Resorpcija i Raspodjela Lijekova
-
Upload
denis-fazlic -
Category
Documents
-
view
190 -
download
2
description
Transcript of Resorpcija i Raspodjela Lijekova
PUTEVI PRIMJENE, RESORPCIJA I RASPODJELA
LIJEKOVA
• Dva osnovna procesa koja odredjuju konc. lijeka u svakom trenutku i na svakom mjestu u organizmu su:
1. Transport molekula lijeka 2. Hemijska transformacija
• 1. Transport molekule lijeka- na dva načina:
1. prenos u većoj količini (bulk flow,npr u krvotoku)2. Prenos difuzijom - zavisi od : - liposolubilnosti lijeka - veličine molekule
Kretanje molekula lijeka kroz ćelijske barijere
• 4 glavna načina za prolaz malih molekula kroz ćelijske membrane :
1.DIFUZIJA DIREKTNO KROZ LIPIDNI DVOSLOJ 2.Difuzija kroz vodom ispunjene pore
“akvaporini” 3.TRANSMEMBRANSKIM NOSAČIMA 4.Pinocitozom
DIFUZIJA KROZ LIPIDNI DVOSLOJ
• Broj molekula koji prolazi kroz membranu, odredjen je:
1. koeficijentom permeabilnosti
(na njega utiču particioni i difuzioni koeficijent)
2. koncentracijskim gradijentom
pH i jonizacija
- mnogi lijekovi su slabe baze ili kiseline, te postoje u jonizovanom i nejonizovanom obliku
- Jonizovani oblici- niska liposolubilnost- Nejonizovani oblici- dostižu jednaku konc u
svim prostorima jer prolaze kroz membranu- Jonizacija utiče na : - brzinu kojom lijekovi prolaze kroz
membrane - na ravnotežnu raspodjelu molekula lijeka
izmedju vodenih prostora, ukoliko izmedju njih postoji razlika u pH
Npr. resorpcija ASPIRIN-a (kiseli lijek)
TRANSPORT POSREDOVAN NOSAČIMA• Ovakvi transportni sistemi uglavnom uključuju molekule nosače tj.
transmembranski proteini koji vezuju jedan ili više molekula ili jona, mijenjaju konformaciju i oslobađaju ih sa druge strane membrane.
• Transportni sistemi mogu da funkcionišu pasivno (olakšana difuzija-transport se vrši niz njihov EH gradijent) i aktivno (spregnuti sa EH-im gradijentom Na+ ).
• Kod proste difuzije brzina transporta raste proporcionalno sa koncentracijskim gradijentom.
• Kod aktivnog transporta pri visokim koncentracijama liganda može doći do saturacije nosača pa brzina transporta dalje ne raste. Postoji mogućnost kompetitivne inhibicije transporta (pr. lijekovi koji inhibiraju deponovanje specifičnih neurotransmitera u nervni završecima).
• Nekoliko je mjesta u organizmu gdje je od značaja transport lijekovima posredovan nosačima, a to su : renalni tubuli, bilijarni trakt, krvno-moždana barijera i gastrointestinalni trakt (pr. G-glikoprotein – igra važnu ulogu u resporpciji, raspodjeli i eliminaciji lijekova ).
• Dva su faktora veoma bitna za raspodjelu i eliminaciju lijekova : 1. Vezivanje za proteine plazme2. Raspodjela u masno i ostala tkiva
VEZIVANJE ZA PROTEINE PLAZME • Pri terapijskim koncentracijama, većina lijekova je prisutna u plazmi uglavnom u
vezanom obliku (veoma mala količina je nevezana-farmakološki aktivna).• Najznačajniji protein plazme za kojeg se vezuju proteini plazme je albumin za koga
se vezuju kiseli lijekovi,npr. varfarin-NSAIL, i neki bazni lijekovi, hlorpromazin- triciklični antidepresiv. Ostali značajni proteini su β-globulin i kiseli glikoprotein koji vezuju neke bazne lijekove (hitin).
• Stepen vezivanja lijeka za proteine zavisi od :1. Koncentrecije slobodnog lijeka2. Afiniteta za vezno mjesto na proteinu 3. Koncentracije proteina• Za većinu lijekova koncentracija vezanog lijeka mijenja se proporcionalno sa
koncetracijom slobodnog lijeka i ne dolazi do saturacije pošto je potrebna niska koncentracija za terapijski efekat.(pr. albumin, 0.6 mmol/l, kapacitet za veznje lijeka-1.2 mmol/l). Neki lijekovi (tolbutamid i neki sulfonamidi) ispoljavaju svoje djelovanje tek pri onim konc. u plazmi pri kojima se vezivanje za proteine približava saturaciji (konc. slobodnog lijeka dalje raste neproporcionalno u odnosu na vezani lijek)
• Između lijekova može se javiti kompeticija, tj. primjena lijeka B može smanjiti vezivanje lijeka A pa se stoga konc. slobodnog lijeka A poveća (sulfonamidi izazvaju taj efekat jer se pri terapijskim konc. vezuju za oko 50 % veznih mjesta).
