RESGECLIMS: Reuniões semanais da ginecologia endócrina, climatério e medicina sexual GINECOLOGIA...
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RESGECLIMS:Reuniões semanais da
ginecologia endócrina, climatério e medicina sexual
GINECOLOGIA FMABC
Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMABC – Disciplina de Ginecologia – Prof. Dr. César Eduardo Fernandes
Orientador: Dr Luciano M. PompeiR1 Greice C. Tarabay
R2 FelipeR3 Veronica J. Ayres
29/04/2013
Obesidade, resistência à insulina e diabetes:diferenças entre os gêneros e papel dos receptores de estrogênio
Obesidade: um fator de alta prevalência para risco cardiovascular
Combinação ↑ consumo + sedentarismo= ↑ prevalência de obesidade (epidemia global)
Obesidade reconhecida como fator de risco independente para eventos cardiovasculares (associação com HAS, DM, DLP)
WHO, 2000, French et al. 2001, Barton & Furrer 2003, James
2008Yusuf et al. 2004Mokdad et al. 2003, Ogden et al. 2007
Risco > indivíduos ↑ circunferência abdominal (fonte de mediadores inflamatórios → resistência insulínica, alteram o perfil lipídico, PA e inflamação vascular)
AT-II, endotelina-1: ↑ risco aterosclerose (IAM, AVC)
Obesidade e dçs associadas são mal-tratadas na Atenção Primária
Van Gaal et al. 2006WHO, 2000, Yusuf et al. 2004, Ogden et al. 2007
Bramlage et al. 2004, Stewart et al. 2009
Diferenças entre gêneros e efeitos da menopausa na adiposidade e distribuição de gordura corporal
↓ estrogênio processo de envelhecimento →Obesidade mudanças no estilo de vida pós-menopausa
Modelos animais mostram que ↓ estrogênio pós-ooforectomia resulta em aumento da adiposidade corporal, que pode ser revertida com a administração exógena de estrogênio
Shi & Clegg 2009, Barton 2010
Estrogênio: regula distribuição de gordura corporal em humanos e animais
Pré-menopausa: ♀ tendem a depositar gordura subcutâneo, enquanto que ♂ tendem a acumular gordura visceral
Polimorfismo gene do receptor de estrogênio (ERα) mostra aumento da gordura abdominal em ♀ pré-menopausa
Okura et al. 2003Enzi et al. 1986
Shi & Clegg 2009, Brown et al. 2010
↓ produção endógena de estrogênio pós-menopausa aumenta o risco cardiovascular
Nos ♂, mutação no gene ERα pode levar a resistência à insulina, e níveis aumentados de IGF-1, dç arterial coronariana precoce
Barton & Meyer 2009Sudhir et al. 1997
Alvos celulares e função do estrogênio
Estrogênios: grupo de moléculas esteróides, que compreendem a 17β-estradiol, estrona, estriol
Interagem com sistemas não-reprodutivos
Gruber et al. 2002
Estrogênio: age nos receptores de células-alvo como fatores de transcrição para regular expressãode genes, para controle do crescimento, diferenciação celular e homeostase
Meyer et al. 2009
Identificados 2 RE (ERα e ERβ). Ativação induz cascata de sinalizações que leva aos “rápidos efeitos” do E, mediada pela GPER (receptor de estrogênio ligado à proteína G)
GPER: localizada no retículo endoplasmático; presente no tecido adiposo, sistema imune, cardiovascular e SNC. Associada à obesidade, resistência à insulina e câncer hormônio-dependente
Walter et al. 1985, Green et al. 1986,Greene et al. 1986, Kuiper et al. 1996Hammes & Levin 2007, Meyer et al. 2009
Martensson et al. 2009, Nadal et al. 2009, Prossnitz & Barton 2009
Produção de estrogênio e seu papel na obesidade
Pré-menopausa: ovários sintetizam 17β-estradiol
Peri-menopausa: depleção dos folículos ovarianos diminui produção do hormônio
Pós-menopausa: predomina a estrona
Gruber et al. 2002
Na pós-menopausa, a principal fonte de androgênios é a adrenal. Conversão periférica da testosterona e androstenediona em 17β-estradiol e estrona, pela enzima aromatase (tec adiposo)
Essa aromatização está acelerada em indivíduos obesos pelo gde nº de adipócitos
Siiteri 1987Cleland et al. 1985
Nível Plasmático de Esteróides nas Mulheres Nível Plasmático de Esteróides nas Mulheres vs.vs. StatusStatus Menopausal Menopausal
Adaptado de Baster,JE. In: Lobo RA (ed). Treatment of Menopausal Woman: Basic and Clinical Aspects. 2nd ed. Philadelphia:Lippicott,Willians & Willians,1999:142.Judd, HL et al. J Clin Endocrinol Metab. 1974;39:1020-24.
