Renina y Angiotensina

Revista Venezolana de Endocrinologa y Metabolismo 3

Artculo recibido en: Diciembre 2009. Aceptado para publicacin en: Enero 2010.Dirigir correspondencia a: Dr. Marcos M. Lima. [email protected]

Rev Venez Endocrinol Metab 2010; 8(1): 3-10

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA Y RIESGO CARDIO-METABLICO. RevisinMarcos M. Lima1, Jos Carmelo Nuccio2, Marjorie Villalobos1, Christopher Torres3, NathalieBalladares31Unidad de Endocrinologa. Instituto Autnomo Hospital Universitario de los Andes. 2Centro de InvestigacionesCardiolgicas. Instituto Autnomo Hospital Universitario de los Andes. 3Laboratorio de Estudios Cardiovascularesy Neurociencias. Universidad de Oriente. Ncleo Bolvar.

RESUMENEn aos recientes el concepto clsico del sistema renina angiotensina ha experimentado cambios sustanciales.La identificacin de los nuevos componentes del sistema renina angiotensina ha contribuido a modificarnuestro entendimiento acerca de su funcin en condiciones fisiolgicas as como en diversas enfermedades. Eneste artculo de revisin nos enfocaremos en el papel de este sistema endocrino en el riesgo cardiometablico.Palabras Clave: Sistema renina angiotensina, angiotensina II, hipertensin, diabetes.

ABSTRACTIn the past few years the classical concept of the renin-angiotensin system has experienced substantial changes.The identification of the new components of the renin-angiotensin system have contributed to switch ourunderstanding about its function in physiological situations and in several diseases. In this review we willfocus on the role of this endocrine system in the cardiometabolic risk.Key Words: Renin-angiotensin system, angiotensin II, hypertension, diabetes.

El Sistema Renina Angiotensina (SRA) esconsiderado un sistema endocrino cuyosmetabolitos activos tienen una amplia variedadde funciones en diferentes rganos y tejidos.En la circulacin, una proteasa altamenteespecfica denominada renina, es capaz deconvertir el angiotensingeno de origenheptico en un decapptido la angiotensina I(Ang I), el cual a su vez es convertido a angio-tensina II (Ang II) por accin de la enzimaconvertidora de angiotensina (ECA)1 Estaenzima se encuentra altamente expresada enlas membranas de las clulas endoteliales de lacirculacin pulmonar y tiene la capacidad deinactivar tambin al sistema de lasbradicininas2.En aos recientes, el concepto del SRA haexperimentado cambios sustanciales, uno deellos es el descubrimiento del SRA tisular o lo-cal, el cual se caracteriza por la presencia de loscomponentes del SRA a nivel de los tejidos3.En el ao 1971 Ganten y cols.4 demostraron porprimera vez que los componentes del SRApodan ser producidos localmente a nivel de

varios rganos y tejidos, y este SRA local pareceser regulado independientemente del SRAcirculante, pero tambin puede interactuar coneste ltimo. De esta manera, los efectos del SRAlocal pudieran ocurrir en las mismas clulas queproducen los pptidos (efecto intracrino yautocrino), en clulas vecinas (efecto paracrino)o a travs de la circulacin a rganos o tejidosespecficos3,5.Este nuevo entendimiento del SRA hapermitido una mejor comprensin del efectode este complejo sistema endocrino en variosrganos, as como su participacin en un grannmero de patologas que pueden ocurrir comoconsecuencia de la sobreactividad de estesistema. En este artculo trataremos la relacinque existe entre el SRA y el riesgocardiometablico.

COMPONENTES DEL SISTEMA RENINAANGIOTENSINAAngiotensingenoEl angiotensingeno es una glucoprotena de452 aminocidos producido en el hgado, as

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como en otros tejidos incluyendo el corazn,riones y tejido adiposo, el cual circula comoun pptido biolgicamente inactivo. Por mediode la accin de la renina, el angiotensingenoes convertido en Ang I, el cual constituye elpptido precursor del SRA1.

