1

Rekommandationer for knoglemarvstransplantation

Denne oversigt er udarbejdet af Dansk Hæmatologisk Selskabs transplantationsudvalg. Konklusioner og de vigtigste referencer udvalget har anvendt præsenteres for hver sygdomsenhed, ved nogle sygdomme er der et desuden et afsnit med baggrundsviden.

For hver sygdomsgruppe fremgår seneste revisionsdato. Rekommandationerne vil løbende blive opdateret af udvalget.

Udvalgets medlemmer forår 2018:

Jakob Madsen Jette Gørløv Sønderskov Jan Nørgaard Morten Krogh-Jensen Carsten Heilmann Henrik Hasle Thomas Aagaard Bendt Nielsen Henrik Sengeløv (formand) Dorte Tholstrup Gitte Olesen Niels Smedegaard Andersen Lone Smidstrup Friis Lars Munksgaard Jesper Stentoft Jacob Haaber

2

Indholdsfortegnelse Valg af donor og vævstypning 3 Transplantation med alternative donorer hos voksne 13 Non myeloablativ stamcelletransplantation (”mini-KMT”) 20 Akutte Leukæmier 22 ALL hos voksne 22 ALL hos børn <18 år 25 AML hos voksne 27 AML hos børn <18 år 32 MDS 34 CMML 40 JMML og MDS hos børn < 18 år 43 KRONISKE LEUKÆMIER 46 CLL 46 CML 49 LYMFOMER 51 Lymfoblastært lymfom 51 Burkitt’s lymfom 53 Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) 56 Mantle cell lymfom 61 Marginal Zone Lymfom 65 Follikulært lymfom 69 Perifere T-Celle Lymfomer 76 Hodgkin Lymfom (HL) 85 Svær erhvervet aplastisk anæmi (SAA) 89 Paroxysmal Nocturn Hæmoglobinuri, PNH. 94 Myelomatose 96 Myelofibrose 99 Retransplantation af børn 102 Thalassæmier 106 Kronisk granulomatøs sygdom 110

3

Valg af donor og vævstypning

senest revideret September 2018

Krav om Informeret samtykke, donor alder og risici Donor skal afgive informeret samtykke, om nødvendigt ved stedfortræder. I forbindelse med donation fra børn skal forældrene give tilladelse, og der skal om muligt være accept fra barnet. Der må ikke foreligge en tilstand, der medfører øget risiko for donor i forbindelse med høst af knoglemarv eller perifere stamceller. Donor må ikke have en sygdom, der kan overføres til patienten i forbindelse med transplantation, herunder væsentlig autoimmun sygdom, immundefekt eller infektion. Malign sygdom inkl. tidligere malign sygdom er som hovedregel eksklusionsgrund, fraset behandlet basalcellecarcinom og carcinoma in situ i cervix. I specielle tilfælde kan en søskende donor med tidligere malign sygdom accepteres. Drøftes altid med transplantationscenter. Donor må dog ikke tidligere have modtaget cytotoksisk kemoterapi Donoralder: HLA identisk søskende donor: Enhver donor som er rask og i stand til at donere perifere stamceller uden øget risiko vil kunne accepteres. Øvre alder for donation af perifere stamceller er sædvanligvis 72 år. Under særlige omstændigheder kan en ældre søskendedonor accepteres efter en nærmere helbredsvurdering. Nedre aldersgrænse for donation af knoglemarvsstamceller er sædvanligvis 1 år. For høst af perifere stamceller på børn skal proceduren kunne gennemføres uden anlæggelse af et centralt venekateter, hvilket typisk ikke kan ske før efter 10 års alderen. Alternativ donor: Aldersgrænse for ubeslægtet donor bestemmes af donorregister. I almindelighed er øverste aldersgrænse 55-60 år. En haploidentisk donor, som donerer knoglemarv, skal være mellem 18 og 60 år.

Krav til Vævstype Der foretrækkes altid som 1. valg en HLA-identisk søskende donor. Hvis en sådan ikke eksisterer søges der tilladelse til at finde en fremmed forlige donor. I Danmark undersøges altid 5 vævstyper: Klasse I, HLA-A, -B og –C samt klasse II, HLA-DRB1 og -DQB1. Bedst er en donor med forlig på ”high-resolution” niveau i alle 10 alleller. Ved fuldt 10/10 allel forlig eller 9/10 allel forlig tages der højde for HLA-DPB1 (se tabel 1). Uforlig kan accepteres og er afhængig af konditionerings type (se prioritering tabel 1).

4

Donor inkl. HLA forlig Konditionering hvor donor kan

anvendes

Yderligere HLA og stamcelle specifikationer

Sygdomme hvor donor

kan accepteres

1. Valg HLA identisk søskende donor.

Myelo- til non-myeloablativ

Evt. syngen donor ved ikke malign sygdom. Syngen donor kan ikke anvendes ved non-myeloablativ konditionering.

Alle

2. Valg HLA 10/10 allel forligelig fremmed donor.

Myelo- til non-myeloablativ

Match > permissivt forlig foretrækkes frem for non-permissivt forlig på HLA-DPB1

Alle

3. Valg Et allel uforlig Myelo- til non-myeloablativ

Mismatch på HLA-DQB1 tåles bedre end mismatch er på HLA-A, -B, -C eller -DRB1. HLA-C*(03:03)/(03:04) er et permissivt uforlig. Match > permissivt forlig foretrækkes frem for non-permissivt forlig på HLA-DPB1 Non-myeloablativ konditionering: Ved en 9/10 allel forligelig donor tilstræbes at patienten ikke er homozygot i mismatch locus, samtidig med at donor er heterozygot (HVG mismatch)

Alle

Et antigen uforlig på HLA-DQB1

Myeloablativ

Foretrækkes frem for allel uforlig på HLA-A, -B, -C eller -DRB1

4.valg Et antigen uforlig på HLA-A, -B, -C eller -DRB1

Myeloablativ inkl. SAA regime. Ikke Flu/Treo

Knoglemarv: uforlig på HLA-B og HLA-C tåles bedre end uforlig på HLA-A og DRB1. Perifert blod: uforlig på HLA-C tåles dårligst.

Alle

Et antigen uforlig på klasse I +/- et allel uforlig på klasse I eller 2 allel uforlig på klasse I Antigen/allel uforlig på Klasse II. Der skal være allel forlig i mindst ét HLA-DRB1 og ét HLA-DQB1 locus

Non-myeloablativ Mismatch protokol

Hvis patient er homozygot i mismatch locus skal donor være heterozygot i det locus, hvor ét allel skal matche patient, svarende til kun 1 antigen HvG mismatch. Eks: pt (A*01:01) og donor(A*01:01, A*02:01)

Ikke anvendes til CMML

5. valg Navlesnorsblod Myeloablativ Se prioritering af af navlesnorsblod nedenstående

Anvendes kun til: AML, ALL, MDS

5

Tabel 1. Valg af donor i prioriteret rækkefølge

Krav til antistoffer hos patient og donor HLA antistoffer opstår hyppigst som følge af graviditet, transfusion eller tidligere transplantation. Donorspecifikke HLA antistoffer (DSA) er antistoffer rettet mod uforligelige HLA antigener hos donor. DSA hos recipienten er en vigtig risikofaktor for rejektion af donors celler og er associeret med nedsat overlevelse efter transplantation. Dette gælder for både ”high og low expression” HLA antigener. DSA er primært et problem ved transplantationer med HLA mismatch mellem patient og donor. Især kvindelige patienter kan være højt immuniseret pga. tidligere graviditeter. Formålet med undersøgelser for HLA antistoffer hos transplantationspatienten (recipienten) er følgende:

• Identificere specifikke HLA antistoffer hos patienten og tilrette donorvalg ift. dette, idet patienten ikke bør have antistoffer rettet mod donors evt. uforligelige HLA antigener. • Risikovurdere DSA, hvis disse ikke kan undgås i donorvalget (se nedenfor). • Vurdere risiko for refraktær trombocytopeni efter transplantation og tilrettelægge transfusionsstrategi ift. dette.