Síntese de E na pós-menopausa é determinada por
Atividade física diminui níveis de estrona
Mudanças no perfil hormonal podem levar até 6 anos para ocorrer
Haffner et al. 1991, Kaye et al. 1991, Baglietto et al. 2009
Com o aumento da obesidade abdominal, ocorre diminuição da globulina ligadora de hormônios sexuais
Obesidade leva a aumento do risco de desenvolver tumores sensíveis a hormônios, como CA de mama, em ♂ e ♀ obesos
Haffner et al. 1991, Kaye et al. 1991, Baglietto et al. 2009Rinaldi et al. 2006, Brinton et al. 2010
Níveis séricos de E estão aumentados em ♂ com hipogonadismo, que é causado pelo aumento da aromatização de androgênios no tecido adiposo
Os níveis plasmáticos de E são menores nos ♂, se comparados às ♀, porém as concentrações locais podem ser muito maiores
Schneider et al. 1979, Cleland et al. 1985, Siiteri 1987
Sugioka et al. 1987
Zitzmann 2009
Maffei et al. 2004, 2007
Obesidade CentralSíndrome Metabólica
Obesidade CentralSíndrome Metabólica
GenéticaEpigenética
Ingesta/Atividade Física
Hipercortisolismoesplâncnico
Programaçãoperinatal
Hipogonadismo GH, TSH
Resistênciainsulínica
HAS, DM2, Esteatose hepática, Apnéia do sono, Risco CV
Papel do estrogênio no peso corporal e resistência à insulina
Peso corporal aumenta em diversas condições associadas à deficiência de E (ooforectomia, SOP, deficiência aromatase)
E: aumenta a saciedade (SNC), associação com grelina, leptina, insulina, neuropeptídeo Y
Pedersen et al. 1992, Asarian & Geary 1999, Jones et al. 2000, Gambineri et al. 2002, Misso et al. 2003, Takeda et al. 2003, Maffei et al. 2007
Brown & Clegg 2010
Pacientes com deficiência estrogênica + resist insulínica podem ser tratados pela suplementação exógena de E
E: aumenta sensibilidade dos hepatócitos à insulina, ↓ gliconeogênese e glicogenólise, ↑ secreção de insulina pela ilhotas de Langerhans, previne apoptose cels β, ↓ citocinas pró-inflamatórias e ↑ ação da insulina
Bailey & Ahmed-Sorour 1980, Morishima et al. 1995, Jones et al. 2000, Takeda et al. 2003Ahmed-Sorour & Bailey 1981
Adiposidade visceral + nível E baixo nos ♂ pode estar associado a maior taxa de resist insulínica quando comparado à ♀ pré-menopausa, contribuindo para as diferenças entre os sexos com relação a risco cardiovascular
Geer & Shen 2009Meyer et al. 2006
Importância do ERα e β na função da insulina no DM e obesidade
Ratos com falta de ERα desenvolveram obesidade e DLP, porém, o consumo alimentar não diferiu com relação ao grupo controle. Mas o gasto energético estava diminuído
E: ajuda na produção de insulina nos ratos diabéticos (efeito ERα-dependente)
Musatov et al. 2007Heine et al. 2000
Le May et al. 2006
♂ com ↓ ERα apresentou intolerância à glicose e resistência à insulina
Estudo recente: 17β-estradiol reduziu expressão sintetase NO inflamatória na aorta no grupo ratos saudáveis e com falta de ERβ. O mesmo não foi visto nos ratos com falta de ERα
Smith et al. 1994Cignarella et al. 2009
Funções metabólicas do receptor de proteínaG ligada ao estrogênio
GPER tem alta expressão nos sistemas cardiovascular/reprodutor, ilhotas, adipócitos, neurônios e céls inflamatórias
Associação deficiência GPER e ↑ adiposidade visceral
Prossnitz et al. 2008, Prossnitz & Barton 2009Hugo et al. 2008, Haas et al. 2009, Liu & Mauvais-Jarvis 2009, Liu et al. 2009, Martensson et al
Evidências do uso tamoxifeno e raloxifeno (agonistas GPER) dá suporte à teoria de que a ativação da GPER tem efeito inibitório sobre a ingestão de alimentos, peso corporal e massa adiposa
Revankar et al. 2005, Lin et al. 2009, Chow et al.2010, Meyer et al. 2010 and E.R. Prossnitz unpublishedobservation 2010
Deficiência de GPER predispõe à perda de céls β e diminuição produção insulina pós stress oxidativo
GPER: importante regulador estrogênio-dependente do metabolismo da glicose e controle do peso corporal
Liu et al. 2009
Conclusões
E: regulador do peso corporal, distribuição de gordura, resistência à insulina; sexo-dependente
Terapia E: benefícios em relação à adiposidade e risco de diabetes; efeitos adversos como aumento risco de CA mama e tromboembolismo
Necessários mais estudos para saber real relação entre GPER e ERα e β
Obesidade está associada com aumento risco cardiovascular
Prevenção da obesidade pode reduzir risco de doenças associadas à obesidade como CA mama
Harvie et al. 2005
Em vista do crescente número de crianças diabéticas tipo 2, hipertensas, com esteatose hepática, combinada à falta de atividade física, são necessárias ações para se evitar o declínio da expectativa de vida e complicações da obesidade
Olshansky et al. 2005, Stewart et al. 2009Belcher et al. 2010, Chen et al. 2005
Denzer et al. 2009, Alisi et al. 2010
OBRIGADA!