Retrometabolic drug design
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Retrometabolic Drug Design
Inizi anni ‘80 ad oggi Tipi di approcci Alcuni esempi Brevetti e Industrie Farmaci sul mercato e in fase clinica
(Retrometabolism-based drug design and targeting Burger’s medicinal chemistry and drug discovery
Vol.2 chapter 15 2003)
Prof. Nicholas Bodor Direttore del centro Drug Discovery Università
Florida (USA) IVAX corp. chief scientific officer: responsabile drug
discovery, preclinical research & development. Autore di 190 brevetti e 500 pubblicazioni The Retrometabolism Based Drug Design and
Targeting Conference May 11-14, 2003, Palm Coast, Florida, USA
TEOREMA di ARIENS“LESS CHEMICAL, LESS TOXICITY”
Effetti collaterali collegati con attività intrinseca
Target molecolari distribuiti in tutto il corpo
Metabolismo genera tossici o differenti in attività
Delivery sito-specifico (Chemical delivery system)
Metabolismo controllato e diretto (Soft Drug)
MIGLIORE INDICE TERAPEUTICO
Chemical Delivery System (CDS) / Soft drug (SD)
Chemical Delivery SystemTipi di approcci CSD Brain-targeting (ormoni steroidei,
antiinfettivi, antivirali, antiretrovirali, anticancro, anticonvulsivanti, Inibitori MA0, antidemenza, NSAIDs, anestetici, peptidi)
CSD enzima-attivato sito-specifico (β-bloccanti adrenergici)
CSD con ancoraggio transiente al recettore (antagonisti oppioidi)
1,4-diidrotrigonellina/trigonellina
Reazione redox converte lipofilo (T) in idrofilo quaternario (T+)
Reazione ubiquitaria legata a NAD(P)H NAD(P+) Reazione non genera radicali tossici Trigonellina eliminata per trasporto attivo dal
cervello
N+
X
O
D
N
X
O
D
HH
X=O;NH
T-D T+-D
Brain-targeting CSD (trigonellina)
Complessi ciclodestrina 2-idrossipropil β-ciclodestrina
Bassa tossicità Aumenta la solubilità del composto e del
complesso (su E2-CDS 250.000 volte) Aumenta la stabilità alla ossidazione (su E2-
CDS 10 volte) Migliora la distribuzione tissutale (su E2-CDS
evita precipitato nei polmoni)
Brain-targeting CSD (trigonellina)
Fattore di arricchimento nel cervello
Brain-targeting CSD (molecular packaging)
Aumentare trasporto passivo Assicurare stabilità enzimatica Effettuare lock-in per fornire targeting
Brain-targeting CSD (molecular packaging)
1° step: diffusione passiva2° step: ossidazione3° step: idrolisi gruppo L
esterasi/lipasi4° step: idrolisi gruppo T+S
dipeptidil peptidasi
Brain-targeting CSD (fosfonati)
CSD enzima-attivato sito-specifico
CSD con ancoraggio transiente al recettore
Brevetti Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
(US1992096) Claims: steroid sex hormone, antiinflammatory steroid Redox amino acids and peptides containing them
(EP0293071(A1), US5639885) claims: peptide farmacologicamente attivo 2-20 aa in posizione non terminale, in particolare encefalina o LHRH analoghi
Quaternary pyridinium salts (US5079366) Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by
sequential metabolism (US5624894, WO9406450 (A1)) Brain-specific drug delivery (US5525727, EP0218300(A3))
claims: farmaci CNS attivi e per uso CNS Brain-specific analogues of centrally acting amines
(US4771059) claims: aminoacido neurotrasmettitore, in particolare GABA
Soft DrugTipi di approcci
Analogue soft drug (antimicrobici, anticolinergici, antiaritmici, ACE inibitori, DHFR inibitori, cannabinoidi, Bloccanti canali Ca2+, antipsoriasi)
Inactive metabolite-based soft drug (pesticidi, β-bloccanti, anticolinergici, agonisti β2, oppioidi analgesici, corticosteroidi, estrogeni)
Active metabolite-based soft drug (bufarolol β2 agonista)
Activated soft drug (antimicrobici, alchilanti) Pro-soft drug (antipsoriasi, antiinfiammatori)
Analogue soft drug Analogo attivo del farmaco Isosterico/isoelettronico rispetto al farmaco Attività locale e in acuto Metabolismo controllato e diretto ad opera
di enzimi idrolitici Metaboliti inattivi con rapida eliminazione
Carbossilesterasi Ubiquitarie (plasma, fegato, cervello, stomaco, colon, macrofagi,
monociti)
Ampia gamma di esteri e ammidi idrolizzati Velocità di reazione rapida rispetto alle
reazioni redox Non appesantisce metabolismo epatico e
clearance renale. Differente velocità di idrolisi per differenti
specie animali (Es. esmololo 2.3 vs 27.2 min; flestololo 54 vs 1 min ratto vs umano)
Antibatterici
?