Recipientspecifikke HLA antistoffer er antistoffer rettet mod uforligelige HLA antigener hos patienten. HLA antistof analyser:

HLA antistoffer kan påvises ved anvendelse af Luminex baserede assays eller ved crossmatch, hvor complement dependent cytotoxicity teknik (CDC crossmatch) anvendes som standard i Danmark på nuværende tidspunkt. Luminex screener for DSA overfor et udvalg af standardiserede HLA molekyleprofiler og viser ikke direkte effekten af DSA på donorleukocytter, deraf navnet: ”virtuel crossmatch”. Metoden er semikvantitativ, måles i MFI. Analysen forefindes i forskellige versioner, der kan være et rent screeningsværktøj (mixed) eller kan påvise specificiteten af HLA antistoffer (single antigen). Sidstnævnte er oftest et IgG standard assay, men kan også være et C1q assay, der tester om de påviste HLA antistoffer er komplementbindende. CDC crossmatch påviser komplement aktiverende DSA mod B og/eller T-lymfocytter fra den potentielle donor. Metoden påviser både HLA DSA og non-HLA

Haploidentisk donor

Non-myeloablativ konditionering

Se prioritering af haploidentisk donor nedenfor

Anvendes kun til: AML, ALL, Lymfom

6

DSA og skal derfor altid sammenholdes med resultatet fra Luminex analysen. Derudover er den mindre følsom for påvisning af IgG alloantistoffer end Luminex baserede værktøjer. CDC crossmatch kan udføres i rejektionsretningen, hvor der kan påvises antistoffer hos patienten rettet mod donor eller i GvH-retningen, hvor der kan påvises antistoffer hos donor rettet mod patienten. Ved anvendelse af DTT behandlet serum kan CDC crossmatch differentiere mellem IgG og IgM antistoffer, der både kan være specifikke eller uspecifikke. Traditionelt lægges der i klinisk sammenhæng vægt på IgG alloantistoffer. Omfanget og den kliniske betydning af specifikke IgM antistoffer, der opstår i forbindelse med f.eks. nylig transfusion er dårligere belyst og er forsøgt mest muligt begrænset ved anvendelse af leukocytfiltreret blod. Luminex baseret IgG standard HLA assay skal udføres i følgende situationer:

• På alle patienter på udredningstidspunktet.

• På patienten på transplantationstidspunktet og må ikke være ældre end 1 måned. CDC crossmatch i rejektionsretningen skal som minimum udføres i flg. situationer:

• Hvis der foreligger positiv virtuel crossmatch sv.t. uforlig i de loci som rutinemæssigt undersøges (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 og DPB1).

• Hvis patienten har fået påvist antistoffer mod andre HLA loci end ovenfor nævnt

(f.eks.HLA-DQA1, HLA-DPA1 eller HLA-DRB3,4,5)..

• Hvis en specifik protokol kræver udførelse af CDC crossmatch.

Resultatet af en crossmatch skal sammenholdes med patientens antistofprofil. En positiv CDC crossmatch er en kontraindikation, hvis den kan tilskrives donorspecifikke IgG antistoffer påvist ved en Luminex metode. Hvis dette er tilfældet medfører det som hovedregel eksklusion af donor. Ved anvendelse af navlesnorsblod udføres der kun virtuel crossmatch, da der ikke er tilgængeligt materiale fra donor til udførsel af en CDC crossmatch. Recipient specifikke antistoffer hos donor påvist ved CDC i GvH retningen anses for en mindre risikofaktor, hvor dog anden donor foretrækkes, hvis det er muligt. Donor-specifikke antistoffer (DSA): DSA hos en recipient påvist ved Luminex baseret IgG standard HLA assay, d.v.s en positiv virtuel crossmatch, betragtes som en risikofaktor (også selvom CDC crossmatch er negativ). Hvis ikke det er muligt at finde en anden donor skal der foretages en risiko stratificering ved anvendelse af C1q Luminex assay og CDC baseret screen analyse baseret på EBMT konsensus guidelines for donorspecifikke HLA antistoffer ved haploidentisk transplantation (ref. BMT (2018) 53:521-534):

7

• Positiv virtuel crossmatch ved standard IgG Luminex assay, hvor DSA ikke genfindes i

Luminex C1q assay: MFI<5000 lav risiko og MFI>5000 moderat risiko.

• Positiv virtuel crossmatch både i standard IgG Luminex assay og C1q Luminex assay

med MFI>5000, men negativ CDC crossmatch: Høj risiko

• Positiv virtuel crossmatch med standard IgG Luminex assay og C1q Luminex assay og

positiv CDC crossmatch: Meget høj risiko.

Risikostratificeringen af DSA kan danne grundlag for transplantationsafdelingens valg af evt forbehandling, herunder behandling mhp at reducere mængden af DSA (ved fx plasmaferese, IVIg, Rituximab eller andet, se ovennævnte EBMT artikel, hvor forskellige metoder beskrives). Ved donorvalg vægtes DSA højere end de sekundære donorkriterie

Sekundære udvælgelseskriterier Vævstype laboratorier varetager søgning efter fremmede donorer. Der stiles sædvanligvis efter at finde minimum to fremmede donorer til en patient forud for en transplantation, således at der er en backup, som kan aktiveres. Når der foreligger flere donorer med samme HLA match grad anvendes sekundære udvælgelses kriterier. Donor med færrest points iht. Tabel 2) får 1. prioritet.

Kriterium Points

Aldersforskel mellem mulige donorer

< 15 år 0

15-30 år 1

> 30 år 2

CMV status

Negativ patient

CMV positiv donor 1

CMV negativ donor 0

Positiv patient

CMV negativ donor 0,5

CMV positiv donor 0

Køn og tidl. graviditet

Patient en mand

Donor mand 0

Donor kvinde 1

Patient en kvinde

Donor: tidl. Gravid kvinde

0,5

Donor andet 0

AB0 i forhold til patient

AB0 forlig 0

AB0 uforlig 0,5

8

Tabel 2. Sekundære udvælgelses kriterier

Algoritme til valg af haploidentisk donor Kan være en søskende inkl. halvsøskende, et barn eller en forældre i alderen 18-60 år. Der tilstræbes: CMV-negativ donor til CMV-negativ patient Undgå AB0 major uforlig Første prioritet vil være en rask søskende inkl. halvsøskende, som opfylder de to nævnte kriterier. Hvis kriterier ikke opfyldes af mulige søskende, er anden prioritet et barn eller en forælder, som opfylder begge kriterier. Hvis ingen af donorerne opfylder begge kriterier vælges den ”bedste”. For børn kan der være individuelle kriterier, fx KIR-type Algoritme til valg af navlesnorsblod Valg af navlesnorsblod baseres på det totale antal nukleære celler (TNC) i det kryopreserverede produkt og grad af vævstype match på HLA-A, B antigen- og DRB1 allel-niveau. Det gælder at jo mere HLA uforlig der er mellem donor og patient, desto større skal celledosis være. Hvis det er muligt indenfor nedenstående rammer, vil det være en fordel med yderligere match, såvel på C-locus som på allelniveau. Til børn: Følgende krav stilles til celletal ved forskellige grader af uforlig:

AB-DRB1 forligelighed Mindste acceptable dosis TNC pr kg patientvægt

6/6 forlig 3,0 x 107

5/6 forlig 3,5 x 107

4/6 forlig 5,0 x 107

Til Voksne: Valg i prioriteret rækkefølge:

1. Blod fra enkelt 6/6 match navlesnor med 3.0 x 107 TNC / recipient kg

2. Blod fra enkelt 5/6 match navlesnor med 4.0 x 107 TNC / recipient kg 3. Blod fra to navlesnore:

• 4/6 loci forlig mellem patient og navlesnor samt de to navlesnore indbyrdes.

