Renamed Inflamaoautac(SCosta)
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Inflamao e Autacides (BMF 115)Soraia K P Costa
ICB-I, Sala 334 [email protected]
Objetivos da aula:
1. Conhecer a Fisiopatologia e Farmacologia da
Inflamao.2. Durao e fisiologia dos sinais cardinais da
Inflamao frente ao agente lesivo.
3. Aprender sobre os mecanismos moleculares dainfiltrao celular no processo inflamatrio.
4. Conhecer os componentes/mediadores qumicosenvolvidos na resposta inflamatria.
5. Conhecer seus e eitos locais e sistmicos.
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1- The Pharmacological Basis of Therapeutics. Goodman &Gilmans. 10th ed. (2001). McGraw-Hill Medical PublishingDivision, New York.
2- Farmacologia. H. P. Rang, M.M. Dale., J.M. Ritter, P.K.Moore. 5th ed. (2003). Elservier Ed.
3- Farmacologia Integrada. Roberto de Lcia & Ricardo M deOliveira Filho, 2 ed. (2004). Revinter Ed.
4- Pain and Neurogenic Inflammation. S.D. Brain, P.K. Moore.(1999). Ed. Birkhauser Verlag, Switzerland.
5- Pathological Basis of disease. Cotran, Kuman & Robbins. 5thed. Saunders.
Referncias
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Resposta protetora doorganismo, cujo maiorobjetivo remover o agent
causador da agresso ereparar o tecido lesado
Robbins pg. 51
O que Inflamao?
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Causas da Inflamao
InfecoFerida contaminadaPneumonia
Hepatite aguda
Estmulos
Leso/Irritao
Agentes fsico/qumicoInfarto
Corpo estranhoSutura/implanteSlica
Respostatissular
Resposta
Eliminado estmulo
Remoono imediata
Progressoda doena
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Sinais Biolgicos da Inflamao
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Fisiologia
Aspectos Clnicos da Inflamo
Liberao de mediadores solveis
Vasodilatao
Aumento fluxo sg
Extravasamento de fludos (perm)Influxo Celular (quimiotaxia)
Metabolismo celular aumentado
Sintomas
Calor
Rubor
TumorDor
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Aguda (minutos, horas e dias) Extravasamento de fludos e protenas (edema) Polimorfonucleares (quimiotaxia)
Reao Inflamatria - Histopatologia
Crnica ou proliferativa (semana/anos)
- Mononucleares, linfcitos e fibroblastos- Regenerao/reconstruo da matriz conjuntiva- Degenerao tecidual e fibrose
C t d I fl
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Componentes da Inflamao
Cels TecidoConjuntivo
Matriz TecidoConjuntivo
Vasos(cels sg)
Mediadores qumicossolveis ou no
Complemento, Cascata coag, sistema cinina,(neuropeptides, AA metabolites, NO, amines,
Mast cellMast cell MacrophageMacrophage FibroblastFibroblast
End
othe
liu
End
othe
liu
Smooth muscle
cells
Intima PMNPMN
MonocytMonocytee
LymphocytLymphocyt
ee
PlateletsPlateletsElasticElastic FibersFibers CollagenCollagen FibersFibers ProteoglycansProteoglycans
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Componentes da Inflamao - Celular
A- Polimorfonuclear
B
M
B
B- Mononuclear
ML
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Componentes da Inflamao(Mediadores Qumicos)
Substance P,
CGRP, NPY
Sensory nerves
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Leso tissular (queimadura)
Inflamao Resposta Vascular
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Inflamao - Resposta Celular
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Inflamao - Resposta Celular
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PneumoniaNormal Lung
Si i l i d I fl
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The accumulation of neutrophil polymorphs within the
extracellular space is the diagnostic histological feature of
acute inflammation
Sinais clnicos da Inflamao
Staphylococcus aureusosteomyelitis
R I fl t i
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Efeitos Benficos (exsudato)- diluio de toxinas/entrada de Ac
- transporte de drogas/formao de fibrina
- fornecer nutrientes e O2/ativa resposta imune
Reao Inflamatria
Efeitos Benficos x Deletrios
Efeitos Deletrios (exsudato)- destruio/digesto de tecido ntegro/normal- edema
- resposta inapropriada/exacerbada (sistmica)
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Mediadores Inflamatrios
(Autacides)
Histamina
Eicosanides e PAF (derivados delipdeos)
Serotonina, NO Peptdeos (Cininas, neuropeptdeos,citocinas)
M di d I fl t i
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Grego:Autos
(auto) eakos
(remdio)
ConceitoSubstncias naturais do organismo comestruturas qumicas e atividades fisiolgicas efarmacolgicas variadas.