Antipsoriasi
ACE inibitori
Anticolinergici
Inactive metabolite-based soft drug
Scelta dell’opportuno metabolita inattivo Trasformazione in soft drug SD isosterico/isoelettronico rispetto al lead Metabolismo controllato e diretto ad opera
di enzimi idrolitici Genera il metabolita inattivo di partenza
Anticolinergici
Attività
SAR di anticolinergici
Analgesici oppioidi
β-bloccanti
Active metabolite-based soft drug
Activated soft drug
Hard drug ArC-Cl/soft drug R1R2C-N-Cl Meno corrosivi e a basso potenziale Cl Stabili in acqua e come polvere
Pro-soft drug
Antiinfiammatori
Vantaggi
Si migliora l’indice terapeutico Si evita tossicità non localizzata o “long-term” Si semplifica il profilo di attività/distribuzione Si eliminano “drug-interactions”
Computer-Assisted Design Generazione rule-based dei soft drug Calcolo descrittori geometrici (volume,
area superficiale, ovalità) Calcolo proprietà elettroniche ( momento
di dipolo, polarizzabilità, potenziale di ionizzazione) e distribuzione di cariche
Calcolo di solubilità e logP Ranking dei soft drug candidati
Scelta dei derivati isosterici/isoelettronici
RF=11.16
RF=12.09
RF=15.76
RF=1.85
Labilità idrolitica Relazione quantitativa struttura -metabolismo
(QSMR) su 67 composti di 7 differenti classi Log t 1/2=-3.805+0.172Ωh
O=-10.146qc= +0.112QlogP (n=67 r=0.899 σ=0.356)
Brevetti Inactive metabolite approach to soft drug
design (US6610675) claims: antiinfiammatori steroidei
Enhancement of activity and/or duration of action of soft anti-inflammatory steroids for topical or other local application (WO2005000317)
Compound and methods for the prevention and treatment of diabetic retinopathy (US2004082501)
(segue)
Soft beta adrenergic blocking agents (US5578332)
Anticholinergic compounds, composition and methods of treatment (US5637601)
Composition and method for enhancing permeability of topical drugs (WO9003163)
IVAX corporation Adaprolol, antiglaucoma β- bloccante adrenergico
Phase II Cronaze (BNP-166), soft corticosteroide
trattamento del morbo di Crohn Phase II (regional ileitis).
Estredox, brain-targeted estrogeno trattamento sintomi menopausa Phase II
Soft corticosteroide per trattamento dell’asma
ARYx Therapeutics, Inc.
(segue) Prodotti in fase di ricerca
Marketed drugs Esmolol (Brevibloc®), controllo velocità ventricolare Remifentanil (Ultiva), analgesico Loteprednol etabonate (Alrex®, Lotemax®),
antiinfiammatorio per uso oftalmico
O
O
N
O
O
.HCl
N
OOO
NO
O.HCl
O
OO
O
O
O
Cl
OH
H
H
Esmolol
Remifentanil Loteprednol etabonate