• Hver navlesnor skal indeholde 1.5 x 107 TNC / recipient kg

• Unit 1: Vælg unit med fleste HLA match ud fra units med doser 1.5 x 107 TNC recipient kg

• Unit 2: Vælg unit med fleste HLA match ud fra de tilbageværende units med

doser 1.5 x 107 TNC / recipient kg, med mindre der er en unit med 1 antigen

9

dårligere match, som indeholder en celle dosis som er dobbelt så stor end den units med det bedre match.

Hvis der er flere navlesnore med samme grad af HLA match og 1.5 x 107 TNC/kg recipient prioriteres som følger:

1. Flest TNC 2. Flest CD34+ 3. Match på DRB1 har størst prioritet

Vævstyper og terminologi HLA-komplekset er meget polymorft og sammensat af flere komponenter, hvor der skelnes mellem loci som eksprimeres kraftigt og loci som eksprimeres svagt hhv. ”high expresssion loci” (HEL) og ”low expression loci” (LEL). Klasse I: HLA-A, -B og -C og klasse II: HLA-DRB1 er HEL, mens klasse II: HLA-DQB1, DQA1, DPB1 og DRB3/4/5 er LEL. For hvert locus findes et stort antal alleler, som koder for forskellige HLA molekyler. Vævstypeforskelle mellem to individer skyldes, at de indbyrdes har forskellige alleler på samme locus. Vævstyper navngives med angivelse af gennavnet, HLA, efterfulgt af det specifikke locus, fx A, efterfulgt af et unikt nummer, som består af op til 4 sæt af cifre adskilt med kolon. Et allel har som minimum et nummer, som består af 2 sæt af cifre. Længere numre findes, men er ikke relevante i transplantationssammenhænge. Cifrene foran det første kolon beskriver typen, der ofte svarer til det serologiske antigen, fx HLA-A*02 bestemt ved DNA baseret teknik, der svarer til HLA-A2 bestemt ved serologisk teknik. De næste cifre beskriver subtyper, der adskiller sig ved en eller flere nukleotid substitutioner, der ændrer aminosyresekvensen i det udtrykte protein i fx HLA-A*02:01, HLA-A*02:02 og HLA-A*02:06. Et P til slut angiver en gruppe af alleler, hvor nukleotid sekvensen koder for samme protein sekvens i den antigenpræsenterende region. Tilsvarende, et G til slut angiver en gruppe af alleler, hvor nukleotidsekvensen er identisk i den antigenpræsenterende region. Alleler, der tilhører samme P eller G gruppe betragtes på nuværende tidspunkt som funktionelt ens. Et N til slut angiver at det drejer sig om et null-allel, dvs et allel som ikke udtrykkes, fx HLA-A*24:09N. Null-alleler skal altid udredes. Uforlig kan angives på antigen- eller allelniveau:

• Antigenniveau: Opdeler HLA i grupper af familier, der historisk blev identificeret med serologisk teknik, hvor et panel af kendte antistoffer skelnede mellem forskellige antigener. Efterhånden som de serologiske teknikker blev forbedret, stod det klart, at nogle af de definerede antigener bestod af flere tæt beslægtede antigener. Fx HLA-B15 (hovedtype) bestod af flere serologiske specificiteter (split), HLA-B62, B63, B75 m.m., og kan angives som fx HLA-B62(15). Efterhånden er den serologiske metodologi erstattet af DNA-baserede teknikker. En HLA-type på antigen-niveau, defineret med DNA baseret teknik, kaldes også low resolution og angives som fx HLA-A*01. Denne

10

type korresponderer som udgangspunkt med den serologiske antigentype, hvorfor man har bibeholdt betegnelsen "antigenniveau".

• Allelniveau: Angiver HLA typer, hvor de forskellige typer adskiller sig ved en eller flere nukleotid substitutioner, der ændrer aminosyresekvensen i det udtrykte HLA molekyle. Forskellene er så små, at de ikke konsekvent kan skelnes med serologisk teknik. Allelniveau angives som fx HLA-A*02:01 eller HLA-B*15:01. Allelnivau, også kaldet high resolution, kan kun defineres med DNA baserede teknikker.

• Uforlig på antigen og allel niveau mellem donor og patient: Ved antigenuforlig forstår vi en donor og en patient der er forskellige på low resolution niveau, fx: Donor HLA-A*02:01 og patient HLA-A*15:01. Ved alleluforlig forstår vi en donor og en patient som er forskellig på high resolution niveau, fx: Donor HLA-A*02:01 og patient HLA-A*02:05. Således opfatter vi en 10/10 allelforligelig donor, som en donor, der er identisk med patienten på high resolution niveau (allelniveau) for HLA-A, -B, -C, -DRB1 og -DQB1 (svarende til i alt 10 alleler). Ved en 9/10 allelforligelig donor forstås en donor, der er identisk på high resolution niveau med patienten på 9 ud af 10 alleler, men forskellig på 1 allel.

• Nogle uforlig er bedre tolereret end andre: Det er vist at et isoleret allel eller antigen uforlig i HLA-DQB1 synes at være uden betydning for overall survival, sygdomsfri overlevelse, non-relaps mortalitet og incidens af graft versus host sygdom grad III-IV. Det samme gælder for ét HLA-C* (03:03)/(03:04) uforlig i sammenligning med uforlig på øvrige HLA-C loci. Det går under benævnelsen ”permissivt uforlig”. På lignende måde gælder for HLA-DPB1, at der foruden match foreligger flere permissive forlig, som er tilladelige og ikke ændrer overlevelsen ift.fuld match. De forlig som forringer behandlingsresultaterne benævnes ”non-permissive uforlig”.

Referencer Petersdorf EW et al: Major-histocompatibility-complex Class I alleles and antigens in hematopoietic-cell transplantation. NEJM 345: 1794-1800, 2001. Rubinstein P et al: Unrelated donor HCT in children with acute leukemia: risks and benefits of umbilical cord blood (CB) versus bone marrow (BM). ASH, Dec 2005. Stefanie J. Lee et al: High-resolution donor-recipient HLA-matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 2007;110:4576-83. Stefanie J. Lee et al: Principles and tools for Selection of Umbilical Cord Blood and Unrelated Adult Donor Grafts. Biol Blood Marrow Transplant; 2008 14:112-19. University of Minnesota Blood & Marrow Transplantation Program.Transplantation of Unrelated Umbilical Cord Blood for Patients with Hematological Diseases with Cyclophosphamide/Fludarabine/Total body irradiation. Myeloablative preparative Regimen. A Multi-Center, Phase III, Randomised Trial of Reduced Intensity (RIC) Conditioning and Transplantation of Double Unrelated Umbilical Cord Blood (dUCB) versus HLA-Haploidentical Related Bone Marrow (Haplo) for Patients with Hematologic Malignansies. BMT Clinical Trial Networks, Protocol 1101.

