahlentherapie herangezogen. Erfasst werden Chemotherapie,
Radiotherapie und Radiochemotherapie einschließlich der verwendeten
Medikamente und die Energiedosis der Bestrahlung in Gray. Zur Kontrolle der
Wirksamkeit der neoadjuvanten Therapie werden zum einen
Größenveränderungen und Stoffwechseldynamik der Tumoren in der
bildgebenden Diagnostik (CT und PET-CT), zum anderen postoperativ der
histologische Regress nach Mandard [67], Schneider [87] oder nach Werner und
Höfler [74] dokumentiert.
26
2.3.8 Operationstechnik
In den OP-Berichten werden die operativen Verfahren dokumentiert. Auch die
Arztbriefe geben Auskunft über die durchgeführten Operationen durch
Dokumentation des OPS-Prozedurenschlüssels [57]. In die Datenbank
aufgenommen werden die angewandten Operationsverfahren thorakoabdominale
und transhiatale Ösophagusresektion und die erweiterte Gastrektomie. Jeweils
eingeschlossen ist hierbei die Lymphadenektomie der Kompartimente I und II.
Weiterhin erfasst werden die Art der Kontinuitätswiederherstellung
(Magenhochzug, Dünn- oder Dickdarminterponat und Ösophagojejunostomie),
die Lokalisation der Anastomose (zervikal oder thorakal) und die Technik der
Anastomosierung (Ethicon Ringstapler oder Handnaht).
2.3.9 Pathologische Beurteilung
Die Befunde der Pathologie aus der Untersuchung der Schnittränder in den
Schnellschnittpräparaten geben Auskunft über das Vorhandensein eines
Resttumors. Auch wird in der Datenbank erfasst, ob eine Nachresektion
notwendig war und ob ein lokaler Residualtumor verblieb. Auch wird das
eingesendete Präparat nach der TNM- Klassifikation inklusive des Grading, der
Infiltration von Lymph- (L-Stadium) und Blutgefäßen (V-Stadium) und der
Perineuralscheiden (Pn-Stadium) beurteilt. Daraus lässt sich das UICC-Stadium
ableiten.
2.3.10 Komplikationen
Zu den in der Studie erfassten postoperativen Kompliaktionen gehören
Anastomoseninsuffizienz, Stenose, Recurrensparese, Pneumonie, Mediastinitis,
Fasziendehiszenz und die daraus eventuell resultierenden erneute Interventionen
und Operationen, wie endoskopische Stenteinlage, Legen einer Drainage oder
Anlegen einer kutanen Ösophagushalsfistel mit Blindverschluss des Interponats.
Informationen über Komplikationen sind in den Verlaufsbeschreibungen der
Arztbriefe dokumentiert.
27
2.3.11 Adjuvante Therapie
Die postoperative Nachbehandlung wird aus Arztbriefen und den Protokollen des
Tumorboards in Erfahrung gebracht. Wie auch präoperativ gibt es die
Möglichkeiten einer Chemotherapie, Radiotherapie oder Radiochemotherapie.
2.3.12 Krankenhausverweildauer
Aus dem SAP können stationäre und ambulante Krankenhausaufenthalte ermittelt
werden. Gesondert erfasst wird dabei die reine postoperative
Krankenhausverweildauer, also die Länge des Krankenhausaufenthaltes, welcher
der Operation folgte.
2.3.13 Krankheitsverlauf
Unter dem Krankheitsverlauf werden verschiedene Angaben zusammengefasst.
Dazu gehören das Auftreten eines Lokal- oder Fernrezidivs, eventuelle erneut
nötige Operationen, sekundäre Radio- oder Chemotherapie, das Datum des Todes,
wie auch die Krankenhausletalität. Diese ist nach internationalen Standards als
30-Tages-Letalität definiert [12]. Jedoch gab es gesondert erfasst auch die
Möglichkeit des rezidivfreien Überlebens. Angaben zu Rezidiv und Überleben
waren aus dem SAP nur bedingt ermittelbar. Deshalb wurden Briefe an die
Hausärzte verfasst, in denen sie unter Wahrung der Schweigepflicht gebeten
wurden, Auskunft über den weiteren Krankheitsverlauf ihrer Patienten zu geben.
2.4 Statistik und Auswertung
Alle gewonnen Daten werden zuerst in einer Datenbank zusammengefasst.
Verwendet wird dabei Microsoft Office Excel 2007. Anschließend werden die
Daten für SPSS aufbereitet und importiert. Hier kommt SPSS 15.0 für Windows
zum Einsatz. Die Auswertung der Daten erfolgt ebenfalls mit diesem Programm.
Es werden dabei deskriptive Statistiken der gewonnen Daten erhoben und die
Ergebnisse in Tabellen oder Grafiken dargestellt. Wenn es sinnvoll ist, werden
hier Median mit 95%-Konfidenzintervall und Mittelwert mit Standardfehler (SE)
angegeben [15]. Dann werden die Überlebensraten der Patienten nach
verschiedenen Parametern verglichen. Zur Darstellung kommt diese
Ereigniszeitanalyse mit Hilfe von Kaplan-Meyer-Kurven. Zum Vergleich zweier
Überlebenskurven findet der Logrank-Test Verwendung [118]. Das
28
Signifikanzniveau liegt dabei bei p=0,05. Im Weiterhin werden Überlebensraten
hinsichtlich verschiedener Parameter getrennt nach der Histologie des Tumors
betrachtet. Auch hier kommen Kaplan-Meyer-Kurven zum Einsatz. Absolute
Überlebensraten, also welcher Prozentsatz der Patienten nach einer bestimmten
Zeit noch am Leben ist, können aus diesen berechneten Kurven abgelesen werden
[55]. Verfasst wird die Arbeit mit Microsoft Office Word 2007. Zum
Management der Quellenangaben wird das Literaturverwaltungsprogramm Citavi
4 verwendet.
29
3 Ergebnisse
3.1 Deskriptive Statistik des Patientenkollektivs
3.1.1 Geschlecht und Alter
Das Kollektiv umfasste insgesamt 82 Patienten. Unter ihnen waren 74 (90,2%)
männlich und acht (9,8%) weiblich. Somit lag das Verhältnis von Männern zu
Frauen bei annähernd zehn zu eins. Das Durchschnittsalter der Patienten bei
Diagnosestellung lag bei 62,5 Jahren (SE 1,0) und der Median bei 63 Jahren
(95%KI 47,1-75,0). Die Männer erkrankten durchschnittlich mit 62,6 Jahren (SE
1,0) und im Median mit 63,0 Jahren (95%KI 47,7-75,2). Die Frauen erkrankten
im Mittel mit 61,4 Jahren (SE 3,6) und im Median mit 61,5 Jahren (95%KI 47,0-
72,0).
3.1.2 Histologie
Im Studienkollektiv wurde in 57 Fällen (69,5%) ein Adeno- und in 24 Fällen
(29,3%) ein Plattenepithelkarzinom diagnostiziert. Zusammen machen sie einen
Anteil von 98,8% aus. In einem Fall (1,2%) wurde ein Siegelringkarzinom
festgestellt. Patienten mit Adenokarzinom waren in 50 Fällen männlich (87,7%)
und in sieben Fällen weiblich (12,3%). Unter den Plattenepithelkarzinomen
befanden sich 23 Männer (95,8%) und eine Frau (4,2%). Patienten mit
Adenokarzinomen erkrankten im Durchschnitt mit 64,2 Jahren (SE 1,1) und im
Median mit 65 Jahren (95%KI 50,9-76,2). Bei Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen lag das durchschnittliche Erkrankungsalter bei 58,1
Jahren (SE 2,0) und der Median bei 55,5 Jahren (95%KI 40,7-74,7).
Die Entwicklung der histologischen Typen nach den Jahren ihres Auftretens ist in
Abbildung 3 dargestellt. Hierbei wurden nur die Gruppen Plattenepithel- und
Adenokarzinom beachtet.
30
Abbildung 3: Histologie im Zeitverlauf
3.1.3 Lokalisation
Der größte Teil der Karzinome (65 Fälle, 79,3%) befand sich im distalen
Ösophagus beziehungsweise der Kardia. Im medialen Ösophagus waren zwölf
(14,6%) und im proximalen zwei (2,4%) der Karzinome lokalisiert. In drei Fällen
(3,6%) erstreckten sich die Karzinome über mehrere Teilbereiche. Unter den
distal gelegenen Karzinomen wurden 20 (24,4% des Gesamtkollektivs) als
Kardiakarzinome eingestuft. Darunter wurden acht Kardiakarzinome (40,0% der
Kardiakarzinome) der Gruppe AEG I, sechs Kardiakarzinome (30,0%) der Gruppe
AEG II und sechs Kardiakarzinome (30,0%) der Gruppe AEG III nach Siewert
zugeordnet. Betrachtet man die Unterteilung der Karzinome nach ihrer
Lokalisation und der Histologie zeigt sich das folgende Bild. Siehe hierzu
Abbildung 4. Es wurden nur Adeno- und Plattenepithelkarzinome in die
Betrachtung mit einbezogen.
31
Abbildung 4: Lage der Malignome nach Histologie
3.1.4 cTNM-Klassifikation
In 44 Fällen (53,7% des Patientenkollektivs) war der Tumor bei Diagnose klinisch
bereits als cT3 klassifiziert worden. Es waren in 51 Fällen (62,2%) bereits
regionale Lymphknoten befallen (AC 38 Fälle und 66,7%, PC zwölf Fälle und
50,0%). In vier Fällen (4,9%) waren Fernmetastasen nachweisbar. Diese befanden
sich in drei Fällen im Truncus coeliacus und in einem Fall wurden ossäre
Metastasen im Femurschaft nachgewiesen. Die folgenden drei Tabellen (Tabelle
17 bis 19) zeigen die Häufigkeitsverteilungen der cTNM-Stadien des
Gesamtkollektivs. Die cN-Klassifikation wird weiterhin nach Histologie
unterteilt.
Tabelle 17: Häufigkeit der klinischen T-Klassifikation (cT)
cT (n=82) 1 2 3 4
Fallzahl n
Fälle in %
14
17,2
24
29,3
44
53,7
0
0,0
32
Tabelle 18: Häufigkeit der klinischen N-Klassifikation (cN)
cN
0
Fallzahl n (Fälle in %)
1
Fallzahl n (Fälle in %)
Gesamtkolektiv n=82 31 (37,8) 51 (62,2)
AC n=57 19 (33,3) 38 (66,7)
PC n=24 12 (50,0) 12 (50,0)
Tabelle 19: Häufigkeit der klinischen M-Klassifikation (cM)
cM (n=82) 0 1
Fallzahl n
Fälle in %
78
95,1
4
4,9%
3.1.5 Präoperativ ermitteltes UICC-Stadium
Im Folgenden gibt Tabelle 20 Auskunft über die Verteilung der klinisch
ermittelten UICC-Stadien der Patienten vor der Operation.
Tabelle 20: Klinisches UICC-Stadium
cUICC-Stadium (n=82) Fallzahl n Fälle in %
I 11 13,4
IIA 20 24,4
IIB 15 18,3
III 32 39,0
IV 4 4,9
Auffällig ist, dass 4 Patienten trotz eines Stadium IV operiert wurden. In einem
Fall wurde im interdisziplinären Tumorboard trotz bekannter ossärer
Metastasierung zugunsten einer palliativen Ösophagusresektion entschieden. In
drei Fällen handelt es sich um Metastasen des Truncus coeliacus. Diese Patienten
wurden ebenfalls einer Operation zugeführt. Unter den Patienten, bei denen
33
präoperativ ein Stadium IV festgestellt wurde, befanden sich zwei Frauen (25%
der Frauen) und zwei Männer (2,7% der Männer).
In der nachfolgenden Abbildung 5 ist die Verteilung der klinischen UICC-Stadien
nach den histologischen Typen Adeno-und Plattenepithelkarzinom dargestellt. In
der Gruppe der Adenokarzinome befanden sich 26 Patienten (45,6% der
Adenokarzinome) bereits in einem fortgeschrittenen Stadium von mindestens
cUICC III. In der Gruppe der Plattenepithelkarzinome war der Anteil dieser
fortgeschrittenen Karzinome mit 9 Fällen (37,5%) im Verhältnis etwas geringer.
Abbildung 5: Klinisches UICC-Stadium nach Histologie
3.1.6 Risikoanamnese
Alkohol
Zum Alkoholkonsum konnten die Daten von 59 (71,9% des Kollektivs) Patienten
erhoben werden. Es gaben 14 (23,8%) der Patienten an, nie Alkohol zu
konsumieren. Im Gegensatz dazu würden kumulativ 34 Patienten (57,6%)
mindestens regelmäßig Alkohol trinken oder in der Vergangenheit Abusus
betrieben haben. Die Ergebnisse werden in Tabelle 22 dargestellt.
34
Tabelle 21: Alkoholkonsum
Alkoholkonsum Fallzahl n (Fälle in %) Kumulative Anzahl n
(Fälle in %)
Nie 14 (23,8) 25 (42,4)
Gelegentlich 11 (18,6)
Regelmäßig 16 (27,1) 34 (57,6)
Abusus 13 (22,0)
Ex Abusus 5 (8,5)
Von den 34 Patienten welche mindestens regelmäßig Alkohol konsumieren oder
in der Vergangenheit Abusus betrieben, gab es 15 (44,1%) Fälle von
Plattenepithelkarzinomen und 18 (52,9%) Fälle von Adenokarzinomen. Ein
Patient (2,9%) unter ihnen hatte ein Siegelringkarzinom.
Rauchen
Von 60 Patienten (73,2%) des Kollektivs existierten Angaben zum
Rauchverhalten. Es gab zwölf (20,0%) Nichtraucher und 48 Patienten mit
positiver Raucheranamnese, unter ihnen acht (13,3%) Exraucher und 40 (66,7%)
aktive Raucher. Im Median hatten die Raucher und Ex-Raucher 30 Packyears
(95%KI 3,0-43,2). Unter den Patienten mit positiver Raucheranamnese kamen 18
(37,5%) Plattenepithelkarzinome, 29 (60,4%) Adenokarzinome und ein (2,1%)
Siegelringkarzinom vor.
Body-Mass-Index
Der BMI war in 79 Fällen (96,3%) ermittelbar und lag im Mittelwert bei 25,1 (SE
0,6) und im Median bei 24,6 (95%KI 17,3-34,9). Eine Streuung existierte von
15,7 bis 47,0. Unter den Plattenepithelkarzinomen (n=23) lag der BMI im Median
bei 23,1 (95%KI 15,9-33,2) und im Durchschnitt bei 22,8 (SE 0,9). Die
Adenokarzinome (n=55) wiesen einen medianen BMI von 25,1 (95%KI 19,8-
36,6) und einen durchschnittlichen BMI von 25,9 (SE 0,7) auf. Tabelle 23
35
veranschaulicht die statistische Auswertung der Body-Mass-Indizes getrennt nach
den histologischen Typen.
Tabelle 22: BMI nach Histologie
BMI-Gruppe PC (n=23)
Fallzahl n (Fälle in %)
AC (n=55)
Fallzahl n ( Fälle in %)
Untergewicht 5 (21,7) 1 (1,8)
Normalgewicht 11 (47,8) 26 (47,3)
Übergewicht 6 (26,1) 20 (36,4)
Adipositas 1 (4,3) 8 (14,5)
Gastroösophagealer Reflux
Im Studienkollektiv existierten zwei (2,4%) Fälle eines GERD und 29 (35,4%)
Fälle eines bereits vorbeschriebenen Barrett-Ösophagus. Von den 29 Patienten mit
einer Barrett-Metaplasie wurde in 28 (96,6%) Fällen ein Adenokarzinom und in
einem Fall (3,4%) ein Plattenepithelkarzinom diagnostiziert. Dieses war im
distalen Ösophagus, jedoch nicht innerhalb der Barrettschleimhaut gelegen.
Begleiterkrankungen
Im Folgenden sind in Tabelle 24 die Nebendiagnosen aufgeschlüsselt nach der
Histologie dargestellt. Prozentual waren die Begleiterkrankungen arterielle
Hypertonie, koronare Herzkrankheit, Diabetes mellitus Typ 2, COPD und
Niereninsuffizienz bei den Adenokarzinomen häufiger zu finden.
36
Tabelle 23: Begleiterkrankungen nach Histologie
Begleiterkrankung AC n=57
Fallzahl n ( Fälle in %)
PC n=24
Fallzahl n ( Fälle in %)
Arterielle Hypertonie 34 (59,6) 11 (45,8)
Koronare
Herzkrankheit
9 (15,8) 0 (0,0)
Herzinsuffizienz 0 (0,0) 1 (4,2)
Diabetes mellitus Typ 2 13 (22,8) 4 (16,7)
COPD 6 (10,5) 3 (12,5)
Niereninsuffizienz 7 (12,3) 0 (0,0)
Funktion von Herz, Lunge und Leber
Befunde einer Echokardiografie lagen in 72 Fällen (87,8% des Kollektivs) vor.
Hiervon erbrachten 27 Untersuchungen (37,5%) einen altersgerechten Befund.
Somit waren in 45 Fällen (62,5%) Pathologien beschrieben. Hierunter waren elf
(15,3%) Hypokinesien, vier (5,6%) linksventrikuläre Dilatationen, 23 (31,9%)
linksventrikuläre Hypertrophien, neun (12,5%) Relaxationsstörungen und acht
(11,1%) Vitien beschrieben. Dabei ist zu erwähnen, dass in einigen Fällen mehr
als nur eine Veränderung an einem Patienten auftrat.