ReninaLa renina es una proteasa producida por lasclulas del aparato yuxtaglomerular del riny es considerada una enzima clave del SRAdebido a la naturaleza limitante de su actividadhidroltica sobre el angiotensingeno1. En aosrecientes la renina ha adquirido mayorimportancia debido al descubrimiento del re-ceptor de prorenina/renina (RPR, del ingls re-nin prorenin receptor). El RPR es un receptortransmembrana expresado en grandescantidades en las clulas mesangiales, corazn,cerebro, adipocito visceral y en las clulas delmsculo liso vascular6,7.La (pro)renina representa del 70 al 90% de larenina circulante en sujetos normales y ms del95% en pacientes con diabetes mellitus6,7. La(pro)renina es un zimgeno catalticamenteinactivo que se une al RPR e induce un incre-mento en la conversin cataltica de angioten-singeno a Ang I. Adems, la unin de la

(pro)renina a su receptor genera una cascadade seales intracelulares asociadas con laactivacin de la proteincinasa asociada amitgenos (MAPK, del ingls mitogen-activatedprotein kinase), la cinasa reguladora de sealesextracelulares tipo 1 y 2 (ERK 1/2, del inglsextracellular signal-regulated kinases) y lafosforilacin de la protena de choque trmico27 (HSP27, del ingls heat shock protein 27),conllevando a un aumento en la sntesis deADN, colgeno tipo 1, fibronectina y factor decrecimiento transformador -1 (TGF-1, delingls transforming growth factor- -1), loscuales son conocidos como mediadores enprocesos de fibrosis y remodelado en variasenfermedades8-10 (Fig. 1). Estos descubri-mientos han abierto las puertas a un nuevogrupo de medicamentos inhibidores directosde la renina.

Enzima Convertidora de AngiotensinaEl papel de la ECA dentro del SRA est bienestablecido desde los trabajos pioneros deSkeggs y cols. en el ao 195611, los cualesdemostraron que la ECA constitua la enzimaclave en la generacin de Ang II. Cuarenta ydos aos despus, Deddish y cols12 describieronla accin de la ECA en el catabolismo de

Fig. 1. Acciones Bioqumicas de la (Pro)Renina sobre su Receptor

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Sistema Renina angiotensina y riesgo cardiometablico

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Angiotensina (1-7). De esta manera, la ECA escapaz de producir un potente vasoconstrictorla Ang II e inactivar a la Ang (1-7) que tieneefectos vasodilatadores al actuar sobre el recep-tor Mas.En el ao 2000, dos grupos independientesidentificaron una nueva enzima homloga dela ECA, a la cual denominaron enzimaconvertidora de angiotensina 2 (ECA2)13,14. Estaenzima es homloga en un 42% con la ECA,pero con actividades bioqumicas diferentes. LaECA 2 al hidrolizar a la Ang I generaAngiotensina (1-9), la cual sirve como una vaindirecta para generar Ang II; sin embargo, laactividad cataltica de la ECA2 es 400 vecesmayor sobre la Ang II que sobre la Ang I, yconlleva a la formacin de Ang (1-7) conpropiedades vasodilatadoras como se men-cion anteriormente13,14. De esta manera, elSRA puede ser visto como un sistema endocrinodual en el que las acciones vasoconstrictoras/proliferativas y las acciones vasodilatadoras/antiproliferativas son reguladas en parte por unbalance entre la ECA y la ECA2, lo cual hacefcilmente entendible el efecto benfico quetienen los inhibidores de la enzima convertidorade angiotensina (IECA) en el perfil de pacientescardiometablicos.

