relvar modul A5 2017 - arsrm.org · На страницах этого номера мы...

Альманахреспираторной медицины

№ 1 · 2017

Воспроизведение любой части настоящего издания в любой форме без письменного разрешения издательства запрещено.

Мне ние редакции может не совпадать с точкой зрения авторов публикуемых материалов.

От вет ст вен ность за со дер жа ние рекламы не сут рек ла мо да те ли.

Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77)69430 от 25 апреля 2017 г.

Адрес редакции: 127473 Москва, ул. Селезневская, д. 11А, стр. 1, комн. 202А, АНО “Респираторный клуб”.

По вопросам распространения и подписки обращаться по адресу: [email protected]

Подписано к печати 09.06.2017 г.Отпечатано в ООО “Группа Компаний Море”.Тираж 2500 экз.

© 2017 АНО “Респираторный клуб”

Редакционная коллегия

Главный редактор Главный консультантчлен-корреспондент РАН С.Н. Авдеев профессор А.С. Белевский

Референты

д.м.н. Г.Е. Баймакановак.м.н. В.А. Капустина

к.м.н. С.Ю. Чикина

Ответственный редактор А.С. ТемниковВыпускающий редактор П.П. Пепперштейн

Корректор И.Л. Бродская

Альманахреспираторной медицины 1 · 2017

2 Альманах респираторной медицины | 2017 | № 1

Обращение главного редактора

Уважаемые коллеги!

Вы только что открыли первый номер нового издания, которое призвано знакомить читателя с наибо-лее заметными свежими публикациями по респираторной медицине, во многом формирующими акту-альную картину развития медицины в целом. В Альманахе респираторной медицины мы обратимся к новейшим методам диагностики, лечения и профилактики респираторных заболеваний, расскажем о результатах последних исследований, представим новации в международных и отечественных реко-мендациях. На страницах этого номера мы поговорим о трех заболеваниях, борьба с которыми требует учас тия и напряженного внимания каждого специалиста.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – распространенное заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующими симптомами и ограничением воздушно-го потока, обычно прогрессирующее и являющееся следствием хронического воспалительного ответа дыхательных путей и легочной ткани на воздействие ингалируемых повреждающих частиц или газов. На сегодняшний день ХОБЛ является третьей причиной смертности в мире. В недавно опубликованном поперечном популяционном эпидемиологическом исследовании, проведенном в рамках программы GARD в 12 регионах России и включавшем 7164 человека (средний возраст 43,4 года), распространен-ность ХОБЛ среди лиц с респираторными симптомами составила 21,8%, а среди лиц общей популяции – 15,3%. Основным фактором риска развития ХОБЛ является курение, но могут иметь значение и другие виды загрязнения воздуха. Течение ХОБЛ может сопровождаться обострениями – эпизодами острого ухудшения симптомов со стороны органов дыхания.

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) – сложно диагностируемое, относительно редкое заболева-ние неизвестной этиологии, распространенность которого в Российской Федерации составляет при-мерно 10 случаев на 100 000 населения. Это специфическая прогрессирующая форма поражения лег-ких, при которой происходит уплотнение и рубцевание легочной ткани. Заболевание характеризуется чрезвычайно неблагоприятным прогнозом. Постановка точного диагноза, как правило, требует от врача последовательного исключения других заболеваний и проведения компьютерной томографии высокого разрешения легких, а в ряде случаев – биопсии. Недостаток знаний об ИЛФ среди врачей первичного звена приводит к тому, что для установки диагноза большинству пациентов приходится пройти не менее трех специалистов. В результате от появления первых симптомов до выявления ИЛФ в среднем проходит не менее 1–1,5 лет. Это критический период, поскольку без должного лечения заболевание быстро прогрессирует – средняя продолжительность жизни больных от момента установ-ления диагноза составляет всего 2–3 года. Чтобы повысить уровень информированности об ИЛФ у медицинских работников, по инициативе Российского респираторного общества 2017 г. в Российской Федерации объявлен годом борьбы с ИЛФ.

Идиопатическая легочная артериальная гипертензия (ИЛАГ) – редкое заболевание неизвестной этио логии, характеризующееся выраженным повышением общего легочного сосудистого сопротивле-ния и давления в легочной артерии, часто прогрессирующим течением с быстрым развитием декомпен-сации правого желудочка и фатальным прогнозом. Заболеваемость ИЛАГ в общей популяции составля-ет не более 15–20 случаев на 1 000 000 населения в год. Средний период от дебюта заболевания до момента установления диагноза составляет около 2 лет, средняя выживаемость с момента диагности-ки – 2,8 года. Своевременная и эффективная диагностика и лечение ИЛАГ – актуальная задача сегод-няшнего дня респираторной медицины.

Надеюсь, что Альманах респираторной медицины поможет в вашей научной и практической деятельно-сти и станет одним из маяков непрерывного медицинского образования.

Сергей Николаевич Авдеев,член -корреспондент РАН, профессор,

заместитель директора ФГБУ “НИИ пульмонологии” ФМБА России

3Альманах респираторной медицины | 2017 | № 1

БА – бронхиальная астма

ГКС – глюкокортикостероиды

ДАИ – дозированный аэрозольный ингалятор

ДИ – доверительный интервал

ЖЕЛ – жизненная емкость легких

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИГКС – ингаляционные ГКС

ИЛФ – идиопатический легочный фиброз

ИМТ – индекс массы тела

КТ – компьютерная томография

КТВР – ком пью тер ная то мо гра фия вы со ко го раз ре ше ния

МРТ – магнитноFрезонансная томография

ОРДС – острый респираторный дистрессFсинд ром

ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии

ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1Fю секунду

ПСВ – пиковая скорость выдоха

ПЦР – полимеразная цепная реакция

СГКС – системные ГКС

ФВД – функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ – форсированная ЖЕЛ

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких

ЭхоКГ – эхокардиография

6)МТ – тест с 6Fминутной ходьбой

СРБ – СFреактивный белок

DLCO – диф фу зи он ная спо соб ность лег ких по окиси уг ле ро да

GINA – Global Initiative for Asthma (Глобальная инициатива по БА)

GOLD – Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (Глобальная инициатива по ХОБЛ)

SGRQ – St. George’s Respiratory Questionnaire (респираторный опросник клиники святого Георгия)

Часто употребляемые в Альманахе сокращения

Содержание

ХОБЛGOLD 2017: что и почему изменилось в Глобальной стратегии лечения ХОБЛ . . . . . . . . . . . . . . . .5

Легочная гипертензия у больных ХОБЛ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13

Что дает раннее применение двойных бронхолитиков в лечении ХОБЛ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16

Длительная кислородная терапия 24 против 15 ч/сут и смертность при ХОБЛ . . . . . . . . . . . . . . .19

ХОБЛ и риск инсульта. The Rotterdam Study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20

Эозинофилы крови как маркер ответа на ИГКС при ХОБЛ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22

Эозинофилы крови и обострения ХОБЛ. The Copenhagen General Population Study . . . . . . . . . . .24

Гипоксемия при физической нагрузке как предиктор легочной гипертензии у пациентов с ХОБЛ без тяжелой гипоксемии в покое . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26

Аккумулирование эктопического жира у пациентов с ХОБЛ: субисследование ECLIPSE . . . . . . .28

ИЛФДомашняя спирометрия как эффективный метод определения прогрессирования ИЛФ . . . . . . .30

Заболеваемость и распространенность ИЛФ среди взрослого населения США в возрасте 18–64 лет . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .33

Сердечно-сосудистая и антацидная терапия и летальность больных ИЛФ: популяционное исследование . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35

Антацидная терапия и исходы ИЛФ: объединенный анализ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37

Лапароскопическое антирефлюксное хирургическое лечение больных ИЛФ (одноцентровое исследование). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39

Размер легочной артерии как предиктор исходов при ИЛФ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41

Эффективность пирфенидона у пациентов с ИЛФ с более сохраненной функцией легких . . . . .43

Неинвазивный скрининг легочной гипертензии при ИЛФ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45

ИЛАГНизкая DLCO

при идиопатической легочной артериальной гипертензии – клинические корреляции и прогностическое значение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47


ХОБЛ

GOLD 2017: что и почему изменилось в Глобальной стратегии лечения ХОБЛ

Доклад рабочей группы GOLD – стратегический документ для профессионалов здравоохранения, на основе которого создаются национальные про-граммы диагностики и лечения ХОБЛ. Последний крупный пересмотр Глобальной стратегии был произведен в 2011 г. (с модификацией в 2013 г.), когда вместо простой спирометрической класси-фикации был предложен многокомпонентный инструмент оценки ХОБЛ, учитывающий влияние выраженных симптомов на повседневную деятель-ность пациента и значение профилактики обостре-ний заболевания. Схема разделения больных на группы ABCD стала шагом вперед по сравнению с оценкой только спирометрических показателей, однако со временем выяснилось, что и она имеет серьезные ограничения.

Оказалось, что схема ABCD позволяет прогнози-ровать летальность и другие важные исходы ХОБЛ не лучше, чем “старая” спирометрическая класси-фикация. Накопленные после 2011 г. данные позволили экспертам GOLD пересмотреть подходы к отнесению пациентов в группы и исключить спи-рометрические показатели из общего алгоритма выбора фармакотерапии. При подборе лекар-ственного препарата рекомендовано ориентиро-ваться исключительно на симптомы ХОБЛ и анам-нез обострений. При этом степень ограничения воздушного потока сохраняет ключевое значение для диагностики ХОБЛ, определения прогноза заболевания и принятия решения об использова-нии немедикаментозных методов лечения. Клиническое значение такого подхода будет оце-ниваться комитетом экспертов GOLD в ближайшие годы, и по мере появления новых данных будет проводиться коррекция рекомендаций.

Помимо этого наиболее клинически значимого нововведения изменения коснулись и других раз-делов Глобальной стратегии. Ниже представлен краткий обзор этих обновлений, отражающих последние представления о диагностике, оценке течения и индивидуальном выборе варианта лече-ния ХОБЛ. Полная версия Доклада доступна на английском языке на сайте (http://goldcopd.org).

Определение и общая характеристика заболеванияВ Докладе GOLD 2017 пересмотрено определе-

ние ХОБЛ, которое теперь включает в себя призна-ние клинического значения симптомов заболева-ния, а также патогенетической роли изменений не только бронхиального дерева, но и ткани легких.

Подчеркивается, что в развитии ХОБЛ играет роль взаимодействие вредных факторов внешней среды и внутренних факторов организма. Резюме совре-менного взгляда на проблему ХОБЛ содержит сле-дующие ключевые положения. • ХОБЛ – распространенное заболевание, кото-

рое можно предотвратить и лечить, характери-зующееся персистирующими симптомами и ограничением воздушного потока, связанное с аномалиями дыхательных путей и/или альвеол, обычно вызванными значительным воздействи-ем раздражающих частиц или газов.

• Наиболее частые симптомы со стороны органов дыхания включают в себя одышку, кашель и/или продукцию мокроты. Пациенты могут в недостаточном объеме сообщать врачу об этих симптомах.

• Главным фактором риска развития ХОБЛ явля-ется курение, но могут иметь значение и другие факторы окружающей среды, такие как воздей-ствие дыма при сжигании органического топли-ва и загрязнение воздуха. Кроме внешних пато-генных факторов развитию ХОБЛ способствуют внутренние факторы организма, в частности, генетические аномалии, нарушение развития легких и ускоренное старение.

• Течение ХОБЛ может сопровождаться эпизода-ми острого ухудшения симптомов со стороны органов дыхания – обострениями.

• У большинства пациентов ХОБЛ сочетается с серьезными сопутствующими заболеваниями, которые влияют на течение болезни и леталь-ность.ХОБЛ развивается в результате сложного взаи-

модействия генетических факторов и факторов внешней среды. Курение табака представляет собой важнейший фактор риска, хотя ХОБЛ разви-вается менее чем у 50% даже злостных курильщи-ков. При этом курящие братья и сестры больных тяжелой ХОБЛ также имеют повышенный риск развития заболевания. Обнаружены гены, связан-ные с ускоренным снижением функции легких, и другие генетические маркеры ХОБЛ, однако в настоящее время не ясно, играют ли они непосред-ственную роль в патогенезе болезни.

Наиболее хорошо документированным генети-ческим фактором риска развития ХОБЛ считается наследственный дефицит α

1-антитрипсина –

главно го циркулирующего ингибитора сериновых протеаз. Этот дефицит имеется лишь у малой части популяции, но ярко иллюстрирует взаимное влия-


ХОБЛние внешних и внутренних факторов, приводящих к заболеванию ХОБЛ.

Данные эпидемиологических исследований подтверждают, что хроническое ограничение воз-душного потока может развиваться и у некурящих лиц, хотя у некурящих больных ХОБЛ обычно имеют место более редкие симптомы, а заболева-ние протекает у них легче и с меньшей выраженно-стью системного воспаления. Интересен тот факт, что у некурящих больных ХОБЛ не повышен риск развития рака легкого или сопутствующих сердеч-но-сосудистых заболеваний в сравнении с людь-ми, имеющими нормальные показатели функции легких. При этом у них сохраняется повышенный риск пневмонии и смерти от хронической дыха-тельной недостаточности.

Кроме генетических факторов на риск развития ХОБЛ у курящих лиц могут влиять и другие индиви-дуальные особенности. Так, фактор пола может влиять на возраст начала курения, а также на подверженность воздействию вредных веществ в быту или на рабочем месте. От социально-эконо-мического статуса семьи может зависеть масса тела ребенка при рождении (с чем связаны в даль-нейшем рост и развитие легких) и ожидаемая продолжительность жизни, а следовательно, и длительность воздействия факторов риска. В недавно проведенном исследовании (Lange P. et al., 2015) было установлено, что у 50% пациен-тов развитие ХОБЛ связано с ускоренным сниже-нием функции легких со временем, тогда как у других 50% оно обусловлено нарушением роста и развития легких при нормальной скорости сниже-ния ОФВ

1. Изучение взаимодействия внутренних и

внешних факторов риска развития ХОБЛ представ-ляет собой важную задачу будущего.

Диагностика и исходная оценка заболеванияВажным изменением в новой редакции

Глобальной стратегии стал новый взгляд на роль показателей спирометрии при ХОБЛ. Эксперты внесли изменения в схему категоризации больных ABCD, исключив спирометрическую степень тяже-сти из числа критериев для отнесения пациентов к той или иной группе. При этом спирометрия, как и прежде, абсолютно необходима для постановки диагноза ХОБЛ. Критерием персистирующего ограничения воздушного потока остается величи-на отношения ОФВ

1/ФЖЕЛ <0,7 после пробы с

бронходилататором.В последние годы специалисты ведут спор о

необходимости использования для диагностики ХОБЛ не фиксированного отношения ОФВ

1/ФЖЕЛ,

а нижнего предела нормальных значений (lower limit of normal, LLN). В GOLD признается, что использование фиксированного отношения

ОФВ1/ФЖЕЛ в сравнении с LLN может приводить к

гипердиагностике ХОБЛ у пожилых лиц и к гиподи-агностике – у молодых (<45 лет), особенно при легком течении заболевания. Результаты недавно проведенных исследований GLI (Global Lung Initiative – Глобальная легочная инициатива), в которых использовался подход, основанный на LLN, позволили предположить, что врачи, ориенти-рующиеся на фиксированное отношение, могут ошибочно классифицировать здоровых лиц как страдающих ХОБЛ (Vas Fragoso C.A. et al., 2015, 2016). Однако эти данные еще должны быть вос-произведены в других исследованиях. В настоя-щее время эксперты GOLD считают, что риск оши-бочной диагностики и избыточного лечения ХОБЛ при использовании фиксированного отношения ОФВ

1/ФЖЕЛ ограничен, так как при постановке

диагноза кроме функциональных показателей учи-тываются симптомы и факторы риска. С учетом простоты оценки фиксированного отношения ОФВ

1/ФЖЕЛ практикующими врачами оно остается

спирометрическим критерием, рекомендованным для диагностики ХОБЛ.

Показатель ОФВ1 важен для прогнозирования

клинических исходов (частоты госпитализаций, летальности) на уровне популяции, а также для выбора немедикаментозных методов лечения, таких как редукция объема легких или трансплан-тация легких. Тем не менее этот показатель утра-чивает точность при оценке вероятности клиниче-ских исходов для конкретного пациента.

Таким образом, GOLD 2017 ограничивает значе-ние спирометрических показателей в выборе так-тики лечения. Обновленная схема ABCD предпола-гает оценку симптомов ХОБЛ и риска обострений в каждый момент (рисунок). В качестве примера можно рассмотреть двоих пациентов с ОФВ

1 <30%

от должного и суммой баллов теста САТ (COPD Assessment Test – тест оценки ХОБЛ), равной 18. У одного из них не было обострений за прошедший год, другой перенес 3 обострения. Согласно пре-дыдущей классификационной схеме, оба пациента должны были быть отнесены к категории D.

Новая схема позволяет классифицировать паци-ента с 3 обострениями в течение года как больного ХОБЛ спирометрической степени тяжести 4 по GOLD, относящегося к группе D. Вопросы выбора медикаментозной терапии для решения главной проблемы – частых обострений – обсуждаются ниже. Пациент, не имевший обострений за послед-ний год, может быть классифицирован как больной ХОБЛ спирометрической степени тяжести 4 по GOLD, относящийся к группе В. При этом для обоих пациентов помимо проведения фармакотерапии и реабилитационных мероприятий могут оказаться полезными такие меры, как редукция объема лег-ких, буллэктомия или трансплантация легких.


ХОБЛ

В случае явного несоответствия показателей функции дыхания и выраженности симптомов должно быть проведено углубленное обследова-ние: комплексная оценка функции легких, КТ органов грудной клетки, выявление сопутствую-щих заболеваний (таких как ИБС), которые могут влиять на симптомы. В некоторых случаях, несмо-тря на тяжелое ограничение воздушного потока, больные ХОБЛ не предъявляют выраженных жалоб, так как адаптируются к своему состоянию и привыкают ограничивать физическую нагрузку. В таких ситуациях нагрузочные тесты, например 6-МТ, позволяют определить, что пациент нужда-ется в более интенсивной терапии, чем можно было бы предположить.

Профилактическая и поддерживающая терапия: доказательные данныеГлавным направлением профилактики и лече-

ния ХОБЛ остается прекращение курения. Фар ма-ко терапия и никотинзаместительная терапия достоверно увеличивают успешность отказа от курения в долговременной перспективе. Проти-вопоказаниями к никотинзаместительной терапии считаются недавно перенесенный инфаркт мио-карда или инсульт. Предполагается, что никотинза-местительная терапия может быть начата по исте-

чении 2 нед после острого коронарного синдрома (Lee P.N. et al., 2016). Эффективность и безопас-ность электронных сигарет как средства отказа от курения в настоящее время не установлены.

Каждый вариант фармакотерапии должен под-бираться индивидуально и определяться тяжестью симптомов, риском обострений, риском нежела-тельных эффектов, сопутствующими заболевания-ми, доступностью и ценой препаратов, ответом у больного на лечение, а также его желанием и способностью использовать различные ингаляци-онные устройства доставки.

Особый акцент в версии GOLD 2017 делается на том, что технику ингаляции следует регулярно оце-нивать в ходе лечения. Пациентов, участвующих в клинических исследованиях, обычно тщательно обучают использованию устройства доставки и поддерживают у них этот навык в течение всего периода наблюдения. Это может не соответство-вать тому, что происходит в обычной клинической практике. В реальных условиях более 2/3 пациен-тов делают по крайней мере одну ошибку при пользовании своим ингалятором. В проспектив-ном наблюдательном исследовании, проведенном в когорте пациентов после выписки из стационара, было установлено, что лишь у 23% из них сохра-нялся должный уровень приверженности к тера-

Спирометрическое

подтверждение

диагноза

Отношение

ОФВ1/ФЖЕЛ <0,7

после пробы с

бронходилататором

≥2 или ≥1,

ведущего к

госпитализации

mMRC 0–1

CAT <10

0 или 1

(не ведущее к

госпитализации)

mMRC ≥2

CAT ≥10

Оценка

ограничения

воздушного потока

Оценка

симптомов/риска

обострений

Анамнез

обострений

Симптомы

ОФВ1,

% от должного

GOLD 1 ≥80

GOLD 2 50–79

GOLD 3 30–49

GOLD 4 <30

C D

A B

Пересмотренная схема АВСD для оценки ХОБЛ: GOLD 2017.


ХОБЛпии с применением дозированного порошкового ингалятора (Sulaiman I. et al., 2016).

В наблюдательных исследованиях была проде-монстрирована достоверная связь между плохой техникой ингаляции и недостаточным контролем симптомов у больных ХОБЛ. Обучение позволяет улучшить технику ингаляции у многих, но не у всех пациентов. При невозможности обучения пациента технике пользования ингалятором может потребо-ваться замена устройства доставки. Главные ошиб-ки при пользовании ингалятором связаны с силой вдоха, длительностью ингаляции, координацией, подготовкой дозы, необходимостью совершения выдоха перед проведением ингаляции и задержки дыхания после выполнения маневра. Однако нет данных о том, что небулайзерная терапия имеет преимущество у пациентов, способных правильно использовать дозированные ингаляторы.

Говоря о роли отдельных групп лекарственных препаратов в лечении ХОБЛ, необходимо отметить новые данные, касающиеся недавно появившихся и активно исследуемых препаратов – двойных бронхолитиков длительного действия, комбинаций длительнодействующих β

2-агонистов (ДДБА) и

длительнодействующих антихолинергических пре-паратов (ДДАХП). Такие комбинации стабильно оказывают лучшее влияние на функцию легких, чем различные варианты монотерапии. В версии GOLD 2017 с учетом новых доказательных данных добавлено утверждение о большем влиянии ком-бинаций и на пациент-ориентированные исходы в сравнении с монотерапией бронхолитиками. Сле-дует учитывать, что большинство исследований выполнено у пациентов с низким риском обостре-ний ХОБЛ. Из двух исследований, включавших пациентов с обост рениями в анамнезе, в одном было продемонстрировано преимущество комби-нации бронхолитиков перед монотерапией (Wed zi-cha J.A. et al., 2013), а в другом – перед комбина-цией ИГКС/ДДБА (Wedzicha J.A. et al., 2016).

Отдельный раздел новой Глобальной стратегии посвящен тройной терапии: ДДБА/ДДАХП/ИГКС. Варианты перехода к тройной терапии могут быть разными – либо добавление ДДАХП к комбинации ДДБА/ИГКС, либо добавление ИГКС к ДДБА/ДДАХП. В любом варианте тройная терапия улучшает функцию легких и пациент-ориентированные исходы. Вариант, в котором ДДАХП добавляется к ДДБА/ИГКС, продемонстрировал, кроме того, воз-можность снижения риска обострений ХОБЛ. В отношении дополнительного уменьшения риска обострений при варианте добавления ИГКС к ДДБА/ДДАХП в настоящее время доказательных данных недостаточно.

В новом Докладе расширен раздел, относящий-ся к легочной реабилитации. Оптимальной дли-тельностью реабилитационных программ призна-

ется 6–8 нед; нет данных о пользе увеличения их длительности до 12 нед или более. Пациентам рекомендованы занятия с тренером 2 раза в неде-лю. В идеале они должны включать упражнения для верхних и нижних конечностей, а также ходь-бу. Легочная реабилитация представляет собой самую эффективную стратегию для уменьшения одышки, улучшения общего состояния здоровья и переносимости физической нагрузки (McCarthy B. et al., 2015).