Zur Lungenfunktionsuntersuchung lagen 50 Befunde (60,9% des Kollektivs) vor.
Eine Obstruktion verschiedener Schweregrade wurde in 23 Fällen (46%) und eine
leichte Restriktion in 9 Fällen (18%) beschrieben.
Insgesamt wurde bei acht Patienten des Studienkollektivs (9,8%) ein
vorbestehender Schaden der Leber dokumentiert. Dabei wurde fünf (6,1%) mal
eine Steatosis hepatis, ein (1,2%) mal eine Leberfibrose und zwei (2,4%) mal eine
Leberzirrhose beschrieben. Beide Patienten, welche eine Leberzirrhose hatten,
wurden dem Child-Pugh-Score der Gruppe A zugeordnet.
37
Hochrisikopatienten
Von den 82 Patienten des Kollektivs war in 40 Fällen (48,8%) der ASA Score
dokumentiert. Davon wurden 21 Patienten (52,5%) als ASA 2 und 19 Patienten
(47,5%) als ASA 3 kategorisiert.
3.2 Deskriptive Statistik der Therapie
3.2.1 Neoadjuvante Therapie
Nach interdisziplinärer Besprechung des Therapiekonzepts erhielten 48 Patienten
des Studienkollektivs (58,5%) eine neoadjuvante Therapie. Die Häufigkeit der
verschiedenen Therapiemöglichkeiten ist in folgender Tabelle getrennt nach der
Histologie dargestellt.
Tabelle 24: Art der Neoadjuvanten Therapie nach Histologie
Adenokarzinom
n=33
Fallzahl n (Fälle in %)
Plattenepithelkarzinom
n=14
Fallzahl n (Fälle in %)
Chemotherapie
-Davon PLF
-Davon andere Cx
31 (93,9)
25 (80,6)
6 (19,4)
-
Radiatio - 1 (7,1)
Radiochemotherapie
-Davon mit PLF
-Davon mit anderer Cx
2 (6,1)
1 (50,0)
1 (50,0)
13 (92,9)
11 (84,6)
2 (15,4)
Betrachtet man nur die Adenokarzinome erhielten 33 Patienten (57,9%)
neoadjuvante Therapie. Dabei wurde medikamentös 26 Mal (78,8%) das PLF-
Schema angewandt (in einem Fall in Kombination mit Radiatio) und in sieben
Fällen (21,2%) ein anderes Chemotherapiekonzept gewählt (ebenfalls einmal in
Kombination mit Radiatio):
• einmalig ELF (5-Fluorouracil, Leucovorin und Etoposid) [58]
• einmalig Gastrotax (Docetaxel, Cisplatin, 5-Fluorouracil) [53]
38
• einmalig FLOT (5-Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, Docetaxel) [3]
• einmalig FLO (5-Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin) [4]
• einmalig EOX (Epirubicin, Oxaliplatin, Capecitabin) [6]
• zweimalig 5-Fluorouracil (einmalig in Kombination mit Radiatio)
In die bereits oben erwähnten AEG-Studie der Universität Leipzig waren 25
(52,1% der neoadjuvanten Therapien) Patienten eingeschlossen. Unter ihnen
wurde nach Kontroll-PET in neun (36,0%) Fällen festgestellt, dass eine
Nonresponse vorlag und eine Salvageoperation nötig wurde.
Unter den Patienten mit Plattenepithelkarzinomen wurde in 14 Fällen (58,3%)
eine neoadjuvante Therapie durchgeführt. Dabei wurde in einem Fall (7,1%)
neoadjuvant eine Radiatio und in 13 Fällen (92,9%) eine Radiochemotherapie
durchgeführt. Unter den mit Radiochemotherapie behandelten Patienten kam elf
mal ebenfalls das PLF-Schema zum Einsatz und zwei Mal andere Formen der
Chemotherapie mit Kombinationen aus 5-Fluorouracil und Mitomycin oder
Carboplatin.
Die Patienten, welche vor der Operation bestrahlt wurden, erhielten im Mittel eine
Gesamtdosis von 47,6 Gray (SE 2,6) und im Median 47,5 Gray (95%KI 30,0-
64,0).
3.2.2 Operation
Im Studienkollektiv wurden 81 Patienten (98,8%) unter kurativem Therapieansatz
operiert. In einem Fall (1,2%) entschied man sich im interdisziplinären
Tumorboard trotz bekannter ossärer Metastasierung zur palliativen
Ösophagusresektion. In Tabelle 26 ist die Häufigkeitsverteilung der
verschiedenen Operationsverfahren dargestellt.
39
Tabelle 25: Häufigkeitsverteilung der Operationsverfahren
Verfahren (n=82) Fallzahl n Fälle in %
Transthorakal 71 86,6
Transhiatal 5 6,1
Erweiterte
Gastrektomie
6 7,3
Die Kontinuitätswiederherstellung erfolgte in 74 Fällen durch Magenhochzug
(90,2%), in sieben Fällen (8,5%) durch Ösophagojejunostomie und in einem Fall
(1,2%) durch Dünndarminterponat im Rahmen einer Merendinooperation. Bei
letzterem Fall handelt es sich um ein Barrett-Frühkarzinom. Es war aufgrund von
Ösophagus- und Fundusvarizen aufgrund einer Leberzirrhose Child A ein
Magenhochzug nicht möglich. Der weitere Verlauf des Patienten konnte nicht
eruiert werden. Die sieben Fälle von Ösophagojejunostomien setzen sich aus den
sechs erweiterten Gastrektomien bei distalen Kardiakarzinomen und einem Fall
einer thorakoabdominalen Ösophagusresektion, bei welcher aufgrund eines
Bilroth-II-Magens keine Magenschlauchbildung möglich war, zusammen. Bei 75
Patienten (91,5%) lag die Anastomose thorakal. Hierunter wurden 67
Anastomosen (89,3%) durch einen Magenhochzug, sieben (9,3%) durch eine
Ösophagojejunostomie und eine (1,3%) durch das oben erwähnte
Dünndarminterponat geschaffen. Sieben Patienten (8,5%) erhielten eine zervikale
Anastomose, welche in allen Fällen durch einen Magenhochzug realisiert wurde.
Geschaffen wurde die Anastomose in 74 Fällen (90,2%) durch einen Ethicon
Ringstapler und in acht Fällen (9,8%) durch eine Handnaht. Alle zervikalen
Anastomosen wurden durch Handnaht hergestellt.
3.2.3 pTNM- Klassifikation
Es erfolgt nun die tabellarische Darstellung der Befunde der pathologischen
Beurteilung des Resektats nach der Operation (Tabellen 27 bis 31). Zusätzlich
zum präoperativen Staging ist postoperativ der Befall von Lymphgefäßen (pL),
venösen Gefäßen (pV), und Perineuralscheiden (pPn) in der Umgebung des
Tumors beurteilbar.
40
Tabelle 26: Häufigkeit der pT-Klassifikation
pT (n=82) 1 2 3 4
Fallzahl n
(Fälle in %)
22
(26,8)
27
(32,9)
31
(37,8)
2
(2,4)
Tabelle 27: Häufigkeit der pN-Klassifikation
pN (n=82) 0 1
Fallzahl n
(Fälle in %)
44
(53,7)
38
(46,3)
Tabelle 28: Häufigkeit der pL-Klassifikation
pL (n=82) 0 1
Fallzahl n
(Fälle in %)
28
(34,1)
54
(65,9)
Tabelle 29: Häufigkeit der pV-Klassifikation
pV (n=82) 0 1
Fallzahl n
(Fälle in %)
70
(85,4)
12
(14,6)
Tabelle 30: Häufigkeit der pPn-Klassifikation
pPn (n=82) 0 1
Fallzahl n
(Fälle in %)
59
(72,0)
23
(28,0)
Postoperativ wurde nach histologischer Aufarbeitung der Resektate in zwei Fällen
ein T4-Stadium diagnostiziert. In beiden Fällen war ein Befall von
Nachbarstrukturen durch das Staging nicht erkannt worden und wurde erst
intraoperativ festgestellt. Ein Patient wies einen Tumorbefall der Pleura auf.
Durch eine Nachresektion konnte der Tumor letztlich vollständig entfernt werden.
41
Der Patient erhielt adjuvante Chemotherapie und überlebte bis zum Ende des
Beobachtungszeitraums. Der zweite Patient mit postoperativ diagnostiziertem T4-
Stadium wies einen Befall der Aorta auf. Der Tumor konnte nicht vollständig
entfernt werden. Es blieb ein makroskopisch sichtbares Residuum zurück (R2).
Der Patient verstarb neun Monate nach der Operation.
3.2.4 Grading
Von den 62 ermittelbaren Differenzierungsgraden der Karzinome war der größte
Anteil (kumulativ 92,0%) mäßig oder schlecht differenziert. Die nachfolgende
Tabelle 21 gibt Auskunft über die Verteilung der G-Klassifikationen [71].
Tabelle 31: Grading
Grading = Grad der
Differenzierung
(n=62)
Fallzahl n Fälle in %
1 (gut) 3 4,8
2 (mäßig) 28 45,2
3 (schlecht) 29 46,8
4 (undifferenziert) 2 3,2
In der Gruppe der Adenokarzinome war der Differenzierungsgrad in 42 Fällen
ermittelbar. Kumulativ 17 Patienten (40,4%) wiesen ein gut oder mäßig
differenziertes Karzinom auf. In der Gruppe der Plattenepithelkarzinome war
dieser Anteil mit 14 von 20 ermittelbaren Fällen (70,0%) höher. Frauen wiesen in
40% der Fälle (n=2) gut oder mäßig differenzierte Karzinome auf. In 60% der
Fälle (n=3) war das Karzinom schlecht differenziert. Unter den männlichen
Patienten lag der Anteil der schlecht oder undifferenzierten Karzinome bei 49,1%
(n=28).
42
3.2.5 UICC-Stadium nach der Operation
Aus diesen genannten Ergebnissen lässt sich nun auch postoperativ das UICC-
Stadium bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 32 dargestellt.
Tabelle 32: Postoperatives UICC-Stadium
pUICC-Stadium (n=82) Fallzahl n Fälle in %
I 27 32,9
IIA 24 29,3
IIB 6 7,3
III 21 25,6
IV 5 6,1
Getrennt nach der Histologie ergibt sich für die postoperativen, pathologisch
ermittelten UICC-Stadien Abbildung 6.
Abbildung 6: pUICC Stadien nach Histologie
43
Unter den Plattenepithelkarzinomen traten höhere Stadien (ab pUICC III) anteilig
zu 16,7% (vier von 24 PC) und unter den Adenokarzinomen mit 35,1% (20 von
57 AC) auf.
3.2.6 Vergleich von Prä- und postoperativer Einschätzung der UICC-
Stadien
Vergleicht man nun prä- und postoperative UICC-Stadien miteinander, ergeben
sich einige Abweichungen in der klinischen und pathologischen Einschätzung.
Zunächst wurde in 17 Fällen ein erfolgreiches Downstaging nach neoadjuvanter
Therapie durch den Vergleich bildgebender Diagnostik festgestellt. Neoadjuvante
Therapie erhielten 48 Patienten. Somit liegt der Anteil der Patienten, bei welchen
ein Downstaging erreicht werden konnte, bei 35,4%. Diese 17 Patienten sind von
der folgenden Betrachtung ausgeschlossen. Die Ergebnisse sind im Folgenden in
Tabelle 33 dargestellt.
Tabelle 33: Vergleich der prä- und postoperativen UICC-Stadien
Vergleich der Stadien (n=65) Fallzahl n (Fälle in %)
Stadium vor OP geringer als nach OP 15 (23,1)
Stadium vor und nach OP gleich 29 (44,6)
Stadium vor OP höher als nach OP 21 (32,3)
Zusammen stimmten die prä- und postoperativen Stadieneinschätzungen in 36
Fällen (55,4%) nicht überein. Besondere Betrachtung sollen nun die Patienten,
welche der Gruppe des UICC-Stadium IV zugeordnet wurden, erhalten.
Präoperativ handelte es sich hierbei um vier Patienten. Eine Operation erfolgte
dabei in palliativer Absicht bei ossärer Metastasierung, drei Patienten wiesen
Lymphknoten des Truncus coeliacus auf. In zwei Fällen bestätigten sich die in der
bildgebenden Diagnostik beschriebenen Metastasen des Truncus coeliacus in der
pathologischen Aufarbeitung nicht. Postoperativ wurden dagegen fünf Patienten
dem UICC-Stadium IV zugeordnet. In zwei Fällen handelt es sich um die oben
beschriebenen Patienten. Hinzu kamen zwei Fälle, in denen eine lymphogene
Metastasierung durch die Staginguntersuchungen nicht vorbeschrieben war und
44
erst durch die pathologische Beurteilung des Resektats festgestellt wurde.
Desweiteren gab es einen Fall in dem postoperativ eine Metastasierung der Pleura
diagnostiziert wurde.
3.2.7 R-Status
Bei einem Großteil der Patienten konnte der Tumor vollständig entfernt werden,
jedoch blieb bei sechs (7,3%) Patienten ein lokales Residuum zurück. Ein Patient
unter ihnen hatte ein makroskopisch sichtbares lokales Residuum, da intraoperativ
festgestellt wurde, dass der Tumor nicht vollständig entfernt werden kann. Dieser
Patient wurde adjuvant mit einer Radiochemotherapie behandelt. Tabelle 34
demonstriert die Operationsergebnisse.
Tabelle 34: R-Status
R-Status (n=82) Fallzahl n Fälle in %
R 0 76 92,7
R 1 5 6,1
R 2 1 1,2
Unter den sechs Patienten, bei welchen der Tumor nicht vollständig reseziert
werden konnte, handelte es sich in drei Fällen um Männer (4,1% der Männer) und
in drei Fällen um Frauen (37,5% der Frauen). Unter den Plattenepithelkarzinomen
konnten 23 der 24 Karzinome vollständig entfernt werden (95,8%), unter den
Adenokarzinomen lag die Quote der R0-Resktion bei 91,2% (52 von 57 Fällen).
3.2.8 Adjuvante Therapie
Nach der Operation erhielten 16 Patienten (19,5% des Kollektivs) eine adjuvante
Therapie. Tabelle 35 gibt eine Übersicht über die durchgeführten adjuvante
Therapien getrennt nach der Histologie.
45
Tabelle 35: Adjuvante Therapie
Adenokarzinom
n=57
Fallzahl n (Fälle in %)
Plattenepithelkarzinom
n=24
Fallzahl n (Fälle in %)
Keine Therapie 42 (73,7) 23 (95,8)
Chemotherapie 10 (17,5) 1 (4,2)
Radiatio 3(5,3) -
Radiochemotherapie 2 (3,5) -
3.2.9 Krankenhausverweildauer
Insgesamt blieben die Patienten während des Beobachtungszeitraums aufgrund
des Ösophaguskarzinoms einschließlich Staging, Operation und Nachsorge
durchschnittlich 51,6 Tage (SE 4,1) und im Median 42 Tage (95%KI 18-129)
stationär. Die reine postoperative Krankenhausverweildauer betrug im
Durchschnitt 25,9 (SE 2,3) und im Median 17 Tage (95%KI 9,1-74,0). In sechs
Fällen lag die postoperative Krankenhausverweildauer über der 95. Perzentile. Bei
diesen Patienten traten Komplikationen auf. In fünf Fällen handelte es sich um
Anastomoseninsuffizienzen, davon in drei Fällen nach thorakaler Anastomose mit
begleitender Mediastinitis und in zwei Fällen nach zervikaler Anastomose, welche
mit der Schaffung einer kutanen Ösophagushalsfistel versorgt wurden. Ein
weiterer komplizierter Verlauf entstand durch das Auftreten einer nosokomialen
Pneumonie. Eine Streuung existierte hier zwischen acht und 108 Tagen
Krankenhausaufenthalt. Der Patient mit der längsten postoperativen
Krankenhausverweildauer von 108 Tagen gehört zu den oben erwähnten Patienten
mit Anastomoseninsuffizienz bei thorakal liegender Anastomose. Er entwickelte
im Verlauf eine Mediastinitis, ein Pleuraempyem und eine Sepsis. Am 108.
postoperativen Tag verstarb der Patient. Die anderen oben beschriebenen
Patienten mit postoperativen Krankenhausverweildauern, welche außerhalb der
95. Perzentile lagen, überlebten die aufgetretenen Komplikationen. In der Gruppe
der Adenokarzinome betrug die durchschnittliche postoperative
46
Krankenhausverweildauer 24,0 Tage (SE 2,7) und der Median 16 Tage (95%KI
9,0-77,2). Patienten mit Plattenepithelkarzinomen blieben nach der Operation im
Durchschnitt 31 Tage (SE 4,4) und im Median 24 Tage (95%KI 9,7-77,0)
stationär.
3.3 Deskriptive Statistik des Therapieerfolgs
3.3.1 Krankheitsverläufe
Von den 82 Patienten des Kollektivs konnten in 71 Fällen (86,6%) die Verläufe
innerhalb des Beobachtungszeitraums ermittelbar. Elf Patienten (13,4%) konnten
nicht weiter verfolgt werden. Bis zum Ende des Beobachtungszeitraumes gab es
die in Tabelle 36 dargestellten Ereignisse.