Angiotensina IILa Ang II fue aislada por primera vez en 1940por Braun-Menendez y cols 15 y en un principiofue caracterizada como un potente vasocon-strictor que incrementa la resistencia vascularperifrica y en consecuencia eleva la presinarterial. En situaciones de deplecin delvolumen extracelular la Ang II reduce laexcrecin renal de sodio y agua alterando lahemodinmica renal y adems estimula lasecrecin de aldosterona por la cortezasuprarrenal la cual provoca mayor reabsorcinhidrosalina a nivel del tbulo contorneado dis-tal y del tbulo colector. De esta manera la AngII regula la presin arterial de forma directa alaumentar la resistencia vascular perifrica y deforma indirecta al aumentar el volumen sistlicoy por ende el gasto cardaco16.El receptor celular de la Ang II fue identificadoen 1974 como un receptor de membrana conalta afinidad por la Ang II17. Posteriormente,en el ao 2000 se identificaron dos subtipos dereceptores: los AT1 y los AT218. En humanos, losreceptores AT1 son ampliamente expresados enlos vasos sanguneos, corazn, rin, glndulas

suprarrenales e hgado y los AT2 estn presentesprincipalmente en tejidos fetales, dismi-nuyendo rpidamente despus del nacimiento,encontrndose en baja cantidad en los tejidosde los adultos. Los receptores AT1 median losefectos ya sealados de la Ang II; mientras quelos AT2 median efectos opuestos comovasodilatacin, antiproliferacin celular yapoptosis19. Este conocimiento ha permitido eldesarrollo de bloqueadores de los receptores AT1de Ang II (BRA); sin embargo el bloqueo de losreceptores AT1, as como la inhibicin de laECA, son capaces de estimular el asa deretroalimentacin de la renina, la cual como yase coment tiene efectos vasoconstrictores yproliferadores intrnsecos (Fig. 2)20,21

EL SISTEMA CARDIOVASCULAR EN ELSINDROME METABLICOMs de un tercio de las muertes ocurridas anivel mundial pueden ser atribuidas a unpequeo grupo de factores de riesgo, donde loscinco principales en orden decreciente son:hipertensin arterial, tabaquismo, hipergli-cemia, sedentarismo y obesidad22. Se estimaque al menos 50% de los pacientes hipertensosson resistentes a la insulina, siendo sta unaanormalidad fundamental en la patognesis delsndrome metablico o cardiometablico23.El incremento de la adiposidad visceral se asociacon alteraciones del metabolismo de la glucosay lpidos, e hipertensin arterial, no habindosedemostrado la misma correlacin con laadiposidad subcutnea24. El vnculo entreadiposidad visceral y complicacionescardiometablicas se enfoca en la interrelacinentre la sensibilidad a la insulina, el sistemanervioso simptico, el SRA y el sistema depptidos natriurticos cardiacos25.

CAMBIOS EN EL SISTEMA CARDIOVAS-CULAR ASOCIADOS A LA OBESIDADLa obesidad se caracteriza por un incrementodel volumen plasmtico y del gasto cardiacocon valores de resistencia vascular perifrica enrango normal. Los obesos hipertensos muestranun aumento de la resistencia vascular perifricacuando se comparan con obesos normo-tensos26. Los obesos adems, responden a lahipertensin con un patrn geomtrico delventrculo izquierdo predominantementeexcntrico, exhibiendo mayor tendencia a lainsuficiencia cardiaca, con un aumento delriesgo de 5% para hombres y 7% para mujeres


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Fig. 2. Sistema Renina Angiotensina Aldosterona

por cada unidad de incremento del ndice demasa corporal27.

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA,SISTEMA NERVIOSO SIMPTICO YPPTIDOS NATRIURTICOSLos pacientes con obesidad visceral tienenniveles elevados de todos los componentes delSRA a pesar de un incremento en la ingesta desodio, retencin hidrosalina e hipertensin ar-terial. Se ha demostrado que la dietahipocalrica y la prdida de peso es capaz decorregir los niveles sricos y la actividad de larenina plasmtica, angiotensingeno yaldosterona, por lo que se infiere que la dietahipercalrica juega un papel preponderante enla activacin de este sistema25.La regulacin anormal del SRA en pacientesobesos puede deberse a un incrementoprimario en los componentes del sistema o unafalta de inhibicin por parte de los sistemasantagonistas como los pptidos natriurticoscardiacos. El adipocito es capaz de generar cadauno de los componentes del SRA, de maneratal que el incremento de la adiposidad visceralconlleva a un aumento en la produccin localde angiotensingeno y por ende a mayoractividad del SRA25. La expresin gentica delangiotensingeno en el adipocito es distinta a

