Effects of indole on drug resistance and virulence of Salmonella ...
Relation Virulence - Résistance: mythe ou réalité? · Listeria monocytogenes ... virulence, de...
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Relation Virulence - Résistance:mythe ou réalité?
Hervé DupontUnité de Réanimation Polyvalente
Département d’Anesthésie-RéanimationCHU Nord, Amiens, France
Quelques définitions
Pathogénicité: capacité d’une bactérie à induireune maladie.
Virulence: intensité de la maladie induite par unebactérie.
Résistance: capacité d’une bactérie à acquérir unphénotype de résistance à un antibiotique.
(Casadevall, Infect Immun 1999)
Relations hôte-bactérie
Legionnella pneumophilaPneumocystis carinii
Clostridium tetaniListeria monocytogenesNeisseria meningitidisStreptococcus pneumoniae
CytomegalovirusHIVMycobacterium tuberculosis
Aspergillus sp
Mycoplasma pneumoniaeChlamidiae trachomatisTripanosoma sp
Helicobacter pylori
(Casadevall,Infect Immun 1999)
Attributs de la virulence: Toxicité (toxines) Agressivité (envahissement tissus) Réplication et transmission (contagiosité) Adhérence Variations antigéniques Déclenchement de réactions immunes
Virulence directement influencée par l’hôte
Relations hôte-bactérie
(Casadevall, J Infect Dis 2001)
Interactions hôte-bactérie
(Casadevall, Infect Immun 2000)
Très liés:
Expression de la virulence ➙ modification de larésistance:
Shigella spp (Zychlinsky, Nature 1992) Biofilms (Meluleni, J Immunol 1995) Bordetella pertussis (Tuomanen, J Infect Dis 1990)
Modification du phénotype de résistance ➙modification de la virulence:
Pompes d’efflux MDR : Salmonella typhimurium (Lacroix,FEMS Microbiol Letter 1996) ,
Autres pompes d’efflux: Staphylococcus aureus(Kupferwasser, Antimicrob Agent Chemother 1999)
Mécanismes en jeu
Coût bactérien de la virulence oude la résistance
« coût » induit par la présence de nouveaumatériel génétique (plasmides, transposons)
(Andersson, Curr Op Microbiol 1999)
Mais
Mutations compensatoires très rapides qui visentà l’amélioration du coût induit, mais pas à laréversion du facteur intégré
(Andersson, Curr Op Microbiol 1999)
Exemple
Pour certaines bactéries, il existe une diminution de« forme », donc de virulence (S.typhymurium) à la phaseinitiale, mais ce n’est que de courte durée.
(Bjorkman, PNAS 1998)
Mécanismes compensateurs
IP souris
Ilots de pathogénicité
Forme complexe de relation virulence / résistancemédiée par le système du quorum sensing
Petites zones du génome protégées, qui régulentl’expression ou la répression des facteurs de virulence oude résistance (E.faecalis)
(Shankar, Nature 2002)
Adaptation phénotypique
Signaux de l’environnement: Adaptation aux conditions locales (pH, [Ca2+],
température, [Fe2+] : modifications expression gènesvirulence et réponse hôte
Modification de la sensibilité aux ATB (E.coli et protéineMarA ➙ virulence et résistance)
Rôle des ATB comme effecteurs virulence: Altération de l’expression virulence par les fluoro-
quinolones à doses subinhibitrices (P.aeruginosa, E.coli)
(Martinez, Clin Microbiol Rev 2002)
Pseudomonas aeruginosa
2 mécanismes de régulation très liés: Quorum sensing (Smith, Curr Op Microbiol 2003) Système de régulation à 2 composants (phosphorilation
histidine) (Rodrigue, Trends Micobiol 2000)
Responsables de presque tous les mécanismes devirulence, de résistance et d’échappement à laréponse de l’hôte
(Lazdunski, Ann Fr Anesth Reanim 2003)
Quorum sensing etPseudomonas aeruginosa
48 souches de P.aeruginosa isolées de patientsinfectés et de contrôles colonisés
Pseudomonas aeruginosa
(Di Martino, Microbes Infect 2002)
Pseudomonas aeruginosa
Etude cohorte sur 135 patients avec une pneumopathieacquise sous ventilation mécanique
Comparaison des groupes selon la sensibilité à la pipéracilline
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
Rechute Mortalité
PARP
PASP
(Trouillet, Clin Infect Dis 2002)
Pneumopathies nosocomialesà Acinétobacter baumanii