11

www.hla.alleles.org

Robert A. Bray et al. National Marrow Donor Program HLA matching Guidelines for unrelated Adult Donor Hematopoietic Cell Transplant. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: 45-53 Mary Eapen et al Effect of donor–recipient HLA matching at HLA A, B, C, and DRB1 on outcomes after umbilical-cord blood transplantation for leukaemia and myelodysplastic syndrome: a retrospective analysis Lancet Oncol 2011; 12: 1214–21

Mattsson J et al. Cytotoxic crossmatch analysis before allo-SCT is a poor diagnostic tool for prediction of rejection. Bone Marrow Transplant 2010 Feb;45(2):235-8. Christina Bade-Doeding et al. Mismatches outside exons 2 and 3 do not alter the peptide motif of the allele group B*44:02P. Human Immunology 2011; 72: 1039-1044 Xia Y et al. Evaluating the potential impact of mismatches outside the antigen recognition site in unrelated hematopoietic stem cell transplantation: HLA-DRB1*1454 and DRB1*140101. Tissue Antigens. 2009; 73(6): 595–598 Takanashi M et al. The impact of anti_HLA antibodies on unrelated cord blood transplantations. Blood 2010; 116: 2839-46. Cutler et al. Donor specific anti-HLA antibodies predict outcome in double umbilical cord blood transplantation. Blood 2011; 118: 6691-97. Spellman S et al: The detection of donor-directed, HLA-specific alloantibodies in recipients of unrelated hematopoietic cell transplantation is predictive of graft failure. Blood 2010; 115: 2704-8. Spellman S et al: A perspective on the selection of unrelated donors and cord blood units for transplantation. Blood. 2012; 120(2): 259-265. Woolfrey et al: HLA-C antigen mismatches are associated with worse outcomes in unrelated peripheral blood stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 June; 17(6): 885-892. Fleischauer K et al. Effect of T-cell-epitope matching at HLA-DPB1 in recipients of unrelated-donor haemopoietic-cell transplantation: a retrospektive study. Lancet Oncol 2012; 13: 366-24

Fernandez-Vina MA et al. Identification of a permissible HLA mismatch in hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2014; 123: 1270 – 78. Fernandez-Vina MA et al. Multiple mismatches at the low expression HLA loci DP, DQ, DRB3/4/5 associate with adverse outcomes in hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2013; 121: 4603-10. Pidala J et al. Nonpermissive HLA-DPB1 mismatch increases mortality after Myeloablative unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood 2014; 124: 2596-606. Taniguchi K et al. Donor derived antibody production in patients undergoing SCT from HLA antibody-positive donors. Bone Marrow Transplant 2012; 47: 1338-42 Ciurea S. et al. Donor-specific anti HLA Abs and graft failure in matched unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2011; 118: 5957-64. Kollman C et al: Donor characteristics as risk factors in recipients after transplantation of bone marrow from unrelated donors: The effect of donor age. Blood 98: 2043-51, 2001.

12

Martin Schimdt-Heiber et al. CMV serostatus still has an important prognostic impact in de novo acute leukemia patients after allgeneic stem cell transplantation: a report from the Acute Leukemia Working Party of EBMT. Blood 2013; 122: 3359-64 Ljungman P et al. Donor CMV status influences the outcome of allogeneic stem cell transplantation; a study by the European Group for Blood and Marrow Transplantation. . CID 2014; 59: 473-81 M. Stern et al. Female-Versus-Male Alloreactivity as a Model for Minor Histocompatibility Antigens in Hematopoietic Stem Cell Transplantation. American Journal of Transplantation 2008; 8: 2149-57. Logan AC et al. ABO Mismatch is Associated with Increased Nonrelapse Mortality after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Jan 5 Ciurea Stefan O. et al. The European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Consensus Guidelines for the Detection and Treatment of Donorspecific Anti-HLA Antibodies (DSA) in Haploidentical Hematopoietic Cell Transplantation. Bone Marrow Transplantation 2018; 53: 521-34. Vedrørende PTCy haplo allogen HCT

Haplo-udbytte: Luznik L, Jalla S, Engstrom LW, Iannone R, Fuchs EJ. Durable engraftment of major histocompatibility complex-incompatible cells after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, low-dose total body irradiation, and posttransplantation cyclophosphamide. Blood. 2001 Dec 1;98(12):3456-64 O'Donnell PV, Luznik L, Jones RJ, Vogelsang GB, Leffell MS, Phelps M, Rhubart P, Cowan K, Piantados S, Fuchs EJ. Nonmyeloablative bone marrow transplantation from partially HLA-mismatched related donors using posttransplantation cyclophosphamide.Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8(7):377-86 Maris M, Shizuru JA, Petersdorf E, Hegenbart U, Sandmaier BM, Maloney DG, Storer B, Lange T, Chauncey T, Deininger M, Pönisch W, Anasetti C, Woolfrey A, Little MT, Blume KG, McSweeney PA, Storb RF. Low-dose total body irradiation (TBI) and fludarabine followed by hematopoietic cell transplantation (HCT) from HLA-matched or mismatched unrelated donors and postgrafting immunosuppression with cyclosporine and mycophenolate mofetil (MMF) can induce durable complete chimerism and sustained remissions in patients with hematological diseases. Blood. 2003 Feb 15;101(4):1620-9. Brunstein CG, Fuchs EJ, Carter SL, Karanes C, Costa LJ, Wu J, Devine SM, Wingard JR, Aljitawi OS, Cutler CS, Jagasia MH, Ballen KK, Eapen M, O'Donnell PV. Alternative donor transplantation after reduced intensity conditioning: results of parallel phase 2 trials using partially HLA-mismatched related bone marrow or unrelated double umbilical cord blood grafts. Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Blood. 2011 Jul 14;118(2):282-8. doi: 10.1182/blood-2011-03-344853. Bashey A, Zhang X, Sizemore CA, Manion K, Brown S, Holland HK, Morris LE, Solomon SR. T-cell-replete HLA-haploidentical hematopoietic transplantation for hematologic malignancies using post-transplantation cyclophosphamide results in outcomes equivalent to those of contemporaneous HLA-matched related and unrelated donor transplantation. J Clin Oncol. 2013 Apr 1;31(10):1310-6. Di Stasi A1, Milton DR2, Poon LM1, Hamdi A1, Rondon G1, Chen J1, Pingali SR1, Konopleva M3, Kongtim P1, Alousi A1, Qazilbash MH1, Ahmed S1, Bashir Q1, Al-atrash G1, Oran B1, Hosing CM1, Kebriaei P1, Popat U1, Shpall EJ1, Lee DA4, de Lima M5, Rezvani K1, Khouri IF1, Champlin RE1, Ciurea SO. Similar transplantation outcomes for acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome patients with haploidentical versus 10/10

13

human leukocyte antigen-matched unrelated and related donors. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Dec;20(12):1975-81. Haplo ved Hodgkins: Burroughs LM1, O'Donnell PV, Sandmaier BM, Storer BE, Luznik L, Symons HJ, Jones RJ, Ambinder RF, Maris MB, Blume KG, Niederwieser DW, Bruno B, Maziarz RT, Pulsipher MA, Petersen FB, Storb R, Fuchs EJ, Maloney DG. Comparison of outcomes of HLA-matched related, unrelated, or HLA-haploidentical related hematopoietic cell transplantation following nonmyeloablative conditioning for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 Nov;14(11):1279-87. Raiola A, Dominietto A, Varaldo R, Ghiso A, Galaverna F, Bramanti S, Todisco E, Sarina B, Giordano L, Ibatici A, Santoro A, Clavio M, Bacigalupo A, Castagna L. Unmanipulated haploidentical BMT following non-myeloablative conditioning and post-transplantation CY for advanced Hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2014 Feb;49(2):190-4.

DLI efter haplo:

Zeidan AM1, Forde PM1, Symons H1, Chen A1, Smith BD1, Pratz K1, Carraway H1, Gladstone DE1, Fuchs EJ1, Luznik L1, Jones RJ1, Bolaños-Meade J. HLA-haploidentical donor lymphocyte infusions for patients with relapsed hematologic malignancies after related HLA-haploidentical bone marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Mar;20(3):314-8. Haplo ved andre patientkategorier, med PBSC: Raj K1, Pagliuca A2, Bradstock K3, Noriega V4, Potter V4, Streetly M1, McLornan D1, Kazmi M1, Marsh J5, Kwan J3, Huang G3, Getzendaner L6, Lee S7, Guthrie KA6, Mufti GJ5, O'Donnell P8. Peripheral blood hematopoietic stem cells for transplantation of hematological diseases from related, haploidentical donors after reduced-intensity conditioning. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Jun;20(6):890-5. Castagna L1, Crocchiolo R2, Furst S3, Bramanti S2, El Cheikh J3, Sarina B2, Granata A3, Mauro E2, Faucher C3, Mohty B3, Harbi S3, Chabannon C4, Carlo-Stella C2, Santoro A2, Blaise D5. Bone marrow compared with peripheral blood stem cells for haploidentical transplantation with a nonmyeloablative conditioning regimen and post-transplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 May;20(5):724-9.