Роль неинвазивной вентиляции легких рассмат-ривается раздельно при лечении обострения ХОБЛ и у пациентов в стабильном состоянии. Неин ва-зивная вентиляция с положительным давлением (NPPV, noninvasive positive-pressure ventila tion) считается стандартом лечения пациентов, госпита-лизированных с обострением ХОБЛ и признаками острой дыхательной недостаточности. Для пациен-тов вне обострения польза этого метода лечения остается неясной, так как в проведенных исследо-ваниях получены противоречивые результаты в отношении выживаемости и риска повторных госпитализаций. У больных с сочетанием ХОБЛ и обструктивного апноэ сна (ОАС) проведение посто-янной вентиляции легких с положительным давле-нием (CPAP, constant positive airway pressure) спо-собствует достоверному улучшению выживаемости и уменьшению риска госпитализации.

Лечение стабильной ХОБЛВ новой редакции GOLD впервые предлагается

персонализированный выбор терапии и возмож-ность увеличения и уменьшения ее объема с уче-том выраженности симптомов и индивидуального риска обострений. Большинство препаратов для лечения ХОБЛ выпускаются в ингаляционной форме, поэтому выбор ингалятора имеет большое значение. Этот выбор зависит от доступности ингалятора, его цены и, что наиболее важно, от способности и готовности пациента его использо-вать. Технику ингаляции обязательно следует про-верять в случае, если врач принимает решение об изменении терапии.

Для пациентов с редкими эпизодами одышки ДДБА и ДДАХП более предпочтительны, чем брон-ходилататоры короткого действия. Терапия может быть начата с назначения одного бронходилатато-ра длительного действия или комбинации двух бронходилататоров. Если терапия начата с исполь-зования одного бронходилатирующего препарата, но на ее фоне сохраняется одышка, необходимо перейти к комбинации ДДБА/ДДАХП.

Длительная терапия ИГКС/ДДБА может рассмат-риваться у пациентов с обострениями, которые сохраняются на фоне терапии бронходилататором длительного действия. Если обострения сохраня-ются на фоне использования ИГКС/ДДБА или


ХОБЛИГКС/ДДБА/ДДАХП, у пациентов с клиническими проявлениями хронического бронхита и тяже-лым/крайне тяжелым ограничением воздушного потока к терапии может быть добавлен ингибитор фосфодиэстеразы-4. Следует учитывать, что инги-биторы фосфодиэстеразы-4 обладают б �ольшим количеством нежелательных эффектов, чем инга-ляционные препараты.

Антиоксидантные муколитические средства (N-ацетилцистеин, карбоцистеин) могут уменьшать частоту обострений и умеренно улучшать статус здоровья у пациентов, не получающих ИГКС. Доступные в настоящее время данные не позволя-ют с уверенностью выделить таргетную популяцию пациентов, которые получают преимущество от их назначения. Роль противокашлевых препаратов при ХОБЛ убедительно не доказана. Вазо ди ла-таторы, применяемые для лечения легочной гипер-тензии, не следует использовать при легочной гипертензии, связанной с ХОБЛ, поскольку они ухудшают оксигенацию. Низкие дозы пероральных и парентеральных опиоидов длительного действия могут быть полезны для лечения одышки при тяже-лой ХОБЛ.

Больным, отнесенным к группе А по классифи-кации ABCD, должен быть назначен бронходилати-рующий препарат короткого или длительного дей-ствия. При достижении симптоматического улуч-шения лечение надо продолжать.

В группе В терапию следует начинать с бронхо-дилататора длительного действия, при этом нет данных о том, что один класс препаратов влияет на выраженность симптомов в большей степени, чем другой. Выбор препарата определяется тем, как сам пациент воспринимает улучшение на фоне лечения. При сохранении одышки рекомендуется применение двух бронходилататоров. Эксперты предполагают, что если при добавлении второго бронходилататора симптомы не улучшаются, то объем терапии может быть вновь уменьшен до одного препарата. У больных с тяжелой одышкой комбинация двух бронходилататоров может рас-сматриваться в качестве стартовой терапии.

Пациенты группы В с высокой вероятностью имеют сопутствующие заболевания, поэтому им показано проведение прицельного обследования для выявления тех состояний, которые влияют на тяжесть их симптомов и прогноз.

В группе С для стартовой терапии рекомендует-ся выбор монокомпонентного бронходилататора. В двух исследованиях было продемонстрировано преимущество ДДАХП перед ДДБА в отношении профилактики обострений ХОБЛ, поэтому в этой группе, характеризующейся высоким риском обост рений, рекомендуется начинать лечение с ДДАХП. Пациентам, у которых на фоне применения ДДАХП обострения продолжаются, может быть

назначена двойная бронхолитическая терапия (ДДБА/ДДАХП) или комбинация ИГКС/ДДБА. Поскольку ИГКС могут повышать риск развития пневмонии у некоторых пациентов, переход на ДДБА/ДДАХП представляется предпочтительным.

У больных группы D терапия должна быть нача-та с применения сразу двух бронходилататоров. Если врач считает целесообразным назначить один препарат, то в такой ситуации предпочтение следует отдать ДДАХП. У части пациентов первым вариантом выбора могут быть ИГКС/ДДБА; у таких больных в анамнезе и при клиническом обследо-вании нередко выявляются признаки синдрома перекреста ХОБЛ и БА. Повышенный уровень эози-нофилов периферической крови также может рас-сматриваться как маркер предполагаемой пользы ИГКС-содержащей терапии, хотя значимость и пороговое значение этого биомаркера в настоя-щее время еще обсуждаются.

Если у больных, получающих терапию ДДБА/ДДАХП, обострения сохраняются, то можно рассмотреть два альтернативных варианта: переход на тройную терапию с добавлением ИГКС или пере-ход на ИГКС/ДДБА. Если применение ИГКС/ДДБА не позволяет снизить частоту обострений и выра-женность симптомов, к этой комбинации может быть добавлен ДДАХП. Если обострения продолжа-ют развиваться на фоне тройной терапии, то следую щий этап лечения может включать: 1) добав-ление рофлумиласта – для больных с ОФВ

1 <50% от

должного и признаками хронического бронхита, особенно при наличии у них госпитализаций по поводу обострения ХОБЛ в течение последнего года; 2) добавление макролида (в России это пока-зание не зарегистрировано, при длительном при-менении антибиотика возможно развитие ле карственной устойчивости микроорганизмов); 3) прекращение применения ИГКС при их недоста-точной эффективности. Следует отметить, что реко-мендации для групп C и D носят консенсусный характер, так как в настоящее время нет прямых доказательных данных в их пользу. Эти рекоменда-ции будут пересматриваться по мере опубликова-ния результатов текущих исследований.

Программа легочной реабилитации, учитываю-щая индивидуальные характеристики ХОБЛ и сопутствующие заболевания, показана для паци-ентов групп В, С и D. Целесообразно направлять пациента на проведение курса реабилитации в следующих ситуациях: при первой постановке диагноза ХОБЛ, при выписке из стационара после перенесенного обострения и в случае, когда симп-томы начинают прогрессирующе ухудшаться.

Лечение обостренийОбострение ХОБЛ – острое ухудшение симпто-

мов со стороны дыхательной системы, требующее


ХОБЛусиления терапии. Тяжесть обострения оценивает-ся в зависимости от необходимой терапии; обост-рения могут классифицироваться как: • легкие – при которых требуется лечение только

бронходилататорами короткого действия; • средней тяжести – при которых требуется лече-

ние бронходилататорами короткого действия в сочетании с антибиотиками и/или пероральны-ми ГКС;

• тяжелые – при которых требуется госпитализа-ция или визит в отделение неотложной помо-щи. Тяжелые обострения могут также сопрово-ждаться развитием острой дыхательной недо-статочности.Учитывая широкую распространенность сопут-

ствующих заболеваний при ХОБЛ, обострения необходимо дифференцировать с другими состоя-ниями – например, с острым коронарным синдро-мом, нарастанием застойной сердечной недоста-точности, тромбоэмболиями ветвей легочной арте-рии, пневмонией.

Оценка тяжести обострений у госпитализиро-ванных пациентов базируется на клинических проявлениях. В GOLD предлагается следующая классификация обострений: • без дыхательной недостаточности: частота

дыхательных движений 20–30 в 1 мин, не отме-чается участия вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, нет изменений сознания, гипо-ксемия уменьшается при оксигенации с помо-щью маски Вентури (фракция кислорода во вдыхаемой смеси (FiO

2) 28–35%), нет повыше-

ния парциального давления углекислого газа (РаСO

2);

• с дыхательной недостаточностью – не жизне-угрожающее: частота дыхательных движений >30 в 1 мин, участие вспомогательной мускула-туры в акте дыхания, нет изменений сознания, гипоксемия уменьшается при оксигенации с помощью маски Вентури (FiO

2 20–30%), PaCO

2

повышено в сравнении с исходным уровнем или достигает 50–60 мм рт. ст;

• с дыхательной недостаточностью – жизнеугро-жающее: частота дыхательных движений >30 в 1 мин, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, остро развившиеся изменения сознания, гипоксемия не уменьшается при оксигенации с помощью маски Вентури или требуется увеличение FiO

2 >40%, PaCO

2 повыше-

но в сравнении с исходным уровнем или дости-гает >60 мм рт. ст. или развивается ацидоз (рН <7,25).Показаниями к госпитализации при обостре-

нии ХОБЛ следует считать: тяжелые симптомы (например, внезапное ухудшение одышки в покое, большая частота дыхательных движений, сниже-ние сатурации О

2, спутанность сознания или

вялость, развитие острой дыхательной недоста-точности); появление новых симптомов (цианоз, периферические отеки); невозможность купиро-вать обост рение при помощи первоначальной терапии; наличие серьезных сопутствующих забо-леваний (сердечная недостаточность, вновь раз-вившиеся аритмии и т.п.); недостаточная возмож-ность обе спечивать лечение на дому.

В рекомендации по лечению тяжелых, но не жизнеугрожающих обострений ХОБЛ добавлен пункт о возможности назначения бронходилатато-ров длительного действия после достижения ста-бильного состояния на фоне применения коротко-действующих бронходилататоров и других видов терапии. При необходимости назначения антибио-тиков преимущество отдается пероральным фор-мам. Усилен акцент на необходимости назначения нефракционированного или низкомолекулярных гепаринов с целью профилактики тромбоэмболии. Тромбоэмболия ветвей легочной артерии (наряду с уже упоминавшимися сердечной недостаточно-стью и аритмиями) отнесена к коморбидным состояниям, активное выявление и лечение кото-рых показано при обострении ХОБЛ.

Показания к антибиотикотерапии, как и ранее, включают в себя наличие всех трех главных симп-томов бактериальной инфекции (усиление одыш-ки, увеличение количества мокроты и усугубление ее гнойного характера), наличие двух симптомов, если один из них – повышенная гнойность мокро-ты, необходимость в механической вентиляции (в том числе неинвазивной). Рекомендованная дли-тельность курса антибиотикотерапии составляет 5–7 дней. Эмпирическая антибактериальная тера-пия основана на данных о локальной антибиотико-резистентности бактерий и обычно включает ами-нопенициллины с клавулановой кислотой, макро-лиды или тетрациклины. У пациентов с частыми обострениями, тяжелым ограничением воздушного потока и/или обострениями, требующими механи-ческой вентиляции, необходимо проводить бакте-риологическое исследование мокроты или других образцов, полученных из легких, так как возбуди-телями в таких случаях могут быть грам отри ца-тельные бактерии (например, рода Pseudomonas) или бактерии, устойчивые к перечисленным анти-биотикам.

При необходимости вентиляционной поддерж-ки и отсутствии абсолютных противопоказаний к ней при любом варианте обострения ХОБЛ в каче-стве первоочередного режима рекомендуется неинвазивная вентиляция легких. Она улучшает газообмен, уменьшает работу дыхательной муску-латуры, снижает риск интубации, уменьшает дли-тельность госпитализации и увеличивает выживае-мость.


ХОБЛПри выписке из стационара необходимо соста-

вить план визитов пациента для последующего наблюдения. Ранние визиты к лечащему врачу (в первые 4 нед после выписки) обеспечивают сни-жение частоты повторных госпитализаций. На ран-нем визите оценивают выраженность симптомов посредством теста САТ или mMRC (Modified British Medical Research Council – модифицированный опросник Британского медицинского исследова-тельского совета), производят пересмотр назна-ченной при выписке терапии и определяют, необ-ходима ли длительная кислородотерапия. В тече-ние 12–16 нед после выписки рекомендуется осу-ществить второй визит, на котором подтверждают поддержание у пациента стабильного состояния, вновь оценивают симптомы, выполняют спиромет-рию и по возможности определяют прогноз при помощи различных доступных шкал, например BODE (BMI, airflow obstruction and dyspnea exercise capacity – ИМТ, обструкция, одышка, физическая нагрузка). Оценка газов крови в отдаленном перио-де позволяет более точно, чем через короткое время после выписки, определить необходимость в длительной кислородотерапии. На каждом визите проверяют правильность техники ингаляции.

ХОБЛ и сопутствующие заболеванияВ то время как большое количество сопутствую-

щих заболеваний негативно влияют на течение ХОБЛ, последняя также представляет собой серьезное сопутствующее заболевание при ряде других состояний. Дифференциальная диагности-ка при ухудшении состояния пациента может быть сложной: например, как первично развившееся обострение ХОБЛ может сопровождаться утяжеле-нием имеющейся сердечной недостаточности, так и наоборот. Недиагностированная сердечная недо статочность может протекать под маской обост рения ХОБЛ или отягощать его: так, в некото-рых исследованиях было выявлено, что примерно у 40% больных ХОБЛ, получающих вентиляцион-ную поддержку по поводу гиперкапнической дыхательной недостаточности, имеются признаки дисфункции левого желудочка. Неинвазивная вентиляция улучшает исходы не только гиперкап-нической дыхательной недостаточности, связан-ной с ХОБЛ, но и острой левожелудочковой недо-статочности, проявляющейся отеком легких (Masa J.F. et al., 2016).

Каждый больной ХОБЛ должен быть обследован с целью диагностики ИБС. При обострении ХОБЛ повышается риск повреждения миокарда, и у больных с изолированным повышением уровня тропонина чаще отмечаются нежелательные исхо-ды как в ближайшем (30 дней), так и в отдаленном периоде. Лечение ИБС проводят согласно сущест-

вующим клиническим рекомендациям вне зависи-мости от наличия ХОБЛ, и наоборот.

Частота фибрилляции предсердий у больных ХОБЛ имеет прямую корреляционную связь со сте-пенью снижения ОФВ

1. Эпизод фибрилляции пред-

сердий нередко может служить триггером обост-рения ХОБЛ или же быть его последствием. Наличие фибрилляции предсердий не влияет на выбор постоянной поддерживающей терапии ХОБЛ. Бронходилататорам нередко приписывают-ся проаритмогенные свойства, однако имеющиеся данные подтверждают в целом приемлемый про-филь безопасности ДДБА и ДДАХП (±ИГКС). Необ-ходима осторожность при использовании β

2-аго-

нистов короткого действия и теофиллина, которые могут ускорять сердечный ритм при фибрилляции предсердий и затруднять контроль частоты сер-дечных сокращений.

К важным сопутствующим заболеваниям при ХОБЛ относится атеросклероз периферических артерий (облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей), который нередко сочета-ется с ИБС. В недавно проведенном исследовании было обнаружено, что в крупной когорте больных ХОБЛ разной степени тяжести это заболевание встречалось значительно чаще, чем в контроль-ной группе: 8,8 и 1,8% соответственно (Houben-Wilke S. et al., 2016). Больные ХОБЛ, страдающие облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей, имеют риск развития сосу-дистых осложнений, а также у них отмечаются худший статус здоровья и более низкие функцио-нальные показатели. Наличие облитерирующего атеросклероза нижних конечностей необходимо учитывать при оценке влияния ХОБЛ на физиче-скую активность пациента.

Артериальная гипертония считается самым частым сопутствующим заболеванием при ХОБЛ. Связанная с ней диастолическая дисфункция может влиять на переносимость физической на-грузки и имитировать симптомы обострения ХОБЛ, что в отдельных случаях приводит к госпитализа-ции. Контроль артериального давления при ХОБЛ играет важную роль. Нет данных о том, что лече-ние ХОБЛ у больных артериальной гипертонией имеет какие-либо особенности, как и наоборот. Кар диоселективным β-адреноблокаторам в по -след них клинических рекомендациях по артери-альной гипертонии отведено менее значимое место, чем другим классам препаратов.

Остеопороз у больных ХОБЛ диагностируется в недостаточном объеме. Низкая минеральная плот-ность костной ткани и переломы часто встречают-ся при ХОБЛ, даже с учетом возраста, использова-ния ГКС, длительности и интенсивности курения и частоты обострений. Терапия ХОБЛ при наличии остеопороза проводится согласно обычным реко-


ХОБЛмендациям. В некоторых фармакоэпидемиологи-ческих исследованиях была обнаружена связь между применением ИГКС и остеопорозом; тем не менее в этих исследованиях не полностью прини-мались в расчет тяжесть ХОБЛ, частота обострений и проводимая по поводу этих обострений терапия, включавшая курсы СГКС. Последние значительно увеличивают риск развития остеопороза, и по воз-можности следует избегать назначения повторных курсов СГКС при обострениях.

Тревожное расстройство и депрессия также нередко встречаются при ХОБЛ. Лечение ХОБЛ у пациентов с подобной патологией не имеет каких-либо особенностей, но необходимо подчер-кнуть роль своевременного проведения легочной реабилитации, так как физическая нагрузка благо-приятно влияет на течение депрессии. ХОБЛ рас-пространена среди больных и с другими заболева-ниями психической сферы, у которых она диагно-стируется в недостаточном объеме.

Существует отчетливая связь между ХОБЛ и раком легкого. Эта связь более явно прослежива-ется у пациентов с эмфиземой, чем у пациентов с ограничением воздушного потока. В наибольшей степени риск повышен у пациентов, имеющих оба типа нарушений. Риск развития рака легких увели-чивается с возрастом и стажем курения. В США больным ХОБЛ в возрасте 55–74 лет, имеющим стаж курения 30 пачек-лет или более, как продол-жающим курить, так и бросившим в последние 15 лет, рекомендуется проведение скрининговой низкодозовой КТ органов грудной клетки. Однако подобная практика не распространена в других странах, поскольку существуют определенные сомнения, связанные с риском избыточной диа-гностики, ненужного обследования по поводу доброкачественных изменений и нарастания тре-вожности пациентов.

Метаболический синдром встречается при ХОБЛ с частотой более 30%. При сочетании сахарного диабета и ХОБЛ терапия каждого из этих заболева-ний проводится согласно обычным рекомендаци-ям. Гастроэзофагеальный рефлюкс считается независимым фактором риска развития обостре-ний ХОБЛ. Тем не менее роль ингибиторов протон-ной помпы в предотвращении указанных обостре-ний остается спорной, несмотря на положитель-ные результаты одного небольшого исследования, проведенного в Японии (Sasaki T. et al., 2009).

В последние годы пациентам с ХОБЛ всё чаще выполняется КТ органов грудной клетки, что при-

водит к выявлению ранее не диагностированных бронхоэктазов. В настоящее время не ясно, имеют ли бронхоэктазы, обнаруженные при радиологиче-ском обследовании, такое же значение, как диа-гностированные клинически, хотя продемонстри-рована их ассоциация с большей длительностью обострений и увеличением летальности. Брон хо-эктазы необходимо лечить согласно обычным кли-ническим рекомендациям. При лечении обостре-ния ХОБЛ у некоторых пациентов с бронхоэктаза-ми требуется более длительная и агрессивная антибактериальная терапия. ИГКС не показаны пациентам с бактериальной колонизацией или рецидивирующими инфекциями нижних дыхатель-ных путей.

Еще одним сопутствующим состоянием при ХОБЛ, упоминаемым в новой версии GOLD, являет-ся ОАС. Для обозначения сочетания ХОБЛ и ОАС у одного и того же пациента используется термин “синдром перекреста” (overlap syndrome). Во время сна больные ХОБЛ с сопутствующим ОАС испытывают более частые эпизоды снижения сату-рации O

2, при этом увеличивается общая продол-

жительность гипоксемии и гиперкапнии в течение суток. На фоне эпизодов апноэ у таких пациентов чаще развиваются нарушения сердечного ритма.

По мере старения популяции всё большее коли-чество жителей Земли страдают от мультиморбид-ности (сочетания двух или более заболеваний). У большинства больных с мультиморбидностью имеет место ХОБЛ. Симптомы, которые отмечаются у таких больных, чаще всего связаны с комплекс-ными причинами, как при стабильном течении заболевания, так и при ухудшении. ХОБЛ как часть сложного букета болезней следует лечить по обычным правилам. Тем не менее необходимо помнить о том, что большинство доказательных данных получено в клинических исследованиях, в которых ХОБЛ представляла собой единственное значимое заболевание. Поэтому лечение ХОБЛ должно быть максимально простым с учетом до пол нительных рисков, связанных с полипрагма-зией.

Источник: Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global

Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017. http://goldcopd.org/gold-2017-

global-strategy-diagnosis-management-prevention-copd/


ХОБЛ

Легочная гипертензия (ЛГ) осложняет течение ХОБЛ примерно у 30% пациентов, хотя ее истинная распространенность остается неясной. В обзоре рассматриваются вопросы патогенеза и особенно-стей течения ЛГ, связанной с ХОБЛ, ее дифферен-циальной диагностики с другими состояниями, а также доступные в настоящее время возможности лечения.

Современная клиническая классификация ЛГ включает 5 групп заболеваний, при этом ЛГ, разви-вающаяся вследствие патологии легких и/или гипоксии, относится к группе 3. Для заболеваний легких характерна прекапиллярная ЛГ, которая определяется как среднее давление в легочной артерии (ДЛА

ср) ≥25 мм рт. ст. в покое, давление

заклинивания в легочной артерии в конце выдоха (ДЗЛА) ≤15 мм рт. ст. и легочное сосудистое со противление (ЛСС) ≥3 ед. Вуда или 240 дин с см–5 при катетеризации правых камер сердца. Легочная артериальная гипертензия при ХОБЛ – одна из самых частых клинических форм ЛГ. Истинная ее распространенность остается неизвестной, так как в эпидемиологические исследования обычно не включают больных ХОБЛ легкого и среднетяжело-го течения.

Согласно клиническим рекомендациям ESC/ERS (European Society of Cardiology/European Respira-tory Society – Европейское общество кардиоло-гов/Европейское респираторное общество), при-нятым в 2015 г., ХОБЛ с умеренной ЛГ характеризу-ется ДЛА

ср ≥25 мм рт. ст., а ХОБЛ с тяжелой ЛГ

(ранее называлась “диспропорциональной”, так как тяжесть ЛГ в подобном случае не соответство-вала степени изменений паренхимы легких) – ДЛА

ср ≥35 мм рт. ст. или ДЛА

ср ≥25 мм рт. ст. при

низком сердечном индексе (СИ) (<2,5 л/мин/м2). Тяжелая ЛГ не характерна для ХОБЛ. Так, D. Stevens et al. (2000) обнаружили, что менее чем у 1% боль-ных ХОБЛ имеет место тяжелая степень повышения ДЛА

ср и ЛСС, а в исследовании G. Thabut et al.