Caractersticas- rapidamente metabolizados, atuam em locaisespecficos.
Mediadores Inflamatrios
Autacides
Hi t i
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Histamina
Mastcitos Basfilo
Substance P,
CGRP, NPY
Plaquetas e Nervos
Hi t i Ti d R t
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H1
H2
H3
H4
Usual/te
Gq/11
Usual/te
Gs
Usual/teGi/o
Usual/te
Gi/o
Ativa PLC
(SNC,
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Histamina Reao de hipersensibilidade (Tipo I)
+ YFc
Fa,b
IgE
Mast
Histamina
Grnulos
Ncleo
Receptor
X(Cromocalin sdico)
- (anti-histamnicos; ex.: cetirizina)
Reao alrgica aguda (IgE; hay fever)
Exploso de mediadores (PAF, cininas, 5-HT, PGs)/efeitos farmacolgicos:brnquioconstrio, < presso sangnea, > permeabilidade capilar, edema.
Histamina Tecido Cutneo
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Resposta Trplice de Lewis Dilatao capilar e Rubor local Dilatao das arterolas e Rubor
Aumento de Permeabilidade/ Edema - Reflexo Axnico
Brain et al (Nature, 1985)
Histamina Tecido Cutneo
Bloqueio (ex.: pirilamina, cetirizina*(rec H1)(rec H1)
(rec H1 e H2)
* Isento de aosedativa,
Histamina Sistema Respiratrio
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Receptor H1-Produo de muco
-Contrai ML dos brnquios e bronquolos
Receptor H2
- Discreto efeito dilatadorUsos Clnicos (antagonistas H1)
-asma atpica leve, rinite
-polinose,irritao de garganta e narinas(ex. Levocabastina, Loratidina, clorfeniramina+)
Pulmo
Histamina Sistema Respiratrio
Alergia
Receptor H2 em Basfilo- Histamina causa inibio da degranulao do basfilo (-feedback)
Histamina Trato Digestrio
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Receptor H2- Potente agente secretagogo ( H+)- liberao catecolaminas/reflexo vagal
g
Clula parietal
MastcitoH
GsACGi +-
PGE
AAtropina
Nervovago
AMPc ATP
PK+
H+K+
H+H+/K+ATPase
K+
Cl-
lcera pptica
Esofagite de
refluxo
X Antagonistas H2- Cimetidina- Famotidina
- Nizatidina
Reduz secreo basal cida
Tratamento lcera duodenal
Tratamento lcera pptica
Profilaxia - lcera de estresse
Esofagite de refluxo
Histamina Sistema Nervoso
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H1 - Estimulante/excitanteH1 Aumenta ApetiteH3 Pr-sinptico - inibe a liberao de
de neurotransmissores de terminaisnervosos, possui ao sedativa, antagonizaaes dos receptores H1.-Aumenta ingesta de lquidos/comida
-Controla temperatura corporal-Percepo de dor
Anti-H1Anti-depressivo(dibenzoxepina) e sedativos(prometazina)Doenas de movimento, cinetose(cinarizina, ciclizina)
Anti-H3impromidina, tioperamida
Anti-histamnicos Efeitos Adversos
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Anti histamnicos Efeitos Adversos
Cefalia, vertigem, dor muscular,
ginecomastia, diminuio funosexual e potencializao drogas(inibe cit P450)
H2Cimetidina
Ao anti-colinrgica, aosedativa potente
H1Fenotiazinas(prometazina)
Deprime SNCH1Piperazinas
(ciclizina)
Tontura > que os demais,zumbido, fadiga, estimula SNC
H1Alquilaminas(clorfeniramina)
Sedao, aes TGIH1Etilenediaminas(pirilamina)
Sedaes, aes anti-muscarnicasH1Etanolamina(difenidramina)
Nusea, tontura, aescolinrgicas
H1Dibenzoxepina(Doxepin)
EfeitosReceptorGrupo
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Autacides derivados de
lipdeos
-Eicosanides
-PAF- PAF
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Fontes de AA
Obtido na dieta ou sintetizado a partir doObtido na dieta ou sintetizado a partir docidocido linolicolinolico..
Arachidonic acid
COOH
AA, a 20-C poly-unsaturated fatty acid (5,8,11,14-eicosatetraenoic acid
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Fosfolipase A2 (PLA2)
Carro chefe na liberao do AA e sntesedos eicosanides
PLA2 2 formas1. Intracelular: sntese de eicosanides.