Vedrørende mismatch MUD iht protokol 2206: A Phase II Study to Assess Immunosuppression with Sirolimus Combined with Cyclosporine (CSP) and Mycophenolate mofetil (MMF) for Prevention of Acute GVHD after Non-myeloablative HLA Class I or II Mismatched Donor Hematopoietic Cell Transplantation– A Multi-Center Trial (kopi af protokollen kan rekvireres via forfatteren)

Vedrørende HCT med navlesnorsblod Review: Angela R. Smith and John E. Wagner. Br J Haematol. 147: 246–61, 2009. Alternative Hematopoietic Stem Cell Sources for Transplantation: Place of Umbilical Cord Blood Non-myeloablativt regime, alle diagnoser Claudio G. Brunstein, Juliet N. Barker, Daniel J. Weisdorf, et al. Blood 110: 3064-70, 2007. Umbilical cord blood transplantation after nonmyeloablative conditioning: impact on transplantation outcomes in 110 adults with hematologic disease Navneet S. Majhail, Claudio G. Brunstein, Marcie Tomblyn, et al. Biol Blood Marrow Transplant 14: 282-89, 2008. Reduced-Intensity Allogeneic Transplant in Patients Older Than 55 Years: Unrelated Umbilical Cord Blood Is Safe and Effective for Patients without a Matched Related Donor

14

Akut leukæmi: Mary Eapen, Vanderson Rocha, Guillermo Sanz, et al. Lancet Oncol; 11: 653–60, 2010. Eff ect of graft source on unrelated donor haemopoietic stem-cell transplantation in adults with acute leukaemia: a retrospective analysis Michael B. Tomblyn, Mukta Arora, K. Scott Baker, et al. JCO 25: 3634-41, 2009. Myeloablative Hematopoietic Cell Transplantation for Acute Lymphoblastic Leukemia: Analysis of Graft Sources and Long-Term Outcome Veronika Bachanova, Michael R. Verneris, Todd DeFor, et al. Blood 113: 2902-05, 2009. Prolonged survival in adults with acute lymphoblastic leukemia after reduced-intensity conditioning with cord blood or sibling donor transplantation MDS: A Sato, J Ooi, S Takahashi, N Tsukada, et al. Bone Marrow Transplant: 1-5, 2010: Unrelated cord blood transplantation after myeloablative conditioning in adults with advanced myelodysplastic syndromes Lymfoide sygdomme: Claudio G. Brunstein, Susana Cantero, Qing Cao, et al. Biol Blood Marrow Transplant 15: 214-22, 2009. Promising Progression-Free Survival for Patients Low and Intermediate Grade Lymphoid Malignancies after Nonmyeloablative Umbilical Cord Blood Transplantation Celso A. Rodrigues, Guillermo Sanz, Claudio G. Brunstein, et al. JCO 27: 256-63, 2010. Analysis of Risk Factors for Outcomes After Unrelated Cord Blood Transplantation in Adults With Lymphoid Malignancies: A Study by the Eurocord-Netcord and Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation.

Transplantation med alternative donorer hos voksne senest revideret maj 2015

I Danmark kan der findes en egnet vævstypeforligelig søskende eller MUD donor til op mod 80% af patienterne. For patienter af anden etnisk baggrund end kaukasisk eller af blandet etnisk herkomst er chancen dog reduceret betydeligt. Søgning efter fuldt vævstypeforligelig MUD donor kan i en del tilfælde strække sig over 1- 2 måneder. Særligt af disse to grunde har man indført alternative donormuligheder:

1) Haploidentisk familiedonor

2) Mismatch MUD donor

3) Navlesnorsbloddonor

Udover at kunne tilbyde potentielt helbredende behandling til flere patienter kan man også udnytte at navlesnorsbloddonorer og haploidentisk familidonorer er umiddelbart tilgængelige i hastetilfælde med meget aggressive sygdomme. I afsnittet om donoralgoritmen ovenfor kan prioriteringen af de eksisterende forskellige donorprodukter ses og nedenfor beskrives de 3 alternative muligheder kort.

Indtil videre udføres alternativ donor allogen HCT alene på Rigshospitalet.

NB: Der forventes opstart af haploidentisk RIC allogen HCT med post-transplantation cyclofosfamid på KMT afsnittet, Rigshospitalet, i løbet af august/september 2015, og denne

15

procedure vil prioriteres før både RIC-UCB og RIC-mismatch MUD hos egnede patienter (se nedenfor). Skiftet til haploidentisk procedure skyldes signifikant øget TRM hos patientgruppen, der har gennemført RIC-UCB. Af andre fordele kan nævnes muligheden for DLI.

1. Transplantation med haploidentisk familiedonor hos voksne

RIC allogen HCT: Rigshospitalets ”protokol” for haploidentisk RIC allogen HCT følger protokollerne udviklet på John Hopkins og Fred Hutchinson, hvor der konditioneres med cyclofosfamid, fludarabin og lav-dosis TBI, samt gives rejektions og GVH profylakse med posttransplantations cyclofosfamid på dag+3 og dag+4 og først derefter opstartes med regelret immunhæmmende behandling med tacrolimus og MMF, såkaldt PTCy RIC allogen BMT. Proceduren er overvejende anvendt med knoglemarvsstamceller og resultaterne synes lovende med overlevelse sammenlignelig med MUD og UCB, men med meget lav TRM. Der har været en del diskussion om den initialt observerede relativt høje relapsrisiko efter PTCy RIC allogen BMT, men senere opgørelser har tydet på patientselektion af særlige aggressive sygdomsgrupper. Initialt implementeres PTCy RIC allogen BMT hos særlige patientkategorier: AML og ALL, samt ved lymfomer (herunder Hodgkins lymfom hvor haplo alloBMT synes endda mere effektiv end MUD), hvor der er givet mindst eet cytotoxisk regime og patienten enten har fået gjort autolog HCT eller ikke er egnet til dette. Når proceduren i løbet af 2016 er implementeret kan patientkategorierne udvides med MDS, MPS og CLL, men hertil skal benyttes PBSC i stedet for KM, pga stor risiko for rejektion. Der findes indtil videre kun meget få publicerede data på patienter med ikke-maligne tilstande. MAC allogen HCT: Indtil videre udføres der ikke MAC allogen HCT med haploidentisk familiedonor hos voksne.

Patientinklusionskriterier

1. Alder: 18-70 år

2. Akutte leukæmier (ALL og AML) og lymfomer (der har fået mindst én

kombinationskemoterapi og som er uegnede til autolog HCT) kan inkluderes efter vanlige

danske retningslinier og rekommandationer for non-myeloablativ (NMA) alloHCT.

3. EF ≥ 35%, Levertal < 5xULN. GFR> 40 mL/min/m2. LFU(FEV1+FVC/DLCOcSB > 40% og

Karnofsky ≥60%.