(2005) только у 21 из 215 больных с высокой ста-дией ХОБЛ отмечалось ДЛА

ср >35 мм рт. ст. и толь-

ко у 8 больных оно составило >40 мм рт. ст.Тем не менее даже умеренная ЛГ у больных

ХОБЛ значительно повышает летальность, которая имеет прямую корреляционную связь с уровнем ЛСС. У больных ХОБЛ с ДЛА

ср >25 мм рт. ст. 5-лет-

няя выживаемость составляет всего 36% в сравне-нии с 62% при ДЛА

ср ниже этого значения. Даже

при ДЛАср

>18 мм рт. ст., что считается нормой согласно принятому в настоящее время определе-нию, отмечается гораздо более высокая частота

госпитализаций по поводу обострений ХОБЛ, чем у больных с ДЛА

ср <18 мм рт. ст.

Патогенез ЛГ при ХОБЛСоотношение между ДЛА

ср, ДЗЛА, ЛСС и СИ

можно описать следующим образом: ДЛАср

= = (СИ × ЛСС) + ДЗЛА. В покое повышение ДЛА

ср

обусловле но в первую очередь увеличением ЛСС, тогда как при физической нагрузке важную роль играет повышение СИ при невозможности значи-тельного увеличения транспорта крови по ригид-ным сосудам при фиксированном ЛСС. Гипер-инфляция, характерная при ХОБЛ, вызывает повы-шение как ЛСС, так и ДЛА

ср и ДЗЛА. Это не единст-

венный возможный механизм развития ЛГ – при тяжелой ХОБЛ диффузная альвеолярная гипоксия приводит к генерализованной вазоконстрикции, что еще более повышает ЛСС. Хроническая ги -поксия способствует ремоделированию сосудов легких. Более того, структурные изменения легоч-ных артерий обнаружены у больных ХОБЛ легкого течения, не имеющих гипоксии, а также у куриль-щиков с нормальной функцией легких. Это, воз-можно, объясняет то, почему тяжесть ЛГ при ХОБЛ не всегда коррелирует со степенью бронхиальной обструкции.

Важным фактором регуляции сосудистого тону-са является оксид азота, синтезируемый клетками эндотелия и обладающий вазодилатирующим и антипролиферативным эффектами. Сходные функ-ции выполняет простациклин. У пациентов с ХОБЛ и ЛГ отмечено снижение продукции обоих медиа-торов, что свидетельствует о роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе этого состояния. Сильным антагонистом обоих медиаторов считает-ся эндотелин-1, уровень которого исходно повы-шен у больных ХОБЛ и ЛГ, к тому же его продукция усиливается на фоне ночного снижения насыще-ния крови кислородом. Следует подчеркнуть, что применение антагонистов эндотелиновых рецеп-торов при ХОБЛ с ЛГ не рекомендовано.

В развитии сосудистой дисфункции при ХОБЛ могут быть задействованы процессы воспаления. Повышенные уровни интерлейкина-6 и СРБ имеют прямую корреляционную связь с повышением ДЛА

ср. В развитии ЛГ при ХОБЛ могут играть роль и

генетические факторы, определяющие, в частно-сти, ответ сосудов на гипоксию.

Накапливаются данные о том, что курение само по себе, вне зависимости от наличия ХОБЛ, спо-собно вызывать ЛГ. Так, эмфизема легких и ЛГ развивались у мышей, в течение 8 мес подвергав-шихся воздействию сигаретного дыма. Уже через

Легочная гипертензия у больных ХОБЛ


ХОБЛ3 мес у животных отмечалось повышение систоли-ческого давления в правом желудочке и ремоде-лирование сосудов легких, еще в отсутствие каких-либо признаков деструкции альвеол. Инду-ци рованные табачным дымом структурные изме-нения легочных сосудов описаны и у других видов животных, а также выявлены в тканях у больных тяжелой ХОБЛ и у здоровых курильщиков.

В целом данные описанных исследований сви-детельствуют о том, что структурные изменения легочных сосудов могут предшествовать развитию эмфиземы; оба этих состояния могут быть спрово-цированы курением, но развиваются независимо друг от друга; в некоторых случаях изменения легочных сосудов могут “запускать” развитие эмфиземы.

Клинические проявления ЛГ при ХОБЛПервым поводом для обращения к врачу боль-

ного ХОБЛ нередко служит обострение заболева-ния, которое характеризуется усилением воспале-ния и отека дыхательных путей. Прогрессирование бронхиальной обструкции приводит к увеличению внутригрудного объема газа, повышению внутри-грудного давления, нарастанию ЛСС и ДЛА

ср и

увеличению нагрузки на правые камеры сердца. Часто причиной обострения ХОБЛ бывает инфек-ция, которая сопровождается высвобождением провоспалительных цитокинов, таких как интер-лейкин-6, и нарастанием уровня СРБ в сыворотке крови. Медиаторы воспаления еще в большей сте-пени способствуют увеличению ЛСС. Примерно у 1% больных ХОБЛ с тяжелой ЛГ обострение приво-дит к декомпенсации правожелудочковой сердеч-ной недостаточности. Помимо этого обострение ХОБЛ часто сопровождается образованием тром-бов в глубоких венах нижних конечностей и тром-боэмболиями мелких ветвей легочной артерии, что также может послужить толчком к развитию декомпенсации – этот возможный механизм важно иметь в виду при оценке состояния больного ХОБЛ с тяжелой ЛГ.

Во многих случаях к стандартному лечению обострения ХОБЛ требуется добавление диурети-ков для уменьшения проявлений правожелудочко-вой сердечной недостаточности. Ключевым ком-понентом лечения обострения ХОБЛ является кис-лородотерапия, которая в конечном счете значи-тельно улучшает легочную гемодинамику. Подача кислорода регулируется таким образом, чтобы насыщение крови кислородом находилось на ниж-ней границе нормального диапазона. Выраженный положительный эффект при обострении оказыва-ет неинвазивная вентиляция легких, уменьшающая респираторный ацидоз и работу дыхательных

мышц, снижающая частоту интубаций и связанных с ними осложнений.

ХОБЛ стабильного течения приводит к медлен-ному нарастанию ДЛА

ср в течение ряда лет

(0,4–0,6 мм рт. ст. в год). В ответ на увеличение постнагрузки постепенно развивается гипертро-фия правого желудочка, которая может предшест-вовать гипоксии в покое. Позднее возникает дила-тация правого желудочка с увеличением его конечного диастолического объема. Снижение ударного объема правого желудочка неминуемо приводит к снижению ударного объема и левого желудочка, так как они последовательно связаны между собой сосудами легких. В то же время уве-личение конечного диастолического объема пра-вого желудочка приводит к смещению межжелу-дочковой перегородки, что, в свою очередь, сни-жает ударный объем левого желудочка, но сохра-няет фракцию выброса. При обострении этот тонкий механизм компенсации может давать сбой. Следует еще раз отметить, что тяжелая ЛГ при ХОБЛ встречается редко, и при ее выявлении необ-ходимо исключать наличие других механизмов, таких как тромбоэмболии ветвей легочной арте-рии и интерстициальные заболевания легких, которые могут сочетаться с ХОБЛ.

Диагностика ЛГ при ХОБЛОбследование больных ХОБЛ с целью выявле-

ния ЛГ следует проводить в период стабильного течения заболевания. Лучшим неинвазивным методом скрининга считается ЭхоКГ, чувствитель-ность которой составляет 60%, а спе ци фичность – 74% в сравнении с инвазивными методами. Соглас но стандартному протоколу скрининга, о возможности наличия ЛГ свидетельствуют ско-рость трикуспидальной регургитации >2,6 м/с, скорость потока легочной регургитации в конце диастолы >1м/с, соотношение размеров правого и левого желудочков в парастернальной проекции по длинной оси ≥1/2, время ускорения кровотока в выходном тракте правого желудочка <105 мс, систолическая экскурсия кольца трикуспидально-го клапана <20 мм, время изоволюмического рас-слабления правого желудочка >75 мс, а также размер нижней полой вены >20 мм и ее инспира-торный коллапс <50%. Если присутствует один или более из этих признаков, авторы протокола реко-мендуют проведение дальнейшего обследования.

При ЛГ может быть целесообразным исследова-ние такого маркера, как мозговой натрийуретиче-ский пептид. Однако его чувствительность невысо-ка при нетяжелой ЛГ, к тому же его уровень повы-шается и при заболевании левых отделов сердца, поэтому указанный маркер больше подходит для оценки тяжелой ЛГ в динамике, чем для скрининга.


ХОБЛДля определения главной причины ограниче-

ния физической активности при ХОБЛ (сердечная недостаточность вследствие ЛГ или дыхательная недостаточность) наилучшим методом считается спироэргометрия. Она проводится у больных, спо-собных переносить требуемый уровень физиче-ской нагрузки. В конце пробы у больных с преоб-ладанием дыхательной недостаточности повыша-ется парциальное давление углекислого газа в артериальной крови, в то время как у больных с истощением циркуляторного резерва снижается насыщение крови кислородом, а также соотноше-ние между сердечным выбросом и потреблением кислорода.

При КТ органов грудной клетки признаком ЛГ может служить увеличение соотношения между диаметром главного ствола легочной артерии и нисходящей аорты. G. Dournes et al. (2015) обна-ружили, что утолщение стенок бронхов у больных ХОБЛ может являться прогностическим маркером повышения ДЛА

ср. Необходимо учитывать, что

утолщение стенок бронхов может быть следствием воспалительных изменений на фоне обострения. В настоящее время нет КТ-критериев, позволяю-щих проводить скрининг ЛГ, однако очень велика роль КТ в диагностике альтернативных причин ЛГ у больных ХОБЛ.

“Золотым стандартом” диагностики всех форм ЛГ остается катетеризация правых камер сердца. Однако корректная интерпретация результатов инвазивной оценки легочной гемодинамики не всегда проста. Так, повышение ДЗЛА может быть связано и с заболеваниями левых камер сердца, и с гиперинфляцией легких, характерной при ХОБЛ. Для дифференциальной диагностики между этими двумя причинами может использоваться проба с нагрузкой, проводимая во время катетеризации. “Диспропорциональное” увеличение ДЗЛА, не соответствующее повышению давления в правом предсердии на фоне нагрузки, – признак заболе-вания левых камер сердца, а пропорциональное изменение обоих показателей свидетельствует в пользу ХОБЛ.

Лечение ЛГ при ХОБЛВ соответствии со стандартными клиническими

рекомендациями по лечению ХОБЛ, важнейшим условием для торможения прогрессирования заболевания и связанной с ним ЛГ является отказ от курения. Подбирается оптимальная терапевти-ческая стратегия, включающая ингаляционные бронходилататоры и ИГКС в сочетании с легочной

реабилитацией и вакцинацией против гриппа и пневмококковой инфекции.

Длительная амбулаторная кислородотерапия рекомендуется больным с парциальным давлением кислорода <55 мм рт. ст. или 56–59 мм рт. ст. при наличии полицитемии или легочного сердца. Длительная кислородотерапия оказывает благо-приятное влияние на легочную гемодинамику у больных ХОБЛ с ЛГ, при этом положительные эффекты отмечаются при ее продолжительности не менее 15 ч/сут. У больных с невысокими исход-ными значениями ЛСС на фоне постоянной кисло-родотерапии отмечалось даже некоторое сниже-ние как ЛСС, так и ДЛА

ср.

В нескольких исследованиях было продемон-стрировано, что эндоскопическое уменьшение объема легких у больных ХОБЛ с тяжелой эмфизе-мой может улучшать легочную гемодинамику. Однако этот метод недостаточно изучен, и в на -стоя щее время не определены как показания к его проведению, так и оптимальная техника вмеша-тельства.

Специфические вазодилатирующие препараты, используемые для лечения других форм ЛГ, в настоящее время не рекомендованы к примене-нию при ЛГ, связанной с ХОБЛ.

Данные обзора более 100 источников литерату-ры, посвященных ЛГ у больных ХОБЛ, позволяют сделать следующие выводы: • ЛГ характерна более чем для 30% больных

ХОБЛ; • тяжелая ЛГ при ХОБЛ встречается редко, и при

ее выявлении необходимо исключить другие причины (тромбоэмболии, интерстициальные заболевания легких). Однако наличие даже умеренной ЛГ увеличивает летальность;

• обследование больных ХОБЛ для выявления и оценки тяжести ЛГ следует проводить в период стабильного течения заболевания;

• в настоящее время не существует специфиче-ских препаратов для лечения ЛГ при ХОБЛ. Рациональная фармакотерапия ХОБЛ и профи-лактика обострений имеют большое значение для предотвращения осложнений. Способ ст-вовать снижению прогрессирования ЛГ может длительная кислородотерапия по показаниям.

Источник: Grimminger J., Ghofrani H.A., Weissmann N. et al. COPD-associated

pulmonary hypertension: clinical implications and current methods for treatment // Expert

Rev. Respir. Med. 2016. V. 10. № 7. P. 755–766.


ХОБЛ

Что дает раннее применение двойных бронхолитиков в лечении ХОБЛ?

Раннее назначение бронходилататоров при ХОБЛ оказывает благотворное влияние на функ-цию легких и общий статус здоровья. У многих больных ХОБЛ с умеренным снижением функции легких применение одного бронхолитика устраня-ет симптомы в недостаточной степени, поэтому в качестве второй линии терапии нередко использу-ются фиксированные комбинации бронходилата-торов, относящихся к разным фармакологическим группам. Преимущество применения комбинации длительнодействующего антихолинергического препарата (ДДАХП) и длительнодействующего β

2-агониста (ДДБА) перед монотерапией проде-

монстрировано в большом количестве исследова-ний. Сочетание бронходилататоров разных групп приводит к достоверно большему улучшению функции легких, а также других значимых парамет-ров (спирометрическая емкость вдоха, симптомы, частота применения препаратов для купирования затрудненного дыхания, общее состояние здоро-вья), чем отдельные компоненты.

В недавно проведенном исследовании (Fergu-son G.T. et al., 2015) было выявлено, что примене-ние комбинации ДДБА/ДДАХП улучшает функцию легких не только при недостаточной эффективно-сти одного класса препаратов, но и у больных, ранее не получавших никакой поддерживающей терапии, а также при менее тяжелой ХОБЛ. В последней версии Доклада рабочей группы GOLD указывается на возможность использования ком-бинации двух бронхолитиков в качестве стартовой терапии у больных с тяжелой одышкой. Однако необходимо определить преимущества комбина-ции перед монотерапией у “нелеченых” больных и охарактеризовать группу пациентов, которым показано раннее назначение двойного бронходи-лататора.

С целью изучения возможностей раннего при-менения комбинированных бронходилататоров M.R. Maleki-Yazdi et al. был выполнен обобщенный анализ данных трех рандомизированных клиниче-ских исследований по оценке эффективности фик-сированной комбинации ДДБА вилантерола (ВИ) и ДДАХП умеклидиния бромида (УМЕК) в номиналь-ной дозировке 25/62,5 мкг (доставленная доза – 22/55 мкг) 1 раз в сутки. Каждое исследование продолжалось 24 нед. В исследования включались больные с диагнозом ХОБЛ, установленным на основании критериев ATS/ERS (American Thoracic Society/European Respiratory Society – Амери кан-ское торакальное общество/Европейское респи-

раторное общество), и среднетяжелой/тяжелой одышкой (≥2 баллов по шкале mMRC (Modified British Medical Research Council – модифицирован-ный опросник Британского медицинского иссле-довательского совета)). Было проведено сравне-ние результатов исследований при терапии комби-нацией ВИ/УМЕК и монотерапии широко распро-страненным ДДАХП тиотропия бромидом (ТИО) в дозировке 18 мкг 1 раз в сутки. Другие ветви терапии (незарегистрированная доза ВИ/УМЕК 25/125 мкг/сут, монотерапия ВИ и УМЕК) в анализ не включались.

Эффективность и безопасность препаратов изуча лись как в общей группе пациентов, получив-ших хотя бы одну дозу препарата (популяция intent-to-treat (ITT), n = 1747), так и в подгруппе пациентов, которым до этого не проводилось под-держивающей терапии (популяция maintenance-naïve, n = 533). В этой подгруппе было больше курящих, чем в общей выборке, чаще диагностиро-валась среднетяжелая ХОБЛ (GOLD 2) и реже – тяжелая/крайне тяжелая ХОБЛ (GOLD 3–4), а также отмечался больший ОФВ

1 после пробы с бронхоли-

тиком на момент начала исследования (в среднем 51% от должного в сравнении с 47% от должного в общей популяции).

Эффективность исследуемых препаратов оце-нивалась по увеличению конечного ОФВ

1 относи-

тельно исходного уровня, а также по улучшению качества жизни больных (в том числе по доле больных, у которых отмечалось снижение общего балла по SGRQ на ≥4 относительно исходного). Конечный ОФВ

1 (среднее значение измерений,

выполненных в конце периода действия препара-та – через 23 и 24 ч после ингаляции) оценивался на 2-й, 28-й, 56-й, 84-й, 112-й, 168-й и 169-й дни исследования, а качество жизни по SGRQ – на 28-й, 84-й и 168-й дни. Кроме того, учитывалась доля больных, у которых наблюдался ответ на лечение в виде увеличения количества дней без применения бронхолитиков короткого действия по требова-нию. Поскольку минимальное клинически значи-мое различие (МКЗР) между ветвями терапии для применения препаратов по требованию не опре-делено, было предложено считать клинически зна-чимым увеличение количества дней без их исполь-зования в период с 1-й по 24-ю неделю исследова-ния на >8,3% от исходного. Это соответствовало дополнительным 2 нед в течение 6 мес или 1 мес в течение 1 года.


ХОБЛКроме того, оценивали риск и сроки до разви-

тия клинически значимого ухудшения (КЗУ) – недавно предложенного комплексного параметра для оценки эффективности терапии ХОБЛ. Под КЗУ понимали выявление у пациента в течение иссле-дования любого из следующих критериев ухудше-ния течения заболевания, основанных на извест-ных МКЗР:

1) снижение конечного ОФВ1 на ≥100 мл от ис-

ходного значения;2) ухудшение качества жизни (увеличение

общего балла по SGRQ на ≥4 от исходного);3) развитие среднетяжелого/тяжелого обост-

рения ХОБЛ на фоне терапии (резкое нарастание симптомов ХОБЛ, потребовавшее дополнительного назначения других групп препаратов, обращения в отделение неотложной помощи или госпитали-зации).

Дополнительно оценивался риск возникнове-ния стойкого КЗУ – о нем говорили в том случае, если клинически значимое снижение ОФВ

1 или

увеличение общей суммы баллов по SGRQ выявля-лось на двух или более последовательных визитах или на большей части всех последующих визитов, а также если развивалось среднетяжелое/тяжелое обострение, приводившее к исключению пациента из исследования.

Как в ITT-популяции, так и в подгруппе боль-ных, ранее не получавших поддерживающей тера-пии, ВИ/УМЕК на протяжении всего периода наблюдения обеспечивал достоверно больший прирост конечного ОФВ

1 в сравнении с исходным

значением, чем ТИО. На 169-й день исследования у ранее не леченных больных увеличение конечного ОФВ

1 на фоне использования ВИ/УМЕК было в

среднем на 146 мл больше, чем на фоне примене-ния ТИО (95% ДИ 102–189 мл; р < 0,001). В ITT-по-пуляции разница между показателями в группах лечения была несколько меньше (95 мл; 95% ДИ 71–118 мл; р < 0,001). Было дано два возможных объяснения преимущества двойного бронходила-татора у больных, ранее не получавших поддержи-вающей терапии. С одной стороны, половина боль-ных в общей популяции до начала исследования получали ИГКС, что могло повлиять на результат. С другой стороны, у ранее не леченных пациентов исходно отмечались менее выраженные наруше-ния функции легких, и у них имелась возможность развития более сильного ответа на интенсивную бронхолитическую терапию.

Применение как ВИ/УМЕК, так и ТИО приводило к улучшению качества жизни – и в ITT-популяции, и у больных, ранее не получавших поддерживаю-щей терапии. При этом в ITT-популяции степень снижения суммы баллов по SGRQ, а также доля больных, у которых были достигнуты МКЗР по ука-занному параметру, были достоверно более высо-

кими в группе ВИ/УМЕК в сравнении с ТИО на 28-й и 84-й, но не на 168-й день лечения (р < 0,001, р = 0,005 и р = 0,149 соответственно). В подгруппе ранее не леченных больных преимущество ВИ/УМЕК стабильно отмечалось при каждом изме-рении, но было недостоверным.

Доля пациентов, у которых на фоне лечения увеличивалось количество дней без применения терапии по требованию, также оказалась больше при использовании ВИ/УМЕК в сравнении с ТИО. Это наблюдалось как в общей выборке (46% в сравнении с 36%; отношение шансов (ОШ) 1,5; 95% ДИ 1,2–1,9; р < 0,001), так и у больных, ранее не получавших поддерживающей терапии (47% в сравнении с 37%; ОШ 1,5; 95% ДИ 1,0–2,2; р < 0,05).

Риск развития КЗУ в ходе исследования был меньше при использовании ВИ/УМЕК в сравнении с ТИО как в ITT-популяции (отношение рисков (ОР) 0,62; 95% ДИ 0,54–0,71; р < 0,001), так и в подгруп-пе больных, ранее не получавших поддерживаю-щей терапии (ОР 0,66; 95% ДИ 0,51–0,85; р = 0,001). В ITT-популяции КЗУ развивалось с частотой 41% в группе ВИ/УМЕК и 56% в группе ТИО. В подгруп-пе ранее не леченных больных эти показатели составили 41 и 55% соответственно. При оценке отдельных компонентов КЗУ было выявлено, что применение ВИ/УМЕК в сравнении с ТИО досто-верно уменьшало риск ухудшения функции легких (и в ITT-популяции, и в подгруппе ранее не лечен-ных пациентов) и снижения качества жизни (толь-ко в ITT-популяции). Достоверных различий по риску развития обострений ХОБЛ между группами лечения не отмечалось.

Риск развития стойкого КЗУ также оказался меньшим при использовании ВИ/УМЕК в сравне-нии с ТИО как в ITT-популяции (ОР 0,64; 95% ДИ 0,53–0,77; р < 0,001), так и в подгруппе больных, ранее не получавших поддерживающей терапии (ОР 0,69; 95% ДИ 0,49–0,97; р < 0,05). При этом в ITT-популяции стойкое КЗУ развивалось с часто-той 21% в группе ВИ/УМЕК и 30% в группе ТИО. У ранее не леченных больных эти показатели составили 22 и 30% соответственно.

Частота развития нежелательных явлений была сходной в обеих группах терапии, в том числе и у ранее не леченных больных. Наиболее часто сооб-щалось о возникновении назофарингита и голов-ной боли.

Результаты проведенного анализа вновь под-твердили преимущество комбинации двух бронхо-литиков перед монотерапией ХОБЛ, в большей степени выраженное у больных, ранее не получав-ших поддерживающей терапии. Было продемонст-рировано, что раннее назначение двойной брон-холитической терапии более эффективно в срав-нении с терапией одним бронходилататором (ТИО)


ХОБЛв отношении как улучшения легочной функции, так и снижения риска ухудшения в краткосрочном периоде. Подобное преимущество комбинации может объясняться более стабильным увеличени-ем просвета дыхательных путей.

Полученные данные свидетельствуют о целесо-образности применения двойных бронхолитиков в качестве терапии первой линии у больных ХОБЛ со среднетяжелой/тяжелой одышкой и низким риском обострений. Однако необходимы допол-нительные долгосрочные исследования для даль-

нейшей выработки критериев КЗУ и изучения эффективности препаратов, применяемых для лечения ХОБЛ, с учетом этого показателя.