Tabelle 36: Krankheitsverläufe
Krankheitsverlauf (n=71) Fallzahl n (Fälle in %)
Tod 39 (54,9)
Rezidivfreies Überleben 31 (43,9)
Überleben mit Rezidiv 1 (1,4)
3.3.2 Komplikationen
Insgesamt traten in 32 Fällen (39,0%) Komplikationen auf. Die häufigsten
beobachteten Komplikationen waren dabei Anastomoseninsuffizienzen und
nosokomiale Pneumonien. Diese und weitere lokale und systemische
Komplikationen werden in Tabelle 37 aufgeführt.
47
Tabelle 37: Postoperative Komplikationen
Komplikationen (n=32) Fallzahl n (Fälle in %)
Lokale Komplikationen
-Anastomoseninsuffizienz
-Stenose
-Recurrensparese
-Mediastinitis
17 (20,7)
9 (11,0)
3 (3,7)
4 (4,9)
Systemische Komplikationen
-Pneumonie
-Wunddehiszenz
16 (19,5)
3 (3,7)
Betrachtet man nur die zervikal gelegenen Anastomosen, so sah man in vier von
sieben Fällen eine Insuffizienz (57,1%). Sie alle wurden initial durch eine
Handnaht geschaffen und durch eine kutane Ösophagushalsfistel und einen
Blindverschluss des Interponats versorgt. Drei dieser vier Patienten (75,0%)
starben noch während des Beobachtungszeitraums, jedoch keiner von ihnen
innerhalb der ersten 30 postoperativen Tage. Todesursachen waren ein
Multiorganversagen nach Trachealruptur mit massiver Blutung und ein
Mesenterialinfarkt. In einem Fall konnte die Todesursache nach insuffizienter
zervikaler Anastomose nicht eruiert werden. Unter den 75 thorakal gelegenen
Anastomosen wurden 13 Insuffizienzen beobachtet (17,3%). Diese Anastomosen
wurden initial durch einen Ringstapler geschaffen. In sieben Fällen (53,8%)
wurde die Anastomoseninsuffizienz interventionell durch Einbringen eines Stents
versorgt, in zwei Fällen (15,4%) wurden bei Mediastinitis Drainagen gelegt und in
zwei Fällen (15,4%) wurde erneut operiert. In einer dieser Revisionsoperationen
wurde das Interponat blind verschlossen und im anderen Fall wurde ein
Koloninterponat zwischengeschalten. Zwei Krankheitsverläufe bleiben ungeklärt.
Unter den 13 Patienten mit insuffizienter thorakaler Anastomose starben neun
Patienten (69,2%) während des Beobachtungszeitraums, darunter kein Patient
innerhalb der ersten 30 postoperativen Tage. Weitere Folgeeingriffe unabhängig
48
von den Insuffizienzfällen waren eine Revision bei Platzbauch und ein
Zweiteingriff aufgrund einer Verletzung der Trachea.
3.3.3 Rezidiv
Von den 82 Patienten des Studienkollektivs war in 76 Fällen ein Follow-up
bezüglich des Auftretens eines Rezidivs möglich. Innerhalb des
Beobachtungszeitraums wurde nach dem Eingriff bei insgesamt 17 Patienten
(22,4% der Patienten mit bekanntem Verlauf) ein Rezidiv des Tumors festgestellt,
davon waren drei Patienten weiblich (42,9% der Frauen) und 14 Patienten
männlich (20,3% der Männer). Von den 17 Patienten mit Rezidiv hatten zwei
Patienten (11,8% der Rezidive) ein Lokalrezidiv, neun Patienten (52,9%) wiesen
Fernmetastasen auf und bei sechs Patienten (35,3%) traten Metastasen und
Lokalrezidiv gemeinsam auf. Tabelle 38 demonstriert das Auftreten von
Rezidiven getrennt nach den pUICC-Stadien. Die Prozentzahlen beziehen sich
hier jeweils auf die Fallzahlen der Stadien.
Tabelle 38: Auftreten und Art des Rezidivs nach pUICC-Stadium
pUICC-Stadium
Lokalrezidiv
Fallzahl n (%)
Fernrezidiv
Fallzahl n (%)
Lokal- und
Fernrezidiv
Fallzahl n (%)
I (n=25) - 2 (8,0) 1 (4,0)
II (n=28) 1(3,6) 4 (14,3) 1 (3,6)
III (n=18) 1 (5,5) 3 (16,7) 2 (11,1)
IV (n=5) - 1 (20,0) 1 (20,0)
Die Lokalisation der Fernrezidive ist in Tabelle 39 dargestellt.
49
Tabelle 39: Lokalisation der Fernrezidive
Lokalisation der Fernrezidive n=15 Fallzahl (%)
Leber 6 (40,0)
Multiple Metastasen 5 (33,3)
Muskel 1 (6,7)
Lymphknoten 1 (6,7)
Peritoneum 1 (6,7)
Hirn 1 (6,7)
Drei der Patienten, welche ein Rezidiv aufwiesen, wurden erneut operiert
(17,6%). Im ersten Fall trat ein Lokalrezidiv gleichzeitig mit einem
Zweitkarzinom des Magens auf. Beide Karzinome wurden reseziert und die
Anastomose wurde mittels Koloninterponat geschaffen. Weiterhin musste
aufgrund einer Bronchusfistel eine Lungenteilresektion erfolgen. Der Patient
verstarb vier Monate nach den Operationen. Desweiteren wurden zwei Patienten,
welche singuläre Lebermetastasen aufwiesen einer weiteren Operation zugeführt.
Im ersten Fall erfolgte eine Leberteilresektion. Der Patient verstarb zwei Monate
danach an einer Pneumonie. Im zweiten Fall wurde eine Lebersegmentresektion
durchgeführt. Der weitere Verlauf des Patienten konnte nicht geklärt werden. Ein
ambulanter Wiedervorstellungstermin wurde nicht wahrgenommen.
Von den 17 Patienten welche ein Lokal- oder Fernrezidiv aufwiesen, wurden 14
Patienten initial neoadjuvant behandelt (82,4%), in zehn Fällen mit
Chemotherapie (58,8%) und in vier Fällen mit Radiochemotherapie (23,5%).
3.3.4 Krankenhausletalität
In den ersten 30 Tagen nach der Operation sind zwei der 82 Patienten verstorben.
Das entspricht einer Krankenhausletalität von 2,4%. Einer dieser Patienten
verstarb aufgrund einer Mesenterialischämie. Im anderen Todesfall kam es zu
einer Sepsis mit Multiorganversagen. Während der Operation selbst starb kein
Patient.
50
3.4 Überlebensrate des Studienkollektivs
Am Ende des Beobachtungszeitraums am 31.12.2011 waren noch 43 Patienten am
Leben (52,4% des Kollektivs). Die Durchschnittliche Beobachtungszeit betrug
29,2 Monate (SE 17,6). Im Median wurden die überlebenden Patienten 25,5
Monate (95%KI 1,2-60,4) nachbeobachtet. Die durchschnittliche Überlebenszeit
der 39 verstorbenen Patienten (47,6% des Kollektivs) lag bei 13,8 Monaten (SE
10,8), der Median bei 10,7 Monaten (95%KI 2,4-38,1). Abbildung 7
veranschaulicht die Überlebenskurve des Gesamtkollektivs, sowie die Ein-, Drei-,
und Fünfjahresüberlebnesraten (1-JÜR, 3-JÜR und 5-JÜR).
Abbildung 7: Überlebenszeit des Gesamtkollektivs
Insgesamt überlebten die Patienten durchschnittlich 30,3 Monate (SE 3,0) nach
Diagnosestellung und im Median 23,7 Monate (95%KI 13,7-33,6).
51
3.5 Überlebensraten in Abhängigkeit der Prognosefaktoren
3.5.1 Geschlecht
Männliche Patienten wiesen ein medianes Überleben von 25,5 Monaten (95%KI
9,3-41,7) und weibliche von 9,5 Monaten (95%KI 5,1-19,4) auf. Alle Frauen
starben noch während der Beobachtungszeit. Für die Gruppe der Männer konnte
ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber der Gruppe des Frauen festgestellt
werden (p=0,014). Siehe hierzu Abbildung 8.
Abbildung 8: Überlebenszeit nach Geschlecht
3.5.2 Histologie
Beim Vergleich des Überlebens hinsichtlich der histologischen Typen wurden nur
Plattenepithel- und Adenokarzinome betrachtet. Es konnte kein signifikanter
Überlebensvorteil einer Gruppe festgestellt werden (p=0,458). Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen überlebten im Median 18,6 Monate (95%KI 11,1-26,1),
Patienten mit Adenokarzinomen im Median 27,3 Monate (95%KI 9,4-45,1).
Besonders im Langzeitüberleben scheinen sich die beiden Histologien hinsichtlich
52
der Überlebensraten anzugleichen. Die folgende Abbildung 9 demonstriert den
eben geschilderten Sachverhalt. Im Anschluss kommen in Tabelle 40 die
Überlebensraten der histologischen Typen zur Darstellung.
Abbildung 9: Überlebenszeit nach Histologie
Tabelle 40: Überlebensraten nach Histologie
Histologie 1-JÜR 3-JÜR 5-JÜR
PC n=22 59,6 30,3 -
AC n=48 67,5 42,8 31,5
3.5.3 Lokalisation
Keinen signifikanten Unterschied zeigte das Überleben des Studienkollektivs
hinsichtlich der Lokalisation des Tumors (p=0,797). Die Berechnung medialer
und durchschnittlicher Überlebenszeiten war bei zu geringen Fallzahlen nicht
möglich.
53
Im Vergleich der Kardiakarzinome mit Nichtkardiakarzinomen konnte ebenfalls
kein signifikanter Überlebensvorteil einer Gruppe ausgemacht werden (p=0,078).
Jedoch zeigte sich ein Trend zum Überlebensvorteil der Kardiakarzinome vor
allem im Langzeitüberleben. Patienten mit Kardiakarzinomen überlebten im
Median 43,2 Monate (95%KI 27,5-58,9) und im Durchschnitt 38,9 Monate (SE
5,5). Patienten welche kein Kardiakarzinom hatten, wiesen ein medianes
Überleben von 18,8 Monaten (95% KI 8,9-28,6) und ein durchschnittliches
Überleben von 26,2 Monaten (SE 3,4) auf. Im Folgenden ist in Abbildung 10 der
eben geschilderte Vergleich dargestellt.
Abbildung 10: Vergleich der Überlebenszeit von Kardiakarzinomen gegenüber
Nichtkardiakarzinomen des Ösophagus
3.5.4 TNM-Klassifikation
pT-Stadium
Hinsichtlich des Überlebens nach der lokalen Ausbreitung des Tumors im
aufgearbeiteten Resektat konnte ein signifikanter Vorteil kleinerer pT Stadien
54
gegenüber größeren ausgemacht werden (p=0,010). In Abbildung 11 ist dieses
Ergebnis grafisch dargestellt.
Abbildung 11: Überlebenszeit nach pT-Stadium
Vor allem im Langzeitüberleben zeigen sich hier deutliche Unterschiede. Die
nachfolgende Tabelle 41 stellt den Vergleich der Einjahresüberlebensrate mit der
Dreijahrenüberlebensrate bezogen auf die postoperativ festgestellte T-
Klassifikation dar.
Tabelle 41: Überlebensraten der pT-Stadien
pT-Stadium 1-JÜR (%) 3-JÜR (%)
pT1 95,6 75,9
pT2 52,8 34,2
pT3 51,7 16,9
pT4 0,0 0,0
55
Betrachtet man die histologischen Typen Plattenepithel- und Adenokarzinom
getrennt voneinander unter dieser Fragestellung, konnte für beide Gruppen ein
signifikanter Überlebensvorteil kleinerer pT-Stadien gegenüber größeren
nachgewiesen werden (PC p=0,011; AC p=0,012).
pN-Stadium Auch bezüglich des pN-Stadiums, also dem postoperativ histologisch gesicherten
Vorliegen oder Nichtvorliegen von regionalem Lymphknotenbefall, konnte ein
signifikanter Überlebensvorteil des niedrigeren Stadiums festgestellt werden.
Abbildung 12 demonstriert diesen Sachverhalt.
Abbildung 12: Überlebenszeit nach pN-Stadium
Betrachtet man die histologischen Hauptgruppen getrennt voneinander, so konnte
nur in der Gruppe der Adenokarzinome ein signifikanter Überlebensvorteil der
Patienten ausgemacht werden, bei denen kein regionaler Lymphknotenbefall
nachweisbar war (p=0,002). In der Gruppe der Plattenepithelkarzinome war dieser
Effekt nicht nachweisbar (p=0,529).
56
cM-Stadium
Für die Betrachtung der Überlebenszeiten unterteilt nach dem Vorliegen von
Fernmetastasen wurde die klinische M-Klassifikation herangezogen. Ein
signifikanter Überlebensvorteil von Patienten ohne Fernmetastasierung konnte
nicht festgestellt werden (p=0,199). Jedoch zeigte sich visuell ein deutlicher Trend
in diese Richtung. Siehe hierzu Abbildung 13.
Abbildung 13: Überlebenszeit nach cM-Stadium
pL-, pV- und pPn-Klassifikation
Bezüglich einer Tumorausbreitung in Lymphgefäße, Venen oder
Perineuralscheiden konnte in keinem Fall ein signifikanter Überlebensvorteil einer
Gruppe ausgemacht werden (pL p=0,653, pV p=0,063, pPn p=0,068). Jedoch
zeigte sich bei der Untersuchung venöser Gefäße und von Perineuralscheiden ein
Trend zum Überlebensvorteil der Gruppe, in welcher keine Infiltrationen
nachgewiesen werden konnten.
57
3.5.5 Postoperatives UICC-Stadium
Bezüglich des postoperativ bestimmten UICC-Stadiums konnte ein signifikanter
Überlebensvorteil niedrigerer Stadien gegenüber höheren festgestellt werden
(p=0,006). Die folgende Abbildung 14 zeigt die Überlebenskurven des
Patientenkollektivs.
Abbildung 14: Überlebenszeit nach postoperativem UICC-Stadium
Tabelle 42 stellt die medianen Überlebensraten des Patientenkollektivs getrennt
nach den postoperativen UICC-Stadien in Monaten dar.
Tabelle 42: Überlebensraten nach postoperativem UICC-Stadium
pUICC Stadium 1-JÜR (%) 3-JÜR (%)
I 91,2 69,3
II 55,9 37,0
III 42,9 0,0
IV 30,6 0,0
58
Betrachtet man die Überlebensraten der verschiedenen postoperativen UICC-
Stadien getrennt nach der Histologie, kann nur für die Gruppe der
Adenokarzinome ein signifikanter Überlebensvorteil kleinerer Stadien gezeigt
werden (p=0,011). In der Gruppe der Plattenepithelkarzinome war der
Unterschied im Überleben nicht signifikant (p=0,920), es zeigte sich jedoch ein
Trend zum Überlebensvorteil kleinerer Stadien. Tabelle 43 zeigt die mittleren
Überlebenszeiten getrennt nach Histologie und postoperativen UICC-Stadien.
Tabelle 43: Mittlere Überlebenszeiten nach Histologie und pUICC-Stadium
Mittleres
Überleben
pUICC I
(SE)
pUICC II
(SE)
pUICC III
(SE)
pUICC IV
(SE)
AC n=48 41,6
(5,3)
33,1
(5,8)
13,2
(3,5)
15,9
(6,3)
PC n=22 33,4
(5,6)
15,8
(5,3)
15,8
(2,8)
7,4
(0,0)
3.5.6 Grading
Beim Vergleich der Überlebensraten nach dem Differenzierungsgrad,
unterschieden in gut bis mäßig differenzierte Karzinome (G1 und G2) und
schlecht bis undifferenzierte Karzinome (G3 und G4), konnte für das
Gesamtkollektiv kein signifikanter Überlebensvorteil einer Gruppe festgestellt
werden (p=0,708). Weiterhin konnte ein Überlebensvorteil weder in der Gruppe
der Adenokarzinome (p=0,516), noch in der Gruppe der Plattenepithelkarzinome
(p=0,123) gezeigt werden.
3.5.7 Neoadjuvante Therapie
Beim Vergleich der Patienten, welche eine neoadjuvante Therapie erhielten
gegenüber den Patienten, welche ohne neoadjuvante Therapie operiert wurden,
konnte kein Überlebensvorteil einer Gruppe ausgemacht werden (p=0,416). In der
Gruppe der Adenokarzinome war ebenfalls kein Überlebensvorteil nachweisbar
(p=0,222). Jedoch zeigte sich ein Trend zum Überlebensvorteil mit neoadjuvanter
59
Therapie. Im Folgenden sind die Überlebensraten in Tabelle 44, sowie die
Überlebenskurve in Abbildung 15 dargestellt.
Tabelle 44: Überlebensraten von Adenokarzinomen mit und ohne neoadjuvante
Therapie
1-JÜR (%) 3-JÜR (%)
Mit neoadjuvanter
Therapie (n=27)
70,2 46,2
Ohne neoadjuvante
Therapie (n=21)
63,6 39,6
Abbildung 15: Überlebenszeit der Adenokarzinome nach neoadjuvanter Therapie
60
In der Gruppe der Plattenepithelkarzinome dagegen zeigte sich ein signifikanter
Überlebensvorteil der Patienten, welche keine neoadjuvante Therapie erhielten
(p=0,001). Die Mittlere Überlebenszeit mit neoadjuvanter Therapie lag in dieser
Gruppe bei 11,4 Monaten (SE 2,3), ohne neoadjuvante Therapie lag die mittlere
Überlebenszeit bei 38,3 Monaten (SE 4,1). Dieser Effekt ist in Abbildung 16
dargestellt.