16

Patienteksklusionkriterier

1. Ukontrolleret infektion

2. Gravide og ammende

3. Anti-donor HLA antistoffer (positiv crossmatch)

Referencer vedrørende PTCy haplo allogen HCT

Haplo-udbytte: Luznik L, Jalla S, Engstrom LW, Iannone R, Fuchs EJ. Durable engraftment of major histocompatibility complex-incompatible cells after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, low-dose total body irradiation, and posttransplantation cyclophosphamide. Blood. 2001 Dec 1;98(12):3456-64 O'Donnell PV, Luznik L, Jones RJ, Vogelsang GB, Leffell MS, Phelps M, Rhubart P, Cowan K, Piantados S, Fuchs EJ. Nonmyeloablative bone marrow transplantation from partially HLA-mismatched related donors using posttransplantation cyclophosphamide.Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8(7):377-86 Maris M, Shizuru JA, Petersdorf E, Hegenbart U, Sandmaier BM, Maloney DG, Storer B, Lange T, Chauncey T, Deininger M, Pönisch W, Anasetti C, Woolfrey A, Little MT, Blume KG, McSweeney PA, Storb RF. Low-dose total body irradiation (TBI) and fludarabine followed by hematopoietic cell transplantation (HCT) from HLA-matched or mismatched unrelated donors and postgrafting immunosuppression with cyclosporine and mycophenolate mofetil (MMF) can induce durable complete chimerism and sustained remissions in patients with hematological diseases. Blood. 2003 Feb 15;101(4):1620-9. Brunstein CG, Fuchs EJ, Carter SL, Karanes C, Costa LJ, Wu J, Devine SM, Wingard JR, Aljitawi OS, Cutler CS, Jagasia MH, Ballen KK, Eapen M, O'Donnell PV. Alternative donor transplantation after reduced intensity conditioning: results of parallel phase 2 trials using partially HLA-mismatched related bone marrow or unrelated double umbilical cord blood grafts. Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Blood. 2011 Jul 14;118(2):282-8. doi: 10.1182/blood-2011-03-344853. Bashey A, Zhang X, Sizemore CA, Manion K, Brown S, Holland HK, Morris LE, Solomon SR. T-cell-replete HLA-haploidentical hematopoietic transplantation for hematologic malignancies using post-transplantation cyclophosphamide results in outcomes equivalent to those of contemporaneous HLA-matched related and unrelated donor transplantation. J Clin Oncol. 2013 Apr 1;31(10):1310-6. Di Stasi A1, Milton DR2, Poon LM1, Hamdi A1, Rondon G1, Chen J1, Pingali SR1, Konopleva M3, Kongtim P1, Alousi A1, Qazilbash MH1, Ahmed S1, Bashir Q1, Al-atrash G1, Oran B1, Hosing CM1, Kebriaei P1, Popat U1, Shpall EJ1, Lee DA4, de Lima M5, Rezvani K1, Khouri IF1, Champlin RE1, Ciurea SO. Similar transplantation outcomes for acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome patients with haploidentical versus 10/10 human leukocyte antigen-matched unrelated and related donors. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Dec;20(12):1975-81.

Haplo ved Hodgkins: Burroughs LM1, O'Donnell PV, Sandmaier BM, Storer BE, Luznik L, Symons HJ, Jones RJ, Ambinder RF, Maris MB, Blume KG, Niederwieser DW, Bruno B, Maziarz RT, Pulsipher MA, Petersen FB, Storb R, Fuchs EJ, Maloney DG. Comparison of outcomes of HLA-matched related, unrelated, or HLA-haploidentical related

17

hematopoietic cell transplantation following nonmyeloablative conditioning for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 Nov;14(11):1279-87. Raiola A, Dominietto A, Varaldo R, Ghiso A, Galaverna F, Bramanti S, Todisco E, Sarina B, Giordano L, Ibatici A, Santoro A, Clavio M, Bacigalupo A, Castagna L. Unmanipulated haploidentical BMT following non-myeloablative conditioning and post-transplantation CY for advanced Hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2014 Feb;49(2):190-4. DLI efter haplo: Zeidan AM1, Forde PM1, Symons H1, Chen A1, Smith BD1, Pratz K1, Carraway H1, Gladstone DE1, Fuchs EJ1, Luznik L1, Jones RJ1, Bolaños-Meade J. HLA-haploidentical donor lymphocyte infusions for patients with relapsed hematologic malignancies after related HLA-haploidentical bone marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Mar;20(3):314-8. Haplo ved andre patientkategorier, med PBSC: Raj K1, Pagliuca A2, Bradstock K3, Noriega V4, Potter V4, Streetly M1, McLornan D1, Kazmi M1, Marsh J5, Kwan J3, Huang G3, Getzendaner L6, Lee S7, Guthrie KA6, Mufti GJ5, O'Donnell P8. Peripheral blood hematopoietic stem cells for transplantation of hematological diseases from related, haploidentical donors after reduced-intensity conditioning. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Jun;20(6):890-5. Castagna L1, Crocchiolo R2, Furst S3, Bramanti S2, El Cheikh J3, Sarina B2, Granata A3, Mauro E2, Faucher C3, Mohty B3, Harbi S3, Chabannon C4, Carlo-Stella C2, Santoro A2, Blaise D5. Bone marrow compared with peripheral blood stem cells for haploidentical transplantation with a nonmyeloablative conditioning regimen and post-transplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 May;20(5):724-9.

2. Transplantation med mismatch MUD hos voksne

RIC allogen HCT: Patienter og donorer egnet til mismatch NMA/RIC allogen HCT kan enten inkluderes i Seattleprotokol 2206 eller transplanteres i henhold til denne udenfor protokol (se afsnit om donoralgoritme). Protokollen ligger meget tæt op af deres velkendte NMA, 90mg/m2 Fludarabin og 2GyTBI protokol, som udføres standard på Rigshospitalet og i Århus. GVH profylaksen er dog forskellig og inkluderer udover sandimmun og MMF også rapamune og fortsætter et helt år efter transplantation. De foreløbige resultater synes sammenlignelige med standard NMA allogen HCT med MUD donor, men endelige konklusioner afventes. Blandt de første 5-10 patienter transplanteret iht protokollen på Rigshospitalet er der ikke set rejektion eller særlige GVH problemer og tidlig TRM er meget lav. For patienter henvist til non-myeloablativ/RIC allogen HCT, hvor der ikke kan findes MUD donor, vil man undersøge om der findes en egnet haploidentisk familiedonor, men hvis dette

18

ikke findes eller patienten ikke er kandidat til haploidentisk RIC allogen HCT vil visitationsudvalget sammen med henvisende læge tage stilling til om den individuelle patient er bedst egnet til mismatch MUD transplantation eller navlesnorstransplantation MAC allogen HCT: For patienter henvist til MAC allogen HCT, hvor der ”kun” kan findes egnet MUD donor med 1-antigen mismatch udføres standard MAC konditionering med supplement af ATG. Ved større end eet antigen uforlig tilbydes MAC-UCB til egnede patienter (se afsnittene om donoralgoritme ovenfor og UCB nedenfor) Patientinklusionskriterier

1. Alder: >18

2. Akutte leukæmier (ALL og AML) og lymfomer kan inkluderes efter vanlige danske

retningslinier og rekommandationer for non-myeloablativ (NMA) alloHCT. CMML og RAEB

uden forudgående cytotoxisk behandling er ikke umiddelbart kandidater i protokol 2206.

3. EF ≥ 35%, Levertal < 5xULN. GFR> 40 mL/min/m2. LFU(FEV1+FVC/DLCOcSB > 40% og

Karnofsky ≥60%.

Patienteksklusionkriterier

1. Ukontrolleret infektion

2. Gravide og ammende

3. Anti-donor HLA antistoffer (positiv crossmatch)

Referencer vedrørende mismatch MUD iht protokol 2206: A Phase II Study to Assess Immunosuppression with Sirolimus Combined with Cyclosporine (CSP) and Mycophenolate mofetil (MMF) for Prevention of Acute GVHD after Non-myeloablative HLA Class I or II Mismatched Donor Hematopoietic Cell Transplantation– A Multi-Center Trial (kopi af protokollen kan rekvireres via forfatteren)

3. Transplantation med navlesnorsblod hos voksne:

Ved anvendelse af navlesnorsblod er det, som ved haploidentisk familiedonor muligt at tilbyde allogen hæmatopoietisk celle transplantation (HCT) til patienter, som ikke har mulighed for at få knoglemarv eller mobiliseret perifert blod fra en vævstypeidentisk søskende eller fremmed donor (MUD donor) For valg af egnet navesnorsblodprodukt se afsnit om donoralgoritme ovenfor.