Источник: Maleki-Yazdi M.R., Singh D., Anzueto A. et al. Assessing short-term

deterioration in maintenance-naïve patients with COPD receiving umeclidinium/vilanterol

and tiotropium: a pooled analysis of three randomized trials // Adv. Ther. 2017.

V. 33. № 12. P. 2188–2199.


ХОБЛ

Целью исследования являлось сравнение эффективности длительной кислородной терапии (ДКТ) в течение 24 и 15 ч/сут, а также изучение ее влияния на снижение смертности от всех причин и от сердечно-сосудистых и респираторных заболе-ваний у больных ХОБЛ.

Материал и методы Проспективное наблюдательное популяционное

исследование, проведенное в Швеции, включало больных ХОБЛ, получавших ДКТ с 1 октября 2005 г. по 30 июня 2009 г. Общую и причинно-специфиче-скую смертность анализировали с использованием регрессионных моделей Кокса и Файна–Грея, с учетом возраста, пола, назначенной дозы кислоро-да, парциального давления кислорода и углекисло-го газа в артериальной крови при дыхании возду-хом, ОФВ

1, физиологического статуса по критериям

Всемирной организации здравоохранения, ИМТ, сопутствующих заболеваний и приема перораль-ных ГКС. Первичной конечной точкой была смерть от всех причин, вторичными конечными точками – смертность от респираторных (код J00–J99 по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10)) или сердечно-сосудистых (код I00–I99 по МКБ-10) заболеваний в качестве основной причины смерти.

РезультатыВ общей сложности 2249 больных ХОБЛ (59%

женщин) начали получать ДКТ в период исследо-вания и были включены в основной анализ. Медиана наблюдения составила 1,1 года, за этот период 138 пациентов (6%) отказались от ДКТ, главным образом из-за улучшения оксигенации, а 1129 пациентов (50%) умерли. Медиана выживае-мости составила 1,9 года. Причины смерти включа-ли респираторные (68%), сердечно-сосудистые (20%) заболевания и рак (6%). У 539 пациентов (24%) ДКТ проводилась 24 ч/сут, у 1231 (55%) – 15 ч/сут, у 470 (21%) – в течение другого количе-ства часов ежедневно.

ДКТ оценивалась как непрерывная переменная, не связанная с каким-либо изменением смертно-сти (отношение рисков 1,00; 95% ДИ 0,98–1,02) при ее проведении на 1 ч дольше, чем 15 ч/сут.

Смертность от всех причин, от сердечно-сосуди-стых и респираторных заболеваний оказалась одинаковой в обеих группах. При гипоксемиче-ской ХОБЛ проведение ДКТ 24 ч/сут не было ассо-

циировано с лучшей выживаемостью в сравнении с ДКТ 15–16 ч/сут.

Сильными сторонами исследования являлись его национальный популяционный дизайн и боль-шое количество участников. Анализ был проведен с поправкой на ряд соответствующих факторов, включая газы артериальной крови, функцию лег-ких, физиологический статус и сопутствующие заболевания.

Механизмы улучшения выживаемости при ДКТ остаются неясными. Обсуждается влияние ДКТ на предотвращение гипоксемии, нарушений сердеч-но-сосудистой системы и стабилизацию легочного артериального давления. Однако в работе R.D. Stark et al. преимуществ ДКТ 15 и 18 ч/сут не обнаружено. Кроме того, ДКТ 24 ч/сут может пред-ставлять ненужную нагрузку и у многих пациентов иметь ограничения в использовании в сравнении с ДКТ 15 ч/сут. Убедительных доказательств того, что ДКТ уменьшает одышку или улучшает состоя-ние пациента в повседневной жизни, нет. Необ-ходимость проведения ДКТ может вызывать у пациента чувство зависимости и стыда, что может способствовать его затворничеству, увеличивать социальную изоляцию, особенно при режиме 24 ч/сут. Низкопоточная кислородотерапия ассо-циировалась с окислительным стрессом и воспале-нием, что могло способствовать увеличению забо-леваемости и частоты неблагоприятных последст-вий для здоровья (MacNee W., 2001; Carpag na no G.E. et al., 2004; Foschino Barbaro M.P. et al., 2005; Holguin F., 2013). Кроме того, ДКТ 24 ч/сут повыша-ет расходы на электроэнергию, что может быть проблематично для тяжелобольных пациентов.

Таким образом, при ДКТ 24 ч/сут не отмечалось улучшения выживаемости в сравнении с ДКТ 15–16 ч/сут при гипоксемической ХОБЛ с учетом возможных факторов влияния. Ограничениями исследования были малочисленность данных о фактическом ежедневном использовании кисло-рода, отсутствие рандомизации. Необходимо даль-нейшее проведение рандомизированных исследо-ваний.

Источник: Ahmadi Z., Sundh J., Bornefalk-Hermansson A., Ekström M.

Long-term oxygen therapy 24 vs 15 h/day and mortality in chronic obstructive pulmonary

disease // Plos One. 2016. V. 11. № 9. P. e0163293.

Длительная кислородная терапия 24 против 15 ч/сут и смертность при ХОБЛ


ХОБЛ

Во всем мире ХОБЛ и инсульт являются ведущи-ми причинами смерти. В последнее время всё в большем числе публикаций указывается на взаи-мосвязь между этими заболеваниями, на повышен-ный риск атеросклероза у больных ХОБЛ, а также на то, что инсульт и ХОБЛ имеют общие факторы риска.

Целью исследования являлось изучение взаи-мосвязи между ХОБЛ и различными подтипами инсультов в популяции в целом, а также влияния сердечно-сосудистых факторов риска и обостре-ний ХОБЛ на эту взаимосвязь.

Материал и методы Работа проведена в рамках крупного проспек-

тивного популяционного когортного исследова-ния The Rotterdam Study, которое было начато в 1990 г. и включало 14 926 человек в возрасте ≥45 лет. Обследования проводились каждые 3–4 года. Диагноз ХОБЛ был выставлен на осно-вании данных спирометрии (ОФВ

1/ФЖЕЛ <0,7);

данные по терапии были получены из автомати-зированной рецептурной системы; методы оцен-ки и анализа обострений и тяжести ХОБЛ опубли-кованы ранее.

Инсульт определялся в соответствии с крите-риями Всемирной организации здравоохранения, собиралась информация от врачей общей практи-ки, из домов престарелых, по выпискам из боль-ницы, все заключения проверены опытными неврологами. На основании данных нейровизуа-лизации инсульты подразделялись на ишемиче-ский и геморрагический подтипы; если данные нейровизуализации отсутствовали, инсульты счи-тались неуточненными. Ишемические инсульты также подразделялись на кортикальные и лаку-нарные. Кроме того, для классификации инсуль-тов использовались критерии системы TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment), основанной на записях в медицинской докумен-тации.

Результаты В исследование в 1990–2012 годах было вклю-

чено 13 115 человек без предыдущего анамнеза инсульта. Продолжительность наблюдения состав-ляла в среднем 9,6 ± 6,0 лет. ХОБЛ исходно имелась у 538 участников, и у 1028 лиц она была диагно-стирована в период проведения исследования. У 1298 больных (82,9%) диагноз был основан на данных спирометрии и осмотра пульмонолога. У 268 пациентов (17,1%) диагноз ХОБЛ поставил врач общей практики. У лиц с исходно имевшейся ХОБЛ средний возраст составил 67,0 ± 9,3 года, у

лиц, у которых ХОБЛ возникла в период наблюде-ния, – 65,2 ± 7,4 года и у лиц без ХОБЛ – 65,8 ± ± 10,6 года. Пациенты с ХОБЛ были актуальными курильщиками, большинство мужчин.

С 2002 до 2008 г. средний ОФВ1 составлял 110 ±

± 18% у лиц без ХОБЛ, 76 ± 20% у больных с исход-но имевшейся ХОБЛ и 100 ± 22% у лиц с развив-шейся ХОБЛ.

Инсульт за период наблюдения развился у 1250 человек. Ишемический инсульт имел место у 701 человека, геморрагический – у 107. У 442 субъ-ектов отсутствовали данные нейровизуализации и инсульт был классифицирован как неуточненный. Ишемические инсульты в 40,2% случаев были кор-тикальными и в 7,3% случаев были классифициро-ваны в соответствии с критериями TOAST как раз-вившиеся в результате атеросклероза крупной артерии.

При анализе с учетом поправок на возраст и пол была обнаружена значимая взаимосвязь между ХОБЛ и всеми инсультами (отношение рисков (ОР) 1,20; 95% ДИ 1,00–1,43), ишемическим инсультом (ОР 1,27; 95% ДИ 1,02–1,59) и геморрагическим инсультом (ОР 1,70; 95% ДИ 1,01–2,84). Эти взаи-мосвязи оказались незначительно слабее у лиц, у которых диагноз ХОБЛ основывался только на данных спирометрии (ОР 1,16; 95% ДИ 0,95–1,42), чем у тех, у которых он был верифицирован и вра-чом (ОР 1,31; 95% ДИ 0,95–1,82).

При оценке уровня СРБ и толщины каротидного комплекса интима–медиа как маркеров атероскле-роза сонной артерии было установлено незначи-тельное их влияние на ассоциацию ХОБЛ и инсуль-та (ОР 1,17; 95% ДИ 0,98–1,39 и ОР 1,16; 95% ДИ 0,97–1,39 соответственно). Коррекция статистиче-ской модели по наличию гипертонии, всех сердеч-но-сосудистых факторов риска, исключая курение, не влияла на результаты. Включение в модель фактора курения ослабляло ассоциацию для всех инсультов (ОР 1,09; 95% ДИ 0,91–1,31), для ишеми-ческого инсульта (ОР 1,13; 95% ДИ 0,91–1,42) и для геморрагического инсульта (ОР 1,53; 95% ДИ 0,91–2,59). Влияние ХОБЛ было значимым у боль-ных с кортикальным инсультом (ОР 1,36; 95% ДИ 0,97–1,90) и у лиц с ишемическим инсультом из-за атеросклероза большой артерии (ОР 1,78; 95% ДИ 0,89–3,57). Гипертония являлась наиболее важ-ным модифицирующим фактором. После тяжелых обострений ХОБЛ риск развития инсульта у боль-ных возрастал в 6,66 раза (2,42–18,20). Риск раз-вития инсульта был повышен также у пациентов групп А и В по GOLD.

ХОБЛ и риск инсульта. The Rotterdam Study


ХОБЛТаким образом, в когортном исследовании был

продемонстрирован более высокий риск развития ишемического и геморрагического инсультов у больных ХОБЛ и их связь с курением как общим фактором риска.

Ограничения исследования: 1) в статистиче-ской модели проводилась коррекция только базо-вых ковариат; 2) нет учета сезонности заболева-

ний; 3) не все случаи ХОБЛ и инсультов имели четкую классификацию.

Источник: Portegies M.L.P., Lahousse L., Joos G.F. et al. Chronic obstructive pulmonary disease and the risk of stroke. The Rotterdam Study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016.

V. 193. № 3. P. 251–258.


ХОБЛ

Идентификация биомаркера, который позволит предсказывать ответ на ИГКС, может помочь в оценке риска и пользы ИГКС при ХОБЛ.

Материал и методы Проведен ретроспективный анализ двойного

слепого плацебоконтролируемого исследования ISOLDE, в котором изучали влияние ИГКС на про-грессирование среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. В исследование были включены пациенты в воз-расте 40–75 лет, бывшие и актуальные курильщики со средней и тяжелой ХОБЛ (постбронходилатаци-онный ОФВ

1 ≥0,8 л, но ≤85% от должного). Перед

началом 8-недельного периода исследования пациенты прекращали прием СГКС и/или ИГКС, был разрешен прием длительнодействующих β-агони-стов. В группах плацебо и флутиказона пропиона-та 6% больных продолжили прием салметерола без тиотропия бромида, 2 и 1% больных соответ-ственно прекратили прием салметерола. Из иссле-дования исключались пациенты, у которых ответ ОФВ

1 на 400 мкг сальбутамола превышал 10% от

должного, с ожидаемой продолжительностью жизни менее 5 лет, у которых не было получено информированного согласия.

После 8 нед наблюдения пациенты были ран-домизированы в две группы: приема плацебо 2 раза в день и флутиказона пропионата 500 мкг 2 раза в день. За исходное количество эозинофи-лов крови принималось последнее полученное до начала данного лечения значение. Большинство пациентов до начала лечения в двойной слепой фазе исследования в течение 2 нед принимали внутрь преднизолон (0,6 мг/кг/сут). Все пациен-ты получали сальбутамол 200 мкг и ипратропия бромид 80 мкг по потребности. В течение 3-лет-ней двойной слепой фазы пациенты посещали врача каждые 3 мес, им выполнялась спиромет-рия, регистрировались обострения и побочные эффекты.

Первичной конечной точкой было снижение ОФВ

1 (мл/год) после применения бронходилатато-

ра, использовались данные за 3–36 мес. Вторичная точка включала количество обострений, при кото-рых требовалось лечение и/или госпитализация, случаи изменения состояния пациента, исключе-ния из исследования из-за респираторного забо-левания и побочных эффектов. Исследование было проведено до регистрации данных клиниче-ских испытаний.

Это был ретроспективный анализ данных паци-ентов, полученных в первичном анализе ISOLDE. Уровень эозинофилов крови измеряли при скри-нинге, в конце 8-недельного периода наблюдения, после каждого года исследования, после лечения и раннего исключения из исследования. Пациенты были разделены на две подгруппы в соответствии с последним показателем количества эозинофи-лов (≥2 или <2%) до начала двойного слепого периода лечения.

Первичной конечной точкой являлась скорость снижения ОФВ

1 (до и после бронхолитической

терапии) в каждой подгруппе при использовании данных за 3–36 мес, как в первоначальном анали-зе ISOLDE. Вторичными точками были сроки до первого обострения, частота среднетяжелых и тяжелых обострений за год, пред- и постбронходи-латационный ОФВ

1, включая взвешенные средние

значения за период лечения, влияние ИГКС на количество эозинофилов, изменение показателя по SGRQ от исходного уровня, а также побочные эффекты в подгруппе с эозинофилией (в том числе доля пациентов с пневмонией).

РезультатыВ исследовании ISOLDE 751 пациент (со сред-

ним постбронходилатационным ОФВ1 1,4 л, 50% от

должного) был рандомизирован в группы флути-казона пропионата 500 мкг 2 раза в день и плацебо в течение 3 лет; не отмечалось различий в скоро-сти снижения ОФВ

1 между группами (p = 0,16);

наблюдалось значительное уменьшение медианы частоты обострений в группах флутиказона про-пио ната в сравнении с плацебо (p = 0,026).

У пациентов с уровнем эозинофилов крови <2% (n = 456) имела место аналогичная скорость сни-жения постбронходилатационного ОФВ

1 в группах

флутиказона пропионата и плацебо (–2,9 мл/год; p = 0,688). При уровне эозинофилов крови ≥2% (n = 214) скорость снижения ОФВ

1 достоверно

уменьшилась в группе флутиказона пропионата (на 33,9 мл/год; р = 0,003) в сравнении с группой плацебо. Частота обострений в группе флутиказо-на пропионата в сравнении с группой плацебо была меньше в подгруппе с уровнем эозинофилов <2%, чем в подгруппе с уровнем эозинофилов ≥2%. Сроки до первого среднетяжелого/тяжелого обострения в группах терапии не различались.

О пневмонии сообщили больше пациентов с уровнем эозинофилов <2% в группе флутиказона пропионата (15/263 (5,7%)) в сравнении с груп-

Эозинофилы крови как маркер ответа на ИГКС при ХОБЛ


ХОБЛпой плацебо (3/242 (1,2%)). У пациентов с уров-нем эозинофилов ≥2% заболеваемость пневмони-ей была одинаковой в группах флутиказона про-пионата и плацебо (5/107 (4,7%) и 6/126 (4,8%) соответственно). Аналогичные результаты были получены относительно тяжелой пневмонии в группах флутиказона пропионата и плацебо (4,6 и 0,8% соответственно при уровне эозинофилов <2% против 3,7 и 4,8% соответственно при уровне эозинофилов ≥2%). Зарегистрировано 7 случаев летальной пневмонии: 5 – в подгруппе с уровнем эозинофилов <2% (1 – в группе плацебо, 4 – в группе флутиказона пропионата) и 2 – в подгруппе с уровнем эозинофилов ≥2% (оба в группе плаце-бо). Летальность в обеих подгруппах была одина-ковой независимо от лечения (9 и 7% при уровне эозинофилов <2% и 7 и 7% при уровне эозинофи-лов ≥2% в группах плацебо и флутиказона пропио-ната соответственно).

Таким образом, при исходном уровне эозино-филов крови ≥2% была выделена группа больных

ХОБЛ с более низкими показателями снижения ОФВ

1 при лечении ИГКС.

Ограничения исследования: 1) неубедительные результаты анализа обострений; 2) значительная доля пациентов, исключенных из первичного исследования ISOLDE, однако в настоящем анализе удельный вес исключенных пациентов в группах был сопоставим; 3) небольшой размер выборки; 4) давность исследования >10 лет, не отражены все современные подходы в лечении ХОБЛ; 5) отсутствие четкого объяснения по поводу отно-шения эозинофилии периферической крови к дыхательным путям, воспалению при ХОБЛ, благо-творному влиянию на снижение прогрессирова-ния заболевания.

Источник: Barnes N.C., Sharma R., Lettis S., Calverley P.M. Blood eosinophils as a marker

of response to inhaled corticosteroids in COPD // Eur. Respir. J. 2016. V. 47.

№ 5. P. 1374–1382.


ХОБЛ

Ранее установлено, что у больных ХОБЛ количе-ство эозинофилов в крови коррелирует с числом эозинофилов в мокроте, а эозинофильное воспа-ление в дыхательных путях при ХОБЛ стабильного течения является предиктором эозинофильного эндотипа последующих обострений заболевания.

Целью исследования было определение про-гностической ценности эозинофилии крови в отношении развития обострений ХОБЛ у лиц с ХОБЛ в общей популяции.

Материал и методыВ исследование были включены лица из

Copenhagen General Population Study, начавшегося в 2003 г. и продолжающегося по настоящее время. На основе национальной Датской системы регист-рации актов гражданского состояния из 81 668 лиц случайным образом были отобраны лица в возрас-те 20–100 лет, которым была проведена спиромет-рия и лабораторное исследование крови. Иден ти-фицировались пациенты с ХОБЛ, определяемой по снижению ОФВ

1/ФЖЕЛ ниже нижней границы

нор мы, за исключением лиц с ОФВ1/ФЖЕЛ ≥70%, а

также лиц, сообщивших о наличии у них БА. Участ-ни ков исследования расценивали как имеющих клинически значимую ХОБЛ при наличии следую-щих критериев: ≥1 обост рения за год до начала исследования, индекс курения табака ≥10 пачек-лет, ОФВ

1 <70% от должного.

Проспективно был проанализирован риск обост рений ХОБЛ. Серьезное обострение было определено как потребовавшее госпитализации из-за ХОБЛ, умеренное обострение – как потребо-вавшее проведения короткого курса лечения СГКС отдельно или в комбинации с антибиотиками. Инфор ма ция о госпитализациях и проводимом лечении была получена путем увязки данных попу-ляционного исследования с Датским националь-ным регистром пациентов и Датским регистром статистики лекарственных продуктов, в котором регистрируется информация обо всех рецептах, отпускаемых в датских аптеках. Госпитализация по поводу ХОБЛ определялась по наличию кода заболевания DJ41–44 согласно Международной классификации болезней Всемирной организации здравоохранения. Обострения ХОБЛ расценива-лись как отдельные события при временн'ом раз-рыве между ними не менее 4 нед.

Для определения оптимального значения пока-зателя эозинофилов крови, наилучшим образом позволяющего отграничить лиц с высокой часто-той тяжелых обострений ХОБЛ от лиц без развития тяжелых обострений, был применен ROC-анализ

(ROC – receiver operating characteristic – рабочая характеристика приемника). Была выбрана кон-трольная точка 2% эозинофилов крови, использу-емая во многих исследованиях, в которых изуча-лась взаимосвязь этого показателя с обострением ХОБЛ, также был оценен риск использования ука-занного значения содержания эозинофилов. Наблюдение за каждым участником начиналось при включении в исследование и заканчивалось при констатации смерти (n = 585), эмиграции (n = 9) или окончании периода наблюдения, дати-руемого 31 декабря 2011 г., в зависимости от того, что наступило раньше. Для расчета риска развития обострений ХОБЛ в зависимости от уровня эозино-филии крови использовались регрессионные модели с включением в качестве ковариат возрас-та, пола, статуса курения, ИМТ, уровня образова-ния пациентов и значений ОФВ

1.

РезультатыВ общей сложности в исследование было вклю-

чено 7225 больных ХОБЛ (50% мужчин; средний возраст 64 года; средний ОФВ

1 78%; средний уро-

вень эозинофилов 0,18 × 109/л, 2,4% от всех лей-коцитов), из которых была выделена подгруппа из 203 че ловек с клинически значимой ХОБЛ (54% мужчин; средний возраст 72 года; средний ОФВ

1

50%, средний уровень эозинофилов 0,2 × 109/л, 2,6%).

В течение года, предшествующего изначально-му году отбора в исследование, только 11% боль-ных ХОБЛ использовали ингаляционные лекар-ственные препараты, тогда как при клинически значимой ХОБЛ их получали 63% пациентов. Период наблюдения составлял 0,03–8,10 года (в среднем 3,3 года). В общей сложности было заре-гистрировано 2864 умеренных и 1439 серьезных обострений в популяции с ХОБЛ и 658 умеренных и 304 серьезных обострений в популяции лиц с клинически значимой ХОБЛ.

Оптимальные контрольные точки для эозинофи-лов по кривым в ROC-анализе составили 0,34 × 109/л (площадь под кривой 0,63) и 3,3% (площадь под кривой 0,59), таким образом, указанные значения были выбраны в качестве уровней, наилучшим образом позволяющих определить лиц с числом ежегодных тяжелых обострений ХОБЛ ≥1. При ана-лизе чувствительности с включением числа тяжелых ежегодных обострений ХОБЛ ≥0,5 и ≥2 контрольные точки эозинофилов оставались прежними.

В многофакторном анализе у всех участников исследования с ХОБЛ и уровнем эозинофилов крови >0,34 × 109/л относительный риск (ОР)

Эозинофилы крови и обострения ХОБЛ. The Copenhagen General Population Study


ХОБЛтяжелых обострений составил 1,76 (95% ДИ 1,56–1,99), ОР умеренных обострений – 1,15 (95% ДИ 1,05–1,27), даже с учетом выраженности брон-хиальной обструкции. В популяции с клинически значимой ХОБЛ отмечен ОР 3,21 (95% ДИ 2,49–4,14) и ОР 1,69 (95% ДИ 1,40–2,04) для тяжелых и уме-ренных обострений соответственно. У лиц с ХОБЛ и уровнем эозинофилов крови >3,3% был повышен риск серьезных обострений (ОР 1,32; 95% ДИ 1,19–1,48), а риск умеренных обострений значимо не изменялся. В популяции с клинически значи-мой ХОБЛ ОР развития тяжелых обострений при уровне эозинофилов крови >3,3% составил 1,84 (95% ДИ 1,44–2,36).