2. Extracelular: sntese de lisoglicerofosforil-colina, o precursor do PAF.
Enzimas - Fosfolipases
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Fosfolipases
Phosphatidyl inositol
C HO
CH2O
H2C O C R1
O
CR2
O
P O
O
O-
H
H
OHOH
HH
OH
OHH
OH H
Site of cleavage by
Phospholipase A2
Site of cleavage by
Phospholipase C
COOH
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COOHO
O
OH
COOHO
O
OOH
2 O2
2 e
arachidonic acid
PGG2
PGH2
Cyclooxygenase
Peroxidase
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Existem 2 isoformas de PGH2 sintase: COX-1e COX-2 (Ciclooxigenase I e II).
COX-1 constitutiva.Mantm a integridade do epitlio TGI.
COX-2 induzvelNveis elevados em estados inflamatrios.
COOHCatalyzed by 5-Lipoxygenase:
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COOH
COOH
COOH
OOH
O
O2
H2O
5-HPETE
arachidonate
leukotriene-A4
Biossntese Eicosanides Via COX
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Membrana Cel (Fosfolipdeos)
Fosfolipase A2
cido Araquidnico
Endoperxidos cclicosPGG2, PGH2
PGI2 (endotlio)- Vasodilator- hiperalgsico- anti-agregante
PGF2 (tero)-broncoconstrictor
PGD2 (mast)-Inibe plaquetas
PGE2 pulmo, macrfagoHiperalgsico, proliferao
TXA2 (plaquetas)- trombtico- vasoconstrictor (> PA)
PAF
- vasodilator- perm microv- brococonstrictor- quimiottico
COX(I e II)
+
TXA2Synthase
PGI2Synthase
Eicosanides via LO
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cido Araquidnico
5-HPETE
LTA4
LTB4LTC4
LTD4
Antagonistasde receptores
QuimiotaxiaHiperalgesiaBroncoespasmo
permeab. vascularEdema Inflamatrio
Eicosanides via LO
5-Lipoxigenase
Inibidores deenzimas
Proteo da Mucosa Gstrica
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ratamento de lcera pptica
Anlogos de PGE1 (misoprostol/Citotec*)Anlogos de PGE2 (Emprostil) *Aborto!!
Liberao e papel das PGs na
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PGs released from endothelial cellsand inflammatory cells
p p
Inflamaosensory nerve
Inflammatory cells
PGs potentiate oedema formation
PGs sensitise nerves (hyperalgesic)
PGs increase blood flow (vasodilate)
Intervalo: 15 min
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Intervalo: 15 min
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Autacides derivados de
lipdeos
- PAF
- Eicosanides
Fator de Ativao Plaquetria
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Acyl-PAF
Acyl transferease Phospholipase A2
O-ROH
[PC]
Libera cidos graxos(ex AA)
PGs, LTs, HETEs
Acetyl CoA
Lyso-PAF
Acetyl hydrolase Aetyl transferase
PAF
Acetyl CoAAcetylgroup
Fonte: maioria das cels inflamatrias ativadas(neutrfilos, macrfagos, mastcitos, plaquetas).
PAF Principais aes
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Ativao Celular (endotelial, inflamatria e tissular)
PAF (PLA2)
Contrai
Msculo liso
VasculaturaAtiva Neutrfilo e
macrfago
Ativa
PlaquetasVasoconstrio
Vasodilatao*
Aumentapermeabilidade
vascular*
Liberagrnulos
Agregaoe adeso
Quimiotaxia
Produz prodsintermediriosoxignioProduo
Eicosanoide
* 100 a 10 000 X mais otente ue histamina
p
Anti-PAF Usos clnicos
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Ao anti-inflamatria dos glicocorticides deve-se, em parte, inibio de sntese do PAF.
Estudos clnicos (fase III) - Antagonistacompetitivo PAF e lyso-PAF acetil transferase na asma
- (WEB2086) potente anti-inflamatrio usado em pesquisaexperimental
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Serotonina
5-Hidroxitriptamina(5-HT)
Serotonina Biossntese e Distribuio
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Histrico
Page (1948) identificou 5-hidroxitriptamina (5-HT) em plaquetas
Hoje: SNC, SNP, cels cromafins, msculo liso visceral e vascular,
plaquetas etc.