19

Publicerede studier, hvor der er anvendt navlesnorsbloddonorer til allogen HCT hos patienter med en specifik hæmatologisk diagnose er, udover akut leukæmi, fortsat sparsomme. Når flere data foreligger, vil indikationerne for transplantation med navlesnorsblod kunne blive yderligere tilpasset og indarbejdet under de enkelte diagnoser. Indtil da gælder, at de fleste patienter med malign hæmatologisk sygdom, der iht. sygdomskriterier i DHS retningslinjer er kandidat til allogen HCT, kan overvejes til transplantation med navlesnorsblod. Ved navlesnorstransplantation er risikoen for ”graft failure” i forvejen større og ved visse sygdomme, som f.eks. idiopatisk myelofibrose og aplastisk anæmi, så stor, at navlesnorstransplantation aktuelt ikke udføres. Anbefalingerne følger i vidt omfang anbefalingerne fra verdens førende navlesnorstransplantationscenter i Minnesota, hvis behandlingsprotokol også følges. I særlige tilfælde vil en henvist patient blive konfereret med de udenlandske eksperter. MAC allogen HCT: Hvis henvisende læge i ansøgningen om MUD donorsøgning mhp MAC allogen HCT har suppleret med ønske om alternativ donor indledes søgning i navlesnorsblodregistre, hvis der efter 6-8 ugers søgning endnu ikke er fundet en anvendelig MUD donor. Hos patienter med aggressiv sygdom, og/eller som har en sjælden vævstype, kan søgning efter navlesnorsbloddonorer vælges opstartet initialt. RIC allogen HCT: For patienter henvist til non-myeloablativ/RIC allogen HCT, hvor der ikke kan findes MUD donor, vil man undersøge om der findes en egnet haploidentisk familiedonor, men hvis dette ikke findes eller patienten ikke er kandidat til haploidentisk RIC allogen HCT vil visitationsudvalget sammen med henvisende læge tage stilling til om den individuelle patient er bedst egnet til mismatch MUD transplantation eller navlesnorstransplantation Allogen HCT med navlesnorsblod kan udføres efter både et myeloablativt- og non-myeloablativt/RIC regime. Her gælder følgende: Patientinklusionskriterier ved RIC-UCB:

• Patient < 70 år

• Karnofky ≥ 60

• Hjerte: EF ≥ 35%. Hvis tidligere insufficiens eller arytmi, skal det være velbehandlet.

• Lunger: Korrigeret DLCO > 30%. Ikke brug for iltterapi.

• Lever: Transaminaser < x 5 øvre normal område. Bilirubin < x 3 øvre normal område.

• Nyrer: Kreatinin < 175mol/L. Alle patienter skal have udført en Crom-EDTA clearance > 40 ml/min.

• Hvis anden transplantation: 3 måneder after myeloablativt regime.

• Tidligere CNS affektion af enhver art (konfereres) Patientinklusiopnskriterier ved MAC-UCB:

• Patient ≤ 45 år

20

• Karnofky ≥ 80

• Hjerte: EF ≥ 45%

• Lunger: Korrigeret DCLO > 50%

• Lever: Bilirubin, Transaminaser og basisk phospatase ≤ 2 x øvre normal område.

• Nyrer: Kreatinin ≤ 175 µmol/l

• Ikke tidligere behandlet med et myeloablativt regime inkl. en autolog stamcelle transplantation.

Referencer vedrørende HCT med navlesnorsblod Review: Angela R. Smith and John E. Wagner. Br J Haematol. 147: 246–61, 2009. Alternative Hematopoietic Stem Cell Sources for Transplantation: Place of Umbilical Cord Blood Non-myeloablativt regime, alle diagnoser Claudio G. Brunstein, Juliet N. Barker, Daniel J. Weisdorf, et al. Blood 110: 3064-70, 2007. Umbilical cord blood transplantation after nonmyeloablative conditioning: impact on transplantation outcomes in 110 adults with hematologic disease Navneet S. Majhail, Claudio G. Brunstein, Marcie Tomblyn, et al. Biol Blood Marrow Transplant 14: 282-89, 2008. Reduced-Intensity Allogeneic Transplant in Patients Older Than 55 Years: Unrelated Umbilical Cord Blood Is Safe and Effective for Patients without a Matched Related Donor Akut leukæmi: Mary Eapen, Vanderson Rocha, Guillermo Sanz, et al. Lancet Oncol; 11: 653–60, 2010. Eff ect of graft source on unrelated donor haemopoietic stem-cell transplantation in adults with acute leukaemia: a retrospective analysis Michael B. Tomblyn, Mukta Arora, K. Scott Baker, et al. JCO 25: 3634-41, 2009. Myeloablative Hematopoietic Cell Transplantation for Acute Lymphoblastic Leukemia: Analysis of Graft Sources and Long-Term Outcome Veronika Bachanova, Michael R. Verneris, Todd DeFor, et al. Blood 113: 2902-05, 2009. Prolonged survival in adults with acute lymphoblastic leukemia after reduced-intensity conditioning with cord blood or sibling donor transplantation MDS: A Sato, J Ooi, S Takahashi, N Tsukada, et al. Bone Marrow Transplant: 1-5, 2010: Unrelated cord blood transplantation after myeloablative conditioning in adults with advanced myelodysplastic syndromes Lymfoide sygdomme: Claudio G. Brunstein, Susana Cantero, Qing Cao, et al. Biol Blood Marrow Transplant 15: 214-22, 2009. Promising Progression-Free Survival for Patients Low and Intermediate Grade Lymphoid Malignancies after Nonmyeloablative Umbilical Cord Blood Transplantation Celso A. Rodrigues, Guillermo Sanz, Claudio G. Brunstein, et al. JCO 27: 256-63, 2010. Analysis of Risk Factors for Outcomes After Unrelated Cord Blood Transplantation in Adults With Lymphoid Malignancies: A Study by the Eurocord-Netcord and Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation.

21

Non myeloablativ stamcelletransplantation (”mini-KMT”) senest revideret marts 2005

Mini-KMT eller KMT med non-myeloablativ konditionering er en ny behandlingsmodalitet, som anvendes i de fleste transplantationscentre verden over. Mini-KMT gennemføres på Rigshospitalet med såvel familiedonor som med ubeslægtet donor. Behandlingen betragtes som en etableret behandling selvom data, der nærmere fastlægger behandlingsindikationerne, kun i begrænset omfang er tilvejebragt. Dette sker i erkendelse af, at der findes en række patienter, for hvem mini-KMT er eneste kurative behandlingsmulighed.

Når relevante data foreligger vil indikationerne for mini-KMT blive indarbejdet i de sygdomsspecifikke rekommandationer. Indtil dette er tilfældet kan nedenstående tjene som vejledning. Indikationen for mini-KMT skal på samme måde som standard allo-KMT godkendes i Rigshospitalets KMT visitationsudvalg. Der anvendes samme sygdomsspecifikke blanketter til henvisning af patienter til mini-KMT og standard allo-KMT.

Potentielle kandidater til mini-KMT 1. Patienter i aldersgruppen 50-70 år med malign hæmatologisk sygdom, som kan

behandles med kurativt sigte med allogen knoglemarvstransplantation. 2. Patienter < 50 år som i henhold til de af Dansk Hæmatologisk Selskab (DHS) vedtagne

rekommandationer for knoglemarvstransplantation er kandidat til konventionel allogen knoglemarvstransplantation, men som pga organdysfunktion skønnes at have høj risiko for TRM ved konventionel behandling.

3. CML patienter der ikke er kandidater til konventionel KMT. 4. Patienter med AML/ALL: skal have < 5% blaster i marven på

transplantationstidspunktet. 5. Patienter med MDS/RA og MDS/RARS. Patienter med transformation til RAEB og

AML skal først behandles med kemoterapi til knoglemarven viser < 5% blaster. 6. Diffust storcellet B celle NHL: Patienter som ikke er kandidater til auto-KMT eller med

recidiv efter auto-KMT. Patienter med hurtigt progredierende recidiv er ikke kandidater til mini-KMT.