2 facteurs indépendants de décès: SOFA (OR 7,6 [1,1-35]) et IMP R (OR 6,2 [1,5-39,3])
(Guellec, SFAR 2003)
Pneumopathies nosocomialesà Acinétobacter baumanii
(Garnacho-Montero, Clin Infect Dis 2003)
Paramètre PAV IMP R PAV IMP S
(n=21) (n=14)
Age 57±13 64±11
Apache II 20±7 20±7
SOFA PAV 10±5 12±7
Durée séjour réa 33±21 32±25
Mortalité réa 52% 50%
Mortalité Hôpital 62% 64%
Mortalité attribuable 38% 36%
Entérocoque feacalis
DL50: Contrôles = 10,1 - VanA = 10,2 - VanB = 10,05(Hubert, SFAR 2000)IP souris
Enterococcus faecalis
(Plantefève, Antimicrob Agents Chemother 2003)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
J1 J3
Sensible
VanA
VanB*
*
* p<0,05
Log 10
cfu
/ml
Modèle de péritonite plurimicrobiennedu rat
Pas de différence TNFα et IL6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
J1 J3
Contrôle
Sensible
VanA
VanB
*
*
* p<0,05
Cel
lula
rité
(106 /
ml)
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
Alpha1GP J3
Sensible
VanA
VanB
p<0,05
mg/
l
Bactériémies entérocoques
Odds ratio Mortalité
.1 1 10
Combinées
Lodise (2002)
Vergis (2001)
Bhavnani (2000)
Garbutt (2000)
Peset (2000)
Lautenbach (1999)
Lucas (1998)
Stosor (1998)
Mainous (1997)
Linden (1996)
Stroud (1996)
Shay (1995)
ESV ERV
OR=2,6 - IC95%[2,1-3,3]
P<0,0001
Test d’hétérogénéité Q=13,14 - p=0,284Test de cohérence I2=16%
N=2003
(Plantefève, ESICM 2003)
Pneumocoques
122 souchesde pneumocoques
(Azoulay-Dupuis, AntimicrobAgents Chemother 2000)
Pneumocoques
(Azoulay-Dupuis, Antimicrob Agents Chemother 2000)
122 souches cliniques de pneumocoques
Pneumocoques
(Rieux, J Infect Dis 2001)
Souche PéniSvirulente
Souches Péni I ou R
CMI 0,125 CMI 8
IP souris
Pneumocoques
(Rieux, J Infect Dis 2001)IP souris
Pneumopathies à pneumocoques
Etude cas (n=98) / témoins (n=157) de pneumopathies àpneumocoques bactériémiques.
Cas= CMI céfotaxime ≥ 0,25
(Moroney, Clin Infect Dis 2001)
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
Mortalité
Cas
Témoins
Pneumopathies à pneumocoques
(Moroney, ClinInfect Dis 2001)
Pneumopathies à pneumocoques
(Aspa, Clin Infect Dis 2004)
Pneumopathies à pneumocoques
(Aspa, Clin Infect Dis 2004)
Infections à pneumocoques
Infections à pneumocoque sévères classées selon la CMIà la pénicilline en pédiatrie: HRP (≥ 2 µg/ml) ➙ souches R SP (≤1 µg/ml) ➙ souches S ou I
49 enfants inclus
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Mortalité
HRP
PS
p=0,28
(Gomez-Barreto,Arch Med Res 2000)
Pneumopathies àStaphylocoque doré
76 pneumopathiesà SAMS ou SAMR
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Mort due infect Mort 48h
SARM
SAMS
p=.17
p=.37
(Gonzalez, Clin Infect Dis 1999)
Bactériémies à Staphylocoquedoré
(Cosgrove, Clin Infect Dis 2003)
31 études comparant SAMS (2603 patients) et SAMR(1360 patients)
OR 1,93 - IC95% [1,3-2,7]
Bactériémies à Staphylocoquedoré
(Cosgrove, Clin Infect Dis 2003)
Médiastinites à Staphylocoquesdorés
218 médiastinites à SAMS ou SAMR
(Combes, Clin Infect Dis 2004)
Médiastinites à Staphylocoquesdorés
(Combes, Clin Infect Dis 2004)
mortalité stérilisationdes redons
maintientdes redons
ventilationmécanique
Candida albicans
(Fekete-Forgacs, Mycoses 2000)
2 souches C.albicans étudiées: Souche clinique CMI 0,5 fluconazole (S) Souche isogénique CMI > 8 fluconazole (R)
Comparaison de l’expression des facteurs devirulence: Augmentation de l’expression de tous les facteurs de
virulence dans le groupe fluco-R (germination, adhérence,protéinase aspartique, activité phospholipase extracellulaire)
Augmentation de la mortalité dans un modèled’injection IP de la souris pour souches fluco-R
Candidémie
(Rex, Antimicrob Agents Chemother 1995)
Echec
Succès
Non évaluable
Conclusions
Relation virulence - résistance difficiles à mettre enévidence.
Il semble exister une diminution de la virulence à laphase initiale de l’acquisition de la résistance maismécanismes compensatoires très rapides
Relation espèce dépendante BGN vs CGP, etparfois pathologie dépendante
Facteur confondant des études cliniques =possibilités thérapeutiques