Среди больных ХОБЛ уровень эозинофилов крови ≥0,34 × 109/л чаще имел место у мужчин, чем у женщин. Лица с более высоким уровнем эозино-филов крови по сравнению с лицами с более низ-ким уровнем эозинофилов курили интенсивнее, среди них большее количество лиц подвергалось воздействию пыли и дыма на производстве, у них наблюдались немного более низкие значения ОФВ

1, они чаще отмечали свистящее дыхание при

простудных заболеваниях и чаще сообщали о наличии мокроты в течение 3 мес. Кроме того, у них имела место более высокая степень ограниче-ния воздушного потока, они чаще использовали ингаляционные препараты, у них чаще фигуриро-вал предшествующий диагноз ИБС. При этом не было различий в семейной предрасположенности к БА, с одинаковой частотой встречались поллиноз или экзема в детском возрасте, хотя о симптомах аллергии сообщало несколько большее количество лиц с уровнем эозинофилов крови ≥0,34 × 109/л.

Аналогичным образом, у мужчин с ХОБЛ чаще регистрировался уровень эозинофилов >3,3%, чем у женщин с ХОБЛ. В отличие от анализа с исполь-зованием абсолютного числа эозинофилов при анализе с использованием относительного числа эозинофилов было выявлено, что среди лиц с эози-нофилией >3,3% была более высокая доля пациен-тов с БА, поллинозом или экземой в детстве, у них чаще регистрировалась аллергия. Также большее количество лиц с эозинофилией >3,3% подверга-лись воздействию пыли и дыма на производстве, отмечали свистящие хрипы при простуде и затяж-ной характер кашля, использовали ингаляционные препараты и имели диагноз ИБС в сравнении с лицами с уровнем эозинофилов крови <3,3%. При сравнении вентиляционной функции в зависимо-сти от относительного числа эозинофилов в крови были обнаружены лишь небольшие различия в степени ограничения воздушного потока.

После исключения из популяционного анализа лиц с клинически значимой ХОБЛ риск серьезных обострений ХОБЛ оставался повышенным при использовании обеих контрольных точек уровня эозинофилов крови, однако повышенного риска

умеренных обострений ХОБЛ не наблюдалось. В по пуляции с клинически значимой ХОБЛ у лиц, получавших ИГКС, была выше частота ежегодных обострений, чем у лиц, не получавших ИГКС, но не выявлено различий в отношении частоты умерен-ных обострений ХОБЛ.

Из всех участников исследования у 63% имел место уровень эозинофилов крови >2%. Риск тяжелых обострений ХОБЛ при уровне эозинофи-лов крови >2% был повышенным лишь в популя-ции лиц с клинически значимой ХОБЛ, но не в общей популяции с ХОБЛ.

ОбсуждениеБлагодаря возможности объединенного анализа

ряда национальных датских регистров была сфор-мирована большая популяция больных ХОБЛ, судь-бу которых можно было проследить на протяжении более 3 лет. В общей популяции у лиц с ХОБЛ без БА повышение уровня эозинофилов крови ≥0,34 × × 109/л было ассоциировано с увеличением риска развития как умеренных, так и тяжелых обострений ХОБЛ, хотя исходные характеристики пациентов с уровнем эозинофилов крови выше или ниже 0,34 × × 109/л различались несущест венно, в основном по степени выраженности бронхиальной обструкции. При схожем повышении уровня эозинофилов крови риск обострений ХОБЛ еще больше возрас-тал в популяции с клинически значимой ХОБЛ.

К основным недостаткам исследования можно отнести отсутствие данных о постбронходилатаци-онных вентиляционных показателях, что могло бы позволить выявить обратимость нарушения воз-душной проходимости и исключить из исследова-ния лиц с недиагностированной БА; гетероген-ность популяции – включение большого числа лиц, не получавших должного лечения ХОБЛ согласно данным об использовании ингаляционных лекарст-венных препаратов; отсутствие данных об уровне эозинофилов крови в динамике, что не дало воз-можности исключить из исследования лиц с тран-зиторной эозинофилией крови; наконец, невоз-можность исключить влияние сопутствующих заболеваний, проводимой лекарственной терапии и потребляемых продуктов питания на уровень эозинофилов крови.

С учетом того, что уровень эозинофилов крови, позволяющий прогнозировать повышение риска обострений ХОБЛ, находится в пределах рефе-ренсных значений, для больных ХОБЛ, возможно, потребуется пересмотр верхней границы нормы для эозинофилов.

Источник: Vedel-Krogh S., Nielsen S.F., Lange P. et al. Blood eosinophils

and exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. The Copenhagen General Population Study // Am. J. Respir. Crit. Care

Med. 2016. V. 193. № 9. P. 965–974.


ХОБЛ

Легочная гипертензия (ЛГ), определяемая по повышению среднего давления в легочной арте-рии (ДЛА

ср) ≥25 мм рт. ст. при катетеризации пра-

вых отделов сердца, ассоциирована с заболевае-мостью и смертностью больных ХОБЛ. Хорошо известно, что при ХОБЛ гипоксемия в покое и ЛГ взаимосвязаны, но о прогностической ценности гипоксемии, отсутствующей в покое и развиваю-щейся лишь при физической нагрузке, а также о ее роли в развитии ЛГ данных недостаточно.

Целью исследования явилось изучение прогно-стического значения нагрузочных тестов у пациен-тов с ХОБЛ без гипоксемии в покое в отношении показателей легочной гемодинамики.

Материал и методыИсследование было ретроспективным обсерва-

ционным. В период с мая 2007 г. по октябрь 2013 г. в отделении респираторной медицины и аллергии больницы города Сето (Япония) была проведена катетеризация правых отделов сердца 1035 пациентам с хроническими заболеваниями органов дыхания. В том числе у 84 пациентов имела место стабильная ХОБЛ, анамнез курения составлял не менее 10 пачек-лет, отмечалось пар-циальное давление кислорода (PaO

2) ≥60 мм рт. ст.

и давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) ≥15 мм рт. ст. Ни у одного из больных не было сопутствующих заболеваний органов дыха-ния (интерстициальная пневмония, силикоз, туберкулез) и других органов (нестабильные сер-дечные, неврологические, скелетно-мышечные заболевания), которые могли бы снизить толе-рантность к физической нагрузке (ТФН). Пациенты, включенные в исследование, не получали вазоди-лататорные препараты и длительную кислородоте-рапию.

У всех больных были проведены оценка ФВД, DLCO

, выполнен 6-МТ с определением сатурации ар те риальной крови кислородом (SpO

2) в конце

теста, анализ газового состава крови и допп-лер-ЭхоКГ с оценкой систолического давления в правом желудочке (СДПЖ) в пределах 1 мес после катетеризации правых камер сердца. Катетери за-ция сердца проводилась по стандартной методике при помощи катетера Свана–Ганца через локтевую или бедренную вену с определением ДЛА

ср, систо-

лического и диастолического давления в легочной артерии, ДЗЛА, давления в правом предсердии и правом желудочке, сердечного индекса и легочно-го сосудистого сопротивления. Для выявления предикторов повышения ДЛА

ср был проведен мно-

жественный регрессионный анализ.

РезультатыБольшинство включенных в исследование

пациентов (n = 84) были мужского пола (n = 78), средний возраст 69,9 ± 6,8 года, индекс курильщи-ка в среднем 65,9 ± 38,5 пачек-лет. Средние значе-ния ОФВ

1 и PaO

2 составляли 1,07 ± 0,52 л (46,9 ±

± 21,4% от должного) и 73,1 ± 8,8 мм рт. ст. соот-ветственно.

У 16,7% больных имелся в анамнезе инфаркт миокарда, отмечалась стабильная форма хрониче-ской сердечной недостаточности или патология клапанного аппарата сердца. Также из сопутствую-щих заболеваний встречались артериальная гипер-тония (28,6%) и аневризма аорты (2,4%). У 66,7% больных не было кардиоваскулярных заболеваний. Из лекарственных препаратов пациенты получали длительнодействующие антихолинергические пре-параты (95,2%), длительнодейст вующие β

2-агони-

сты (56,0%), ИГКС (35,7%) и диуретики для лечения сердечной недостаточности (4,8%).

У 23 больных измерение СДПЖ оказалось невозможным, у 61 больного его значения колеба-лись в пределах 15,8–71,8 мм рт. ст. (в среднем 34,8 ± 9,1 мм рт. ст.). Уровень ДЛА

ср был в пределах

9–39 мм рт. ст. (в среднем 20,4 ± 5,6 мм рт. ст.). При этом у половины всех больных ДЛА

ср превы-

шало 20 мм рт. ст. Распространенность ЛГ, опреде-лявшейся по повышению ДЛА

ср ≥25 мм рт. ст.,

составила 16,7%.При изучении взаимосвязи показателей было

выявлено, что ИМТ и стаж курения не влияли на ДЛА

ср. Однако были установлены существенные

обратные корреляционные связи между ДЛАср

и возрастом пациентов (r = –0,27; p < 0,012), венти-ляционными показателями ФЖЕЛ (% от должной) (r = –0,28; p < 0,011), ОФВ

1 (% от должного)

(r = –0,4; p < 0,001) и ОФВ1/ФЖЕЛ (%) (r = –0,33;

p = 0,002), DLCO (% от должной) (r = –0,4; p < 0,001),

PaO2 (r = –0,25; p = 0,023), SpO

2 в покое (r = –0,24;

p = 0,03) и расстоянием, пройденным в 6-МТ

Гипоксемия при физической нагрузке как предиктор легочной гипертензии у пациентов с ХОБЛ без тяжелой гипоксемии в покое


ХОБЛ(r = –0,4; p < 0,001). Кроме того, была обнаружена сильная обратная корреляционная связь между ДЛА

ср и SpO

2 в конце 6-МТ (r = –0,74; p < 0,001).

Независимыми переменными в регрессионном анализе были возраст, ФЖЕЛ (% от должной), ОФВ

1

(% от должного), ОФВ1/ФЖЕЛ (%), DLCO

(% от долж-ной), PaO

2 (мм рт. ст.), расстояние, пройденное в

6-МТ (м), и SpO2 в конце 6-МТ (%). После проведе-

ния анализа лишь расстояние, пройденное в 6-МТ, и SpO

2 оставались независимыми предикторами

повышения ДЛАср

(R2 = 0,60). При определении взаимосвязи изучаемых показателей с резистент-ностью легочных сосудов были выявлены обратные корреляционные связи с расстоянием, пройденным в 6-МТ (r = –0,56; p < 0,001), и SpO

2 в конце 6-МТ

(r = –0,48; p < 0,001). Несмотря на то что ФЖЕЛ, ОФВ

1 и DLCO

также коррелировали с резистентно-стью легочных сосудов, лишь расстояние, пройден-ное в 6-МТ, и SpO

2 в конце 6-МТ оставались незави-

симыми предикторами ее повышения наряду с ДЛА

ср. В ROC-анализе (ROC – receiver operating

characteristic – рабочая характеристика приемни-ка) площадь под кривой для SpO

2 в конце 6-МТ

составила 0,896 (p < 0,001). Пороговым значением для разграничения пациентов с ХОБЛ с ЛГ и без ЛГ было снижение SpO

2 <81% (чувствительность 85%,

специфичность 84%, прогностическая ценность положительного результата 52%, прогностическая ценность отрицательного результата 97%).

ОбсуждениеВыявление ЛГ – важная задача при ведении

больных ХОБЛ, поскольку ЛГ определяет выживае-мость пациентов, ТФН, влияет на частоту обостре-ний ХОБЛ и госпитализаций, связанных с ними. У больных ХОБЛ даже в отсутствие гипоксемии в покое уровень ДЛА

ср имеет сильную корреляцион-

ную связь с SpO2, измеренной в конце 6-МТ.

Независимыми предикторами повышения ДЛАср

служат не только SpO

2, но и расстояние, пройден-

ное в 6-МТ, таким образом, ТФН и развитие гипоксе-мии при выполнении физической нагрузки явля-ются предикторами ЛГ у больных ХОБЛ в отсутст-вие гипоксемии в покое. Полученные результаты важны, поскольку тесты с физической нагрузкой, использованные в исследовании для определения ТФН и выявления гипоксемии при выполнении физической нагрузки, не требуют сложного обору-дования, просты для выполнения в клинической практике и могут помочь в определении риска развития ЛГ у пациентов с ХОБЛ.

Источник: Nakahara Y., Taniguchi H., Kimura T. et al. Exercise hypoxaemia

as a predictor of pulmonary hypertension in COPD patients without severe resting hypoxaemia // Respirology. 2017. V. 22.

№ 1. P. 120–125.


ХОБЛ

Неблагоприятные метаболические и сердеч-но-сосудистые последствия ожирения лучше объ-ясняются не ИМТ, а аккумулированием нежела-тельного эктопического жира – жировой ткани (ЖТ), расположенной внутри живота и в “тощих тканях”, таких как печень, сердце и скелетные мышцы. Для ответа на вопросы, ассоциирована ли ХОБЛ с избыточным накоплением у больных экто-пического жира в сравнении со здоровыми добро-вольцами с нормальной легочной функцией и связано ли накопление эктопического жира с неблагоприятными исходами, проведено изучение когорты больных ХОБЛ из исследования ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints).

Материал и методыВ многоцентровое наблюдательное 3-летнее

исследование по оценке суррогатных маркеров прогрессирования ХОБЛ были включены курящие или бросившие курить больные ХОБЛ II–IV стадии (n = 2164), курильщики с нормальной легочной функцией (n = 337) и никогда не курившие лица (n = 245). Всем участникам исследования исходно была проведена низкодозовая волюметрическая КТ органов грудной клетки. Исходно и затем еже-годно оценивались социодемографические дан-ные, ФВД, выполнялся 6-МТ, а также проводилась оценка качества жизни (КЖ) по SGRQ. Для оценки коморбидной патологии использовались стандар-тизированные опросники. Анализировались дан-ные по обострениям ХОБЛ и смертности.

Аккумулирование эктопического жира оцени-вали при анализе КТ на уровне L

2–L

3. Для этого

измеряли площадь поперечного сечения висце-ральной ЖТ и аттенуацию мышечной ткани (МТ), которая отражает инфильтрацию МТ жиром. Также определяли объем подкожной ЖТ и площадь попе-речного сечения МТ поясничных, околопозвоноч-ных мышц и мышц стенок живота. Измерения были выполнены одним и тем же исследователем с использованием платформы анализа состава тела в соответствии со стандартными методами. Диапазон степени ослабления для ЖТ составлял от –190 до –30 единиц Хаунсфилда (HU), для МТ – от –29 до 130 HU. Среднее значение ослабления сиг-нала было сгенерировано для каждой структуры. Чтобы избежать субъективности при разделении подкожной и абдоминальной ЖТ, эти ткани были

отделены друг от друга на полпути в толще мышц брюшной стенки. 10% изображений пересматри-вались другим экспертом для исключения ошибоч-ной диагностики. Дополнительно КТ использова-лись для количественной оценки кальциноза коронарных артерий.

Взаимосвязь между измеряемыми параметрами ЖТ и МТ и интересующими показателями (расстоя-ние, пройденное в 6-МТ, частота обострений ХОБЛ, КЖ, снижение ОФВ

1) оценивали с помощью трен-

дового теста Кокрана–Армитажа. Для оценки воз-можного влияния показателей ЖТ и МТ на комор-бидную патологию использовались логистические регрессионные модели. Все анализы проводились с коррекцией на возраст, пол, ИМТ, статус курения и значение ОФВ

1.

РезультатыПроведение оценки состава тела по данным КТ

на уровне L2–L

3 оказалось доступным у 585 участ-

ников исследования (511 больных ХОБЛ, 74 чело-века из группы контроля). ИМТ оказался схожим в обеих группах. Пациенты с ХОБЛ по сравнению со здоровыми лицами были старше, среди них было больше мужчин, активных или бывших курильщиков, КЖ по SGRQ у них было ниже, а распространенность сопутствующей сердечно-со судистой патологии (ишемия, инфаркт миокар-да, инсульты, сердечная недостаточность, артери-альная гипертония) и индекс коронарного каль-циноза выше. За 3-летний период наблюдения было зарегистрировано 50 смертей, из них 49 больных ХОБЛ, т.е. выживаемость у них была ниже. Общее число среднетяжелых и тяжелых обост рений ХОБЛ составило 1661 (в среднем 1,28 обострения в год на 1 пациента). Вос про из-водимость измерений композиционного состава тела оказалась высокой.

При одинаковом ИМТ у пациентов с ХОБЛ отме-чались достоверно б �ольшая площадь поперечно-го сечения висцеральной ЖТ (p < 0,0001) и мень-шая аттенуация МТ (p < 0,002), а также наблюда-лась тенденция к более низкой площади попереч-ного сечения МТ, чем в контрольной группе. На доступных анализу КТ толщина подкожной ЖТ была выше у больных ХОБЛ в сравнении с группой конт роля.

При изучении у пациентов с ХОБЛ композицион-ного состава тела в зависимости от степени брон-

Аккумулирование эктопического жира у пациентов с ХОБЛ: субисследование ECLIPSE


ХОБЛхиальной обструкции было выявлено, что у боль-ных с III и IV стадиями (по GOLD) имел место более низкий ИМТ в сравнении с пациентами со II стади-ей, а у больных с IV стадией отмечались б'ольшая площадь поперечного сечения висцеральной ЖТ, подкожной ЖТ и меньшая аттенуация МТ в сравне-нии с показателями в остальных группах.

Было установлено, что прогрессирующе увели-чивающаяся площадь поперечного сечения висце-ральной ЖТ не ассоциировалась со снижением функционального статуса (расстоянием, пройден-ным в 6-МТ), частотой обострений ХОБЛ или сни-жением ОФВ

1, но оказалась связана со снижением

КЖ больных (оценка по SGRQ >25 баллов). В то же время прогрессирующе уменьшающиеся аттенуа-ция МТ и площадь поперечного сечения МТ ассоции ровались с вероятностью уменьшения рас-стояния, пройденного в 6-МТ, и с более выражен-ным снижением ОФВ

1 со временем. У больных

ХОБЛ исходная вероятность развития сахарного диабета (p = 0,024) и гастроэзофагеального рефлюк са (p = 0,0048) возрастала параллельно с увеличением аккумуляции висцеральной ЖТ. Аттенуация МТ оказалась предиктором повышения шансов развития сердечно-сосудистой коморбид-ной патологии (p = 0,042). Изучаемые параметры композиционного состава тела не имели корреля-ционных связей с индексом коронарного кальци-ноза и выживаемостью больных ХОБЛ.

ОбсуждениеНа примере большой популяции была проде-

монстрирована избыточная аккумуляция эктопи-ческой ЖТ у больных ХОБЛ в сравнении со здоро-выми лицами с нормальной легочной функцией. Накопление висцеральной ЖТ и инфильтрация жиром МТ оказались ассоциированы со значимы-ми клиническими исходами и сопутствующей пато-логией у пациентов с ХОБЛ. Наиболее выраженны-ми изменения композиционного состава тела были у больных ХОБЛ IV стадии, а на выявленные взаи-мосвязи со снижением функционального статуса и наличием коморбидных заболеваний не влияли такие показатели, как пол, возраст, ИМТ, анамнез курения и значение ОФВ

1.

Учитывая полученные данные, изучение акку-мулирования эктопической ЖТ является важным этапом в оценке физического статуса больных ХОБЛ. Требуется дальнейшее развитие программ по модификации образа жизни пациентов с ХОБЛ, сфокусированных как на качестве питания, так и на уровне их физической активности.

Источник: Martin M., Almeras N., Després J.-P. et al. Ectopic fat accumulation

in patients with COPD: an ECLIPSE substudy //

Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2017. V. 12. P. 451–460.


ИЛФ

ИЛФ – хроническая прогрессирующая фибро-тическая болезнь легких неизвестной этиологии. Установлено, что скорость прогрессирования ИЛФ лучше всего оценивать по динамике ФЖЕЛ. Однако вариабельность этого показателя вкупе с непред-сказуемым прогрессированием заболевания сни-жают информативность повторных измерений ФЖЕЛ у конкретного больного.

В последние годы всё большее распростране-ние получает мониторирование различных физио-логических параметров на дому, как, например, пикфлоуметрия у больных БА или домашняя спи-рометрия у больных, перенесших трансплантацию легких. Пока неизвестно, насколько подобный подход применим к больным ИЛФ.

Целью исследования являлась оценка просто-ты, надежности и информативности домашнего мониторирования ФЖЕЛ у больных ИЛФ.

Материал и методыПациенты. В исследование была включена

подгруппа больных ИЛФ, принимавших участие в исследовании PROFILE. Исследование выполнено на базе Королевской больницы Бромптона (Лондон, Великобритания). Исходно больным было проведено клиническое обследование и пол-ное исследование легочной функции (спиромет-рия, бодиплетизмография, исследование диффу-зионной способности легких). Затем клиническое обследование проводилось каждые 3 мес, а иссле-дование легочной функции – через 6 и 12 мес. Пациентов наблюдали до наступления смерти или до 1 апреля 2015 г.

Спирометрия. Измеряли ФЖЕЛ и ОФВ1 с помо-

щью портативного спирометра Micro однократно каждый день примерно в одно и то же время, пока-зания записывались в дневник. При каждом изме-рении пациент выполнял однократный маневр форсированного выдоха.

Статистический анализ. Результаты представ-лены как среднее ± стандартное отклонение или как медиана и разброс. Скорость снижения ФЖЕЛ представлена в процентах относительно исходно-го значения. При анализе выживаемости исполь-зовали метод Каплана–Мейера. Взаимосвязь между динамикой ФЖЕЛ и последующей выживае-мостью анализировали с помощью модели пропор-циональных рисков Кокса.

РезультатыВ исследование включено 50 больных ИЛФ

(90% мужчин; средний возраст 66,7 ± 7,9 года).

Полный период наблюдения (490 дней) закончили 13 больных. Средняя длительность участия паци-ентов в исследовании составила 279 дней (от 13 до 490 дней). За это время умерло 18 больных, 19 больных досрочно прекратили исследование в связи с прогрессированием заболевания, плохой переносимостью маневра форсированного выдо-ха, отрицательным психологическим влиянием прогрессирующего снижения ФЖЕЛ.

Надежность и воспроизводимость домашней спирометрии. Для сравнения точности домашних измерений среднюю ФЖЕЛ за первые 7 дней сравнивали с ФЖЕЛ, измеренной в клинике непо-средственно перед началом исследования. В целом получено близкое совпадение этих вели-чин. Вариабельность измерений у одного и того же больного оценивали при анализе показателей за первые 28 дней, чтобы избежать влияния про-грессирования болезни. Средний коэффициент вариации составил 4,96% (разброс 2,06–20,09%), что сопоставимо с вариабельностью показателей традиционной спирометрии у здоровых и у боль-ных ХОБЛ.

Паттерны течения ИЛФ. В среднем ФЖЕЛ ежегодно снижалась на 306 мл.

Результаты измерений позволили выделить несколько вариантов течения ИЛФ. У 10% больных болезнь прогрессировала чрезвычайно быстро, с рассчитанной среднегодовой скоростью снижения ФЖЕЛ >95% от исходного уровня. Как и ожида-лось, все эти больные умерли в течение 12 мес от начала исследования. У 8% больных отмечались 10–14-дневные периоды ускоренного снижения ФЖЕЛ (>10%). Из 4 таких больных у 3 были выяв-лены клинико-рентгенологические признаки обост рения ИЛФ и впоследствии ФЖЕЛ не восста-новилась, а у 1 больного была диагностирована острая инфекция нижних дыхательных путей и после лечения легочная функция вернулась к исходному уровню.