Urine
Serotonina Receptores
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N Cout
in
5-HT3- ionotropic receptors
SNC vasos (1D)
SNC, SNP, msculo liso, plaquetas (A) TGI (1B) SNC, plexo coride (C)
SNC, SNP (TGI; 4)
SNC (5 e 6) SNC. TGI, vasos (7)
SNC SNP
Serotonina Principais Aes e Usos Clnicos
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Agonistas de Receptores 5-HT1- Inibio neuronal (mese, distrbios do humor, ansiedade)
Ex.: buspirona- Vasoconstrio cerebral (enxaqueca)Ex.: sumatripan, ergotamina
- Contrao uterina (previne hemorragia ps-parto)Ex.: ergometrina)
Agonistas de Receptores 5-HT2- Excitao neuronal, distrbios comportamentais (LSD)- Contrao (fundo gstrico) (a-Me-5-HT)- Secreo LCR (SNC/plexo coride) (a-Me-5-HT e LCD)
Serotonina Principais Aes e Usos Clnicos
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Agonistas de Receptores 5-HT3mese, efeitos comportamentais (clorofenilbiguanida)
Agonistas de Receptores 5-HT4
Sndrome do intestino irritado, motilidade TGI(Tegaserode, metaclopramida)
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Cininas- bradicinina
-calidina
Cininas - Biossntese
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XIIa
Pr-calicrena Calicrena
(tissular/plasm)Cininognio Bradicinina (9aa)(alto e baixo PM)
Aumenta perm vascular
VasodilataoDor
Bradicinina e calidina: peptdeos formados pela ao de enzimas(calicrinas) sobre substratos proticos cininognio (-globulinas)
des-Arg-BK
Cininase I
Cininas Receptores e principais aes
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Receptor Agonista Antagonista
B1 Calidina>BK (induzvel) Des-ArgHoe140
B2 BK>calidina (constitutivo) Hoe 140
Vasodilatao dependente do endotlio (NO)Aumenta permeabilidade microvascular (vnulas)
Dor: sensibiliza terminais nervosos sensoriais
Contrao de msculo liso intestinal e uterino
Cininas/anti-cininas Principais usos clnico
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Somente ferramentas farmacolgicas!!!!
Estudos clnicos/experimentais com-antagonistas B2 HOE140, WIN64338
-antagonistas B1 leu8-desArg9BK
Sugere-se alvio em:- Processo alrgico-Sndorme carcinide-Desordens TGI-Pancreatite (dor)
Neuropeptdeos
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SNC
SistemaNervoso Central
Sistema NervosoPerifrico
NervosSensoriais
(aferente)
NervosSomticos(eferente)
Nervos
Autonmicos(eferente)
Fibras C, A Sim tico/Parassim tico/Entrico
Mast cell
Mast cellInflamao
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Bloodvessel
K+, H+
Kinins
ATP, 5HT
CGRPSub P
CGRPSub PSOM
Inflamao
neurognica
CapsaicinaHistamina
Neuropeptdeos Principais aes
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Neu opept deos c pa s aes
NK1 (substncia P>NKA>NKB) Extravasamento plasmtico, vasodilatao, angiognese, dor
up-regulated em locais inflamados, periodontite
(ensaios clnicos: analgsico, antiinflamatrio, antiemtico)
NK2 (NKA>NKB>>substncia P) Broncoconstrio, ativa leuccitos, causa dor
NK3 (NKB>NKA>substncia P) Efeito Central
CGRP1 (peptdeo relacionado ao gene da calcitonina)
- Potente vasodilatador (enxaqueca) Trials (BIBN)
xido Ntrico (NO)- Sntese
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Sintese de NO em outras cels (macrfagos) envolve iNOS
(cNOS)
xido Ntrico (NO) Efeitos
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Biolgicos
Regula presso sangunea Defesa: reage com O2- formando radicais
citotxicos (ex.: ONOO) capaz de causarmorte celular.
Neurotransmisso (NANC)
Dor, edema, acmulo de leuccitos
Inibe agregao plaquetria.
Citocinas
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So protenas regulatrias capazes deregular mecanismos fisiolgicos epatolgicos, incluindo resposta imune,aes endcrinas e hormonais.
Possuem efeitos autcrino, parcrino e
endcrino.
Citocinas
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Principais: interleucinas (1, 6 e 8), fator denecrose tumoral (TNF).
Papel na inflamao:
- aumenta o influxo celular- ativa endotlio e fibroblastos
- efeitos sistmicos na inflamao (febre)- estimula liberao de esterides da adrenal
(anti-inflamatrio glicocorticides)
At Sbado!!
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RESUMO
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ESTMULO LESIVOESTMULO LESIVO
RESOLUORESOLUO CRONIFICAOCRONIFICAO
AMINAS (histamina, 5AMINAS (histamina, 5--HT)HT)
BK/NEUROPEPTDEOSBK/NEUROPEPTDEOSEICOSANIDES/PAFEICOSANIDES/PAF
RESPOSTA INFLAMATRIARESPOSTA INFLAMATRIA
INFILTRAOINFILTRAO
CELULARCELULAR
VASODILATAOVASODILATAO
PERMEABILIDADPERMEABILIDAD
VASCULARVASCULAR