Abbildung 16: Überlebenszeit der Plattenepithelkarzinome nach neoadjuvanter
Therapie
Vergleicht man nun die Überlebenszeiten der Patienten welche eine neoadjuvante
Therapie nach PLF-Schema erhielten gegenüber den Patienten, welche eine
andere Form der neoadjuvanten Therapie ehrhielten, so kann kein
Überlebensvorteil nachgewiesen werden (p=0,926). Auch der Vergleich mit
Patienten welche keine neoadjuvante Therapie erhielten, zeigte keinen
signifikanten Überlebensvorteil einer Gruppe (p=0,440).
61
3.5.8 Operation
Bezüglich der Operationsverfahren wurden die transthorakale (n=61) und die
transhiatale (n=4) Ösophagusresektion verglichen. Es konnte kein signifikanter
Überlebensvorteil eines operativen Vorgehens ausgemacht werden (p=0,464).
Siehe hierzu Tabelle 45.
Tabelle 45: Überlebenszeiten nach Operationsverfahren
Verfahren Mittelwert (SE) Median (95%KI)
Transthorakal n=61 28,1 (3,2) 19,4 (8,1-30,7)
Transhiatal n=4 9,5 (1,7) 11,2 (5,9-22,7)
Bezüglich der Kontinuitätswiederherstellung war aufgrund der Fallzahlen
lediglich ein Vergleich zwischen dem Magenhochzug und der
Ösophagojejunostomie möglich. Hier konnte kein signifikanter Vorteil einer
Gruppe ausgemacht werden (p=0,331). Bei der Betrachtung der Lage der
Anastomose nach zervikal oder thorakal konnte weder ein signifikanter
Unterschied im Überleben, noch ein Trend festgestellt werden (p=0,488). Die
dazugehörige Kaplan-Meier-Kurve ist in Abbildung 17 dargestellt.
62
Abbildung 17: Überlebenszeit nach Lage der Anastomose
In Tabelle 45 sind die mittleren und medianen Überlebenszeiten getrennt nach der
Lage der Anastomose dargestellt.
Tabelle 46: Überlebenszeit nach Lage der Anastomose
Lage der Anastomose Mittelwert (SE) Median (95%KI)
Zervikal n= 6 20,9 (7,9) 9,3 (3,9-14,6)
Thorakal n=65 30,7 (3,2) 25,5 (14,6-36,4)
Auch im Vergleich der Anastomosentechnik nach Benutzung eines Ringstaplers
oder einer Handnaht wird kein signifikanter Überlebensvorteil ersichtlich
(p=0,478). In Abbildung 18 ist die Kaplan-Meier-Kurve zu diesem Sachverhalt
dargestellt.
63
Abbildung 18: Überlebenszeiten nach Anastomosentechnik
Patienten, welche eine Anastomose durch einen Stapler erhielten, überlebten im
Mittel 30,9 (SE 3,2) und im Median 25,5 (95%KI 11,6-39,4) Monate, während
Patienten, bei welchen die Anastomose durch eine Handnaht geschaffen wurde im
Mittel 21,9 (SE 6,9) und im Median 10,0 (95%KI 8,0-12,1) Monate überlebten.
Zuletzt wurden die Überlebensraten der verschiedenen ASA-Klassen verglichen.
Eine Signifikanz konnte ebenfalls nicht festgestellt werden (p=0,267). Siehe
hierzu Abbildung 19.
64
Abbildung 19: Überlebenszeit nach ASA-Score
Das mittlere Überleben der Patienten mit ASA-Score 2 lag bei 28,1 (SE 4,7) und
im Median bei 18,8 (95%KI 14,2-23,4) Monaten. Patienten mit ASA-Score 3
überlebten im Mittel 19,9 (SE 3,5) und im Median 12,0 (95%KI 4,3-19,7)
Monate.
3.5.9 Resektionsstatus
Patienten, bei welchen das Karzinom durch eine Operation vollständig entfernt
werden konnte, wiesen im Vergleich zu Patienten, bei denen ein Residualtumor
zurück blieb eine signifikant längere Überlebenszeit auf (p=0,000). Dies ist
grafisch in Abbildung 20 dargestellt. Patienten ohne Residuum überlebten im
Durchschnitt 32,7 Monate (SE 3,2) und im Median 27,3 Monate (95%KI 11,5-
43,0). Patienten bei denen ein Residuum blieb überlebten im Durchschnitt 6,6
Monate (SE 1,4) und im Median 5,6 Monate (95%KI 0,3-10,9). Die 1- und 3-
Jahresüberlebensraten der Patienten ohne Residuum betrugen 74,2% und 44,4%.
65
Abbildung 20: Überlebenszeit nach R-Status
Unterteilt nach den histologischen Typen war eine Untersuchung des Einflusses
einer vollständigen Resektion auf das Überleben in der Gruppe der
Plattenepithelkarzinome aufgrund geringer Fallzahlen nicht möglich. In der
Gruppe der Adenokarzinome zeigte sich analog zum Gesamtkollektiv ein
signifikanter Überlebensvorteil nach vollständiger Tumorresektion (p=0,000).
3.5.10 Rezidiv
Hinsichtlich des Überlebens nach Auftreten eines Lokal- oder Fernrezidivs konnte
kein signifikanter Überlebensvorteil festgestellt werden (p=0,082). Jedoch ist hier
eine Tendenz zu einem Überlebensvorteil bei Ausbleiben eines Rezidivs
ersichtlich, vor allem im Langzeitverlauf. Siehe hierzu Abbildung 21. Im Median
überlebten Patienten ohne Rezidiv 36,4 (95%KI 14,8-57,9) und mit Rezidiv 15,8
(95%KI 10,4-21,2) Monate. Im Durchschnitt betrug die Überlebenszeit ohne
Auftreten eines Rezidivs 34,2 (SE 3,6) und mit Rezidiv 19,7 (SE 2,9) Monate.
66
Abbildung 21: Überlebenszeit nach Rezidiv
Unterteilt nach den histologischen Typen konnte weder in der Gruppe der
Adenokarzinome (p=0,062), noch in der Gruppe der Plattenepithelkarzinome
(p=0,852) ein signifikanter Überlebensvorteil beim Ausbleiben eines Rezidivs
festgestellt werden.
67
4 Diskussion
Jährlich werden in Deutschland 5190 Neuerkrankungen an einem
Ösophaguskarzinom registriert [56]. Diese Tumorentität steht bei Männern an 13.
Stelle der Häufigkeiten der Krebserkrankungen und bei den Frauen an 17. Stelle.
Die Fünfjahresüberlebensrate wird in der Literatur für männliche Patienten mit
11-22% und für Frauen mit 15-20% angegeben. Somit hat das
Ösophaguskarzinom nach wie vor eine schlechte Prognose. Es stehen je nach
Allgemeinzustand des Patienten und Resektabilität des Tumors verschiedene
konservative und operative Verfahren zur Verfügung [92]. Die operative Therapie
sollte zur Reduktion von Morbiditäts- und Mortalitätsraten dabei immer in einem
spezialisierten Zentrum durchgeführt werden [40]. Ziel aktueller Forschung ist die
Verbesserung des Langzeitüberlebens der Patienten mit Ösophaguskarzinomen
und der Erhalt der größtmöglichen Lebensqualität. Geringe Fallzahlen führen
dabei häufig dazu, dass in prospektiven Studien inhomogene Patientenkollektive
entstehen und valide Aussagen schwer zu treffen sind. Zur Optimierung der
therapeutischen Strategien sind deshalb auch retrospektive Analysen erforderlich.
Die Vorliegende Arbeit soll einen Qualitätsvergleich am Beispiel der
Universitätsklinik Leipzig darlegen und Rückschlüsse auf Verbesserungsoptionen
bezüglich der Therapie von Ösophaguskarzinomen zulassen.
4.1 Basisdaten
Der Anteil der männlichen Patienten lag im untersuchten Kollektiv bei 90,2%.
Damit liegt er noch etwas höher als in der Literatur beschrieben, wo von 79%
ausgegangen wird [56]. In der Gruppe der Plattenepithelkarzinome machen die
Männer in der vorliegenden Arbeit sogar einen Anteil von 95,8% aus, während
die Männer in der Gruppe der Adenokarzinome mit 87,7% anteilig etwas geringer
vertreten sind. Die Daten der Literatur weichen hier ab. Beschrieben wird ein
Geschlechterverhältnis bei Männern zu Frauen von 2:1 bei Plattenepithel- und von
11:1 bei Adenokarzinomen [17]. Diese ungleiche Inzidenz begründet sich
teilweise durch die Verteilung der Risikofaktoren Rauchen und Alkohol im Falle
68
der Plattenepithelkarzinome, sowie Adipositas und Refluxerkrankungen im Falle
der Adenokarzinome in der Gesellschaft und unter den Geschlechtern [33].
In der Literatur wird das mittlere Erkrankungsalter an Speiseröhrenkrebs je nach
Geschlecht und Histoligie mit 61 bis 69 Jahren unterschiedlich angegeben [17, 56,
100]. Insgesamt später erkranken Frauen [100] und Patienten mit
Adenokarzinomen [16]. Im Leipziger Kollektiv lag das mittlere Erkrankungsalter
bei 62,5 Jahren (SE 1,0). Dabei erkrankten in Analogie zur Literatur Frauen im
Mittel 1,2 Jahre später als Männer und Patienten mit Plattenepithelkarzinom im
Mittel sogar 6,1 Jahre früher als Patienten mit Adenokarzinomen.
4.2 Histologie
In Studien wurde belegt, dass die Inzidenz der Plattenepithelkarzinome des
Ösophagus in westlichen Ländern in den letzten Jahren eine leicht rückläufige
Tendenz zeigten, währen Adenokarzinome stark zunahmen und mittlerweile die
häufigste Tumorhistologie bilden [10, 17]. Erstmals wurde auch eine steigende
Inzidenz bei Frauen, welche an einem Adenokarzinom erkranken, festgestellt
[17]. Im untersuchten Kollektiv bildete das Adenokarzinom mit 69,5%, wie zu
erwarten war, die größte histologische Gruppe. Jedoch überstiegen die Fallzahlen
der Adenokarzinome in jedem Untersuchungsjahr die Fallzahlen der
Plattenepithelkarzinome. Siehe hierzu Kapitel 3.1.2. Der Anteil der
Plattenepithelkarzinome blieb in den Jahren 2007 bis 2011 weitestgehend
konstant. In den Jahren 2010 und 2011 ist sogar eine abfallende Tendenz der
Fallzahl der Adenokarzinome zu verzeichnen. Dabei ist zu beachten, dass die
Fallzahlen insgesamt gering sind und sich von vier bis 17 Patienten pro Gruppe
verteilen. Dies macht einen aussagekräftigen Vergleich schwierig. Im
Allgemeinen werden für die Zunahme der Adenokarzinome die ansteigende
Fettleibigkeit der Bevölkerung und der damit verbundene Anstieg der
Refluxkrankheiten und der Barrett-Dysplasien verantwortlich gemacht [33]. Auch
im untersuchten Kollektiv zeichnete sich diese Tendenz ab. Während Patienten
mit Plattenepithelkarzinomen im Durchschnitt einen BMI von 22,8 (SE 0,9)
aufwiesen und somit normalgewichtig waren, galten die Patienten mit
Adenokarzinomen mit einem mittleren BMI von 25,9 (SE 0,7) bereits als
übergewichtig [1]. Unter den 29 Patienten mit einer bekannten Barrettmetaplasie
69
ließen sich zu 96,6% Adenokarzinome nachweisen. Ebenfalls korrelierend zeigten
sich die Begleiterkrankungen der Patienten. Sowohl die Fälle von arterieller
Hypertonie, koronarer Herzkrankheit, Diabetes mellitus Typ 2 als auch der
Niereninsuffizienzen waren deutlich häufiger bei Patienten mit einem
Adenokarzinom vertreten [16]. Dies ist im Kapitel 3.1.6 nachzuvollziehen. Auch
diese Erkrankungen stehen ätiologisch mit Übergewicht und dem metabolischen
Syndrom im Zusammenhang [48].
4.3 Stadieneinteilung
Ösophaguskarzinome werden meist erst in späten Stadien diagnostiziert [92].
Dabei weisen vor allem Plattenepithelkarzinome bei der Diagnosestellung bereits
Lymphknotenmetastasen auf. Ein Erklärungsmodell dazu ist, dass es bei
langjähriger Refluxkrankheit im Rahmen der Entstehung von Adenokarzinomen
zu einer Okklusion der submukösen Lymphbahnen kommt und somit
Lymphknotenmetastasen später auftreten. Auch in Leipzig war der Großteil der
Patienten bei der Diagnose bereits in einem lokal fortgeschrittenen Stadium. Wie
im Kapitel 3.1.4 beschrieben hatten die Malignome in 53,7% der Fälle bereits die
Adventitia infiltriert (cT3). In 62,2% der Fälle waren bereits regionale
Lymphknoten befallen (cN1). Hier bestätigte sich die in der Literatur
beschriebene Tendenz zur früheren Metastasierung von Plattenepithelkarzinomen
nicht. Die Patienten mit dieser Tumorentität wiesen zum Diagnosezeitpunkt in
50,0% der Fälle regionale Lymphknotenmetastasen (cN1) auf, während diese bei
den Adenokarzinomen bereits in 66,7% der Fälle nachweisbar waren.
Die prä- und postoperativen Stadieneinteilungen waren im Leipziger Kollektiv
teilweise nicht übereinstimmend. Bei 23,1% der Patienten (15 Fälle) wurde
präoperativ das Stadium geringer als nach der Operation und bei 32,2% der
Patienten (21 Fälle) höher eingeschätzt. Ursächlich dafür sind zum Teil
Differenzen zwischen bildgeneder Diagnostik des Stagings und pathologischer
Beurteilung. Zur Erklärung dieser Beobachtungen wird nun die Aussagekraft der
verschiedenen Staginguntersuchungen betrachtet. Die Endoskopie ist zur
Diagnostik von Ösophaguskarzinomen nach wie vor unerlässlich, da in derselben
Sitzung Proben zur histologischen Sicherung genommen und die anatomischen
Lagebeziehungen zentimetergenau beschrieben werden können[10]. Desweiteren
70
kommen in erster Linie die Computertomografie und die Endosonografie zum
Einsatz. Die Sensitivität der Endosonografie bezogen auf die Bestimmung des T-
Stadiums wird in der Literatur mit 85% angegeben. Bezüglich der Detektion von
Lymphknotenmetastasen werden Sensitivitäten zwischen 53% [86] und 72% [84]
angegeben. Allerdings ist eine CT zur Beurteilung der Infiltration von
Nachbarorganen nach wie vor unerlässlich [10]. In neueren Studien wir häufig
auch die PET in die Stagingdiagnostik mit einbezogen. Hier konnte in
verschiedenen Studien die Überlegenheit der PET gegenüber der CT in der
Detektion des Primärtumors (PET: Sensitivität 83%; CT: Sensitivität 67%) [83]
und von Lymphknotenmetastasen (PET: Sensitivität 77,8%, Spezifität 92,2%; CT
Sensitivität 61,1%, Spezifität 71,4%) festgestellt werden [59]. Eingeschränkt seien
die Aussagen allerdings bei Lymphknotenmetastasen, welche nahe am Tumor
gelegen sind. Hier ist wiederum die CT überlegen [10]. Für das Auffinden von
Fernmetastasen weist die PET laut Literaturangaben eine Sensitivität von 47%
[83] bis 67% [111] auf und ist der CT in diesem Punkt ebenfalls überlegen
(Sensitivität der CT zur Lokalisation von Fernmetastasen: 33%) [83]. Weiterhin
können mit einer PET Aussagen zur Stoffwechsellage des Tumors gemacht
werden, welche die Therapieentscheidung beeinflussen [10]. Zusammengefasst
kann festgestellt werden, dass keine der Untersuchungen unfehlbar ist. Auch die
Ergebnisse des eigenen Studienkollektivs weisen darauf hin, dass in Zukunft
weitere Forschung zur Verbesserung der Aussagekraft der diagnostischen
Verfahren nötig sein wird.
Das Update zur TNM-Klassifikation von 2010 brachte unter Anderem die
Änderung, dass Lymphknotenmetastasen des Truncus coeliacus nicht mehr als
Fernmetastasen und somit M1 eingestuft, sondern den regionalen
Lymphknotenmetastasen (N1) zugeordnet werden [114]. Im Leipziger Kollektiv
befanden sich drei Patienten, welche zum Zeitpunkt der Diagnose isolierte
Metastasen des Truncus coeliacus aufwiesen. Alle drei wurden als cUICC-
Stadium IV nach der Klassifikation von 2002 eingestuft (cM1). Trotzdem wurde
in allen drei Fällen eine neoadjuvante Therapie, gefolgt von einer Tumorresektion,
eingeleitet. Postoperativ bestätigte sich der klinische Verdacht der Metastasierung
des Truncus coeliacus in einem Fall (pM1). Zwei Patienten, einer mit bestätigter
71
und eine ohne bestätigte Lymphknotenmetastasierung, verstarben noch im
Beobachtungszeitraum. Der Verlauf des dritten Patienten mit Metastasierung des
Truncus coeliacus konnte nicht eruiert werden. Durch die postoperative
Aufarbeitung des Resektats wurden noch weitere zwei Fälle mit Metastasen des
Truncus coelicus gefunden. Diese Patienten wurden erst postoperativ dem
pUICC-Stadium IV zugeordnet. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass
Patienten trotz präoperativ bekanntem UICC-Stadium IV operiert wurden, weil
Therapieentscheidungen immer individuell sind. Besonders in die Betrachtung
dieses Problems mit einzubeziehen ist die oben beschriebene Restunsicherheit
diagnostischer Verfahren. Es stellt sich die Frage, ob den beiden Patienten mit
postoperativ entdeckter Metastasierung des Truncus coeliacus eine Operation
vorenthalten worden wäre, wären die Befunde präoperativ bekannt gewesen. In
eine andere Richtung gehen die Überlegungen bei der Betrachtung der beiden
Patienten, bei welchen erst intraoperativ ein Befall von Nachbarstrukturen auffiel.