Прогнозирование исхода заболевания. Для про-гнозирования летальности скорость снижения ФЖЕЛ за 28 дней, 3 и 6 мес и 1 год анализировали в модели линейной регрессии. В качестве порого-вых значений было выбрано 5 и 10% снижение ЖЕЛ от исходного уровня. В группе больных со скоростью снижения ФЖЕЛ >10% в год медиана выживаемости составила 598 дней по сравнению с 1084 днями в группе больных со скоростью сниже-ния ФЖЕЛ <10% в год (p = 0,0010).

Домашняя спирометрия как эффективный метод определения прогрессирования ИЛФ


ИЛФПри анализе скорости снижения ФЖЕЛ в тече-

ние 6 мес прогностической значимостью обладали оба пороговых значения. Так, при скорости сниже-ния ФЖЕЛ >5% за 6 мес медиана выживаемости составила 598 дней по сравнению с 985 днями у больных со скоростью снижения ФЖЕЛ <5% (p = 0,0068), а при скорости снижения ФЖЕЛ >10% – 297 дней по сравнению с 1487 днями у остальных пациентов (p < 0,0001).

При снижении ФЖЕЛ <5% за 3 мес медиана выживаемости составила 930 дней по сравнению с 334 днями у больных со снижением ФЖЕЛ >5% (р = 0,0015).

При снижении ФЖЕЛ >10% за 3 мес медиана выживаемости составила 228 дней по сравнению с 904 днями в группе со снижением ФЖЕЛ <10% (p < 0,0001).

Динамика ФЖЕЛ за 28 дней не имела прогно-стической значимости.

Наиболее тесная взаимосвязь между снижени-ем ФЖЕЛ и летальностью выявлена для показате-лей, полученных спустя 3 мес после исходного измерения (отношение рисков неблагоприятного исхода 1,040; 95% ДИ 1,021–1,062). Скорость сни-жения ФЖЕЛ за 3 мес при домашнем измерении позволяла достоверно прогнозировать прогресси-рование заболевания в течение последующего года (снижение ФЖЕЛ, измеренной в клинике, >10% или летальный исход). У больных с прогрес-сирующим течением ИЛФ отмечалась более высо-кая скорость снижения ФЖЕЛ в течение 3 мес (медиана снижения –7,9%; 95% ДИ –4,98 … –20,81%), чем у больных с более стабиль-ным течением болезни (медиана снижения 0,10%; 95% ДИ 4,41 … –1,21%). При ROC-анализе (ROC – receiver operating characteristic – рабочая харак-теристика приемника) снижение ФЖЕЛ >5% в течение 3 мес позволяло достоверно прогнозиро-вать скорость прогрессирования ИЛФ в последую-щие 12 мес (площадь под кривой 0,796; p < 0,001) при специфичности и чувствительности 90,5 и 62,1% соответственно.

При анализе скорости снижения ФЖЕЛ, изме-ренной в клинике, выживаемость в группе больных, у которых отмечалось >10% снижение ФЖЕЛ, была хуже, чем в группе больных с более стабильной легочной функцией, хотя разница между группами с прогрессирующим и стабильным течением ИЛФ не достигала статистической значимости. Напротив, снижение ФЖЕЛ >10% за 12 мес было достоверно связано с неблагоприятным прогнозом.

Выводы и обсуждениеЕжедневное самостоятельное мониторирова-

ние ФЖЕЛ у больных ИЛФ в домашних условиях имеет высокую клиническую значимость. Несмотря на неприятные ощущения, вызываемые маневром

форсированного выдоха, доля случаев досрочного выбывания больных из этого исследования сопо-ставима с показателем выбывания больных из других клинических исследований с измерением ФЖЕЛ в домашних условиях. Полученные резуль-таты подтвердили предполагавшиеся ранее вари-анты течения ИЛФ: в большинстве случаев – с неуклонным, почти линейным снижением ФЖЕЛ и в небольшом числе случаев – с чрезвычайно быстрым его прогрессированием, связанным с обострением ИЛФ. Домашнее мониторирование ФЖЕЛ оказалось гораздо более чувствительным в определении дальнейшего прогноза, чем спиромет-рия в условиях клиники.

В целом, при домашней спирометрии величина ФЖЕЛ была несколько заниженной по сравнению с показателем при измерении в условиях клиники. Степень занижения не зависела от исходной вели-чины ФЖЕЛ и сохранялась неизменной в течение всего исследования. Причина такого занижения (недостаточное экспираторное усилие или осо-бенности прибора) не выяснялась. Однако это занижение не влияло на прогностическое значе-ние показателя.

Скорость снижения ФЖЕЛ в течение 3 мес при домашнем мониторировании позволяла достовер-но прогнозировать исход заболевания, причем взаимосвязь между этими параметрами была более тесной, чем при использовании традицион-ной спирометрии в клинических и ретроспектив-ных исследованиях. Причины этого заключаются в том, что, во-первых, летальность больных ИЛФ в данном исследовании соответствовала реальной клинической практике, что выше, чем летальность в клинических исследованиях. Во-вторых, в кли-нических исследованиях при оценке легочной функции через определенный промежуток време-ни из анализа выбывают больные, не дожившие до повторного измерения, т.е. с более быстрым про-грессированием болезни. В-третьих, при ежеднев-ном измерении ФЖЕЛ в домашних условиях за счет большого числа данных сглаживается вариабель-ность измерений и существенно повышается их точность по сравнению с периодическими измере-ниями в условиях клиники. В то же время еже-дневные измерения в течение 28 дней не обладали прогностическим значением, что могло быть свя-зано либо с их вариабельностью, либо с тем, что скорость прогрессирования ИЛФ была не настоль-ко высокой, чтобы повлиять на динамику ФЖЕЛ за короткий отрезок времени.

Высокая прогностическая значимость результа-тов домашнего мониторирования ФЖЕЛ в течение 3 мес позволяет использовать этот показатель в качестве конечного в клинических исследованиях.

Домашнее мониторирование ФЖЕЛ позволяет раньше диагностировать обострение ИЛФ.


ИЛФНедостатками домашнего мониторирования

ФЖЕЛ у больных ИЛФ являются неприятные ощу-щения (кашель) при маневре форсированного выдоха, что можно преодолеть путем сокращения частоты измерений (например, проводить их еже-недельно). Недостатками исследования являются его одноцентровой характер, а также небольшое число участников, особенно с обострением ИЛФ.

Таким образом, домашнее мониторирование ФЖЕЛ высокоинформативно с клинической точки

зрения, легко осуществимо для пациента, более чувствительно в прогнозировании течения заболе-вания, чем традиционная спирометрия, и позволя-ет раньше диагностировать обострение ИЛФ.

Источник: Rus sell A.-M., Adamali H., Molyneaux P.L. et al. Daily home spirometry:

an effective tool for detecting progression in idiopathic pulmonary fibrosis //

Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016. V. 194. № 8. P. 989–997.


ИЛФ

ИЛФ – особая форма хронического заболева-ния легких, которая характеризуется прогресси-рующим фиброзированием легочной ткани, необратимым снижением легочной функции и фатальным прогнозом. Распространенность ИЛФ различается в разных странах, но в большинстве стран возрастает.

Целью исследования являлось уточнение эпи-демиологии ИЛФ среди работоспособного взрос-лого населения США. Несмотря на то что ИЛФ развивается преимущественно у пожилых, он может диагностироваться и в более молодом воз-расте. Таким образом, важно выяснить распро-страненность этого заболевания среди лиц моло-же 65 лет, чтобы определить социальное бремя болезни и потребность в ранней диагностике.

Материал и методыВ ретроспективном исследовании использова-

ли данные крупной коммерческой медицинской страховой компании США, которая работает в 9 регионах страны с общей численностью населе-ния более 89 млн. человек. Для анализа были отобраны данные за период с 1 января 2004 г. до 31 декабря 2010 г. для лиц в возрасте 18–64 лет.

Группы больных. Для выбора больных ИЛФ из базы данных использовали специальный алго-ритм (Raghu G. et al., 2014). К потенциальным случаям ИЛФ относили случаи с кодом 516.3 “Идиопатический фиброзирующий альвеолит” по международной классификации заболеваний ICD-9-CM (International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification), не имевшие шифра других интерстициальных заболеваний легких; основную когорту составили больные с впервые диагностированным ИЛФ.

Из основной когорты были выделены две под-группы: с широким определением болезни, из этой подгруппы исключались больные с диагностиче-ским кодом 515 “Поствоспалительный фиброз лег-ких”, и с узким определением болезни, в эту под-группу вошли больные из подгруппы с широким определением ИЛФ, которым до установления диа-гностического кода 516.3 была выполнена хирур-гическая или трансбронхиальная биопсия легких или КТ легких.

Анализ данных. Рассчитывали кумулятивную распространенность и заболеваемость ИЛФ за каждый календарный год с 2005 по 2010 г.

Кумулятивная распространенность рассчитыва-лась как общее число случаев ИЛФ от момента постановки диагноза до конца исследования, заболеваемость рассчитывали путем деления числа новых случаев заболевания на число чело-веко-лет и представляли как число случаев ИЛФ на 100 000 человеко-лет. Ежегодная заболеваемость стратифицировалась по возрасту. Также рассчиты-вали общую заболеваемость ИЛФ с 2005 по 2010 г.

Для оценки взаимосвязи между заболеваемо-стью ИЛФ и возрастом, полом и регионом прожи-вания использовали регрессию Пуассона.

РезультатыЗа период с 2004 по 2010 г. база данных содер-

жала информацию более чем о 54 млн. больных, из которых более 40 млн. были в возрасте 18–64 лет. Диагноз ИЛФ был выставлен 7671 больному, из них 4206 случаев были диагностированы впервые за период исследования (основная когорта). В подгруппу с широким определением заболева-ния было отнесено 2670 больных, в подгруппу с узким определением заболевания – 1685 больных. У больных с впервые диагностированным ИЛФ (основная когорта) средний возраст составлял 53 года; 50,6% женщин; при распределении по географическому признаку четкого преобладания заболеваемости в каких-либо регионах не отмече-но. По сравнению с общей популяцией молодых взрослых лиц, зарегистрированных в базе данных в 2010 г., больные с впервые диагностированным ИЛФ были как минимум на 10 лет старше, но имели сходное гендерное и географическое распределе-ние. По демографическим характеристикам обе подгруппы были аналогичны основной когорте.

В течение 1 года до постановки диагноза ИЛФ у этих больных нередко выявлялись сопутствующие легочные заболевания: ХОБЛ (28,7%), пневмония (21,4%), острый бронхит и бронхиолит (18,8%), БА (18,6%). Также у этих больных отмечалась высокая распространенность сахарного диабета, утомляе-мости, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, коронарной болезни сердца, депрессии (>10%). Распространенность сопутствующих заболеваний до диагностики ИЛФ в подгруппах была аналогич-на их распространенности в основной когорте в целом.

Ежегодная кумулятивная распространенность ИЛФ у лиц в возрасте 18–64 лет повышалась в

Заболеваемость и распространенность ИЛФ среди взрослого населения США в возрасте 18–64 лет


ИЛФпервые несколько лет исследования с 13,4 на 100 000 человек в 2005 г. до 16,9 на 100 000 чело-век в 2007 г., а затем в 2008–2010 годах достигла плато на уровне 18 на 100 000 человек. Ежегодная заболеваемость ИЛФ равномерно снижалась с 2005 до 2010 г. с 7,9 до 5,8 нового случая на 100 000 человеко-лет. При стратификации по воз-расту в более молодой группе (18–44 года) была выявлена тенденция к снижению ежегодной забо-леваемости в отличие от старшей популяции (45–54 года). У лиц в возрасте 55–64 лет ежегод-ная заболеваемость сохранялась относительно стабильной в течение всего периода наблюдения.

Распространенность и заболеваемость ИЛФ в подгруппах были ниже, чем в основной когорте в целом, за счет более жестких критериев включе-ния в подгруппы. В подгруппе с широким опреде-лением заболевания ежегодная заболеваемость снизилась за период 2005–2010 годов с 5,1 до 3,6 нового случая на 100 000 человеко-лет, распро-страненность – с 8,4 до 11,3 на 100 000 человек. В подгруппе с узким определением заболевания ежегодная заболеваемость снизилась с 2,9 до 2,4 нового случая на 100 000 человеко-лет, распро-страненность колебалась от 4,6 до 6,7 на 100 000 че ловек. Динамика этих показателей в подгруппах за годы исследования была аналогич-на таковой в основной когорте, включая возраст-ное распределение.

Общая заболеваемость ИЛФ в 2005–2010 годах составила 6,1 нового случая на 100 000 челове-ко-лет. По мере увеличения возраста заболевае-мость увеличивалась от 1,1 нового случая на 100 000 человеко-лет среди лиц 18–34 лет до 19,3 нового случая на 100 000 человеко-лет среди лиц 55–64 лет. После коррекции по возрасту и региону проживания заболеваемость среди лиц моложе 54 лет была на 64–94% ниже, чем среди лиц в возрасте 55–64 лет (корректированное соот-ношение частот заболеваемости колебалось от 0,06 для возраста 18–34 лет до 0,36 для возраста 45–54 лет, различия достоверны). У мужчин забо-леваемость ИЛФ была несколько выше, чем у жен-щин (6,4 по сравнению с 5,9 на 100 000 челове-ко-лет); после коррекции по возрасту и региону проживания статистическая достоверность разли-чий сохранялась (корректированное соотношение частот заболеваемости 1,08). Также выявлены гео-графические различия в заболеваемости ИЛФ.

Выводы и обсуждениеПри анализе данных коммерческой медицин-

ской страховой компании за период 2005–2010 годов было установлено, что среди взрослых лиц в возрасте 18–64 лет ежегодная заболеваемость ИЛФ снижалась, тогда как ежегод-ная кумулятивная распространенность ИЛФ в пер-

вые годы возрастала. Возраст, пол и регион про-живания оказались самостоятельными прогности-ческими факторами заболеваемости ИЛФ в этой популяции. Возраст был тесно связан с заболевае-мостью ИЛФ. Риск ИЛФ возрастал у мужчин и с увеличением возраста. Заболеваемость ИЛФ была выше в южных регионах по сравнению с другими регионами США.

Было выявлено, что в отличие от стабильной заболеваемости ИЛФ среди пожилых в последние годы наблюдается тенденция к снижению заболе-ваемости среди лиц в возрасте 18–64 лет, прежде всего за счет более молодой группы (18–44 лет). Это может быть связано с улучшением знаний врачей и более точной диагностикой ИЛФ, поскольку до недавнего времени у молодых паци-ентов большинство интерстициальных заболева-ний легких расценивались как ИЛФ. В то же время ежегодная заболеваемость ИЛФ среди старших возрастных групп (55–64 года) была стабильной, как и у пожилых.

Первоначальное повышение кумулятивной рас-пространенности ИЛФ в первые годы исследова-ния, вероятно, обусловлено методологическими причинами. Плато кумулятивной распространен-ности ИЛФ в последние годы исследования можно частично объяснить снижением заболеваемости.

Была проанализирована частота сопутствую-щей патологии у больных ИЛФ в возрасте 18–64 лет. До постановки диагноза ИЛФ у этих пациентов наиболее широко распространенными являлись бронхолегочные заболевания, однако это тоже может быть связано с диагностическими ошибками. Значительная распространенность дру-гих сопутствующих заболеваний подчеркивает необходимость многопрофильного сотрудниче-ства при ведении таких больных.

Полученные результаты следует оценивать осторожно, поскольку неизвестна степень верифи-кации диагноза ИЛФ у проанализированных боль-ных и заболеваемость ИЛФ и его распространен-ность могли быть переоценены. Вместе с тем весь-ма вер оятно, что у многих больных ИЛФ этот диа-гноз не был поставлен. Кроме того, полученные результаты не следует распространять на больных с другими видами медицинского страхования.

Таким образом, в последние годы среди населе-ния моложе 65 лет распространенность ИЛФ ста-билизировалась. Частично это можно объяснить снижением заболеваемости в связи с повышением точности диагностики ИЛФ, особенно у молодых.

Источник: Raghu G., Chen S.Y., Hou Q. et al. Incidence and prevalence of idiopathic

pulmonary fibrosis in US adults 18–64 years old //

Eur. Respir. J. 2016. V. 48. № 1. P. 179–186.


ИЛФ

ИЛФ – самый распространенный вариант идио-патической интерстициальной пневмонии с неиз-вестной этиологией и неблагоприятным прогно-зом. В настоящее время отсутствует фармакологи-ческое лечение, способное улучшить выживае-мость больных ИЛФ.

У больных ИЛФ часто встречаются сердеч-но-сосудистые заболевания и гастроэзофагеаль-ный рефлюкс (ГЭР), которые в последние годы рассматриваются как потенциальные направле-ния лечения при ИЛФ, однако данные о влиянии сердечно-сосудистой и антацидной терапии на выживаемость больных ИЛФ ограничены. В лабо-раторных исследованиях было установлено, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермен-та (ИАПФ) уменьшают фиброзирование легких при остром повреждении легких или радиацион-ном поражении.

Целью исследования являлось изучение взаи-мосвязи между сердечно-сосудистой и антацид-ной терапией и летальностью больных легочным фиброзом (ЛФ) неясной этиологии, получающих длительную кислородотерапию (ДКТ).

Материал и методыПроспективное национальное когортное иссле-

дование проводилось с октября 2005 г. по декабрь 2009 г. в Швеции и включало больных, которые впервые начали получать ДКТ по поводу ЛФ, диа-гностированного лечащим врачом. Диагноз выставляли после исключения других известных причин ЛФ.

Из медицинской базы данных собирали инфор-мацию по давлению кислорода и углекислого газа артериальной крови при дыхании атмосферным воздухом и кислородом, ОФВ

1, ЖЕЛ, ИМТ, анамнезу

курения, функциональному классу по классифика-ции Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сопутствующим заболеваниям и госпитали-зациям в течение 4 лет до включения в исследова-ние и лекарственной терапии. Пациентов наблю-дали до отмены ДКТ, летального исхода или окон-чания исследования (31 декабря 2009 г.).

Статистика. Лекарственное воздействие оце-нивали для каждого 91-дневного периода (кварта-ла) в течение всего исследования относительно такого же квартала до начала исследования. В первую очередь анализировали прием пациента-

ми ИАПФ, антацидов, дезагрегантов, β-блокаторов, диуретиков и статинов.

Взаимосвязь лекарственной терапии и леталь-ности анализировали с учетом фактора времени с помощью регрессии Кокса. Сроки наблюдения рассчитывали от начала ДКТ до смерти больного, наступившей по любой причине. Другими факто-рами, способными повлиять на летальность, были возраст в начале исследования, доза кислорода, альвеолярно-артериальная разница по кислороду, ЖЕЛ, анамнез курения, функциональный класс по классификации ВОЗ, ИМТ, шкала сердечно-сосу-дистых заболеваний, артериальная гипертония, ИБС, сердечная недостаточность, аритмия, почеч-ная недостаточность, ХОБЛ, легочная гипертензия, депрессия и сахарный диабет. Анализ проводили отдельно у мужчин и у женщин.

Времязависимое влияние лекарственной тера-пии на летальность (лекарственное воздействие) представляли как отношение рисков (ОР) неблаго-приятного исхода с 95% ДИ, что отражало риск летального исхода у больного, получавшего лекар-ственный препарат в предшествующий квартал, по сравнению с риском у пациента, не принимавшего этого лекарства.

РезультатыКогорта и лечение. В анализ было включено

462 больных ЛФ неясной этиологии. Это были пациенты пожилого возраста, в основном мужчи-ны, большую долю составляли бывшие или актив-ные курильщики, отмечалась высокая распростра-ненность сердечно-сосудистых заболеваний. В от-личие от мужчин среди женщин доля курильщиков была значительно ниже. У женщин также отмеча-лась более низкая ЖЕЛ, но сходные сопутствую-щие заболевания.

Исходно лекарственное воздействие составило 35% для ИАПФ, 46% для антацидов, 44% для дез-агрегантов, 45% для β-блокаторов, 58% для диуре-тиков и 26% для статинов.

Лечение и выживаемость. За период наблюде-ния (медиана 202 дня; интерквартильный разброс 74–422 дня) умерло 71% больных.

Терапия ИАПФ сопровождалась снижением корректированной летальности на 37% (ОР 0,63; 95% ДИ 0,47–0,85), терапия дезагрегантами была связана с повышением корректированной леталь-ности (ОР 2,36; 95% ДИ 1,36–4,11 для женщин и

Сердечно-сосудистая и антацидная терапия и летальность больных ИЛФ: популяционное исследование


ИЛФОР 1,27; 95% ДИ 0,89–1,81 для мужчин), в основ-ном за счет повышения летальности среди жен-щин. Также выявлена тенденция к повышению летальности на фоне терапии пероральными ГКС (ОР 1,51; 95% ДИ 0,95–2,39 и ОР 1,22; 95% ДИ 0,90–1,66 для женщин и мужчин соответственно). Антацидная терапия, β-блокаторы, диуретики и статины не влияли на летальность.

Выводы и обсуждениеУ больных ЛФ, получавших ДКТ, терапия ИАПФ

сопровождалась значительным снижением леталь-ности. Напротив, при приеме дезагрегантов ле -тальность повышалась, особенно среди женщин. Анта цидная терапия, β-блокаторы, диуретики и статины не влияли на летальность. Были выявлены и другие факторы риска летального исхода у таких больных: пожилой возраст, мужской пол, низкая ЖЕЛ, низкий функциональный класс по классифи-кации ВОЗ, наличие сахарного диабета, артериаль-ной гипертонии, сердечной и почечной недоста-точности. Среди этих факторов артериальная гипертония и сердечная недостаточность были более тесно связаны с повышением летальности у мужчин, чем у женщин, тогда как наличие сахарно-го диабета сопровождалось увеличением леталь-ности только у женщин. Функциональный класс имел особенно сильное прогностическое значение при поздних стадиях ЛФ, что наблюдается и при других заболеваниях – раке, ХОБЛ и сердечно-со-судистой патологии.

Взаимосвязь летальности с терапией СГКС можно объяснить тем, что эти препараты назнача-лись более тяжелым больным. Аналогичные результаты уже были опубликованы несколько лет назад. Снижение летальности на фоне приема ИАПФ может быть связано с вовлечением ренин-ангиотензиновой системы в патогенез ИЛФ,

а также с положительным влиянием ИАПФ на легочный кровоток, легочную гипертензию и пра-вожелудочковую недостаточность. Этот эффект имел одинаковую выраженность у мужчин и у женщин. Взаимосвязь дезагрегантной терапии с увеличением летальности и возрастные различия этого эффекта требуют дальнейшего подтвержде-ния и могут быть связаны с повышением риска кровотечений или с тем фактом, что дезагреганты назначаются больным с высоким кардиоваскуляр-ным риском.

Преимуществами исследования являются его популяционный характер, что максимально при-ближает полученные результаты к реальной кли-нической практике, а также учет влияния времени на исследуемые показатели. Недостатками иссле-дования являются, во-первых, включение только больных с поздними стадиями ЛФ, у которых про-водилась ДКТ, что не позволяет экстраполировать полученные результаты на больных с более легким течением заболевания. Во-вторых, диагноз ЛФ не был верифицирован. В-третьих, антацидные пре-параты в Швеции отпускаются без рецепта, поэто-му в исследовании невозможно было учесть все случаи антацидной терапии.