RASPODJELA U MASNO TKIVO I OSTALA TKIVA
• Masno tkvio predstavlja veliki nepolarni prostor. Dva su faktora koja ograničavaju kumulaciju lijekova u masno tkivo :
1. Efektivni particioni koeficijent masno tkivo:voda2. Slaba prokrvljenost masnog tkiva (manje od 2% ukupnog minutnog volumena)• Efektivni particioni koeficijent mast:voda je za većinu lijekova nizak (morfin je
liposolubilan ali je EPK mast:voda 0,4). Tiopenton sa druge strane ima EPK 10 pa je njegova upotreba, kao intravenskog anastetika za kratkotrajno iniciranje anestetika, ograničena.
• Pri akutnoj primjeni veoma je mali broj lijekova (opšti anastetici) sposoban za kumulaciju u masno tkivo. Međutim, pri hroničnoj upotrebi liposolubilnih lijekova kumulacija u masno tkivo je često značajna (benzodiazepini). Kesnobiotici kao što su insekticidi pri hroničnoj izloženosti može se kumulirati u ovaj prostor.
• Antimalarijski lijek – hlorokin (koristi se u terapiji reumatidnog artritisa) ima veliki afinitet za melanin pa se pri produženom liječenju ovim lijekom kod pacijenata može javiti retinopatija (zbog njegovog nakupljanja u melaninskim granulama mrežnjače).
• Tetraciklini se sporo akumuliraju u kostima i zubima, zbog velikog afiniteta za kalcijum pa se ne primjenjuju kod djece.
• Amjodaron – antiaritmik nagomilava se u jetri, plućima i u masnom tkivu.
Dispozicija(raspoređivanje) lijeka
Dispozicija lijeka može se podijeliti u 4 faze:
• Resorpcija sa mjesta primjene
• Distribucija unutar organizma
• Metabolizam• Ekskrecija
• Glavni putevi primjene lijeka su: Per os(oralni) Sublingvalni Rektalni Primjena na druge epitelne
površine(koža, rožnjača, nazalna sluznica)
Inhalacioni Injekcioni • Supkutani• Intramuskularni• Intravenski• Intratekalni
• 75% per os primjenjenog lijeka resorbuje se za 1-3 sata. Najvažniji faktori koji to mogu promjeniti su:
- gastrointestinalni motilitet - splanhički protok krvi - veličina čestica i formulacija lijeka - fizičko-hemijski faktori
Biološka raspoloživost lijekaIzraz biološka raspoloživost označava dio per os primjenjenog lijeka koji prelazi u
sistemsku cirkulaciju,uzimajući u obzir i resorpciju i lokalnu metaboličku transformaciju.
Biološka raspoloživost nije isključivo karakteristika preparata lijeka,već razlike u aktivnosti enzima u zidu crijeva ili jetri u ph u želucu,takođe utiču na biološku raspoloživost.
Ako se lijek potpuno resorbuje za 30 minuta njegova max.conc.u plazmi će imati mnogo veču vrijednost nego da je resorpcija sporija.
Sublingvalna primjena:
Je korisna kada je potrebno postići brzo djelovanje (npr.gliceril trinitrat,direktno ulazi u sistemsku cirkulaciju).
Rektalna primjena:
Mogu se primjeniti lijekovi koji treba da djeluju lokalno kao i lijekovi koji treba da ispolje sistemske efekte, (npr.diazepam kod djece u status epilepticusu).
Primjena na kozi:
Primjenjuju se lijekovi kada se želi postići lokalni efekt na koži,(npr.površinski primjenjeni steroidi).
Nazalni sprejevi:
Neki analozi peptidnih hormona su neaktivni ako se daju per os jer se brzo razgrađuju u gastrointerstinalnom traktu,ali se u dovoljnoj mjeri resorbuju kroz nazalnu sluznicu da bi se ostvario terapijski efekat.
Kapi za oči:
Mnogi lijekovi se primjenjuju u obliku kapi za oči,lijek može djelimično da se resorbuje iz oka i pređe u sistemsku cirkulaciju pri čemu se javljaju neželjeni efekti.
Primjena inhalacijom:
Lijekovi koji treba da ispolje svoj efekt u plućima primenjuju se inhalaciono u obliku aerosola,(glukokortikoidi i bronhodilatatori primjenjuju se na ovaj naćin da bi se postigla visoka lokalna koncentracija u pluććima a sistemski neželjeni efekti sveli na minimum.
Injekciona primjena:
Subkutana ili intramuskularna injekcija lijeka obično proizvodi brži efekat nego per os primjena,ali brzina resorpcija mnogo zavisi od mjesta davanja injekcije i lokalnog protoka krvi.
Metode za odlaganje resorpcije:
Dodatak adrenalina lokalnim anesteticima smanjuje reasorpciju anestetika,produžava anestetički efekat i smanjuje sistemsku toksičnost.
Upotreba relativno nerastvornih sporooslobađajućih oblika koji se iniciraju u obliku vodene suspenzije ili kao uljani rastvor(prokain penicilin).
Subkutana implantacija čvrstih peleta gdje je brzina reasorpcije proporcionalna površini implantata.
Intratekalna injekcija:
Iniciranje lijeka u subarahnoidalni prostor koristi se za postizanje nekih specijalnih terapijskih ciljeva.Metotreksat se primjenjuje na ovaj način u lijećenju nekih oblika leukemije kod djece da bi se sprječio recidiv u CNS.