la heptica, y parece estar regulada por laalimentacin. Una prdida de 5 % de peso cor-poral se asocia con una disminucin de laexpresin gentica y de los niveles circulantesde angiotensingeno28.Por otro lado, se ha documentado lahiperactividad del sistema nervioso simpticoen el sndrome metablico y por ende en elestado de resistencia a la insulina. Los efectossimpaticoexcitatorios de la resistencia a lainsulina estn mediados por una accin cen-tral, a travs de un efecto facilitador de lainsulina sobre la actividad simptica a nivel delhipotlamo ventromedial, lo cual crea unambiente favorable para el desarrollo dehipertensin arterial29,30. Adems, la leptina escapaz de mediar la activacin del sistemasimptico renal a travs de la va de la fosfatidilinositol - 3 cinasa (PI3K, del ingls phospha-tidylinositol 3-kinase), enzima responsable de lasacciones metablicas de la insulina31. Laestimulacin simptica constituye el principaldeterminante de la secrecin de renina desdela mcula densa, y puede adems aumentar laexpresin de angiotensingeno en losadipocitos, haciendo retroalimentacin positivacon el SRA. De la misma manera, laangiotensina II puede incrementar el tonosimptico directamente a nivel central, o a nivel



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perifrico facilitando la transmisin post-sinptica e inhibiendo la recaptacin denoradrenalina23.Tanto el pptido natriurtico auricular como elventricular pueden inhibir directamente lasecrecin de renina y aldosterona, as como alsistema simptico y la secrecin de vasopresina.Igualmente, inhiben la proliferacin depreadipocitos a adipocitos maduros, siendo estetejido el segundo lugar despus del rin enposeer la mayor cantidad de receptores paraestas molculas32,33. Sin embargo, el sistema delos pptidos natriurticos se encuentradisminuido en pacientes con sndromemetablico, a pesar del incremento del tamaoventricular. Esto es consecuencia de unaumento de su depuracin en el tejido adiposoy un desacoplamiento del receptor y su segundomensajero34,35. Actualmente el fenmeno deinhibicin de los pptidos natriurticoscardacos es visto como el primer elemento queocurre en la hipertensin arterial asociada alsndrome metablico, y la hiperactividadsostenida del SRA y del sistema nerviososimptico, es secundaria a la falta de inhibicinpor este sistema.

ANGIOTENSINA II Y DIABETES MELLI-TUS TIPO 2Las acciones de la Ang II sobre la sensibilidadinsulnica han sido descritas en mltiplesestudios desde que la resistencia a la insulinaes considerada como un factor de riesgoindependiente para el desarrollo deenfermedades cardiovasculares como hiperten-sin arterial y aterosclerosis36.La unin de la insulina a las subunidades delreceptor de insulina, lleva consigo la activacinde la tirosina cinasa con la consiguienteautofosforilacin de los residuos de tirosina delsustrato del receptor de insulina (IRS, del inglsinsulin receptor substrate), esto producir a suvez la activacin de la cascada fisiolgica de laPI3K y la posterior induccin de procesosmetablicos como la glucognesis, gluclisis,sntesis de protenas y lipognesis. Se hapropuesto que la fosforilacin de los residuosde serina/treonina del IRS bloquea la va de laPI3K e induce resistencia a la insulina activandola cascada de la MAPK la cual tiene importantesefectos mitognicos y proliferadores37.Khamzina y cols. describieron que la activacininsulnica del blanco en mamferos de larapamicina (mTOR, del ingls mammalian tar-