Таким образом, терапия ИАПФ может улучшать выживаемость больных ЛФ, получающих ДКТ, тогда как дезагреганты и СГКС повышают летальность таких больных. Антациды, диуретики, статины и β-блокаторы не влияют на летальность больных ЛФ, получающих ДКТ.

Источни к: Ekström M., Bornefalk-Hermansson A. Cardiovascular

and antacid treatment and mortality in oxygen-dependent pulmonary fibrosis: a population-based longitudinal study //

Respirology. 2016. V. 21. № 4. P. 705–711.


ИЛФ

Существующие на сегодняшний день клиниче-ские рекомендации по лечению ИЛФ советуют использовать у таких больных антацидные препа-раты, однако опубликовано мало информации о влиянии подобной терапии на исходы заболевания.

Целью исследования являлось изучение влия-ния антацидной терапии на прогрессирование ИЛФ.

Материал и методыПациенты. В анализ вошли пациенты с ИЛФ,

получавшие плацебо в трех международных ран-домизированных исследованиях по изучению эффективности и безопасности пирфенидона при ИЛФ – CAPACITY 004 и 006 и ASCEND 016, которые проводились в период с 2011 по 2014 г. В эти исследования включались больные в возрасте 40–80 лет с диагнозом ИЛФ, выставленным в пред-шествующие 48 мес, с отсутствием улучшения в течение предшествующего года, с ФЖЕЛ ≥50% от должной и DLCO

≥35% от должной (в исследовании ASCEND – с ФЖЕЛ или DLCO

≤90% от должных) и расстоянием, пройденным в 6-МТ, ≥150 м.

Включенные в анализ больные были разделены на две группы: получавшие антацидную терапию (Н

2-блокаторы или ингибиторы протонной помпы)

или не получавшие.Сбор данных. Анализировали демографические

и клинические данные: возраст, пол, сопутствую-щие заболевания, легочную функцию (ФЖЕЛ и DLCO

), переносимость физической нагрузки (6-МТ), выраженность одышки по UCSD-SOBQ (University of California at San Diego Shortness of Breath Questionnaire – опросник одышки Калифорний-ско го университета в Сан-Диего), прием антаци-дов, побочные эффекты, госпитализации и жиз-ненный статус. Специальная комиссия анализиро-вала основную причину летальных исходов и их взаимосвязь с ИЛФ.

Конечные показатели. Основным конечным показателем в исследованиях было прогрессиро-вание заболевания, которое подразумевало смерть по любой причине или функциональное ухудше-ние (снижение ФЖЕЛ в абсолютных цифрах на 10% и более или уменьшение расстояния, прой-денного в 6-МТ, на 50 м и более при двух измере-ниях с интервалом не менее 6 нед) в течение 1 года от начала исследований. Также оценивали выживаемость без прогрессирования, под которой понимали сроки до появления любого из выше-перечисленных признаков прогрессирования.

Допол нительные конечные показатели включали общую летальность и летальность, связанную с ИЛФ, абсолютное снижение ФЖЕЛ на ≥5 и ≥10%, относительное снижение ФЖЕЛ на ≥5 и ≥10%, госпитализации по любой причине и отдельные побочные эффекты (желудочно-кишечные побоч-ные эффекты, инфекции в целом и легочные инфекции в частности).

Статистика. Все изучаемые показатели анали-зировали у больных обеих групп. Для сравнений использовали t-тест для независимых выборок и метод χ2. Влияние антацидной терапии на конеч-ные показатели исследовали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с распределен-ной уязвимостью и коррекцией по возрасту, полу, анамнезу курения, легочной функции и сопутству-ющим заболеваниям. Выживаемость оценивали методом Каплана–Мейера и с использованием логрангового теста.

РезультатыВ анализ было включено 624 больных, из кото-

рых 291 (47%) получал антацидную терапию (в том числе 88% – ингибиторы протонной помпы, 8% – Н

2-блокаторы и 4% – обе группы препара-

тов). Среди получавших антацидную терапию 13% больных прекратили ее проведение после включе-ния в исследование; среди не получавших анта-цидную терапию 25% больных начали ее проведе-ние после включения в исследование. Демо гра-фические и клинические характеристики больных, получавших и не получавших антацидную тера-пию, были схожими, за исключением того, что среди получавших антацидную терапию было больше больных с ночным апноэ, гастроэзофаге-альной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и пищеводом Барретта, а также с сердечно-сосудистыми заболе-ваниями, включая артериальную гипертонию и гиперхолестеринемию. Антацидные препараты назначались в основном по поводу ГЭРБ (84%), диспепсии (3%) и гастрита (3%). Средняя продол-жительность наблюдения составила 343 дня в группе антацидной терапии и 347 дней в группе, не получавшей антацидную терапию.

На фоне антацидной терапии не изменилась скорость прогрессирования заболевания в тече-ние 1 года как с коррекцией по сопутствующим факторам (37,8% по сравнению с 40,5% в группе без антацидной терапии; р = 0,40), так и без нее. Летальный исход, снижение ФЖЕЛ на ≥10% и

Антацидная терапия и исходы ИЛФ: объединенный анализ


ИЛФуменьшение расстояния, пройденного в 6-МТ, на ≥50 м были зарегистрированы примерно у одина-кового количества больных, получавших и не получавших антацидную терапию. Общая леталь-ность (по 7% в каждой группе) и летальность, связанная с ИЛФ (4 и 5% соответственно), также была одинаковой в обеих группах. Антацидная терапия не снижала риска летального исхода в течение 1 года (3,9% по сравнению с 5,2% в группе без антацидной терапии; р = 0,46) и не влияла на динамику ФЖЕЛ.

В группе антацидной терапии частота госпита-лизаций была недостоверно более высокой (р = 0,052).

При стратификации по ФЖЕЛ пациенты с ФЖЕЛ ≥70% от должной (n = 316) и <70% от должной (n = 308) не имели различий по темпам прогресси-рования заболевания и по летальности. Среди больных с ФЖЕЛ <70%, получавших антациды (n = 144), болезнь прогрессировала у 44% по срав-нению с 46% в группе, не получавшей антациды. Ана ло гичным образом, среди больных с ФЖЕЛ ≥70% частота прогрессирования ИЛФ составила 35% в группе антацидной терапии по сравнению с 39% в группе, не получавшей антациды. Динамика ФЖЕЛ, показатель 6-МТ, частота госпитализаций после стратификации по ФЖЕЛ также не различа-лись у получавших и не получавших антацидную терапию больных. Аналогичные результаты отме-чены и при стратификации больных по ФЖЕЛ ≥60 и <60%.

Антацидная терапия не влияла на выживае-мость без прогрессирования в целом и ни на один из ее компонентов, на частоту госпитализаций по любой причине и на летальность от ИЛФ.

У больных, получавших антацидную терапию, наблюдалась такая же частота желудочно-кишеч-ных осложнений, инфекций в целом и легочных инфекций в частности, как и у больных, не полу-чавших антациды. В то же время у больных с ФЖЕЛ

<70% от должной частота инфекций в целом (74%) и легочных инфекций (14%) была достоверно более высокой на фоне антацидной терапии, чем в ее отсутствие (62 и 6% соответственно).

Выводы и обсуждениеВо вторичном анализе данных больных ИЛФ,

участвовавших в нескольких крупных рандомизи-рованных исследованиях, в отличие от предыду-щих исследований не было выявлено клинически значимого улучшения на фоне антацидной тера-пии в течение 52 нед. Такое расхождение резуль-татов можно объяснить разными характеристика-ми больных, различной тяжестью нарушений легочной функции, разной длительностью наблю-дения. В то же время в анализе была проведена стратификация больных по степени снижения ФЖЕЛ, но это не изменило результатов антацидной терапии.

Обращается внимание на достоверное повыше-ние частоты инфекций в целом и легочных инфек-ций в частности на фоне антацидной терапии. Схожие результаты были опубликованы и другими исследователями.

В связи с ретроспективным характером анали-за и относительно небольшой выборкой больных полученные результаты следует интерпретиро-вать осторожно. Нельзя исключить, что более продолжительная антацидная терапия может изменить ситуацию и что возможны другие факто-ры риска неблагоприятного исхода заболевания. Необходимо проведение долговременных двойных слепых рандомизированных исследований для дальнейш его изучения влияния антацидной тера-пии на различные, особенно поздние, стадии ИЛФ.

Источник: Kreuter M., Wuyts W., Renzoni E. et al. Antacid therapy and disease

outcomes in idiopathic pulmonary fibrosis: a pooled analysis // Lancet. Respir. Med.

2016. V. 4. № 5. P. 381–389.


ИЛФ

ИЛФ – прогрессирующее фибротическое забо-левание легких, которое, как правило, заканчива-ется летальным исходом в течение 5 лет после постановки диагноза. В последнее время появля-ется всё больше доказательств роли патологиче-ского гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) и микроаспираций в патогенезе ИЛФ и его обостре-ний. Антацидная терапия ингибиторами протон-ной помпы и Н

2-блокаторами снижает кислотность,

но не влияет на ГЭР.В исследовании изучали влияние лапароскопи-

ческого антирефлюксного хирургического лече-ния (ЛАРХ) на течение ИЛФ.

Материал и методыПациенты. Ретроспективное когортное иссле-

дование выполнено в медицинском центре Вашингтонского университета в период с 1998 по 2012 г. Критериями включения были диагноз ИЛФ в соответствии с критериями 2011 г., про-грессирование одышки или кашля и снижение ФЖЕЛ на ≥5% за предшествующий год, несмотря на антацидную терапию; подтверждение патоло-гического кислотного ГЭР с помощью 24-часовой рН-метрии и шкалы DeMeester (>14,7 балла). Критериями исключения были участие паци-ентов в других клинических исследованиях, тяжелая легочная гипертензия (среднее давле-ние в легочной артерии ≥50 мм рт. ст. при кате-теризации правых отделов сердца), морбидное ожирение и другие противопоказания к общей анестезии.

Было отобрано 27 больных ИЛФ с патологиче-ским ГЭР, перенесших ЛАРХ, для которых имелись данные легочной функции через 1 год после опе-рации.

Конечные показатели базировались на измере-ниях ФЖЕЛ и DLCO

до и после ЛАРХ. Безопасность хирургического лечения ГЭР оценивалась по пери-операционной летальности (в течение 90 дней после ЛАРХ) и осложнениям, в первую очередь респираторным.

Статистика. Основные показатели представ-лены как среднее (минимум–максимум), абсолют-ное число и проценты или среднее ± стандартное отклонение. Показатели одного и того же пациен-та в динамике сравнивали при помощи парного t-теста. Выживаемость анализировали с использо-ванием кривых Каплана–Мейера.

РезультатыСредний возраст больных (55,6% мужчин)

составил 65 лет, 59,3% являлись бывшими куриль-щиками. Средние ФЖЕЛ и DLCO

составили 71,7 и 43,7% от должных соответственно. От постановки диагноза ИЛФ до проведения ЛАРХ прошло в сред-нем 1,7 ± 1,6 года.

У 55,6% больных при КТ легких были выявлены бесспорные признаки обычной интерстициальной пневмонии (ОИП), у 29,6% – признаки возможной ОИП и у 14,8% картина КТ не соответствовала ОИП. Больным с возможной ОИП и нетипичными для ОИП КТ-признаками диагноз ИЛФ выставляли, если при хирургической биопсии легкого обнару-живался паттерн ОИП.

У 24 больных показатель по шкале DeMeester составил >14,7 балла, что соответствовало патоло-гическому ГЭР; у 3 больных показатель по шкале DeMeester был нормальным, но ГЭР был подтверж-ден при контрастировании пищевода бариевой взвесью или при импедансной рН-метрии.

Легочная функция. Средний срок между изме-рениями ФЖЕЛ до и после ЛАРХ составил 185 дней. За этот период ФЖЕЛ изменилась в среднем на 0,05 ± 0,25 л и на 1,5 ± 5,6% (различия недостовер-ны в обоих случаях). В регрессионной модели увеличение ФЖЕЛ через 1 год после ЛАРХ состави-ло 5,7% (95% ДИ –0,9–12,2; р = 0,088) и 0,22 л (95% ДИ –0,06–0,49; р = 0,12).

Через 6 мес после ЛАРХ повторная рН-метрия пищевода была выполнена у 20 больных, из кото-рых у 19 больных рН пищевода и показатель по шкале DeMeester достоверно улучшились.

Безопасность ЛАРХ. Длительность пребывания больных в стационаре после ЛАРХ составила в сред-нем 2 (1–6) дня. Интраоперационные осложнения отсутствовали. В течение 30 дней после операции осложнения были зарегистрированы у 4 больных (дисфагия, потребовавшая эндоскопической дила-тации пищевода, тошнота, задержка мочи).

Долгосрочная выживаемость. В период иссле-дования умерло 11 из 27 больных. В течение 90 дней после ЛАРХ летальных исходов или обост-рений ИЛФ не зарегистрировано. Через 2 года после ЛАРХ были живы 81,5% больных.

Выводы и обсуждениеПолученные результаты свидетельствовали о

недостоверной тенденции к замедленному сниже-

Лапароскопическое антирефлюксное хирургическое лечение больных ИЛФ (одноцентровое исследование)


ИЛФнию ФЖЕЛ после ЛАРХ у больных ИЛФ. Несмотря на то что средняя продолжительность жизни больных ИЛФ составляет 2–3 года после поста-новки диагноза, 81,5% больных прожили 2 года после ЛАРХ.

В исследование не вошли больные с тяжелой легочной гипертензией, что могло повлиять на отсутствие интраоперационных осложнений. Кроме того, группа больных была довольно мало-численной, а исследование было одноцентровым и ретроспективным, что уменьшает надежность полученных результатов. Необходимо проведение проспективных многоцентровых исследований для уточнения эффективности и безопасности ЛАРХ у больных ИЛФ.

Тем не менее был разрабо тан новый метод лечения, который может предотвратить дальней-шее повреждение легких при прогрессирующем ИЛФ, сочетающимся с ГЭР. ЛАРХ привела к норма-лизации кислотности в дистальных отделах пище-вода и была безопасной. Несмотря на отсутствие статистической достоверности, скорость снижения легочной функции у больных ИЛФ, подвергшихся ЛАРХ, была ниже, чем это обычно наблюдается при прогрессирующем течении ИЛФ.

Источник: Raghu G., Morrow E., Collins B.F. et al. Laparoscopic anti-reflux surgery

for idiopathic pulmonary fibrosis at a single centre // Eur. Respir. J. 2016. V. 48.

№ 3. P. 826–832.


ИЛФ

У больных ИЛФ часто развивается легочная гипертензия, которая определяет неблагоприят-ный прогноз.

В исследовании изучали взаимосвязь между размерами легочной артерии (ЛА), измеренной при КТВР, и исходами у пациентов с ИЛФ.

Методы исследованияБольные ИЛФ наблюдались в клинике Advanced

Lung Disease с августа 2008 по 2013 г., всем паци-ентам проводилась КТВР. Диагноз ИЛФ был выставлен на основании существующих стандар-тов, КТВР оценивали независимо вслепую три эксперта. Сегмент ЛА измеряли на уровне ее бифуркации и полученный показатель соотносили с самым крупным диаметром восходящей аорты, измеренным на соответствующем уровне. Соот но-шение ЛА : аорта (ЛА : А) рассчитывали на осно-вании результатов этих измерений. Наличие анев-ризмы аорты также соотносили с пороговыми значениями диаметра аорты с учетом возраста и пола пациента. Верхние пределы нормы были определены как 35,6; 38,3 и 40,0 мм для женщин и 37,8; 40,5 и 42,6 мм для мужчин в возрасте 20–40, 41–60 и >60 лет соответственно. По возможности измеряли легочное артериальное давление с помощью катетеризации правых отделов сердца. Ис пользовали результаты трех независимых изме-рений размера ЛА и вычисления соотношения ЛА : А. Демо гра фические данные включали воз-раст, ИМТ, пол и параметры ФВД.

РезультатыВ исследование вошло 98 больных ИЛФ, обсле-

дованных за 5 лет, для которых имелись данные КТВР. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от величины соотношения ЛА : A – ≤1 и >1. Базовые характеристики в группах суще-ственно не различались, за исключением ФЖЕЛ (67 против 57% от должной соответственно), DLCO

(45 против 34% от должной соответственно), индекса GAP (gender, age, physiology – пол, воз-раст, физиологические параметры (ФЖЕЛ, DLCO

)) (4,01 против 4,87 соответственно).

Средние размеры ЛА и восходящий диаметр аорты (в скобках – диапазон) составляли 32,8 (20,9–45,4) и 35,0 (24,9–47,8) мм соответственно. Среднее соотношение ЛА : A составило 0,94 с коэффициентом корреляции внутри класса по оценкам трех экспертов, что отражает их полное

согласие (R = 0,79; 95% ДИ 0,68–0,86; р < 0,001). Между ФЖЕЛ и соотношением ЛА : А наблюдалась отрицательная корреляционная взаимосвязь (r = –0,31; p = 0,002).

Данные катетеризации правых отделов сердца были доступны у 53 пациентов; средний интервал времени между проведением КТВР и катетериза-ции правых отделов сердца составил 7,2 мес. Из этих пациентов у 66% (n = 35) среднее дав-ление в ЛА (ДЛА

ср) составило <25 мм рт. ст.

Корреляция между соотношением ЛА : А и ДЛАср

составила 0,35. Корреляционная связь была сильнее (r = 0,57) для меньшей группы пациентов (n = 27), у которых катетеризация правых отделов сердца была выполнена в течение 3 мес после КТВР, и для группы пациентов с еще более корот-ким промежутком времени между двумя исследо-ваниями.

Средний диаметр ЛА в группах с соотношением ЛА : А ≤1 и >1 составил 31,1 и 36,3 мм соответ-ственно. Аневризма аорты имелась у 6 пациен-тов – у 5 в группе с ЛА : А ≤1 и у 1 в группе ЛА : А >1. Средний диаметр ЛА у пациентов с аневризмой аорты составил 33,6 и 45,0 мм при ЛА : А ≤1 и >1 соответственно.

У пациентов с б'ольшим диаметром ЛА (>32,3 мм), соотношением ЛА : А >1 отмечались худшие исхо-ды, чем у остальных пациентов (р = 0,03 и p < 0,001 соответственно).

При исключении из анализа пациентов с анев-ризмой аорты были получены аналогичные результаты (р < 0,001). Также было установлено, что соотношение ЛА : A >1 являлось значимым независимым предиктором худших исходов без учета и с учетом поправок (отношение рисков (ОР) 3,99; 95% ДИ 1,92–8,28; р < 0,001 и ОР 3,35; 95% ДИ 1,54–7,26; p = 0,002 соответственно). Индекс GAP не был статистически значимым пре-диктором в статистической модели без учета и с учетом поправок.

Таким образом, измерение соотношения ЛА : А может быть легко выполнено при помощи КТВР, без дополнительных инвазивных процедур. Соот-ношение ЛА : A >1 служит независимым предикто-ром исходов у пациентов с ИЛФ. Оценка этого соотношения может помочь в прогнозировании и ведении больных ИЛФ.

Кроме того, отношение ЛА : A может оказаться полезным для стратификации пациентов в рамках клинических исследований, а также для опреде-

Размер легочной артерии как предиктор исходов при ИЛФ


ИЛФления приоритетов для трансплантации легких. Необходимо проведение дальнейших исследо-ваний.

Ограничения исследования: 1) изменчивость захвата ЛА точно на уровне бифуркации на КТВР; 2) наличие аневризмы аорты может влиять на

вычисления; 3) не у всех пациентов была выпол-нена катетеризация правых отделов сердца.

Источник: Shin S., King C.S., Puri N. et al. Pulmonary artery size as a predictor

of outcomes in idiopathic pulmonary fibrosis // Eur. Respir. J. 2016. V. 47. № 5. P. 1445–1451.


ИЛФ

Эффективность пирфенидона у пациентов с ИЛФ с более сохраненной функцией легких

ИЛФ – хроническое, прогрессирующее, необра-тимое и фатальное легочное заболевание с медиа-ной выживаемости ∼2–5 лет с момента постановки диагноза.

Представлены результаты оценки эффективно-сти и безопасности 12-месячной терапии пирфе-нидоном 2403 мг/сут в сравнении с плацебо в объединенном исследовании CAPACITY и ASCEND у пациентов (n = 1247), которые были стратифици-рованы по эталонной стадии ФЖЕЛ или индекса GAP (gender, age, physiology – пол, возраст, фи зио-логические параметры (ФЖЕЛ, DLCO

)). Целью post hoc анализа было изучение разли-

чий в прогрессировании заболевания и определе-ние влияния пирфенидона независимо от исход-ной стадии болезни у пациентов с более и менее сохраненной базовой легочной функцией с использованием показателей ФЖЕЛ и GAP.

Материал и методы В post hoc анализ вошли данные пациентов

(n = 1247), рандомизированных в группы лечения пирфенидоном 2403 мг/сут и плацебо, из трех контролируемых исследований фазы 3 – CAPACITY (PIPF-004 и PIPF-006) и ASCEND (PIPF-016).

Пациенты были разделены на группы в зависи-мости от уровня ФЖЕЛ (≥80 и <80% от должной) и стадии индекса GAP. GAP III стадии имели только 86 пациентов (54 пациента получали пирфенидон и 32 – плацебо), они не могли быть проанализиро-ваны как отдельная группа, и поэтому пациенты с GAP II и III стадий были объединены в одну группу и сравнивались с пациентами с GAP I стадии.

Пациенты с исходной ФЖЕЛ ≥80% от должной или с GAP I стадии считались группой с более сохраненной легочной функцией, а пациенты с ФЖЕЛ <80% от должной или с GAP II–III стадии – группой с менее сохраненной легочной функцией. Эффективность терапии оценивалась через 12 мес по таким показателям, как категориальное и сред-нее абсолютное снижение ФЖЕЛ (% от должной), расстояние, пройденное в 6-MТ, выраженность одышки по опроснику UCSD-SOBQ (University of California at San Diego Shortness of Breath Question-naire – опросник одышки Калифорнийского уни-верситета в Сан-Диего). Опросник UCSD-SOBQ включает 24 вопроса, одышка оценивается по 6-балльной шкале (0 баллов – “совсем нет”, 5 бал-лов – “максимум”).

Результаты Пациенты были стратифицированы в следую-

щие группы: с ФЖЕЛ ≥80% (n = 146 и n = 170 в группах пирфенидона и плацебо соответственно) и ФЖЕЛ <80% (n = 477 и n = 454 соответственно) или с GAP I стадии (n = 247 и n = 235 соответствен-но) и с GAP II–III стадии (n = 376 и n = 387 соот-ветственно). Исходные демографические и клини-ческие характеристики были сопоставимыми во всех четырех группах.

Оценивали прогрессирование заболевания по критериям ФЖЕЛ и GAP в течение 12 мес в объеди-ненной группе плацебо. В целом у пациентов как с более, так и с менее сохраненной легочной функ-цией наблюдалось клинически значимое прогрес-сирование заболевания через 12 мес (снижение показателей ФЖЕЛ, 6-МТ, одышки). В группе с исходным уровнем ФЖЕЛ <80% от должной доля пациентов со снижением ФЖЕЛ на ≥10% или смер-тью в течение 12 мес статистически не отличалась от таковой в группе с ФЖЕЛ ≥80% от должной (отношение рисков (ОР) 1,28; 95% ДИ 0,85–1,92; р = 0,2403). Напротив, вероятность сокращения расстояния, пройденного в 6-МТ, ≥50 м (или смер-ти) или изменения ≥20 баллов по UCSD-SOBQ (или смерти) была значительно выше у пациентов с исходным уровнем ФЖЕЛ <80% от должной, чем у пациентов с исходным уровнем ФЖЕЛ ≥80% от должной (для 6-МТ: ОР 1,67; 95% ДИ 1,16–2,41; p = 0,0049 и для UCSD-SOBQ: ОР 2,68; 95% ДИ 1,71–4,21; р < 0,0001).