Siehe hierzu Kapitel 3.2.3. Zumindest der Patient, bei welchem ein Befall der
Aorta festgestellt wurde, wäre mit großer Wahrscheinlichkeit keiner Operation
zugeführt worden, hätte man im Vorfeld davon gewusst. Dies ist ein weiteres
Beispiel dafür, dass auch hoch spezialisierte Staginguntersuchungen nicht
unfehlbar sind.
4.4 Neoadjuvante Therapie
Im Allgemeinen hat das Ösophaguskarzinom unter den soliden Tumoren eine der
schlechtesten Prognosen. Deshalb war es lange umstritten, ob eine neoadjuvante
Therapie überhaupt einen Nutzen hat [109]. Heute wird im Allgemeinen die
trimodale Therapie aus Operation, Chemo- und Radiotherapie als Standard
angesehen, um die Prognose bei lokalisierten Tumoren zu verbessern. In Studien
und Metaanalysen, wie von Sjoquist et al, konnte dementsprechend der
signifikante Vorteil einer stadienabhängigen neoadjuvanten Therapie gegenüber
einer alleinigen Operation bezogen auf beide Histologien belegt werden [94]. Der
Trend geht in der neueren Literatur eher zur Empfehlung einer
Radiochemotherapie, vor allem bei Plattenepithelkarzinomen. Dabei konnte
jedoch weder in den Arbeiten von Sjoquist et al noch von Kranzfelder et al ein
signifikanter Vorteil der Radiochemotherapie gegenüber einer alleinigen
72
Chemotherapie festgestellt werden. Kranzfelder et al untersuchte in seiner Studie
ausschließlich Plattenepithelkarzinome [62, 94]. Wie auch in der Arbeit von
Wiedmann et al zeigen sich aber Tendenzen zur Überlegenheit der kombinierten
Radiochemotherapie für beide Histologien [112]. Weitere Untersuchungen sind
hier jedoch nötig, denn in den Metaanalyen wurden keine speziellen
Therapieregime verglichen. Eine solche Arbeit von Blom et al verglich zwei
Radiochemotherapien für Adenokarzinome, wobei keine Signifikanz im
Überleben deutlich wurde (p=0,904). Jedoch wurde die Kombination aus
Bestrahlung und fünf Zyklen Carboplatin und Paclitaxel besser vertragen als die
Kombination aus Bestrahlung und zwei Zyklen Cisplatin und 5-Fluorouraci [14].
Parallel sind jedoch auch weitere Therapieschemata in der Erprobung. Im Rahmen
von Studien werden Versuche unternommen die klassischen Chemotherapeutika
Cisplatin und 5-Fluorouracil durch Carboplatin, Oxaliplatin oder Taxane zu
ersetzen. Jedoch konnte für keine Kombination ein signifikanter Vorteil belegt
werden [96]. So zeigte Wahba et al in einer Studie, dass eine Kombination aus
Bestrahlung, Oxaliplatin und Capecitalin eine Ansprechrate von 54,8% aufwies
und die untersuchten Patienten mit lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen
ein medianes Überleben von 20 Monaten aufwiesen. Hier wurden die
histologischen Typen nicht unterschieden [108]. Dies ist aus Patientensicht von
Bedeutung, denn Capecitalin ist oral verfügbar und sei eine gut verträgliche
Alternative [34]. Auch in Japan begann im November 2012 zu diesem Thema eine
Studie. In den nächsten 6 Jahren sollen Daten von Patienten mit lokal
fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen gesammelt werden. Eingeschlossen
werden Plattenepithel- und Adenokarzinome. Standard der neoadjuvanten
Therapie in Japan ist derzeit die Kombination aus Cisplatin und 5-Fluorouracil,
während in westlichen Ländern eine Radiochemotherapie in Kombination mit
diesen Medikamenten bevorzugt wird. Die Studie voll einerseits die
Überlegenheit einer Dreierkombination mit Docetaxel und andererseits die
Überlegenheit einer Radiochemotherapie gegenüber dem derzeitigen japanischen
Standard überprüfen [73].
Weiterhin versterben die Patienten mit primär lokalisierten Karzinomen jedoch an
einer Metastasierung. Eine Verbesserung der Systemtherapie sollte somit
73
angestrebt werden. Die Forschung geht dementsprechend parallel zu den oben
beschriebenen Tendenzen in Richtung zielgerichteter Medikamente. Vor allem
Plattenepithelkarzinome exprimieren häufig den epidermalen
Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), was mit einer schlechteren Prognose
verbunden ist [27]. Der EGFR-Antikörper Cetuximab, welcher ursprünglich für
Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches verwendet wurde, wird derzeit
experimentell auch bei Ösophaguskarzinomen erprobt. Insgesamt existiert hierzu
aktuell jedoch nur eine abgeschlossene Studie. In dieser SCOPE1-Studie wurde
die definitive Radiochemotherapie mit oder ohne Cetuximab verglichen. Die
experimentelle Therapie war dabei aufgrund einer enormen Erhöhung der
Toxizität und der damit verbundenen Dosisreduktion signifikant unterlegen.
Abzuwarten bleiben die Ergebnisse der aktuell durchgeführten SAKK-75/08-
Studie, welche ebenfalls eine neoadjuvante Radiochemotherpie mit und ohne
Cetuximab vergleicht. Derzeit konnte Cetuximab die hohen Erwartungen jedoch
nicht erfüllen.
Nach wie vor ist bei Ösophaguskarzinom die Operation die Therapie der Wahl
[10]. Jedoch gibt es Patienten, welche ein sehr gutes Ansprechen auf die
neoadjuvante Therapie zeigen. So warf Walsh et al die Frage auf, ob es in
Einzelfällen günstiger wäre, angesichts des hohen Erkrankungsalters mit vielen
Komorbiditäten und der geringen Lebenserwartung, in solchen Fällen auf eine
Operation zu verzichten [109]. Diesen Ansatz bestätigte auch Gockel et al in ihrer
Arbeit über Plattenepithelkarzinome von 2010 [40]. Obwohl die lokale
Tumorkontrolle nach operativer Therapie signifikant besser ist, stellt die alleinige
Radiochemotherapie vor allem für hoch sitzende Tumoren und Patienten mit
vielen Komorbiditäten eine Option mit ähnlichen Ergebnissen bezüglich des
rezidivfreien und Gesamtüberlebens dar. Jedoch ist das in jedem Fall eine
individuelle Entscheidung, die eine genaue Risikoabwägung erfordert.
Um die Güte einer neoadjuvanten Therapie beurteilen zu können, sind möglichst
genaue Untersuchungsverfahren zum Restaging unerlässlich. Die Möglichkeiten
wurden bereits im Kapitel 4.3 diskutiert. Weiterhin ist aber auch die pathologische
Untersuchung von zentraler Bedeutung. Hier fiel jedoch auf, dass in den Studien
uneinheitliche Systeme zur Beurteilung des Regresses verwendet werden. So
74
fanden sich in den Befunden der Pathologie häufig die Einteilungen nach Werner
und Höfler, Mandard und Schneider. Seltener war der Regress nach Dworak oder
Becker angegeben. Diese Vielfalt von Einteilungen macht die Regressanalyse
unübersichtlich und schwer vergleichbar. Auch Donohoe et al sprach sich für eine
Standardisierung dieser Einteilung aus [29]. Er schlug eine Einteilung in die
tumor regression grades (TRG) 1 (complete), 2/3 (partial) und 4/5 (none/minimal)
vor. Ziel solle es sein eine Einteilung zu schaffen, welche ein unabhäniger
Prognosefaktor für das Outcome ist.
Im Leipziger Kollektiv konnte keine signifikante Überlegenheit einer
neoadjuvanten Therapie festgestellt werden (p=0,416). Jedoch ist die Studie nicht
darauf ausgelegt, vergleichende Aussagen über Vor- oder Nachteile von
Behandlungsschemata treffen zu können. Die Behandlungsstrategien waren nicht
standardisiert hinsichtlich der Therapeutika und der Behandlungszeiträume und
die Fallzahlen der einzelnen Subgruppen viel zu gering, um signifikante und
übertragbare Unterschiede feststellen zu können. In der Untergruppe der
Adenokarzinome zeigte sich ein Trend zum besseren Langzeitüberleben mit
neoadjuvanter Therapie (3-JÜR mit neoadjuvanter Therapie 46,2% versus 39,6%
ohne neoadjuvante Therapie; p=0,222). Insbesondere ein signifikanter
Überlebensvorteil der Patienten, welche im Rahmen der Leipziger Studie nach
PLF-Schema behandelt wurden konnte nicht nachgewiesen werden (p=0,926). Die
Daten der Studie werden derzeit noch ausgewertet. Das PLF-Schema wurde
jedoch mittlerweile aufgrund der hohen Non-Response (36,0%) verlassen. Bei den
Plattenepithelkarzinomen zeigte sich dagegen ein signifikanter Überlebensvorteil
der Patienten, welche keine neoadjuvante Therapie erhielten und dadurch sofort
einer Operation zugeführt wurden (p=0,001). Einschränkend zu betrachten ist
wiederum eine geringe Fallzahl (n=22). Erklärbar wäre dieser Effekt durch eine
erhöhte Toxizität, verbunden mit einer Verzögerung der Resektion des Tumors
bei Nichtansprechen auf die durchgeführte Radiochemotherapie. Warum dies
jedoch nur bei den Plattenepithelkarzinomen so deutlich wird bleibt offen. Der
Erklärungsansatz einer früheren Lymphknotenmetastasierung bei
Plattenepithelkarzinomen kann hier nicht herangezogen werden, da diese Tendenz
im Leipziger Kollektiv nicht nachvollziehbar war [92]. Auch die insgesamt weiter
75
fortgeschrittenen UICC-Stadien der Plattenepithelkarzinome bei Diagnosestellung
sind hier nicht von Bedeutung, denn Patienten mit einem Ösophaguskarzinom im
Stadium 4 erhielten keine Operation und somit auch keine neoadjuvante Therapie.
Anteilig waren die höheren pUICC-Stadien (ab UICC III) unter den
Plattenepithelkarzinomen sogar weniger vertreten als unter den Adenokarzinomen
(35,1% AC und 16,7% PC). Diskutabel wäre ein insgesamt schlechterer
Allgemeinzustand des Teilkollektivs der Plattenepithelkarzinome aufgrund des
Risikoprofils aus Alkoholabhängigkeit und Nikotinabusus mit der Folge
chronischer Lungenschäden, sowie die die geringere Compliance. Fakten in Form
von statistisch auswertbaren Zahlen können hier jedoch nicht genannt werden und
die Ursachensuche bleibt spekulativ.
4.5 Operationsverfahren
In der Literatur wurde die Frage nach der besten Operationstechnik viel diskutiert.
Verglichen wurden meist der transthorakale und der transhiatale Zugang [26]. Im
Leipziger Kollektiv konnten diesbezüglich kein signifikanter Unterschied in den
Überlebensraten der Patienten gefunden werden (p=0,464). Jedoch war die Studie
nicht darauf ausgelegt, vergleichende Aussagen über verschiedene operative
Verfahren treffen zu können. Vielmehr war das Operationsverfahren von der Lage
des Tumors und auch vom Operateur abhängig. Eine große Metaanalyse von
Boshier et al, welche 52 Studien einschloss, stellte eine Gleichheit in der
Fünfjahresüberlebensrate beim Vergleich dieser Operationsverfahren fest [18].
Patienten, welche eine transthorakale Ösophagektomie erhielten, hatten eine
Fünfjahresüberlebensrate von 26,6%, während diese bei transhiatal operierten
Patienten bei 25,8% lag. Einen signifikanten Unterschied gab es jedoch im
Vergleich der Krankenhausletalität. Diese lag bei den transthorakal operierten
Patienten mit 10,6% deutlich höher. Weiterhin hatte diese Gruppe eine signifikant
höhere Wahrscheinlichkeit ein Pneumonie zu entwickeln (21,4% versus 17,3%)
bei einer signifikant geringeren Wahrscheinlichkeit eine Anastomoseninsuffizienz
zu erleiden (10,6% versus 16,9%). Jedoch wurde in den untersuchten Studien
weder nach Histologie, noch nach Stadien oder neoadjuvanter Therapie
unterschieden.
76
Hulscher et al dagegen untersuchte eine spezielle Gruppe von 220 Patienten mit
Adenokarzinomen des distalen Ösophagus und der Kardia [52]. Diese wurden
randomisiert und den beiden Operationsmöglichkeiten zugeführt, wobei die
Eigenschaften des Patientenkollektivs nahezu identisch waren. Es wurde deutlich,
dass die transthorakale Operation mit einer signifikant erhöhten Morbidität, vor
allem in Bezug auf pulmonale Komplikationen, verbunden ist. Hinsichtlich des
Überlebens konnte jedoch weder bei der Krankenhausletalität (p=0,45), noch
beim Langzeitüberleben (p=0,12) ein signifikanter Unterschied festgestellt
werden. Im Median wurden die Patienten der Studie 4,7 Jahre nachbeobachtet,
wobei sich ein Trend zum Überlebensvorteil der transthorakalen Operation zeigte
(60% Verstorbene versus 70% bei transhiataler Operation).
Gockel et al untersuchte von 1985 bis 2004 ein Kollektiv von 424 Patienten,
welche an einem Adenokarzinom des Ösophagus erkrankten und an der
Universitätsklinik Mainz operiert wurden [39]. Es konnte eine signifikant bessere
5-JÜR und ein längeres medianes Überleben nach einer transhiatalen
Ösophagusresektion nachgewiesen werden (p<0,05). Die transthorakale
Ösophagusresktion zeigte zudem höhere Komplikations- und Mortalitätsraten
(p=0,011). Ein relevanter Überlebensunterschied konnte in dieser Studie
bezüglich des Lymphknotenbefalls in keiner der Gruppen nachgewiesen werden,
was die Frage aufwirft, ob eine ausgedehnte Lymphknotenresektion bei
Adenokarzinomen überhaupt einen prognostischen Vorteil erzielt.
Ebenfalls diskutiert wurde die Art und Technik der Anastomose. So
veröffentlichte Price et al eine klinische Studie mit 432 Patienten [80].
Eingeschlossen wurden alle Ösophagektomien welche 2004 bis 2008 in
Rochester, Minnesota durchgeführt wurden. Das mediane Alter des
Patientenkollektivs lag bei 64 Jahren. Insgesamt lag die Insuffizienzrate in dieser
Studie bei 11% und die Krankenhausmortalität bei 3,7%. Zusammenfassend
wiesen die Anastomosen, welche durch Handnaht geschaffen wurden eine
signifikant höhere Insuffizienzrate im Vergleich zum Ringstapler auf (7% gegen
6,2%; p=0,01). Zervikale und intrathorakale Anastomosen wiesen dagegen keinen
Unterschied in der Insuffizienzrate auf.
77
Nach den Ergebnissen von Klink et al, welcher die Insuffizienzraten nach Lage
der Anastomosen untersuchte, wird der transthorakale Zugang mit intrathorakaler
Anastomose empfohlen [61]. In seiner Studie mit 72 Patienten konnten
signifikante Vorteile der intrathorakalen Anastomose hinsichtlich der
Insuffizienzrate (11% gegen 31% bei zervikaler Anastomose; p=0,040), der
Krankenhausverweildauer (14 gegen 26 Tage; p=0,012) und dem Auftreten von
Wundinfektionen (28% gegen 0%; p=0,002) festgestellt werden, wobei die
Krankenhausmortalität in beiden Gruppen 6% betrug. Die Studie unterschied
nicht nach histologischen Typen. Alter und Stadium der Tumorerkrankung waren
in beiden Gruppen ausgeglichen.
Hölscher et al fasste in seiner Arbeit zu Prävention und Management von
Komplikationen nach Ösophagektomie verschiedene Studien zur Inzidenz von
Anastomoseninsuffizienzen der Jahre 1995 bis 2005 zusammen [51]. Die
Insuffizienzraten variierten hier von 1,8 bis 14,4%.
Im Vergleich zu den beschriebenen Ergebnissen lag die Insuffizienzrate im
Leipziger Kollektiv mit insgesamt 20,7% (n=17) höher als in den beschriebenen
Arbeiten. Festgestellt wurde eine Insuffizienz bei klinischem Verdacht durch
Endoskopie oder Röntgendurchleuchtung mit dem Röntgenkontrastmittel
Visotrast (Jagsonpal pharmaceuticals). Dabei war die Insuffizienzrate der
Anastomosen, welche zervikal lagen, mit 57,1% im Vergleich zu den thorakalen
Anastomosen mit 17,3% ungleich höher. Einschränkend ist die kleine Fallzahl
von insgesamt sieben zervikalen Anastomosen zu nennen. Dieser Unterschied der
Insuffizienzraten kann durch die anatomisch bedingte schlechtere
Versorgungssituation zervikaler Anastomosen erklärt werden, welche die
Wundheilung stören können. Die Nährstoffversorgung langer Magenschläuche
erfolgt an den weit entfernten Interponatsgrenzen lediglich durch Diffusion. Die
Insuffizienzrate der thorakal gelegenen Anastomosen ist vergleichbar mit Daten
der oben beschriebenen Studien. In den ersten 30 postoperativen Tagen verstarb
weder ein Patient mit zervikaler, noch mit thorakaler Anastomoseninsuffizienz.