get of rapamycin) y la cinasa ribosomal S6 tipo1 (S6K-1, del ingls ribosomal S6 kinase-1 )disminuyen la sensibilidad a la seal PI3K dela insulina en hepatocitos, posiblemente porincremento de la fosforilacin de los residuosde serina del IRS, comportndose esta va portanto como un mecanismo de retroalimentacinnegativa que regula las seales insulnicas endiferentes tejidos38.En aos recientes se ha descrito que losreceptores AT1 estn conectados a vas desealizacin usualmente asociadas con factoresde crecimiento y receptores de citoquinas. Estoocurre principalmente a travs del acopla-miento del receptor AT1 a la transactivacin delFactor de Crecimiento Epidrmico (EGF, delingls epidermal growth factor) el cual mediaeventos celulares tales como crecimiento,proliferacin y migracin celular16,39. Estudioshan demostrado que la Ang II al actuar sobresu receptor AT1 produce activacin demetaloproteasas de matriz (MMP, del inglsmatrix metalloproteases) las cuales liberan EGFque activa a su vez a su receptor (EGFR, delingls epidermal growth factor receptor), lo cualconlleva a la activacin de la ERK 1/2, queposteriormente activa la mTOR/S6K-1 queproducen fosforilacin de los residuos de serinadel IRS con la posterior desensibilizacin de laseal PI3K de la insulina, induciendo as a travsde este complejo mecanismo resistencia a lainsulina (Fig. 3)39,40.Por su parte, en el pncreas endocrino laactividad intrnseca del SRA regula el flujosanguneo dentro del islote y permite elreconocimiento de niveles elevados de glucosay la oportuna liberacin de insulina y de otrashormonas pancreticas y pptidos mediadores.Estas observaciones surgen de estudios enroedores, en los cuales se evidenci que mejorael flujo sanguneo a los islotes cuando recibenun IECA o un BRA. Estos cambios en laperfusin del pncreas pueden explicar elretraso en la primera fase de liberacin deinsulina en respuesta a la glucosa (disfuncinde la clula beta); sin embargo, los mecanismosintrnsecos de este efecto an no estncompletamente dilucidados41-43.Adicionalmente, la Ang II puede afectar elnmero y funcin de las clulas beta ya queincrementa el estrs oxidativo, la apoptosis yfibrosis del pncreas. Cuando la Ang II actasobre sus receptores AT1 es un poderosoestmulo para la formacin de radicales libres


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Fig. 3. Resistencia a la Insulina inducida por Angiotensina II

de oxgeno en los vasos sanguneos poractivacin de las oxidasas de nicotinamidaadenina dinucletido reducido (NADH) ynicotinamida adenina dinucletido fosfatoreducido (NADPH) que se encuentran aumen-tadas en estados de hiperglicemia, estofavorecer la produccin de anin superxidoy de perxido de hidrgeno, as como laformacin de productos avanzados deglicosilacin, lo cual conllevar a glucotoxicidadde la clula beta con la posterior apoptosis dela misma44,45 . Asimismo, la Ang II incrementala produccin de citoquinas y factores decrecimiento fibrognicos que contribuyen a laaparicin de placas de amiloide dentro delislote46.Estos conocimientos fisiopatolgicos se hanvisto reflejados en la prctica clnica dado quela inhibicin de la ECA ha demostrado mejorarla sensibilidad a la insulina y el controlglicmico en pacientes con diabetes as comouna reduccin del 14% de riesgo relativo en laincidencia de nuevos casos de diabetes segndatos del estudio de prevencin conCaptopril47. Se ha postulado que este efectobenfico se logra a travs de dos mecanismosprincipales: un efecto hemodinmico, ya quefavorece el flujo sanguneo a nivel de la