Вероятность снижения ФЖЕЛ на ≥10% или смерти в течение 12 мес статистически не различа-лась у пациентов с GAP I стадии и с GAP II–III ста-дии (ОР 1,34; 95% ДИ 0,93–1,94; р = 0,1175). Однако у пациентов с GAP II–III стадии снижались показатели 6-МТ (≥50 м или смерть (ОР 1,77; 95% ДИ 1,28–2,45; p = 0,0004)) и UCSD-SOBQ (на ≥20 баллов или смерть (ОР 2,32; 95% ДИ 1,61–3,33; p < 0,0001)) по сравнению с пациентами с GAP I стадии.

Проанализирован эффект лечения пирфенидо-ном в сравнении с плацебо. У пациентов в объеди-ненной популяции лечения пирфенидоном с менее сохраненной легочной функцией (ФЖЕЛ <80% от должной, GAP II–III стадии) и более сохраненной легочной функцией (ФЖЕЛ ≥80% от должной, GAP I стадии) отмечалось клинически значимое ухуд-


ИЛФшение ФЖЕЛ, показателей 6-МТ и UCSD-SOBQ за 12 мес наблюдения.

При лечении пирфенидоном снижение катего-риальных и абсолютных показателей 6-МТ и UCSD-SOBQ за 12 мес наблюдения уменьшилось в сравнении с группой плацебо (p < 0,0001 для всех групп). У пациентов, леченных пирфенидоном, с GAP I и II–III стадии, с ФЖЕЛ <80% от должной отмечалась меньшая склонность к сокращению расстояния, пройденного в 6-MТ, на ≥50 м (или смерти) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Однако у пациентов с исходной ФЖЕЛ ≥80% от должной эффект лечения пирфенидоном не достиг статистической значимости (р = 0,0514). По сравнению с пациентами группы плацебо у пациентов, получавших пирфенидон, с ФЖЕЛ <80% от должной и с GAP II–III стадии имел место мень-ший риск снижения на ≥20 баллов показателя по шкале UCSD-SOBQ (или смерть) за 12 мес (для ФЖЕЛ <80% от должной: p = 0,0096; для GAP II–III стадии: p = 0,0053). Напротив, в группах с исходной ФЖЕЛ ≥80% от должной или с GAP I ста-дии относительной разницы в доле пациентов со значимым снижением на ≥20 баллов по UCSD-SOBQ (или смерть) между группами пирфенидона и пла-цебо за 12 мес не отмечалось. Эти результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с исходно более сохраненной функцией легкого пирфенидон не имел значительного преимущества в снижении одышки.

Пирфенидон эффективно уменьшал прогресси-рование болезни в течение 12 мес во всех группах, но без достоверных различий. Влияние лечения на скорость снижения ФЖЕЛ во всех группах было сопоставимым (для ФЖЕЛ: p = 0,3969; для GAP: p = 0,8152). Значительные лечебные эффекты в отношении ФЖЕЛ, но не показателей 6-МТ, одышки или смерти наблюдались в группе с более сохра-

ненной легочной функцией в сравнении с группой плацебо.

Частота возникновения побочных эффектов, связанных с лечением, была сопоставима в груп-пах. Большинство нежелательных явлений были легкой–средней степени тяжести. Побочные эффекты были более частыми при GAP II–III ста-дии в сравнении с GAP I стадии в группе плацебо (7,2 против 2,6%). Нежелательные явления, приво-дящие к прекращению лечения и развитию новых серьезных побочных эффектов, чаще отмечались у пациентов с менее стабильной функцией легких в обеих группах пирфенидона и плацебо. Наиболее частые побочные эффекты (которые наблюдаются у 10% пациентов при любом лечении) включали желудочно-кишечные, респираторные симптомы и кожную сыпь. В целом различий по типу нежела-тельных явлений у пациентов с исходным уровнем ФЖЕЛ <80% от должной и с GAP II–III стадии в сравнении с пациентами с ФЖЕЛ ≥80% от должной и с GAP I стадии не отмечалось.

Таким образом, результаты анализа свидетель-ствуют о прогрессировании ИЛФ у пациентов как с более, так и с менее сохраненной исходно функци-ей легких независимо от уровня ФЖЕЛ и стадии GAP. Эффект лечения пирфенидоном, оценивае-мый по изменению функциональных показателей, был сопоставим в группах с ФЖЕЛ ≥80 и <80% от должной, с GAP I и II–III стадии. В совокупности эти данные подтверждают эффективность терапии пирфенидоном независимо от исходного уровня функции легких. Однако для выработки оптималь-ной тактики лечения необходимо совместное при-нятие решения клиницистом и пациентом.

Источник: Albera C., Costabel U., Fagan E.A. et al. Efficacy of pirfenidone in patients

with idiopathic pulmonary fibrosis with more preserved lung function // Eur. Respir. J.

2016. V. 48. № 3. P. 843–851.


ИЛФ

Легочная гипертензия (ЛГ), развивающаяся у 33–85% пациентов с ИЛФ, приводит к снижению функциональных показателей, увеличению по-требности в кислородотерапии, необходимости изменения тактики проведения трансплантации легких при далеко зашедших стадиях ИЛФ и, в целом, уменьшает выживаемость больных ИЛФ.

Изучали прогностическую ценность комплекса неинвазивных методов исследования в определе-нии ЛГ у пациентов с ИЛФ, у которых запланирова-но проведение трансплантации легких.

Материал и методыВ ретроспективное исследование было включе-

но 235 пациентов с ИЛФ, направленных на прове-дение трансплантации легких в период с марта 2005 г. по январь 2012 г. В рамках предоперацион-ного обследования всем больным были проведены катетеризация правых отделов сердца с определе-нием систолического, диастолического и среднего давления в легочной артерии (ДЛА

ср), легочного

сосудистого сопротивления (ЛСС), давления закли-нивания легочной артерии; электрокардиография (ЭКГ) с исключением из анализа данных ЭКГ при наличии желудочкового водителя ритма или блока-ды левой ножки пучка Гиса; ЭхоКГ с оценкой фрак-ции выброса левого желудочка, диаметра, функции правого желудочка (ПЖ) и систолического давле-ния в ПЖ (СДПЖ), систолической экскурсии пло-скости трикуспидального кольца (TAPSE); КТ орга-нов грудной клетки с определением на уровне бифуркации легочной артерии диаметра легочной артерии и восходящей аорты с расчетом их отноше-ния; легочное функциональное тестирование с оценкой ФВД и определением DLCO

; анализ газового состава артериальной крови с определением сату-рации (SaO

2), парциального давления кислорода

(PaO2) и парциального давления углекислого газа;

6-МТ. Диагноз ЛГ выставляли при повышении ДЛАср

≥25 мм рт. ст. Сочетание ДЛА

ср ≥25 мм рт. ст. с ЛСС

>3 ед. Вуда определялось как прекапиллярная ЛГ.Суммарный анализ данных ЭхоКГ, КТ и ЭКГ про-

водился вслепую в отношении клинических и гемодинамических показателей. Для определения прогностической ценности изучаемых параметров, каждого по отдельности или в различных комбина-циях, применялся логистический регрессионный анализ. В ходе поиска ряда предикторов, позволя-ющих установить ЛГ у пациентов с ИЛФ, строились модели, точность и согласованность которых опре-

делялись при помощи индекса конкордантности (c-индекс).

Для разграничения среди больных ИЛФ пациен-тов с ЛГ и без ЛГ, а также с прекапиллярной ЛГ и без прекапиллярной ЛГ был применен алгоритм CART (classification and regression tree), подразу-мевающий построение бинарных деревьев, в кото-рых каждый узел дерева при разбиении имеет только две ветви, а разветвление продолжается до тех пор, пока каждый конечный узел не будет относиться к одной из классифицируемых групп. Переменные вероятностного распределения отби-рались непосредственно во время проведения CART-анализа.

РезультатыИз 235 вошедших в исследование пациентов с

ИЛФ, ожидающих трансплантации легких, 117 были мужского пола, средний возраст составил 60 ± 9 лет. ЛГ была выявлена у 119 пациентов (51%). По сравнению с больными без ЛГ пациенты с ЛГ были несколько моложе и имели более высо-кую оценку по балльной шкале приоритетности распределения донорских легких (Lung Allocation Score), используемой для стратификации реципи-ентов в листе ожидания трансплантации легких. У каждого пациента все исследования были про-ведены с промежутками между ними в среднем в пределах 1 мес. Средние значения ДЛА

ср и ЛСС у

больных ЛГ составили 35 ± 10 мм рт. ст. и 4,6 ± ± 2,8 ед. Вуда соответственно, остальные гемоди-намические параметры были закономерно выше в подгруппе больных ЛГ.

Среди изучаемых параметров ЭхоКГ дисфунк-ция ПЖ от легкой до тяжелой степени выраженно-сти была выявлена у 25% пациентов без ЛГ и у 54% больных ЛГ (p < 0,001). Также в подгруппе с ЛГ у больных оказался б�ольшим диаметр ПЖ и выше значение СДПЖ. Фракция выброса левого желу-дочка существенно не различалась между под-группами, TAPSE оказалась одинаково сниженной в обеих подгруппах.

Согласно анализу данных ЭКГ, у 98% всех боль-ных регистрировался синусовый ритм. Из досто-верных различий в подгруппе пациентов с ЛГ чаще встречались отклонение осей P и QRS вправо и оси T влево, чаще выявлялись неполная блокада правой ножки пучка Гиса, комплексы qR или QS в отведении V

1 и депрессия сегмента ST в отведени-

ях V1–V

3, чем у пациентов без ЛГ.

Неинвазивный скрининг легочной гипертензии при ИЛФ


ИЛФИз вентиляционных показателей в подгруппе

больных ЛГ оказались достоверно более высокими ФЖЕЛ и общая емкость легких, ниже DLCO

и, соответ-ственно, выше отношение ФЖЕЛ/DLCO

. Тяжесть гипоксемии была более выраженной в подгруппе с ЛГ. Из доступных рентгенологических данных диа-метр легочной артерии и отношение диаметра легочной артерии к диаметру восходящей аорты были существенно выше у пациентов с ЛГ, нежели у пациентов без ЛГ. Наконец, пациенты с диагно-стированной ЛГ смогли преодолеть меньшее рас-стояние в 6-МТ, чем пациенты без ЛГ.

Предикторы ЛГ. В одномерном логистическом регрессионном анализе предикторами ЛГ у паци-ентов с ИЛФ оказалось много переменных, среди которых были низкие значения SaO

2, PaO

2 и

расстоя ния, пройденного в 6-МТ, градиентное сни-жение функции ПЖ и расширение его диаметра, поворот оси QRS вправо, более высокие значения отношений ФЖЕЛ/DLCO

и диаметров легочной арте-рии к восходящей аорте, расчетное СДПЖ. В мно-гофакторном регрессионном анализе лишь более низкая функция ПЖ и более высокое отношение диаметров магистральных сосудов оставались предикторами ЛГ (c-индекс 0,75, точность 71,4%).

Предикторы прекапиллярной ЛГ. Наилучшие предикторы прекапиллярной ЛГ оказались схожи-ми с предикторами ЛГ при проведении одномерно-го регрессионного анализа: SaO

2, PaO

2, расстояние,

пройденное в 6-МТ, диаметр и функция ПЖ, пово-рот оси QRS вправо, отношения ФЖЕЛ/DLCO

и диамет ров легочной артерии к восходящей аорте, расчетное СДПЖ. При проведении многофактор-ного регрессионного анализа независимыми пре-дикторами прекапиллярной ЛГ оставались более низкая функция ПЖ, более высокое отношение диаметров магистральных сосудов, а также пово-рот оси QRS (c-индекс 0,86, точность 84,2%). Комбинация отношения диаметра легочной арте-рии к диаметру восходящей аорты <1,1, оси QRS <90° и нормальной функции ПЖ имела 73% чувст-вительность, 70% специфичность и 85% отрица-тельную прогностическую ценность для диагно-стирования прекапиллярной ЛГ.

CART-анализ ЛГ. Из всех изучаемых показателей наибольшее значение для выявления пациентов с ЛГ среди всех больных ИЛФ имели уровень DLCO

(≤35,5% от должной), поворот оси QRS вправо и отношение диаметров легочной артерии к восхо-дящей аорте (≤1,08). В этой модели ошибочно диагностированными оказались 49% пациентов в подгруппе с ЛГ и 41% – в подгруппе без ЛГ, пло-щадь под ROC-кривой (ROC – receiver operating characteristic – рабочая характеристика приемни-ка) составила 0,56. При включении в построение модели бинарного дерева параметров ЭхоКГ модель становилась более загруженной, а точ-ность выявления ЛГ повышалась минимально.

CART-анализ прекапиллярной ЛГ. Для выявле-ния пациентов с прекапиллярной ЛГ наибольшее значение имели поворот оси QRS вправо, значения СДПЖ (≤65,5 мм рт. ст.) и PaO

2 (≤65,5 мм рт. ст.).

Количество ошибочно диагностированных паци-ентов составило 20% в подгруппе без прекапил-лярной ЛГ и 54% в подгруппе с прекапиллярной ЛГ. Общая прогностическая ценность составила 70%, площадь под ROC-кривой 0,64.

ОбсуждениеТрадиционно используемые инструменты для

выявления ЛГ имеют ряд ограничений у больных интерстициальными заболеваниями легких. В ис сле довании определен целый ряд неинвазив-ных электрокардиографических, ультразвуковых, рентгенологических и функциональных парамет-ров, являющихся независимыми предикторами обнаружения ЛГ и прекапиллярной ЛГ у пациентов с ИЛФ. Однако ни один из диагностических тестов ни сам по себе, ни в комбинации с другими не позволил классифицировать пациентов с ЛГ с точ-ностью, превышающей 71%. Даже при использова-нии комплекса неинвазивных тестов 1/4 пациен-тов с ИЛФ оставались неправильно классифициро-ванными в отношении наличия или отсутствия ЛГ. Таким образом, катетеризация правых отделов сердца с определением давления в легочной арте-рии по-прежнему остается необходимым методом исследования для диагностирования ЛГ у пациен-тов с ИЛФ.

Источник: Alkukhun L., Wang X.-F., Ahmed M. et al. Non-invasive screening for pulmonary

hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis // Respir. Med. 2016. V. 117. P. 65–72.


ИЛАГ

Стратификация риска у пациентов с идиопатиче-ской легочной артериальной гипертензией (ИЛАГ) базируется на показателях гемодинамики и функ-циональных параметрах, таких как функциональ-ный класс, расстояние, пройденное в 6-МТ, пиковое потребление кислорода. Для оценки выживаемости больных ИЛАГ используются биомаркеры – тропо-нин и N-терминальный фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида (N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP), однако данных о значимости изменений показателей легочной функции имеется недостаточно.

Целью исследования было изучение клиниче-ских корреляций и прогностического значения снижения DLCO

у больных ИЛАГ.

Материал и методыВ период с 1998 по 2006 г. в исследование было

отобрано 65 пациентов с ИЛАГ (Варшава, Польша) в возрасте от 17 до 74 лет. В исследование не вошли больные с хронической тромбоэмболиче-ской легочной гипертензией и интерстициальными заболеваниями легких, которые были исключены в ходе проведения КТВР, ангиографии и сцинтигра-фии легких.

Диагноз легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) базировался на показателях гемодинамики, полученных при катетеризации правых отделов сердца, таких как повышение среднего давления в легочной артерии (ДЛА

ср) ≥25 мм рт. ст., давление

заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) ≤15 мм рт. ст., легочное сосудистое сопротивление >3 ед. Вуда. Всем пациентам был проведен вазоре-активный тест с ингаляционным оксидом азота или илопростом. У 28 больных, исходно получавших блокаторы кальциевых каналов (БКК), препарат был отменен за 12–24 ч до процедуры. Положи-тель ным ответом на вазореактивный тест счита-лось снижение ДЛА

ср на 10–40 мм рт. ст. с одно-

временным повышением или по крайней мере отсутствием снижения сердечного выброса. В груп пе ответчиков терапия БКК была продолже-на в максимально переносимой дозе, у неответчи-ков лечение БКК было прекращено.

Диагноз ИЛАГ устанавливался после исключе-ния вторичных причин ЛАГ: заболеваний соедини-тельной ткани (отсутствие характерных симптомов и клинических проявлений, отсутствие специфич-

ных антинуклеарных антител), портальной гипер-тензии (отсутствие портальной гипертензии или заболеваний печени в анамнезе, при осмотре, при ультразвуковом исследовании органов брюшной полости, а также нормальный уровень печеночных ферментов).

В рамках дифференциальной диагностики ЛАГ всем пациентам проводилось легочное функцио-нальное тестирование (ЛФТ): оценка ФВД, бодипле-тизмография и определение DLCO

методом одиночно-го вдоха с коррекцией по уровню гемоглобина. Средний срок между проведением ЛФТ и катетери-зацией правых камер сердца составил 19 дней. Сравнение результатов этих двух процедур было выполнено у 50 больных, у которых промежуток времени между их проведением составил не более 30 дней. Толерантность к физической нагрузке оце-нивалась при помощи 6-МТ с определением сатура-ции крови (SaO

2) до и сразу после окончания 6-МТ.

Пациентам, у которых катетеризация правых отделов сердца была проведена в другом учреж-дении (n = 9), ЛАГ-специфичная терапия была назначена ранее, до направления в исследова-тельский центр, однако ее коррекция проводилась уже в исследовательском центре. У остальных пациентов лечение было начато в центре. Из пре-паратов первыми были назначены антагонисты рецепторов эндотелина (n = 38), аналог проста-циклина (n = 18) и силденафил (n = 8). При вер-женность к лечению была очень высокой. Кор-рекция лечения проводилась при клиническом ухудшении, после оценки показателей 6-МТ, уров-ня NT-proBNP, результатов ЭхоКГ и катетеризации сердца. К концу исследования на монотерапии остались 44 пациента, 2–3 ЛАГ-специфичных пре-парата получали 20 пациентов.

Больных наблюдали на протяжении по крайней мере 60 мес после исследования легочной функ-ции. За этот период 34 участника умерли от право-желудочковой недостаточности, 3 пациентам была проведена трансплантация легких (после которой наблюдение было закончено), еще с 2 пациентами был потерян контакт. Остальные 26 больных к концу наблюдения были живы.

РезультатыОсновные гемодинамические параметры, изме-

ренные при катетеризации правых отделов сердца,

Низкая DLCO при идиопатической легочной

артериальной гипертензии – клинические корреляции и прогностическое значение


ИЛАГв среднем были следующими: ДЛА

ср 55,9 ±

± 12,7 мм рт. ст., ДЗЛА 9,6 ± 1,9 мм рт. ст., давление в правом предсердии 8,5 ± 4,8 мм рт. ст., ударный объем 57,3 ± 17,0 мл, сердечный выброс 4,4 ± ± 1,1 л/мин, индекс общего легочного сосудистого сопротивления 8,0 ± 3,2 ед. Вуда/м2. У 1/4 больных был достигнут положительный острый вазореак-тивный тест.

Средние показатели парциального давления кислорода (PaO

2) и парциального давления угле-

кислого газа составили 65,9 ± 14,7 и 31,4 ± ± 4,2 мм рт. ст. соответственно. Расстояние, прой-денное в 6-МТ, составило в среднем 377,5 ± 110,0 м. Почти у 1/3 больных была выявлена десатурация, определяемая по снижению SaO

2 более 5% от

исходной. Сывороточный NT-proBNP исследован у 32 больных, его средняя концентрация составила 2186,7 пг/мл.

Значения DLCO колебались от 22,7 до 117,9% от

должной (в среднем 69,1 ± 20,0%). На основании гистограммы распределения значений DLCO

были сформированы две группы пациентов: с DLCO

<55% (n = 12) и ≥55% (n = 53). Далее основные изучае-мые параметры сравнивали между этими группами.

Пациенты с низким DLCO были существенно стар-

ше, среди них было значимо больше лиц с коро-нарным атеросклерозом, также отмечалась тен-денция к большему числу лиц мужского пола, курильщиков, с большим ИМТ в сравнении с боль-ными с более высокой DLCO

. Частота применения основных групп препаратов ЛАГ-специфичной терапии у пациентов с низкой и высокой DLCO

зна-чимо не различалась.

Изменения, выявленные при КТВР, оказались схожими и не различались в сравниваемых груп-пах. Различия между группами по частоте выявле-ния бронхиальной обструкции, гиперинфляции и выраженности рестриктивных изменений также не были значимыми.

И SaO2, и PaO

2 оказались существенно более

низкими в группе с DLCO <55%. Также в этой группе

достоверно более низкими были SaO2 в конце 6-МТ

и расстояние, пройденное в 6-МТ. ИЛАГ III и

IV функционального класса была выявлена у 75% больных с DLCO

<55% в сравнении с 27% больных с DLCO

≥55%. Средние значения NT-proBNP оказались достоверно более высокими в группе с меньшей DLCO

(3005 против 1202 пг/мл; p = 0,016). Однако не было выявлено существенных различий между двумя группами в отношении гемодинамических индексов и процента ответчиков на острый вазо-реактивный тест.

Средняя выживаемость во всей когорте соста-вила 56 ± 33 мес. 3- и 5-летняя выживаемость составила 77 и 57% соответственно. Прогноз был существенно хуже в группе с DLCO

<55% по сравне-нию с таковым в группе с DLCO

≥55% (30,5 и 66,4 мес соответственно; p = 0,004). На выживаемость больных ИЛАГ влияли мужской пол, уровни PaO

2

<60 мм рт. ст., SaO2 <90% и SaO

2 венозной крови

(SaO2mv

) <63% от должной, DLCO <55%, расстояние,

пройденное в 6-МТ, концентрация NT-proBNP. За 5-летний период наблюдения риск летального исхода возрос в 4 раза при DLCO

<55%, в 5 раз – при SaO

2 <90% и в 4 раза – при SaO

2mv <63%. Независимое

прогностическое значение DLCO установить не уда-

лось, вероятно, из-за небольшого числа пациентов с низкой DLCO

и сильной корреляционной связью между DLCO

и SaO2 (r = 0,43; p = 0,0003).

ОбсуждениеСнижение DLCO

<55% от должной выявлено у 18% пациентов с ИЛАГ, оно в значительной степе-ни связано с более старшим возрастом, более высокой распространенностью ИБС, со снижени-ем функционального статуса и толерантности к физической нагрузке. У пациентов с низким DLCO

отмечается 4-кратное увеличение риска смерти по сравнению с пациентами с более высокими значе-ниями DLCO

.

Источник: Szturmowicz M., Kacprzak A., Franczuk M. et al. Low DLCO

in idiopathic pulmonary arterial hypertension – clinical

correlates and prognostic significance // Pneumonol. Alergol. Pol. 2016. V. 84.

№ 2. P. 87–94.

relvar modul A5 2017 - arsrm.org · На страницах этого номера мы...

Documents

Transcript of relvar modul A5 2017 - arsrm.org · На страницах этого номера мы...