Ein Vorteil eines Verfahrens hinsichtlich der Mortalität ist demnach nicht
ersichtlich. Auch in der Überlebenszeitanalyse war hinsichtlich der Lage der
Anastomose kein Vorteil einer Gruppe erkennbar (p=0,488). Ein Patient, welcher
78
durch einen sehr langen postoperativen Krankenhausaufenthalt von 108 Tagen
auffiel, verstarb nach einer Anastomoseninsuffizienz der thorakal gelegenen
Anastomose an einer Sepsis nach Mediastinitis und Pleuraemyem. Die anderen
Patienten, deren postoperative Krankenhausverweildauer außerhalb der 95.
Perzentile lag, überlebten die aufgetretenen Komplikationen. Jedoch ist auch hier
keine fundierte Aussage bezüglich eines Vorteils nach der Lage der Anastomose
oder der allgemeinen Komplikationsrate eines Verfahrens abzuleiten. Das breite
Spektrum an Handlungsmöglichkeiten bei Anastomnoseninsuffizienzen, wie
endoskopische Einbringung eines Stents, Legen einer Drainage oder erneute
Operation mit kutaner Ösophagushalsfistel und Interponatsblindverschluss
beziehungsweise Überbrückung der Anastomoseninsuffizienz durch ein
Koloninterponat bestätigen einmal mehr, dass Ösophaguschirurgie eine Domäne
von spezialisierten Zentren sein sollte. Die Krankenhausmortalität lag im
Leipziger Kollektiv insgesamt bei 2,4% und ist somit etwas geringer als in der
Literatur beschrieben.
Hölscher et al postulierte in seiner Arbeit weiterhin Empfehlungen zur Prävention
von Komplikationen [51]. So ist das sorgfältige Kauterisieren ohne Läsionen der
Arteria gastroduodenalis und der Arteria gastroepiploica sinistra von zentraler
Bedeutung. Ist dies nicht möglich sollte ein Koloninterponat erwogen werden. Es
wird vermutet, dass eine präoperative Embolisation der Arteria gastrica sinistra
und der Arteria lienalis die Durchblutung der Anastomosenregion verbessern
könnten. Dazu fehlen jedoch eingehende Untersuchungen. Weiterhin sollte der
Magenschlauch lang genug sein um spannungsfrei verbunden werden zu können
und nicht verdreht werden. Die häufigste postoperative Komplikation ist laut
Hölscher et al die Pneumonie. Ihr sollte durch suffiziente Schmertherapie mittels
eines Periduralkatheters entgegen gewirkt werden.
Mit dem Thema der Vorhersage der Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer
schwerwiegenden Komplikation befasste sich Noble et al [76]. Aus der
Untersuchung eines Kollektivs aus 258 Patienten konnte durch Betrachtung der
Entzündungsparameter C-reaktives Protein, Leukozyten und Albumin einen Score
entwickelt werden, welcher das Auftreten einer Komplikation mit einer
Sensitivität von über 95% vorhersagt. Weitere Forschung in diesem Bereich ist
79
erstrebenswert, da die Früherkennung einer Komplikation von zentraler
Bedeutung ist und Symptome oft nur gering ausgeprägt sind. So können bei einer
Anastomoseninsuffizienz lediglich Tachyarrhythmie und eine Verhaltensänderung
des Patienten auftreten. Auch Gockel et al forschte zum Thema eine
Prognosescores, welcher Überlebenswahrscheinlichkeiten anhand klinischer uns
pathologischer Parameter vorhersagen soll [42]. Eingeschlossen in die Studie
waren 475 Patienten, welche einer Ösophagusresektion aufgrund eines Karzinoms
zugeführt wurden. Als signifikante prognostische Faktoren wurde die Anzahl der
befallen Lymphknoten, das pT-, pL- und R-Stadium, sowie Adipositas und der
ASA-Score festgestellt. Scores wie diese sollen helfen, eine individuelle
Nachsorge je nach Überlebenswahrscheinlichkeiten zu ermöglichen. In der
vorliegenden Studie wurden solche Scores nicht berücksichtigt. Das Patientengut
der Universitätsklinik Leipzig bietet jedoch ausreichend Potential die
Zuverlässigkeit der oben beschriebenen Prognoseparameter zu überprüfen und
wäre eine vorstellbares Thema zukünftiger Forschungsarbeit mit dem Ziel der
weiteren Reduktion der relativ hohen Morbiditätszahlen.
Auch im perioperativen Management gab es in den letzten Jahren Fortschritte.
Hierzu gab es zum Beispiel am Krankenhaus von Nottingham in den Jahren 2008
bis 2010 eine Studie von Tang et al [102]. Es wurde ein Fast Track Verfahren
erprobt, welches die postoperative Stressreaktion des Körpers abmildern sollte.
Dabei wurde der Krankenhausaufenthalt der Patienten signifikant verkürzt (von
15 auf 11 Tage) und die Patientenzufriedenheit verbessert, ohne die Morbidität
und die Mortalität zu erhöhen (1,8 gegen 3,6% Mortalität). Solche Enhanced
recovery after surgery (ERAS) Verfahren zeigten somit eine gute Wirkung [106].
Sie beinhalten zum Beispiel die Anlage einer thorakalen periduralen Anästhesie,
das Vermeiden einer perioperativen Flüssigkeitsüberladung, die Vermeidung von
Opioiden, Verwendung von Laxantien und einen frühzeitigen Beginn von
Kostaufbau und Mobilisation. Mit dem Thema des Komplikationsmanagements in
der Ösophaguschirurgie beschäftigte sich auch Gockel et al [41]. Zusätzlich zu
den eben beschriebenen Optionen wurde hier auch die verstärkte Vorselektion der
Patienten (z.B. durch ASA- oder Barthel-Scores), die Vermeidung präoperativer
80
Mangelernährung, sowie das schnelle Erkennen und zielgerichtete Handeln bei
postoperativen Komplikationen empfohlen.
Die Karzinomresektion des Ösophagus bleibt eine Domäne spezialisierter
Zentren. Birkmeyer et al wies in seinen Studien eine signifikant niedrigere
Krankenhausmortalität in Krankenhäusern mit hohen Fallzahlen nach [12]. Auch
wenn die Tumorresektion durch einen diesbezüglich erfahrenen Chirurgen, selbst
innerhalb von spezialisierten Zentren, durchgeführt wurde, konnte die
Krankenhausmortalität gesenkt werden [13]. An dieser Stelle ist, auch wenn auf
eine differenzierte Auswertung verzichtet wurde, zu erwähnen, dass an der
Universitätsklinik Leipzig in den Jahren 2007 bis 2011 insgesamt über 20
Operateure an der Ösophaguschirurgie beteiligt waren. Auch dies könnte eine
mögliche Erklärung der relativ hohen Morbiditätszahlen sein und gibt Anstoß zur
Diskussion, ob die Ösophagusoperationen einem spezialisierten Kreis von
Operateuren vorbehalten bleiben sollten.
Alternativ zu einem operativen Verfahren ist die Möglichkeit einer definitiven
Radiochemotherapie zu diskutieren. Dieses Thema wurde in der Diskussion der
neoadjuvanten Therapie bereits kurz besprochen. Bei genauerer Betrachtung sind
drei Studien zu nennen, welche diese beiden Therapieformen verglichen haben
und alle eine Gleichwertigkeit dieser postulierten. Eine retrospektive Analyse von
Murakami et al verglich dabei Adenokarzinome der cT-Stadien 1 und 2 [72].
Jedoch ist hier einschränkend zu sagen, dass die Patienten der
Radiochemotherapiegruppe bei unzureichender Response ebenfalls operiert
wurden. Chan et al unterschied in seiner retrospektiven Analyse nicht nach der
Histologie [21]. Weiterhin waren in der Radiochemotherapiegruppe mehr
Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren vertreten (mindestens UICC III).
Eine prospektiv radomisierte Studie von Chiu et al wies Mängel in der Ethik der
Durchführung auf [117]. Patienten wurden nicht ausreichend aufgeklärt.
Untersucht wurden Patienten mit Plattenepithelkarzinomen, welche potentiell
resektabel waren [23]. Es konnte kein signifikanter Unterschied in der
Zweijahresüberlebensrate ausgemacht werden (p=0,34). Die Rezidivraten waren
in beiden Gruppen gleich. Eine Folgestudie dieses Kollektivs beschrieb
vergleichbare Fünfjahresüberlebensraten mit einem Trend zum Überlebensvorteil
81
nach definitiver Radiochemotherapie (p=0,147), vor allem bei positivem
Lymphknotenbefall (p=0,061) [105]. Die definitive Radiochemotherapie ist somit
trotz Mängel der beschriebenen Studien eine ernst zu nehmende Alternative zur
operativen Therapie und sollte in weiteren Untersuchungen genauer betrachtet
werden.
4.6 Überleben
In der vorliegenden Studie betrug das mediane Überleben des Gesamtkollektivs
23,7 Monate (95%KI 13,7-33,6). Die Drei- und Fünf-Jahresüberlebensraten
(JÜR) lagen bei 40,5% und 30,3%. In der Subgruppe der R0-resizierten Patienten
lag das mediane Überleben bei 27,3 Monaten (95%KI 11,5-43,0). Diese Zahlen
sind durchaus mit denen aktuell veröffentlichter Studien vergleichbar.
Einschränkend ist zu erwähnen, dass die Todesursache im Studienkollektiv nicht
in die Betrachtung einbezogen wurde.
Insgesamt liegt die altersadjustierte Überlebensrate nach fünf Jahren in
Deutschland bei unter 20% [96]. Eine 2013 veröffentlichte Studie von Makowiec
et al aus Freiburg, welche 304 Patienten einschloss, zeigte ein medianes
Überleben von 33 Monaten und eine 5-JÜR von 35,0% [65]. Diese Ergebnisse
sind wiederum etwas besser als im Leipziger Zentrum.
Eine weitere Studie von 2013 stammt von Tapias et al aus Boston. Es wurden die
Daten von 474 Patienten analysiert und es konnte eine 5-JÜR von 58,1% erreicht
werden [103]. Die Ursache für diesen Unterschied in den Überlebensraten ist
schwierig zu erklären. Es besteht ein Unterschied in der Stadienverteilung. Bei
Tapias et al befanden sich 43,7% der operierten Patienten im cUICC-Stadium I,
während diese Gruppe im Leipziger Kollektiv nur 13,4% (n=11) ausmachte.
Im Vergleich zu einer 2011 veröffentlichten Studie von Hirst et al aus Brisbane
zeigten sich im Leipziger Zentrum bessere Ergebnisse. Bei Hirst et al lag das
mediane Überlegen bei 24 Monaten, die 5-JÜR bei 29% und die Rate der R0-
Resektionen bei 83,4% [49]. Auch im Vergleich zu einer älteren Analyse von
Hofstetter et al aus Houston aus dem Jahr 2002 zeigte das Leipziger Kollektiv
bessere Ergebnisse. Hier lag das mediane Überleben bei 20 Monaten, die 3-JÜR
bei 34% und die R0-Resektionsrate bei 87% [50]. Diesen Trend zu verbessertem
Outcome im Laufe der Zeit beschrieb auch Makowiec in seiner Arbeit [65].
82
Zur besseren Übersicht sind die Überlebensdaten im Folgenden durch Tabelle 47
dargestellt. Es wurden in allen Studien nur Patienten, welche unter kurativem
Ansatz operiert wurden, betrachtet.
83
Tabelle 47: Vergleich der Überlebensdaten
Autor N Histo R0 Medianes
Überleben
(Monate)
3-JÜR
(%)
5-JÜR
(%)
Eigene
Studie
nur R0
82
24
57
76
PC + AC
PC
AC
PC + AC
92,7%
95,8%
91,2%
100%
23,7
18,6
27,3
27,3
40,5
30,3
42,8
44,4
30,3
-
31,5%
33,5%
Makowiec
2013
304
160
141
PC + AC
PC
AC
83,8%
84,4%
85,1%
33,0
25,8
37,0
-
-
-
35%
30%
43%
Tapias
2013
474 PC + AC - - - 58,1%
Hirst
2011
398 PC + AC 83,4% 24,0 - 29,0%
Hofstetter
2002
994 PC + AC 87% 20,0 34,0% -
In der Literatur schwanken die Angaben über die 30-Tages- oder
Krankenhausletalität von 1,5% bis 6%. In nicht spezialisierten Zentren wird sogar
davon ausgegangen, dass die Operation mit einer Letalität von über zehn Prozent
verbunden ist [96]. In Leipzig starben in den ersten 30 postoperativen Tagen 2 der
84 kurativ behandelten Patienten. Dies entspricht einer Krankenhausletalität von
2,4%. Im Laufe der Jahre verbesserte sich die 30-Tagesletalität. Nach Siewert et al
ist das auf eine bessere Selektion der Patienten zurückzuführen, welche durch
Hochrisikoscores objektiver identifiziert werden können [91]. Ein Beispiel hierfür
ist der Bartels-Score, welcher kardiopulmonale, Nieren-, Leber-, zerebrale sowie
die psychosoziale Funktion berücksichtigt [85]. Auch stellte Pieper et al in einer
Metaanalyse fest, dass die Krankenhausletalität in High Volume Hospitals
84
signifikant geringer ist und die Behandlung des Ösophaguskarzinoms daher in
spezialisierten und multidisziplinären Zentren erfolgen sollte [78].
Auch Stein et al beobachtete in einer Literaturrecherche von 2004 einen Trend
zum besseren Langzeitüberleben nach Ösophagektomie [98]. Ursächlich sieht er
hier wie auch Siewert et al die Verbesserungen in der Patientenselektion,
Operationstechniken, dem perioperativen Management, sowie der Einführung
einer individuelleren multimodalen Therapie. Weiterhin würden diese Faktoren
auch die postoperative Lebensqualität verbessern. Dieser Faktor sei ein an
Wichtigkeit gewinnender Parameter des Outcomes.
Kauppi et al untersuchte in einer Studie von 2013 woran Patienten mit
Adenokarzinomen mit niedrigen Stadien verstarben [60]. Eingeschlossen waren
85 Patienten mit den Tumorstadien pT1 und N0. Im Langzeitverlauf verstarb ein
Großteil der Patienten an einem Rezidiv (41%), gefolgt von karzinom- und
therapieunabhängigen Todesursachen (30%). Ein strukturiertes Nachsorgeregime
scheint daher nach Ösophagusresektionen sinnvoll.
Hinsichtlich der Frage, welche Parameter unabhängige prognostische Faktoren für
ein besseres Langzeitüberleben sind, gibt es in der Literatur Kontroversen.
Weitgehende Einigkeit besteht hier beim Resektionsstatus. Eine vollständige
Tumorresektion scheint der wichtigste prognostische Faktor zur Verbesserung des
Langzeitüberlebens zu sein. Siewert et al konnte dies in einer Studie mit 1059
operierten Patienten belegen [92]. Der signifikante Vorteil war hier sowohl bei
Plattenepithel- als auch bei Adenokarzinomen nachweisbar (p<0,001). Auch zwei
aktuelle Studien von 2013 von Makowiec et al (p<0,001) und Ott et al (p<0,001)
bestätigten diese These, wobei die Gruppe um Ott ausschließlich Adenokarzinome
des ösophagogastralen Übergangs untersuchte [65, 77]. Auch in der eigenen
Untersuchung konnte ein signifikanter Vorteil der R0-resizierten Patienten
Festgestellt werden (p=0,000). Ein Vergleich war auch in der Untergruppe der
Adeokarzinome möglich und auch hier stellte die vollständige Tumorresektion
einen Vorteil dar (p=0,000).Die genannten Autoren postulierten auch das T-, N-,
und M-Stadium als etablierte prognostische Faktoren. In den eigenen
Untersuchungen bestätigten sich das T-Stadium für beide Histologien (p=0,010)
und das N-Stadium in der Untergruppe der Adenokarzinome (p=0,002) als
85
prognostische Faktoren. Als weiterer Faktor wurde von Siewert et al (p<0,001)
und Makowiec et al (p<0,003) der histologische Typ des Karzinoms identifiziert
[65, 91]. Hier zeigte sich ein Überlebensvorteil der Patienten mit Adenokarzinom
gegenüber den Patienten mit Plattenepithelkarzinomen. Nach Siewert sei dieser
Unterschied jedoch nicht auf den Zelltyp allein, sondern eher auf die Ungleichheit
im Patientenkollektiv und die Krankheitsentwicklung an sich, zurückzuführen. In
der vorliegenden Studie konnte dieser Effekt nicht nachgewiesen werden
(p=0,458). Desweiteren finden sich zu diesem Thema Studien aus China, welche
sich allerdings ausschließlich mit Plattenepithelkarzinomen beschäftigen. Eine
2011 Patienten umfassende Studie von Chen aus dem Jahr 2013 konnte zusätzlich
zu den bereits besprochenen Faktoren das Alter, das Grading und das UICC-
Stadium als unabhängigen Prädiktor feststellen (jeweils p<0,001) [22]. Liu
veröffentlichte 2011 eine Studie mit 1241 Patienten, in der untersucht wurde
welche Faktoren ein Überleben von mehr als 5 Jahren prognostizieren. Noch nicht
genannte Faktoren waren hier das weibliche Geschlecht, das Alter und der
fehlende Gewichtsverlust [64].