microcirculacin de tejidos sensibles a la accininsulnica, principalmente tejido adiposo,msculo esqueltico y clula beta-pancretica,lo cual facilitara la accin de la insulina a la vezque promueve su secrecin y adems mejorala accin de la insulina a nivel de su receptordisminuyendo las concentraciones de Ang II ylas alteraciones que sta produce en la va desealizacin de la insulina48. En pacientesdiabticos, el bloqueo del SRA tiene efectoscardioprotectores, al disminuir la rigidez arte-rial (perindopril, valsartn, losartn), ladisfuncin diastlica ventricular (candesartn,quinapril, losartn), la progresin de lacalcificacin de las arterias coronarias, ladisfuncin endotelial inducida porhiperglicemia, as como tambin la respuestainflamatoria (Valsartn)49.Actualmente se lleva a cabo el estudio NAVI-GATOR, acrnimo del ingls Nateglinide andValsartan in Impaired Glucose Tolerance Out-comes Research, con seguimiento a 7 aos,donde se evala diabetes mellitus de nuevoinicio y aparicin de eventos cardiovascularesmayores, a fin de demostrar si el bloqueo delSRA previene el desarrollo de diabetes melli-tus50. Por otro lado, estn surgiendomedicamentos novedosos que permiten



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intervenir de manera positiva en el balance delSRA, tal es el caso del uso de ECA2 recombi-nante humana en modelos de ratonesdiabticos, lo cual ha demostrado que es capazde reducir la progresin de la nefropatadiabtica mediante la disminucin de la presinarterial y de la actividad de las oxidasas deNADPH, lo cual a todas luces refleja el efectoprotector de la ECA2 y su posible uso a futuropara reduccin de riesgo cardiometablico glo-bal51.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS1. Zaman MA, Oparil S, Calhoum DA. Drugs

targeting the renin-angiotensin aldosteronesystem. Nature 2002; 1: 621-636.

2. Carey RM, Siragy HM. Newly recognizedcomponents of the renin-angiotensin system:potential roles in cardiovascular and renalregulation. Endocr Rev 2003; 24: 261-271.

3. Paul M, Mehr AP, Kreutz R. Physiology of localrenin-angiotensin systems. Physiol Rev 2006; 86:747-803.

4. Ganten D, Marquez-Julio A, Granger P, HaydukK, Karsunky KP, Boucher R, Genest J. Renin indog brain. Am J Physiol 1971; 221: 1733-1737.

5. Miyazaki M, Takai S. Tissue angiotensin IIgenerating system by angiotensin-convertingenzyme and chymase. J Pharmacol Sci 2006; 100:391-397.

6. Fyhrquist F, Saijonmaa O. Renin-angiotensinsystem revisited. J Intern Med 2008; 264: 224-236.

7. Nguyen G. Renin/prorenin receptors. Kidney Int2006; 69: 1503-1506.

8. Jan Danser AH, Batenburg WW, Van Esch JH.Prorenin and the (pro) renin receptor an update.Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 1288-1292.

9. Nguyen G, Burckle C, Sraer JD. The renin receptor:the facts, the promise and the hope. Curr OpinNephrol Hypertens 2003; 12: 51-55.

10. Batenburg WW, Jan Danser AH. The (Pro) reninreceptor: a new addition to the renin-angiotensin system?. Eur J Pharmacol 2008; 585:320-324.

11. Skeggs LT, Kahn JR, Shumway NP. Thepreparation and function of the hyperten-converting enzyme. J Exp Med 1956; 103: 295-299.

12. Deddish PA, Marcic B, Jackman HL, Wang HZ,Skidgel RA, Erds EG. N-domain-specificsubstrate and C-domain inhibitors ofangiotensin-converting enzyme: angiotensin (1-7) and keto-ACE. Hypertension 1998; 31: 912-917.

13. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, Godbout K,Gosselin M, Stagliano N, Donovan M, Woolf B,Robison K, Jeyaseelan R, Breitbart R, Acton S. A

novel angiotensin-converting enzyme-relatedcarboxypeptidase (ACE2) converts angiotensinI to angiotensin 1-9. Circ Res 2000; 87: E1- E9.

14. Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R, Karran E,Christie G, Turner A. A human homolog ofangiotensin-converting enzyme. Cloning andfunctional expression as a captopril-insensitivecarboxypeptidase. J Biol Chem 2000; 275: 33238-33243.

15. Braun-Menendez E, Fasciolo JC, Leloir LF. Thesubstance causing renal hypertension. J Physiol(Lond) 1940; 98: 283-298.

