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Schématisation simplifiée de l’activation de la réponse humorale et cellulaire
AgCPA
CD8 CD4B
Th
TcytotoxPlasmocyteAc
Phagocytose - Présentation
Sélection
Multiplication
Différenciation
Cytotoxicité -Neutralisation
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Il y a plusieurs modes de réponses selon :La nature de l’antigèneLa nature des cellules présentatrices et leurs récepteurs mis
en jeul’environnement en cytokinesLa "génétique" du patientEt bien d’autres choses connues et inconnues
Mais surtout il y a des non réponses :Passive par ignorance (non présentation, pas de cellules
spécifiques..)Active (tolérance)
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L’immunité humorale
Définition :
Humorale (les humeurs = liquides)sang (sérum, plasma), LCR, larmes, sécrétions(muqueuses, lait)tous les liquides extra-cellulaires
Sérique limitée en principe au sérum mais de portéebeaucoup plus large, en raison de son exploration facile et de sa connexion (équilibre ,) avec tous les compartiments extra cellulaires de l’organisme.
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Répartition des Igdans les différents compartiments
sang Autres liquides
En équilibre mais avec des coefficient de diffusion variables suivant les barrières (exemple sang/LCR) qui entrainent des différences de concentration
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Généralités sur la production des anticorps
Préexistence dans la moelle avant tout contact avec l’antigène(génération aléatoire du complexe VDJ donc de l’activité anticorps)
La production en quantité importante est déclenchée par les contacts antigéniques
Disponibilité grande à l’ensemble de l’organisme (de par leur grande solubilité et donc diffusion dans tous les espaces extracellulaires)meilleure diffusion des IgG / aux IgM
Affinité qui va augmentant avec :les stimulations antigéniquesles isotypes IgG > IgM
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Les phases indépendantes et dépendantes de l’antigène
Indépendante : Dans la moelleGénération au hasard de la spécificité anticorps par réarrangement VDJ.Elimination des auto-anticorps (voir Thymus pour les T)Passage dans la circulation de lymphocytes B
exprimant une IgM qui vont coloniser rate et ganglions
Dépendante de l’antigène :Contact épitope IgM de membrane (BCR) entraîne L’activation de la cellule avec l’aide d’un CD4Th et de co-signaux CD40-CD40L & B7CD28
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Signaux de vie ou d’activation
Au stade immature dans la moelle :seulement 10% des B survivront (sélection négative)si l’antigène entre en contact avec l’IgM de membrane :
la cellule se met en apoptose.Or les seuls antigènes (en principe présents) dans la moelle sont des auto-antigènes. C’est donc un moyen de faire "le ménage" => sélection négative des B
Au stade mature :Si Th et co-signaux sont présents
Cellule mémoire Différenciation en plasmocyte
activation
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Chronologie des contacts avec l’Ag
Réponse primaire : la première
Réponse secondaire : la seconde
Réponse anamnestique : se souvient encore bien qu’apparemment il n’y ait plus d’anticorps !
Lieu d’activation des lymphocytes BPour les antigènes circulants : majoritairement dans la rate
Pour les antigènes tissulaires : dans le ganglion de drainage
CD8 naïf
CD4 activé
Expansion(clonale)
Expansion(clonale)
Prolifération
CD4 naïf
CD8 activé
CD8Mémoire
Vie longue
CD4Mémoire
Vie longue
CD8effecteur
Vie courte
CD4effecteur
Vie courte11
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Un dialogue (coopération) à 3 ou à 2 pour une réponse humorale
Ces cellules sont regroupées et en contact étroit par la présence de l'antigène ou ses épitopes dans un ganglion
BCD4
CD
BCD4
Le lymphocyte B joue en premier le rôle de CPA.
Rappel : le CD4
CD4 CD8 B
aide le CD8 aide le B
CD4
Le CD4 est dit h (helper) parce qu’il aide d’autres cellules à faire mais il peut aussi empêcher, il est alors dit régulateurs (on n’ose pas dire suppresseur)
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Dynamique de la réponse humorale
Temps(semaines)
Titre
Réponseprimaire
Réponsesecondaire
IgM
Premier contact Deuxième contact
IgG ou IgA ou IgE
Dynamique de la réponse humorale
Premier contactavec l’antigène
Temps delatence
Deuxième et xième contactavec l’antigène
Isotype TitreAc
Durée
Long(1 semaine)
Court(qq jours
à qq heures)
IgM
Autre queIgM
Faible
Elevé
Courte
Longue
AffinitéAc
Faible
Forte
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Pourquoi cette différence de temps de réponse en réponse primaire et secondaire ?
GanglionLymphatiqueMuqueuse
Ag
La deuxième fois : il y a beaucoup plus de cellules répondeuses (y compris in situ) donc une probabilité de rencontre entre les différents partenaires plus grande, donc production plus rapide.
