Résistance aux antibiotiques: le retour à l'ère prébiotique ? par Moreno GALLENI, Frédéric...
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Transcript of Résistance aux antibiotiques: le retour à l'ère prébiotique ? par Moreno GALLENI, Frédéric...
Jeudi 5 Février
Résistance aux antibiotiques : le retour à l’ère prébiotique ?
Prof. Moreno GALLENI, Laboratoire de Macromolécules biologiques, ULg
Dr Frédéric KERFF, Centre d’Ingénierie des Protéines, ULg
Dr Sébastien RIGALI, Centre d’Ingénierie des Protéines, ULg
Résistance aux antibiotiques : le retour à l’ère prébiotique ?
Dr Galleni Moreno, Frédéric Kerff et Sébastien RigaliCentre d’Ingénierie des Protéines, Université de Liège
Rencontre Liège Créative- BioLiège, 5 février 2015
Molécules qui inhibent de manière spécifique la croissance des bactéries in vivo
Faible cytotoxicité
Les antibiotiques interfèrent avec des mécanismes essentiels à la vie des microorganismes
NO
R
OH
COOH
Péname(pénicilline) Cépheme
(céphalosporine)
MonobactameCarbapénème
N
S
COOH
R'O
O
RNH
N
SR
ONH
OCOOH
1
23
45
6
123
456
7 8
NO
O
RNH
SO3H
Vancomycine
Lincomycin
Tetracycline
Colistin
-Lactames
Bactériostatique
Bactéricide
Effet bactériostatique ou bactéricide d’antibiotique envers Lysteria monocytogenes (Carryn et al, AAC, 2002, 46, 2095)
Un grand nombre d’antibiotiques sont des métabolites secondaires produits par des champignons ou bactéries
Staphylococcus epidermitis
Penicillium notatum
Sir Alexander Fleming,Prix Nobel 1945
En 2005 12000 composés possédant des activités antibiotiques ont été répertoriés160 d’entre eux peuvent être utilisés en chimiothérapie
Champignons: Pencillium notatum , Cephalosporium species
Bactéries: Streptomyces spp6000 métabolites connus dont 80 possédant des activités antibiotiques (activités anti tumorales ou antifongiques)
Acide clavulanique, carbapénèmes, macrolides,tétracyclines, aminoglycosides, glycopeptides, ……
Médecine humaine65 %
Médecine vétérinaire29%
Facteur de croissance 6% (786 T)
(interdit en EU depuis 2006)
8528 T
3902 T
En EU, 13000 T d’antibiotiques consommés par an
En 60 ans, plus 1.200.000 Tonnes d’antibiotiques déversés dans l’environnement
Il y a un besoin constant de nouveaux antibiotiques
Antibiotic resistance rise continuesBy James Gallagher Health editor, BBC News
Antibiotic resistance now 'global threat',WHO warns
By Pippa Stephens Health reporter, BBC News
Superbugs to kill 'more than cancer' by 2050Comments (565)
Composition de la paroi bactérienne
• Bactérie à Gram + • Bactérie à Gram -
Prescott, 2007
- Enterobacteriaceae- Pseudomonas aeruginosa- Acinetobacter baumanii
- Streptococcus- Staphylococcus- Clostridium difficile
Etapes de la synthèse du peptidoglycane
Cytoplasme
Périplasme
Fructose-6-P
Glucosamine-6-P
Glucosamine-1-P
GlcNAc-1-P
UDP - GlcNAc
UDP-GlcNAc-enolpyruvate
UDP-MurNAc
UDP-MurNAc-L-Ala
UDP-MurNAc-dipeptide
UDP-MurNAc-tripeptide
UDP - MurNAc-pentapeptide
GlmS
GlmM
GlmU
GlmU
MurA
MurB
MurC
MurD
MurE
MurF
Polymerization
MraY
MurG
PBPs
acetyl-CoA
UTP
PEP
NADPH
L-Ala
D-Glu L-Glu
meso -DAP
D-Ala-D-Ala D-AlaDdl
MurI
Membranecytoplasmique
C55-PP-MurNAc-pentapeptide
C55-PP-MurNAc(pentapeptide)-GlcNAc
P
= Lipid I
= Lipid II
P
P
C55-P
Antibiotiques ciblant la synthèse du peptidoglycane
Cytoplasme
Périplasme
Fructose-6-P
Glucosamine-6-P
Glucosamine-1-P
GlcNAc-1-P
UDP - GlcNAc
UDP-GlcNAc-enolpyruvate
UDP-MurNAc
UDP-MurNAc-L-Ala
UDP-MurNAc-dipeptide
UDP-MurNAc-tripeptide
UDP - MurNAc-pentapeptide
GlmS
GlmM
GlmU
GlmU
MurA
MurB
MurC
MurD
MurE
MurF
Polymerization
MraY
MurG
PBPs
acetyl-CoA
UTP
PEP
NADPH
L-Ala
D-Glu L-Glu
meso -DAP
D-Ala-D-Ala D-AlaDdl
MurID-cycloserine
vancomycincolicin M
penicillinscephalosporinsmoenomycins
fosfomycin
Membranecytoplasmique
liposidomycinsmureidomycins
bacitracin
C55-PP-MurNAc-pentapeptide
C55-PP-MurNAc(pentapeptide)-GlcNAc
P
= Lipid I
= Lipid II
P
P
C55-P
Polymérisation du peptidoglycane par les Penicillin Binding Proteins(PBPs)
PBPs de classe A :- Activité transglycosylase (TG)- Activité transpeptidase (TP)
Sung et al, PNAS 2009
PBPs de classe B :- Activité transpeptidase (TP)
Sauvage et al, PLoS One 2014
Inhibition des PBPs par la pénicilline et PBPs de faible affinité
- Le PBP2a de S. aureus et le PBP5 d’E. faecium sont 2 exemples de PBPs ayant modifier leur site actif afin de devenir résistant à la pénicilline
- Clostridium difficile produit également un PBP résistant
Ceftobiprole et ceftaroline, cephalosporines de 5ième génération
Active on:Penicillin-resistant Staphylococcus aureus (production of β-lactamase) Methicillin-resistant S. aureus (PBP2a)Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae(PBP2x)EnterococciPseudomonas aeruginosaEnterobacteriaceae (even some exhibiting β-lactam-resistance by means of the production of a narrow-spectrum β-lactamases)
Ceftobiprole ceftaroline
PBP2a-ceftobiprole, Lovering et al, JBC 2012
Les β-lactamases, principal mécanisme de résistance face aux pénicillines
β-lactamases Sérine:- Classe A, C, DInhibiteurs disponibles actif sur les classes A et C:- Acide clavulanique- Tazobactam- sulbactam
Tem-1 P99 OXA-10
IMP-1 CPHA FEZ-1
Métallo β-lactamases:- Classe I, II, III
Pas d’inhibiteur disponible!!!