16. Hunyady L, Catt KJ. Pleiotropic AT1 receptorsignaling pathways mediating physiologicaland pathogenic actions of angiotensin II. MolEndocrinol 2006; 20: 953-970.

17. Glossmann H, Baukal A, Catt KJ. Angiotensin IIreceptors in bovine adrenal cortex. Modificationof angiotensin II binding by guanyl nucleotides.J Biol Chem 1974; 249: 664-666.

18. De Gasparo M, Catt KJ, Inagami T, Wright JW,Unger Th. International union of pharmacology.XXIII. The angiotensin II receptors. PharmacolRev 2000; 52: 415-472.

19. Touyz RM, Schiffrin EL. Signal transductionmechanisms mediating the physiological andpathophysiological actions of angiotensin II invascular smooth muscle cells. Pharmacol Rev2000; 52: 639-672.

20. Weber MA, Giles TD. Inhibiting renin-angiotensin system to prevent cardiovasculardeseases: do we need a comprehensivestrategy?. Rev Cardiovasc Med 2006; 7: 45-54.

21. Gradman AH, Pinto R, Kad R. Current concepts:rennin inhibition in the treatment ofhypertension. Curr Opin Pharmacol 2008; 8:120-126.

22. World Health Organization. Global health risk.Mortality and burden of disease attributable toselected major risk. Geneva: World HealthOrganization,2009.

23. Manrique C, Lastra G, Gardner M, Sowers J. Therenin angiotensin aldosterone system inhypertension: roles of insulin resistance andoxidative stress. Med Clin Am 2009;93:569-582.

24. Klein S, Fontana L, Young V, Coggan A, Kilo C,Patterson B, Mohammed B. Absence of an effectof liposuction on insulin action and risk factorfor coronary heart disease. N Engl J Med2004;350:2549-2557.

25. Sarzani R, Salvi F, Dessi P, Rappelli A. Renin-angiotensin system, natriuretic peptides,obesity, metabolic syndrome, and hypertension:an integrated view in humans. J Hypertens2008;26:831-843.

26. Aneja A, El-Atat F, McFarlane S, Sowers J.Hypertension and obesity. Recent Progr HormRes 2004;59:169-205.


27. Messerli F, Sundgaard K, Reisin E, Dreslinski G,Ventura H, Oigman W, Frohlich E, Dunn F.Dimorphic cardiac adaptation to obesity andarterial hypertension. Ann intern Med1983;99:757-761.

28. Harp J, Henry S, Di Girolamo M. Dietary weightloss decreases serum angiotensin-convertingenzyme activity in obese adult. Obes Res2002;10: 985-990.

29. Grassi G, DellOro R, Quarti F, Scopelliti F,Seravalle G, Paleari F, Gamba P, Mancia G.Neuroadrenergic and reflex abnormalities inpatients with metabolic syndrome.Diabetologia 2005;48: 1359-1365.

30. Rosa FJ, Lima Martnez M, Romero Vecchione E.Regulacin Neuroendocrina de la funcincardiovascular en el sndrome metablico ydiabetes. Interrelacin con la sensibilidad a lasal. En: Soltero I editor. Aterosclerosis al Da VII.Caracas. Editado por Asociacin Venezolana deAterosclerosis AVA. 2009. p. 226-255.

31. Cooper S, Whaley A, Habibi J, Wei Y, Lastra G,Manrique C, Stas S, Sowers J. Renin-angiotensin-aldosterone system and oxidativestress in cardiovascular insulin resistance. AmJ Physiol Heart Circ Physiol 2007;293:H2009-H2023.

32. Potter L, Abbey S, Dickey D. Natriureticpeptides, their receptors, and cyclic guanosinemonophosphate-dependent signalingfunctions. Endocr Rev 2006; 27: 4772.

33. Sarzani R, Dessi P, Paci M, Espinosa E, RappelliA. Expression of natriuretic peptide receptorsin human adipose and other tissues. J EndocrinolInvest 1996; 19:581585.