Der Überlebensvorteils kleinerer UICC-Stadien konnte in der vorliegenden Studie
bestätigt werden (p=0,006). Beim Grading wies das operierte Kollektiv keinen
Vorteil im Überleben bei einem besseren Differenzierungsgrad auf (p=0,708).
Hinsichtlich des Geschlechts konnte sogar das Gegenteil des in der Literatur
beschriebenen Faktors beobachtet werden. Das männliche Teilkollektiv überlebte
hier signifikant länger (p=0,014). Gründe hierfür ist zum einen der Effekt der
kleinen Fallzahlen der Frauen (acht Patientinnen). Bei den Frauen wurde zum
Diagnosezeitpunkt in 2 Fällen (25%) ein UICC-Stadium IV festgestellt. Dieser
Anteil lag bei den Männern bei 2,7% (zwei Fälle) und somit deutlich niedriger.
Weiterhin waren die Karzinome bei den weiblichen Patienten anteilig schlechter
differenziert (Grading mindestens 3 bei Frauen 60,0%, bei Männern 49,1%), sie
wiesen eine höhere Rate von Residualtumoren nach der Operation auf (R1 und 2
bei Frauen 3 Fälle und 37,5%, bei Männern drei Fälle und 4,1%) und es trat
häufiger ein Rezidiv auf (bei Frauen 3 Fälle und 42,9%, bei Männern 14 Fälle und
20,3%).
86
4.7 Hintergründe der lokalen Einteilung der Karzinome
Karzinome des oberen Verdauungstraktes werden klinisch recht eindeutig in
Ösophagus-, Kardia- und Magenkarzinome unterteilt. Doch warum gibt es solch
genaue Definitionen, wo oft nur Millimeter zwischen den Zuordnungen
unterscheiden? In Studien konnte bewiesen werden, dass sich Diagnostik und
Therapie je nach Lokalisation deutlich unterscheiden. Im Folgenden sind wichtige
Punkte aufgeführt. Zur Diagnosesicherung dient bei Ösophagus- und
Kardiakarzinomen die Endoskopie mit Probeentnahme und zur Beurteilung der
Tumorausbreitung ein CT. Endoskopischer Ultraschall und PET-CT-
Untersuchungen sind eher für Karzinome des Ösophagus geeignet, da sie dort eine
höhere Spezifität aufweisen. Zur obligaten Diagnostik von Magenkarzinomen
gehören dagegen eine Abdomensonografie und eine Laparoskopie zur direkten
Beurteilung des Metastasierungsgrades und der Operabilität. Große Unterschiede
in der Therapie von Ösophagus- und Magenkarzinomen finden sich hinsichtlich
der Radiochemotherapie. Adenokarzinome des Ösophagus und der Kardia werden
neoadjuvant mit einer Chemotherapie nach einem Schema aus zwei Zyklen zu je
drei Wochen Cisplatin und 5-Fluorouracil behandelt. Bei
Plattenepithelkarzinomen zeigte sich ein Vorteil einer neoadjuvanten
Radiochemotherapie. Nach der aktuellen Leitlinie gilt für Magenkarzinome die
Empfehlung zur perioperativen Chemotherapie. Diese beinhaltet je drei Zyklen
vor und nach der Operation nach ECF (Epirubicin, Cisplatin, 5-Fluorouracil) oder
ECX (Epirubicin, Cispaltin, Capecitabin) Schema. Hier zeigte sich auch ein
Vorteil einer adjuvanten Radiochemotherapie gegenüber einer alleinigen
Operation im Gesamtüberleben und lokaler Tumorkontrolle, doch stieg hier die
Toxizität stark an. Auch die Operationstechniken unterscheiden sich nach
Ursprung der Karzinome. Ösophaguskarzinome werden wie oben beschrieben
lokal resiziert und durch Magenhochzug oder ein Interponat anastomisiert. Für
Karzinome des ösophagogastralen Übergangs empfiehlt die Leitlinie eine
transhiatal erweiterte totale Gastrektomie, bei proximalen Magenkarzinomen
dagegen eine Gastrektomie ohne Resektion von Teilen des Ösophagus. Distale
Magenkarzinome werden mit einer Subtotalen Gastrektomie behandelt. In
palliativen Situationen ist für alle Lokalisationen eine Chemotherapie mit
87
Cisplatin und 5 Fluorouracil möglich. Diese kann das Gesamtüberleben und auch
die Lebensqualität verbessern. Zusätzliche Empfehlungen existieren für Kardia-
und Magenkarzinome bei HER-2 positiven Patienten. Diese können von einer
Behandlung mit Trastuzumab, einem monoklonalen Antikörper, profitieren.
Auch der Topoisomerase-Hemmer Irinotecan zeigte als second line Medikation
bei Magenkarzinomen einen kleinen Vorteil. Der Trend in der Einteilung der
Karzinome des oberen Verdauungstraktes geht jedoch zur Vereinfachung, wobei
aus den oben erläuterten klinischen Vorgehensweisen weiterhin an der
Klassifikation nach Siewert festgehalten wird. Tumoren, welche im Ösophagus
und 5 cm aboral des gastroösophagealen Übergangs liegen werden neuerlich dem
Ösophagus und alle distal gelegenen dem Magen zugerechnet. [5].
4.8 Fehlerbetrachtung
Die vorliegende Doktorarbeit ist eine retrospektive Analyse über einen Zeitraum
von fünf Jahren. Das Studiendesign konnte Fehlerquellen nicht ausschließen. Die
Datenerfassung war zum Zeitpunkt der Erhebung bereits abgeschlossen und auf
ihre Qualität konnte kein Einfluss mehr genommen werden. So ist zu erklären,
dass einzelne Daten fehlen. Auch wurden die Daten nicht standardisiert erhoben.
So war zum Beispiel die Einteilung in distales Ösophaguskarzinom oder
Kardiakarzinom abhängig vom untersuchenden Endoskopiker. Auch zur
Beurteilung des Regresses nach neoadjuvanter Therapie wurden verschiedene
Einteilungen heran gezogen. Es wurde versucht solche Fehlerquellen zu
relativieren, indem immer mehrere Quellen wie Arztbriefe, Endoskopiebefunde
und Berichte der Pathologie zur Datenerhebung genutzt wurden.
Weiterhin gab es im Zeitraum von fünf Jahren Weiterentwicklungen in der
Diagnostik, den Operationsverfahren dem Operationserfolg und dem
perioperativen Management. Dieser Effekt wurde in verschiedenen Studien belegt
und gewonnene Ergebnisse sind somit nur unter Vorbehalt mit aktuelleren Zahlen
vergleichbar [31, 101].
Zur Überlebenszeitanalyse war das Datum des Todes von zentraler Bedeutung.
Dies war zwar in einem Großteil der Fälle eruierbar, jedoch konnten aus den
Angaben der Todesursachen nur selten sicher Rückschlüsse gezogen werden, ob
88
es sich um einen tumorbedingten Tod handelte. Die Ursache des Todes wurde
deshalb nicht in die weitere Betrachtung mit einbezogen.
Ein weiteres Problem ergab sich durch die Einteilung des Kollektivs in
Untergruppen. Da das gesamte Studienkollektiv nur 82 Patienten einschloss, kam
es vor, dass Subgruppen eine zu geringe Fallzahl aufzeigten um miteinander
verglichen werden zu können. Deshalb wurden gelegentlich Untergruppen
zusammengefasst oder Einzelfälle beschrieben. Beispielsweise war es bezüglich
der Analyse der Therapie nicht möglich eine alleinige Operation mit einer
bestimmten Form der neoadjuvanten Therapie zu vergleichen. Es war lediglich
möglich das Patientenkollektiv gesondert zu betrachten, welches eine
neoadjuvante Therapie erhielt, was Chemotherapie, Radiatio und die Kombination
aus beidem mit einschließt. Dies führte zur Vermischung verschiedener
Therapieansätze und es konnten keine Vorteile einer speziellen Therapie
herausgearbeitet werden. Der Vergleich mit internationalen Studien, welche sich
mit dieser Fragestellung beschäftigten, war dadurch ebenfalls nur eingeschränkt
möglich. Weiterhin ergaben sich aus den kleinen Subgruppen Einschränkungen in
der statistischen Auswertung, da kleine Fallzahlen eher anfällig für extreme
Normvarianten und Ausreißer sind. Die Frage, ob die Ergebnisse der Studie auf
den einzelnen Patienten anwendbar sind, bleibt damit zu prüfen.
Die letzte Fehlerquelle liegt schon im Kollektiv selbst, denn es ist wie bereits
erwähnt relativ klein und beschränkt sich auf das Einzugsgebiet Leipzig. Somit
spielen soziale Faktoren wie Ernährung, Umwelt und Gesundheitsbewusstsein,
sowie die Inanspruchnahme medizinischer Vorsorgeuntersuchungen eine Rolle.
Auch die regionale Mentalität und der Bildungsstand der Bevölkerung sind
einflussreiche Faktoren und die Ergebnisse können somit nicht ohne Weiteres auf
ganz Deutschland übertragen werden.
4.9 Abschließende Betrachtungen
Betrachtet man die Daten der vorliegenden Studie abschließend, so fällt auf, dass
die Ergebnisse teilweise mit den in der Literatur beschriebenen Entwicklungen
übereinstimmen. Jedoch konnte die allgemein beschriebene Tendenz zu einer
steigenden Inzidenz von Adenokarzinomen im Leipziger Kollektiv nicht
nachvollzogen werden, obwohl auch hier diese Tumorform anteilig die größte
89
Gruppe bildete. Dieser Trend ist allgemein bekannt und wird die Behandlung und
Prävention des Adenokarzinoms in Zukunft weiter in den Fokus rücken.
Als Faktoren, welche das Überleben beeinflussen, konnten sicher eine geringere
lokale Tumorausbreitung, das Fehlen von Lymphknotenmetastasen, ein geringeres
Tumorstadium und eine vollständige Entfernung des Tumors festgestellt werden.
Dies stellt das behandelnde Team vor die Aufgabe, präoperativ die Ausbreitung
des Tumors so genau wie möglich festzustellen und das operative Vorgehen zu
planen. Mit einem exakten und verlässlichen Staging kann weiterhin der
individuelle Therapieplan optimiert werden.
Jedoch überleben immer noch nur knapp ein Drittel (30,3%) der Patienten die
ersten fünf Jahre nach der Diagnose. Diese Zahl ist verbesserungswürdig. Es wird
und sollte auch weiterhin an mehrdimensionalen Behandlungskonzepten, wie der
neoadjuvanten Radiochemotherapie mit neuen Medikamenten, geforscht werden.
Weiterhin ist die Behandlung von Ösophaguskarzinomen die Domäne von
spezialisierten Zentren. Nur eine ausreichende Fallzahl ermöglicht es Erfahrungen
zu sammeln und vergleichende Studien anzufertigen. Eine interne
Qualitätssicherung sollte kritisch erfolgen um Ergebnisse zu optimieren und das
Überleben und die Lebensqualität der betroffenen Patienten zu verbessern. In der
vorliegenden Studie war eine relativ Hohe Morbiditätsquote zu verzeichnen. Ein
Ansatz zur Verbesserung, insbesondere der postoperativen Insuffizienzrate, wäre
die Reduktion der Zahl der beteiligten Operateure um eine ausreichende
Erfahrungsgrundlage schaffen zu können. Auch die Überprüfung und
Standardisierung des Komplikationsmanagements ist eine mögliche
Verbesserungsoption. Desweiteren bleibt zu prüfen, ob und in welcher Form oben
beschriebene Prognosescores einen positiven Effekt auf die postoperativen
Verläufe der Patienten nehmen können. Ein interessanter Aspekt ist auch die
Denkweise hin zu Alternativen zum operativen Management, wie die definitive
Radiochemotherapie für proximal gelegene Plattenepithelkarzinome. In die
individuelle Therapieentscheidung sollten immer Nutzen und Risiken einer
Operation mit einbezogen und ein Verlängern der Überlebenszeit gegen den
Erhalt der größtmöglichen Lebensqualität abgewogen werden. Anhand der
vorliegenden Daten sollte eine Indikation zur Ösophagusresektion möglicherweise
90
kritischer gestellt werden. Höhere Tumorstadien und die unwahrscheinliche
Durchführbarkeit einer R0-Resektion sprechen dabei eher gegen eine operative
Therapie. Unstimmigkeit herrscht in vielen Punkten bezüglich der empfohlenen
Therapieoptionen des Ösophaguskarzinoms, insbesondere in Bezug auf die
neoadjuvante Therapie. Verschiedene Schemata waren in der Erprobung und
erbrachten unzureichende Ergebnisse, weshalb die angekündigte S3-Leitlinie,
welche im Sommer dieses Jahres erscheinen soll, mit Spannung erwartet wird.
91
5 Zusammenfassung
Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med.
Titel: Retrospektive Analyse der operativ versorgten Patienten mit
Ösophaguskarzinomen und Karzinomen des ösophagogastralen Übergangs der
Jahre 2007 bis 2011 an der Universitätsklinik Leipzig
eingereicht von: Julia Schein
angefertigt in: Universitätsklinik Leipzig, Klinik und Poliklinik für Viszeral-,
Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie
betreut von Prof. Dr. med. Uwe Eichfeld
Mai 2015
Einleitung:
Das Ösophaguskarzinom macht in Deutschland unter den männlichen Patienten
1,8% und unter den weiblichen Patienten 0,6% der Krebsneuerkrankungen aus
und ist somit eine der seltener vorkommenden Krebserkrankungen. Der Anteil der
Krebstoten liegt in Deutschland dagegen bei den Männern bei 3,2% und bei den
Frauen bei 1,1%. Die altersadjustierte Fünfjahresüberlebensrate liegt nach wie vor
unter zwanzig Prozent. Ursachen für diese schlechte Prognose sind das späte
Auftreten einer Dysphagie als Leitsymptom und die frühe Metastasierung bei
oberflächlich liegendem Lymphdrainagesystem. Unterteilt werden die
Ösophaguskarzinome hauptsächlich in die histologischen Typen Plattenepithel-
und Adenokarzinom, wobei in den letzten Jahren eine wachsende Inzidenz der
Adenokarzinome zu verzeichnen ist.
92
Methoden:
In der vorliegenden retrospektiven Arbeit werden Daten von an einem
Ösophaguskarzinom erkrankten Patienten, welche von 2007 bis 2011 an der
Uniklinik Leipzig operativ therapiert wurden, erfasst. Als Datenquelle dienen das
klinikeigene Informationsbearbeitungssystem, das Zentralarchiv der
Universitätsklinik und die Angaben der behandelnden Hausärzte der Patienten.
Die erstellte Datenbank wird mit Hilfe des Statistikprogrammes SPSS
ausgewertet. Von Bedeutung sind hierbei zum Einen deskriptive Statistiken und
zum Anderen die Darstellung von Überlebenszeiten hinsichtlich verschiedener
Faktoren, sowie der anschließende Vergleich mit Zahlen aus der Literatur.
Ergebnisse:
Das Studienkollektiv bestand aus 82 Patienten, wobei das Geschlechterverhältnis
bei zehn zu eins zugunsten des männlichen Geschlechts verteilt war. Im Median
wurde die Diagnose im Alter von 63 Jahren (95%KI 47,1-75,0) gestellt.
69,5% der Patienten (57 Fälle) wiesen ein Adenokarzinom auf, gefolgt von den
Plattenepithelkarzinomen mit 29,3% (24 Fälle). In einem Fall wurde ein
Siegelringkarzinom diagnostiziert (1,2%). Bezüglich der Histologie konnte kein
Überlebensvorteil einer Gruppe ausgemacht werden (p=0,458). Die Erkrankung
war zum Zeitpunkt der Diagnose in vielen Fällen schon fortgeschritten. So wiesen
insgesamt 53,7% der Patienten (44 Fälle) eine Tumorausdehnung von mindestens
cT3 auf. In 62,2% der Fälle (51 Patienten) waren bereits regionale Lymphknoten
befallen (AC 66,7%, PC 50,0%) und 4,9% der Patienten wiesen Metastasen auf
(vier Fälle).
Eine neoadjuvante Therapie erhielten insgesamt 48 (58,5%) Patienten.
Hinsichtlich der neoadjuvanten Therapie handelte es sich in 52,1% der Fälle (25
Patienten) um eine Chemotherapie nach PLF-Schema im Rahmen der AEG-
Studie. Die verbleibenden 47,9% (23 Patienten) erhielten eine andere Form der
Chemotherapie, eine Radiatio oder eine kombinierte Radiochemotherapie. Bei
36,0% der Patienten (neun Fälle), welche eine neoadjuvante Chemotherapie nach
PLF-Schema im Rahmen der Leipziger AEG-Studie erhielten, handelte es sich um
Nonresponder. In der Gruppe der Adenokarzinome konnte kein signifikanter
Vorteil einer neoadjuvanten Therapie festgestellt werden (p=0,222). Bei den
93
Plattenepithelkarzinomen gab es einen signifikanten Überlebensvorteil der
Patienten, welche nicht neoadjuvant therapiert wurden (p=0,005). Vergleicht man
die Überlebenszeiten der Patienten welche eine neoadjuvante Therapie nach PLF-
Schema erhielten gegenüber den Patienten, welche eine andere Form der
neoadjuvanten Therapie ehrhielten, so konnte kein Überlebensvorteil
nachgewiesen werden (p=0,926). Auch der Vergleich mit Patienten welche keine
neoadjuvante Therapie erhielten, zeigte keinen signifikanten Überlebensvorteil
einer Gruppe (p=0,440).