Avibactam, nouvel inhibiteur de β-lactamases
L’avibactam est le premier inhibiteur de β-lactamase à ne pas posséder de noyau β-lactam à être en phase de développement clinique. Inhibiteur réversible d’ESBLs, de carbapenemases de classe A (e. g. KPC) et de certaines classe D (OXA-48) et de classe C de type AmpC Dévelopé en combinaison avec la ceftaroline, la ceftazidime et l’aztreonam Ceftazidime-avibactam récemment approuvé par la FDA
Complexe CTX-M15 – avibactam
Lahiri et al, AAC 2013
Spectres d’activité des nouvelles combinaisons β-lactam/inhibiteur de β-lactamase
Docquier JD, personal communication
Les transglycosylases, une cible attrayante
Sung et al, PNAS 2009
PBPs de classe A (PBP1b de E. coli) Transglycosylases monofonctionnelles
(SaMtgA)
- Responsable de la synthèse des chaines de glycane
- inhibiteur connu: la moenomycin qui se lie au site donneur (pas d’utilisation thérapeutique)
Heaslet et al., J.Struct.Biol. 209
Analogues du lipide II
Bury et al, Biochemical Pharmacology, 2015
- Premières molécules à se lier au site accepteur et liaison coopérative avec la moenomycin
- Affinité du meilleur au moins bon:62 > 44 > 43 > 21 > 61 = 57 > 56
- Existence de variants de MtgApermettant de détecter l’interactiond’inhibiteurs potentiels par fluorescence
Antibiotic Resistancelessons from environmental microbiology
Dr Sébastien RigaliCentre for Protein Engineering
University of LiègeLiège Creative February 4th 2015
Selman Waksman (1888-1973)
in the early 1900
Soil microbiology: an unfashionable pursuit
Alexander Fleming (1881-1955)Actinomycetes
(ray fungi)
Streptomyces : ‘twisted fungi’a complex multicellular sporulating bacteria
vegetativehyphae
surface
aerialhyphae
(nutrition)
(reproduction)
ActinomycetesOther bacteriaFungi
Useful Natural compounds from Microorganisms
StreptomycinNobel prize 1952
Selman Waksman
S. cavuligerusclavulanic acid
new golden
Age
The known microbial antibiotics are the tip of an iceberg
Cryptic antibiotics
M. Maciejewska, ULg, 2014A. Kelner, 1949
Streptomyces coelicolor
Actinorhodin Prodiginines
The known microbial antibiotics are the tip of an iceberg
Cryptic antibiotics
Streptomyces coelicolor
CrypticMetabolites
Rigali, Titgemeyer et al 2008
Lambert, Traxler et al 2008
in the early 1900 1990 = Not a HOT topic
Environmental Microbiology became trendy
The known microbial antibiotics are the tip of an iceberg
IF: 5.0
IF: 9.3 IF: 6.2
IF: 7.0
Novel microorganisms
Hazel BartonUniversity of Akron (USA)
The known microbial antibiotics are the tip of an iceberg
Novel microorganisms
The known microbial antibiotics are the tip of an iceberg
Uncultivable microorganisms Eleftheria terrae
The known microbial antibiotics are the tip of an iceberg
We just picked up the low hanging fruits!
Cryptic antibiotics+
Novel species+
Uncultivable microorganisms
How do antibiotic-producing microbes avoid suicide ?
All Streptomyces spp are multidrug resistant!
Sommes-nous si nostalgiques de l’ère préantibiotques ?
Antibiotic Resistancelessons from environmental microbiology
Dr Sébastien RigaliCentre for Protein Engineering
University of LiègeLiège Creative February 4th 2015
Leaf-cutting ants(Atta/Acromyrmex octospinosus)
Fungus garden : obligate symbiosis(Leucoagaricus)
streptomycetes, nature little helpers: Ants fungus garden handfarmers
Sommes-nous si nostalgiques de l’ère préantibiotques ?