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Conséquences pratiques
La nécessité de faire des rappels lors des vaccinations
La datation des contacts antigéniques :à des fins diagnostiques (rétrospectives) (était ce bien une
pathologie due a ce virus identifié par la production d’anticorps spécifiques avec à la clé d’éventuelles décisionnelles thérapeutiques (grossesses à risque)
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Le profil des anticorps renseigne sur les événements antérieurs
Mise à profit des changements du profil anticorps consécutifs aux contacts successifs avec l’Ag:
Changement d’isotypeIgM = primaireAutre que IgM (le plus svt IgG) = secondaire,
mais "mélange possible d’isotypes"Taux des anticorps (titre +- élevé)
mais dépendant du moment de l’exploration
Mais grande prudence pour interpréter des résultats(éventuel recours à un deuxième prélèvement dans un
intervalle de temps bien précis pour consoliderl’interprétation
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L’environnement de l'antigène conditionne en partie l'isotype en réponse secondaire
Muqueux : IgA et IgGPb des vaccins oraux
Sous cutanée ou IM (vaccins) : IgG
Des doses faibles répétées : IgE ?
Mais surtout le type de coopération avec les T CD4 et les cytokines en présence
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L’orientation vers une réponse humorale
L’orientation vers une réponse cellulaire
Antigène CPA(CD1>CD2)
Th(Th1 > Th2)
CytokinesIL-12,IFNγγγγ
Antigène CPA(CD2>CD1)
Th(Th2 > Th1)
CytokinesIl-3,4,5,6
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Régulation de la réponse humorale
Par le taux circulant de l'isotype quelle que soit l’activité anticorps
un des effets des IvIg ?(ex : peut être la désensibilisation en transplantation).
Par le taux circulant de la spécificité anticorpspar blocage par les Ac circulants de l'accès des
épitopes au BCR par inhibition de l’activation des lymphocytes B par des Ig non membranaires fixées sur
l’antigène et liées par le FcgRII membranaire du lymphocyte B
Par l'équilibre du réseau idiotype anti-idiotype ?
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Interactions membranaires activatrices du lymphocyte B
S S
antigène
S S
antigèneC3d
CD19
CD21
ITAM
Transduction du signal
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Rôle d’anticorps préexistants dans l’inhibition du lymphocyte B
S S
antigèneC3d
CD19
CD21
Transduction du signal
CD32 (FcγγγγRIIb)(récepteur pour le fragmentFc des IgG)
Anticorpspréexistantsoluble
Fonction des anticorpsActifs sur les germes extra cellulaires
(mais aussi intracellulaires comme les virus en empêchant leur
diffusion de cellule à cellule (vaccins anti viraux très efficaces)
Neutralisationtoxines ex : botuliniquefonction :
agrégation, adhésion, mobilité des bactéries :(ex : strepto & caries dentaires;
pili des gonocoques) médicament : insuline et résistance chez le
diabétique traitéAgglutination (in situ)Précipitation (in situ)Hémolyse (complément dépendante)Opsonisation (coopération avec les phagocytes)ADCC (coopération avec les cellules NK)
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Exploration des IgQualitative : électrophorèse & immunofixation
distribution :Polyclonale , oligoclonale, monoclonaleQuantitative ou dosage
Isotypes en routine : (dosage pondéral)IgG IgA IgM (explo de l’immunité)
sous classes des IgGIgE (explo de l’allergie)
Spécificité : c.à.d. mesure de l'activité anticorps sérodiagnostic, titrage
In situ : (biopsies, frottis )étude des cellules productrices d'Igou dépôts d'Ig sur des cellules ou des organites
(membranes basales,..)
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Dosage des Ig
Taux des isotypesà interpréter en fonction de l'age.en fonction de la pathologie
ex : cachexie, pertes urinaires, digestives
Taux des activités anticorpsà interpréter en fonction des normes spécifiques expressions en Unités +ou- arbitrairesreproductibilitéprécision
Coût d’un dosage des IgG IgA et IgMremboursement secu B85 (85 x 0.27 = 23 €)
La réactionantigène anticorps
• Bases moléculaires
• Notions de spécificitéet
de réaction croisée
• Conséquences in vivo 30
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Energie grandeAc réactif & spécifique
Energie très faibleAc non spécifique
De plus un anticorps a au moins 2 sites anticorps,ce qui augmente les effets
La réaction antigène anticorps
EpitopeSite
anticorps
EpitopeSite
anticorps
EpitopeSite
anticorps
Energie suffisanteAc faiblementSpécifique= réaction croisée
Conséquences
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Sur l’anticorps :Diminution du taux (par élimination du complexe antigène
anticorps ou simplement sa non disponibilité dans un test de laboratoire
Ex : après accident aigu peu de chances de trouver l’anticorps ce qui rend difficile le diagnostic de l’accident
Sur l’antigène :Rien ou presque ou…Neutralisation (ex toxine tétanique)Immobilisation in situ (précipitation si l’Ag était soluble) avec
d’éventuelles lésions locales (ex glomérule)Activation du complémentActivation : PN, macrophages, NK, mastocyte, eosinophile,..Régulation de la production des AC