Im Studienkollektiv wurden 81 Patienten (98,8%) unter kurativem Therapieansatz
operiert. Die Resektion erfolgte zu 86,6% (71 Fälle) durch eine
thorakoabdominale oder transthorakale Ösophagusresektion mit
Lymphadenektomie, zu 6,1% (fünf Fälle) durch eine transhiatale oder
transmediastinale Ösophagusresektion und zu 7,3% (sechs Fälle) durch eine
erweiterte Gastrektomie. Hier konnte im Überleben kein signifikanter Vorteil
gegenüber einer transmediastinalen oder transhiatalen Ösophagustresektion
festgestellt werden (p=0,464). Die Kontinuität wurde in 90,2% der Fälle (74
Patienten) durch einen Magenhochzug wiederhergestellt. Die Anastomose lag in
75 Fällen intrathorakal (91,5%), in sieben Fällen (8,5%) zervikal und wurde zu
90,2% durch einen Ringstapler geschaffen (74 Patienten). Signifikante
Überlebensvorteile wurden für keinen der operationsassoziierten Parameter
gesehen. In 65 Fällen (92,7%) konnte der Tumor vollständig entfernt werden. Hier
zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil der Patienten mit R0-Resektion
gegenüber denen mit Residuum (p=0,000). Sie überlebten im Median 21,7
Monate länger als Patienten mit R1- oder R2-Resektion. Die häufigste
postoperative Komplikation war mit 20,7% (17 Fälle) die
Anastomoseninsuffizienz. Betrachtet man nur die zervikal gelegenen
Anastomosen, so sah man in vier von sieben Fällen eine Insuffizienz (57,1%).
Unter den 75 thorakal gelegenen Anastomosen wurden 13 Insuffizienzen
beobachtet (17,3%). Zu 19,5% (16 Fälle) entwickelten die Patienten nach der
Operation eine Pneumonie und in 11,0% (neun Fälle) eine Stenose.
Unter den Patienten wurde in 17 Fällen (22,4%) ein Rezidiv festgestellt. Der
Überlebensvorteil ohne Rezidiv war nicht signifikant (p=0,082), zeigte jedoch
94
eine deutliche Tendenz zum Vorteil beim Ausbleiben eines Rezidivs im
Langzeitüberleben.
Insgesamt starben 47,6% der Patienten (39 Fälle) innerhalb des
Beobachtungszeitraums. Das mediane Überleben des gesamten Kollektivs lag bei
23,7 Monaten (95%KI 13,7-33,6).
Zusammenfassend konnten signifikante Überlebensvorteile für das männliche
Geschlecht, eine niedrigere lokale Infiltrationstiefe des Tumors (pT), das Fehlen
von regionalen Lymphknotenmetastasen im Gesamtkollektiv und in der Gruppe
der Adenokarzinome (pN), ein niedrigeres pUICC-Stadium ebenfalls im
Gesamtkollektiv und in der Gruppe der Adenokarzinome, eine R0-Resektion und
in der Subgruppe der Plattenepithelkarzinom die alleinige Operation ohne
neoadjuvante Therapie festgestellt werden.
Diskussion:
Betrachtet man die Daten der vorliegenden Studie wird deutlich, dass die
Ergebnisse teilweise mit den in der Literatur beschriebenen Entwicklungen
übereinstimmen. Die allgemein beschriebene Tendenz zu einer steigenden
Inzidenz von Adenokarzinomen konnte im Leipziger Kollektiv nicht
nachvollzogen werden, obwohl auch hier diese Tumorform anteilig die größte
Gruppe bildete. Ursache dieser Entwicklung sei der wachsende Anteil
übergewichtiger Personen in der Bevölkerung und die damit verbundene
steigende Inzidenz der gastoösophagealen Refluxkrankheit.
Der Anteil der Überlebenden nach 5 Jahren ist mit 30,3% mit anderen Zentren
vergleichbar. Als Faktoren, welche dieses Überleben beeinflussen, konnte analog
zur Literatur die vollständige Entfernung des Tumors festgestellt werden. Dies
stellt das behandelnde Team vor die Aufgabe, präoperativ die Ausbreitung des
Tumors so genau wie möglich festzustellen und bei fortgeschrittenen Stadien und
bei unwahrscheinlicher Durchführbarkeit einer R0-Resektion die
Operationsindikation kritisch zu stellen.
Momentan besteht weder für eine bestimmte Operationstechnik, noch für eine
neoadjuvante Therapie ausreichende Evidenz. In der vorliegenden Studie war eine
Auffälligkeit, dass eine neoadjuvante Therapie das Überleben von Patienten mit
Plattenepithelkarzinomen sogar signifikant verkürzte. Dieser Effekt könnte durch
95
die hohe Toxizität und der damit verbundenen Verschlechterung des
Allgemeinzustandes der Patienten oder der Verzögerung einer Operation bei
unwirksamer neoadjuvanter Therapie sein. Warum dieser Effekt jedoch nur
Patienten mit Plattenepithelkarzinomen betrifft, bleibt im Erklärungsansatz
spekulativ. Es wird und sollte auch weiterhin an mehrdimensionalen
Behandlungskonzepten geforscht werden. Aktuelle Ansätze sind hierbei die
Erweiterung der neoadjuvanten Radiochemotherapie mit Cisplatin und 5-
Fluorouracil um Docetaxel oder der Einsatz zielgerichteter Therapie in Form des
monoklonalen Antikörpers Cetuximab gegen den epidermalen
Wachstumsfaktorrezeptor. Beide Ansätze konnten die hohen Erwartungen bislang
nicht erfüllen. Abschließende Studien bleiben abzuwarten.
Die Behandlung von Ösophaguskarzinomen ist weiterhin die Domäne von
spezialisierten Zentren und Operateuren. Nur eine ausreichende Fallzahl
ermöglicht es Erfahrungen zu sammeln und Morbiditäts- und Mortalitätsraten zu
senken.
Mit großer Erwartung blicken Operateure desweiteren auf die Veröffentlichung
der neues S3-Leitlinie für die Therapie von Ösophaguskarzinomen, welche im
Juni 2015 erwartet wird.
96
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105
7 Abbildungsverzeichnis
ABBILDUNG 1: EINTEILUNG DER KARDIAKARZINOME NACH SIEWERT [75] ........................................................ 1
ABBILDUNG 2: KLINISCHE EINTEILUNG DES ÖSOPHAGUS [75] ...................................................................... 17
ABBILDUNG 3: HISTOLOGIE IM ZEITVERLAUF ............................................................................................. 30
ABBILDUNG 4: LAGE DER MALIGNOME NACH HISTOLOGIE ........................................................................... 31
ABBILDUNG 5: KLINISCHES UICC-STADIUM NACH HISTOLOGIE ..................................................................... 33
ABBILDUNG 6: PUICC STADIEN NACH HISTOLOGIE ..................................................................................... 42
ABBILDUNG 7: ÜBERLEBENSZEIT DES GESAMTKOLLEKTIVS ............................................................................ 50
ABBILDUNG 8: ÜBERLEBENSZEIT NACH GESCHLECHT ................................................................................... 51
ABBILDUNG 9: ÜBERLEBENSZEIT NACH HISTOLOGIE .................................................................................... 52
ABBILDUNG 10: VERGLEICH DER ÜBERLEBENSZEIT VON KARDIAKARZINOMEN GEGENÜBER NICHTKARDIAKARZINOMEN
DES ÖSOPHAGUS ........................................................................................................................ 53
ABBILDUNG 11: ÜBERLEBENSZEIT NACH PT-STADIUM ................................................................................. 54
ABBILDUNG 12: ÜBERLEBENSZEIT NACH PN-STADIUM ................................................................................ 55
ABBILDUNG 13: ÜBERLEBENSZEIT NACH CM-STADIUM ............................................................................... 56
ABBILDUNG 14: ÜBERLEBENSZEIT NACH POSTOPERATIVEM UICC-STADIUM .................................................... 57
ABBILDUNG 15: ÜBERLEBENSZEIT DER ADENOKARZINOME NACH NEOADJUVANTER THERAPIE ............................. 59
ABBILDUNG 16: ÜBERLEBENSZEIT DER PLATTENEPITHELKARZINOME NACH NEOADJUVANTER THERAPIE ................. 60
ABBILDUNG 17: ÜBERLEBENSZEIT NACH LAGE DER ANASTOMOSE .................................................................. 62
ABBILDUNG 18: ÜBERLEBENSZEITEN NACH ANASTOMOSENTECHNIK .............................................................. 63
ABBILDUNG 19: ÜBERLEBENSZEIT NACH ASA-SCORE .................................................................................. 64
ABBILDUNG 20: ÜBERLEBENSZEIT NACH R-STATUS ..................................................................................... 65
ABBILDUNG 21: ÜBERLEBENSZEIT NACH REZIDIV ........................................................................................ 66
106
8 Tabellenverzeichnis
TABELLE 1: RISIKOFAKTOREN FÜR ÖSOPHAGUSKARZINOME [33] .................................................................... 5
TABELLE 2: T-KLASSIFIKATION NACH UICC 2002 [89] .................................................................................. 8
TABELLE 3: N-KLASSIFIKATION NACH UICC 2002 [89] ................................................................................. 8
TABELLE 4: M-KATEGORIE NACH UICC 2002 [89] ...................................................................................... 8
TABELLE 5: PROGNOSTISCHE STADIENEINTEILUNG FÜR ADENO- UND PLATTENEPITHELKARZINOME NACH UICC 2002
[115]......................................................................................................................................... 9
TABELLE 6: T-KLASSIFIKATION NACH UICC 2010 ....................................................................................... 10
TABELLE 7: N-KLASSIFIKATION NACH UICC 2010 ...................................................................................... 10
TABELLE 8: M-KLASSIFIKATION NACH UICC 2010 ..................................................................................... 10
TABELLE 9: GRADING [71] ..................................................................................................................... 11
TABELLE 10: PROGNOSTISCHE STADIEN DER PLATTENEPITHELKARZINOME DES ÖSOPHAGUS NACH UICC 2010 [115]
............................................................................................................................................... 12
TABELLE 11: PROGNOSTISCHE STADIEN DER ADENOKARZINOME DES ÖSOPHAGUS UND DES ÖSOPHAGOGASTRALEN
ÜBERGANGS NACH UICC 2010 [115] ........................................................................................... 13
TABELLE 12: RESIDUALTUMOR-KLASSIFIKATION [71] .................................................................................. 18
TABELLE 13: UNTERTEILUNG DER LOKALISATION VON ÖSOPHAGUSKARZINOMEN [43]....................................... 22
TABELLE 14: GEWICHTSGRUPPEN NACH BMI [116] ................................................................................... 23
TABELLE 15: CHILD-PUGH-KLASSIFIKATION [71, 82] ................................................................................. 24
TABELLE 16: ASA KLASSIFIKATION [32] ................................................................................................... 25
TABELLE 17: HÄUFIGKEIT DER KLINISCHEN T-KLASSIFIKATION (CT) ................................................................. 31
TABELLE 18: HÄUFIGKEIT DER KLINISCHEN N-KLASSIFIKATION (CN) ............................................................... 32
TABELLE 19: HÄUFIGKEIT DER KLINISCHEN M-KLASSIFIKATION (CM) .............................................................. 32
TABELLE 20: KLINISCHES UICC-STADIUM ................................................................................................. 32
TABELLE 22: ALKOHOLKONSUM .............................................................................................................. 34
TABELLE 23: BMI NACH HISTOLOGIE ....................................................................................................... 35
TABELLE 24: BEGLEITERKRANKUNGEN NACH HISTOLOGIE ............................................................................. 36
TABELLE 25: ART DER NEOADJUVANTEN THERAPIE NACH HISTOLOGIE ............................................................ 37
TABELLE 26: HÄUFIGKEITSVERTEILUNG DER OPERATIONSVERFAHREN ............................................................. 39
TABELLE 27: HÄUFIGKEIT DER PT-KLASSIFIKATION ...................................................................................... 40
TABELLE 28: HÄUFIGKEIT DER PN-KLASSIFIKATION ..................................................................................... 40
TABELLE 29: HÄUFIGKEIT DER PL-KLASSIFIKATION ...................................................................................... 40
TABELLE 30: HÄUFIGKEIT DER PV-KLASSIFIKATION ...................................................................................... 40
TABELLE 31: HÄUFIGKEIT DER PPN-KLASSIFIKATION .................................................................................... 40
TABELLE 21: GRADING .......................................................................................................................... 41
107
TABELLE 32: POSTOPERATIVES UICC-STADIUM ......................................................................................... 42
TABELLE 33: VERGLEICH DER PRÄ- UND POSTOPERATIVEN UICC-STADIEN ....................................................... 43
TABELLE 34: R-STATUS ......................................................................................................................... 44
TABELLE 35: ADJUVANTE THERAPIE ......................................................................................................... 45
TABELLE 36: KRANKHEITSVERLÄUFE ......................................................................................................... 46
TABELLE 37: POSTOPERATIVE KOMPLIKATIONEN ........................................................................................ 47
TABELLE 38: AUFTRETEN UND ART DES REZIDIVS NACH PUICC-STADIUM ....................................................... 48
TABELLE 39: LOKALISATION DER FERNREZIDIVE .......................................................................................... 49
TABELLE 40: ÜBERLEBENSRATEN NACH HISTOLOGIE .................................................................................... 52
TABELLE 41: ÜBERLEBENSRATEN DER PT-STADIEN ...................................................................................... 54
TABELLE 42: ÜBERLEBENSRATEN NACH POSTOPERATIVEM UICC-STADIUM ..................................................... 57
TABELLE 43: MITTLERE ÜBERLEBENSZEITEN NACH HISTOLOGIE UND PUICC-STADIUM ...................................... 58
TABELLE 44: ÜBERLEBENSRATEN VON ADENOKARZINOMEN MIT UND OHNE NEOADJUVANTE THERAPIE ................. 59
TABELLE 45: ÜBERLEBENSZEITEN NACH OPERATIONSVERFAHREN ................................................................... 61
TABELLE 46: ÜBERLEBENSZEIT NACH LAGE DER ANASTOMOSE ...................................................................... 62
TABELLE 47: VERGLEICH DER ÜBERLEBENSDATEN ....................................................................................... 83
108
9 Danksagung
Nach Abschluss meiner Dissertation möchte ich allen herzlich danken, die mich
bei der Durchführung und Fertigstellung dieser Arbeit unter stützt haben:
Meinen Doktorvater, Herrn Prof. Dr. Uwe Eichfeld für die Überlassung des
Themas und die Betreuung der Arbeit. Ebenso Herrn Dr. Gereon Gäbelein für
seine konstruktiven Hinweise und Anregungen, aber besonders für die Förderung
und Unterstützung und den gewährten Freiraum.
Weiterhin danke ich allen angeschriebenen Hausärzten für ihre Mitarbeit, welche
mir bei der Datenerhebung so zahlreich und freundlich unterstützten. In diesem
Zusammenhang ich auch Frau Müglich zu erwähnen, welche mir beim
Schriftwechsel und bei Kostenfragen sehr behilflich war.
Mein besonderer Dank gilt weiterhin den Mitarbeitern des Institutes für
Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie der Universität Leipzig,
welche mich in mathematischen Fragen im Rahmen der biostatistischen Beratung
sehr unterstützten.
Nicht zuletzt danke ich meinen Eltern Manuela und Dr. Thomas Schein, meinem
Freund Vladimir Bogatkin und meinen Kommilitoninnen Judit Richter, Karoline
Kley und Patricia Lenke für ihre Unterstützung, die anregenden Diskussionen und
die Aufrechterhaltung der Motivation.
109
10 Lebenslauf und wissenschaftlicher Werdegang
Schulbildung Gymnasium Bis 07/2006 Gymnasium am Markt, Hettstedt
� Abiturnote: 1,5 Universität Promotion Ab 11/2010 Universität Leipzig, Klinik für Visceral-,
Transplantations-,Thorax und Gefäßchirurgie � Thema: Retrospektive Analyse der operativ
versorgten Patienten mit Ösophaguskarzinomen und Karzinomen des ösophagogastralen Übergangs der Jahre 2007 bis 2011 an der Universitätsklinik Leipzig
Staatsexamen 10/2006-09/2013 Universität Leipzig, Leipzig
� Studiengang: Humanmedizin � Gesamtnote: 2,6
Urlaubssemester 10/2009-03/2010 Work and Travel , Neuseeland Arbeitserfahrung Ärztin in Weiterbildung Seit 05/2015 Allgemeinmedizinische Praxis, Hettstedt
� Dr. med Thomas Schein 11/2013-04/2015 Helios Klinik , Sangerhausen
� Abteilung: Innere Medizin Studentische Hilfskraft 09/2010-12/2011 Helios Klinik , Hettstedt
� Abteilung: Orthopädie und Unfallchirurgie
Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne
unzulässige Hilfe oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel
angefertigt habe. Ich versichere, dass Dritte von mir weder mittelbar noch
unmittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten haben, die im
Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen und dass die
vorgelegte Arbeit weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher
Form einer anderen Prüfungsbehörde zum Zweck einer Promotion oder eines
anderen Prüfungsverfahrens vorgelegt wurde. Alles aus anderen Quellen und von
anderen Personen übernommene Material, das in der Arbeit verwendet wurde oder
auf das direkt Bezug genommen wird, wurde als solches kenntlich gemacht.
Insbesondere wurden alle Personen genannt, die direkt an der Entstehung der
vorliegenden Arbeit beteiligt waren.
Leipzig, den
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Julia Schein