34. Mehra M, Uber P, Park M, Scott R, Ventura H,Harris B, Frohlich E. Obesity and suppressed B-type natriuretic peptide levels in heart failure. JAm Coll Cardiol 2004; 43:15901595.

35. Dessi P, Sarzani R, Rappelli A. The natriureticpeptide system in obesity-related hypertension:new pathophysiological aspects. J Nephrol1998;11: 296299.

36. Marrero MB, Fulton D, Stepp D, Stern DM.Angiotensin II-induced insulin resistance andprotein tyrosine phosphatases. ArteriosclerThromb Vasc Biol 2004; 24: 2009-2013.

37. Lima M, Rosa F, Marin A. Sndrome metablicoy adiponectina. Informed 2008; 10: 195-201.

38. Khamzina L, Veilleux A, Bergeron S, Marette A.Increased activation of the mammalian targetof rapamycin pathway in liver and skeletalmuscle of obese rats: possible involvement inobesity-linked insulin resistance.Endocrinology 2005; 146: 1473-1481.

39. Olivares-Reyes JA, Shah BH, Hernandez-Aranda J, GarcIa-Caballero A, Farshori MP,Garcia-Sainz JA, Catt KJ. Agonist-induced

interactions between angiotensin AT1 andepidermal growth factor receptors. MolPharmacol 2005; 68: 356-364.

40. Arellano-Plancarte A, Hernandez-Aranda J,Catt KJ, Olivares-Reyes JA. Angiotensin-induced EGF receptor transactivation inhibitsinsulin signaling in C9 hepatic cells. BiochemPharmacol 2010; 79: 733-745.

41. Jansson L. The regulation of pancreatic isletblood flow. Diab Metab Rev 1994; 10: 407416.

42. Carlsson PO. Angiotensin II and the endocrinepancreas: effects on islet blood flow and insulinsecretion in rats. Diabetologia 1998; 41: 127133.

43. Olivares-Reyes JA, Arellano A, Castillo JR.Angiotensin II and the development of insulinresistance: implications for diabetes. Mol CellEndocrinol 2009; 302: 128139.

44. Sowers JR. Hypertension, angiotensin II andoxidative stress. N Engl J Med 2002; 346: 19992001.

45. Matsuoka T. Glycation-dependent reactiveoxygen species-mediated suppression of theinsulin gene promoter activity in HIT cells. J ClinInvest 1997; 99: 144150.

46. Jaikaran ET, Clark A. Islet amyloid and type 2diabetes: From molecular misfolding to isletpathophysiology. Biochem Biophys Acta 2001;1537: 179203.

47. Niskanen L, Hedner T, Hansson L, for the CAPPPStudy Group. Reduced cardiovascularmorbidity and mortality in hypertensivediabetic patients on first-line therapy with anACE inhibitor compared with a diuretic/betablocker-based treatment regimen: asubanalysis of the Captopril Prevention Project.Diabetes Care. 2001; 24:20912096.

48. Sowers JR, Epstein M, Frohlich ED. Diabetes,hypertension, and cardiovascular disease: anupdate. Hypertension 2001, 37: 10531059.

49. Braga M, Leiter L. Role of renin-angiotensinsystem blockade in patients with diabetesmellitus. Am J Cardiol 2009; 104: 835-839.

50. Califf R, Boolell M, Haffber S, Bethel M,McMurray J, Duggal A, Holman R. Preventionof diabetes and cardiovascular disease inpatients with impaired glucose tolerance:rationale and design of the nateglinide andvalsartan in impaired glucose toleranceoutcome research (NAVIGATOR) trial. AmHeart J 2008; 156: 623-632.

51. Oudit G, Liu GC, Zhong JC, Basu R, Chow FL,Zhou J, Loibner H, Janzek E, Schuster M,Penninger JM, Herzenberg AM, Kassiri Z,Scholey JW. Human recombinant ACE2 reducesthe progression of diabetic nephropathy.Diabetes 2010; 59: 529-538.

Lima M y cols

Renina y Angiotensina

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