7. Low-grade NHL: Patienter med < 6 måneders varighed af remissionerne opnået med konventionel kemoterapi.

8. CLL: Recidiv efter to typer konventionel behandling og sygdom som er refraktær overfor fludarabin.

9. HD: Recidiv efter førstevalgsbehandling, se nedenfor. 10. Patienter med MM som er autologt transplanteret kan behandles efterfølgende med

mini-KMT med kurativt sigte, se nedenfor.

22

Patient eksklusionkriterier 1. Patienter som i henhold til de af Dansk Hæmatologisk Selskab (DHS) vedtagne

rekommandationer for knoglemarvstransplantation er kandidater til konventionel allogen knoglemarvstransplantation.

2. Patienter med en forventet overlevelse < 2-3 måneder. 3. Alder < 18 eller > 70 år. 4. Organdysfunktion

a. Patienter med en cardiel EF < 35 %. b. DLCO < 40 % af forventet. c. Leverfunktion: bilirubin > 2 x og ASAT og ALAT > 4 x øvre referenceværdi,

medmindre stigningen skyldes den maligne sygdom. 5. Karnofsky score < 60. 6. Patienter med dårligt kontrolleret hypertension. Donorudvælgelse 1. HLA-identisk søskende eller alternativ donor der opfylder kriterierne i afsnittet om

vævstypning og donorvalg. 2. Donor skal kunne tåle og kunne acceptere G-CSF administration og leukapherese idet

mini-KMT kun gennemføres med perifere stamceller. 3. Må have vener som er egnede til leukapherese eller må acceptere anlæggelse af

centralt venekatheter. 4. Alder < 75 år.

23

Akutte Leukæmier

ALL hos voksne senest revideret juni 2018

ALL og transplantation

ALL er en lille og heterogen sygdomsgruppe. Antallet af nye tilfælde hos voksne er ca. 30 per år i Danmark. Sygdommen inddeles immunfænotypisk i tilfælde af B-celle oprindelse (80%) og i tilfælde af T-celle oprindelse (20%). I omkring 20 % af tilfældene findes Philadelphiakromosomet, t(9;22), Ph+, ved cytogenetisk undersøgelse.

Prognostiske faktorer

Kliniske, biologiske, immunfænotypiske og cytogenetiske faktorer er af væsentlig prognostisk betydning. Se Moorman 2007, Goldstone 2008 og Ribera 2014.

Højrisikofaktorer Karyotype: t(9;22), t(4;11), t(8;14), kompleks karyotype (≥ 5 kromosomabnormiteter) og lav hypodiploidi/nær triploidi (30-39 og/eller 60-78 kromosomer). Leukocyttal ved debut: Leukocyttal > 100 Mia/l for ALL af B-celle oprindelse; Leukocyttal > 30 Mia/l for ALL af T-celle oprindelse (Rowe et al. 2005).

Behandlingsmodaliteter

Kemoterapi: Denne består af induktion, intensifikation/konsolidering, CNS-profylakse, og en vedligeholdelsesfase. CR-rater ligger mellem 75 og 90%.

NOPHO 2008 protokol: Nordisk pædiatrisk behandlingsprotokol til Philadelphiakromosom-negativ ALL. Denne behandling tilbydes yngre voksne ALL-patienter (< 45 år). Det betyder i praksis hovedparten af ALL patienter i denne aldersgruppe.. For patienter i NOPHO protokol følger Indikationen for HCT protokollens anvisninger. Ved utilstrækkeligt respons på induktionskemoterapien (vurderet ved blast % og/eller MRD-monitorering), foreskrives i protokollen standard allogen-HCT.

24

Allogen transplantation i 1.CR

Standard risiko: Der påvistes i UKALL XII /ECOG E2993 øget overlevelse og nedsat relapsrate hos patienter ≤ 35 år og uden højt leukocyttal ved sygdomsdebut (Goldstone 2008).

Højrisiko: Adskillige undersøgelser peger på at allogen-HCT øger overlevelsen i denne prognosegruppe.

For patienter i 1. CR

Risikogrupper Indikation for allo-

HCT

Standard ≤ 35 år

Indiceret*

Standard 36 – 69 år

Ikke indiceret

Høj 18 – 69 år** Indiceret

*: Anbefalinger i henhold til Goldstone 2008, se referenceliste.

**: Komorbiditet er af afgørende betydning for valg af procedure (myeloablativ versus RIC-allo-HCT) i aldersgruppen 45 – 55 år. Ved RIC-allo-HCT bør remisionens kvalitet sikres bedst muligt. Helst ved molekylær- alternativt ved flowcytometrisk MRD-moniorering. Der anbefales CR med MRD < 10-3 af udgangsniveau.

Tyrosinkinaseinhibitorer (TKI) ved allo-HCT hos patienter med Ph+ ALL

Allogen-HCT er indiceret ved Ph+ ALL og yder den bedste kurative mulighed.

Imatinib eller 2. generations TKI i induktionsfasen sammen med kemoterapi øger remissionsraten og bedrer kvaliteten af 1. CR (Lee 2011 og Fielding 2014). Desuden er der nogen konsensus om brug af TKI efter transplantation. Der kan gives 12 - 24 måneders TKI-behandling - eksempelvis begyndende 3 måneder efter gennemført stamcelletransplantation (Dafour et al. 2017).

25

Allogen transplantation i 2. CR

Patienter, der får relaps efter kemoterapi, kan ofte bringes i 2. CR, men denne er sædvanligvis kortvarig. Bedste mulighed for helbredelse er allo-HCT, selvom prognosen er dårlig.

Non-myeloablativ stamcelletransplantation

Patienter > 45 år med ALL kan behandles med non-myeloablativ stamcelletransplantation. Forud bør remisionens kvalitet sikres bedst muligt. Helst ved molekylær - alternativt ved flowcytometrisk - MRD-monitorering. Der anbefales CR med MRD < 10-3 af udgangsniveau, se endvidere ovenstående tabel. Patienter i 2. eller senere CR Standard allogen HCT med HLA-identisk søskende eller alternativ donor er indiceret. Non myeloablativ stamcelletransplantation kan anvendes ved alder over ca. 55 år. Ved recidiverende eller refraktær B-precursor-ALL kan det bi-specifikke antistof blinatumomab (Blincyto®) i enkelttilfælde overvejes som ”bridging” til allogen HCT (Topp et al., 2015). Det bemærkes, at Blincyto® IKKE er godkendt KRIS som standardbehandling til denne patientkategori. Det er samtidig anerkendt af KRIS, at stoffet hos enkelte patienter kan overvejes som ”bridging” til allogen stamcelletransplantation. Der gives 2 til 5 serier. Ligesom Blincyto®, er inutuzumab ozogamicin (Responsa®) godkendt af EMA som bridging til allogen stamcelletransplantation. Medicinrådet behandler i skrivende stund stoffet til denneindikation, og afgørelse forventes efter 30.05.2018. Der gives i alt 2 til 3 serier Responsa® som remissionsinduktion og remissionskonsolidering, forud for allogen transplantation (se Kantarjian et al., 2016). Primært refraktær ALL eller ALL i relaps Der er ikke indikation for allogen HCT.

26

ALL hos børn <18 årSenest revideret maj 2018

Allogen HSCT

Baggrund Behandlingen af børn og unge med ALL er forbedret betydeligt gennem de seneste år og i dag er EFS > 80 % og en langtidsoverlevelse på over 90%. I de seneste år er ca. 10% af alle børn med ALL transplanteret og den procedurerelaterede mortalitet er generelt lav. Behandlingsstrategi efter initialbehandling baseret på respons/MRD vurderet ved flow og PC og mindre på initiale hæmatologiske, fænotypiske eller cytogenetiske kriterier. Børn og unge voksne op til 45 år med ALL (med undtagelse af infants og Phbehandles i henhold til NOPHO 2008 protokollen og her spiller respons på initialbehandling den afgørende rolle for hvilke patienter der søges transplanteret. Patienter med relaps skal oftest indstilles til HCT. Patienter med B-linie ALL, der får relaps mere end seks måneder efter ophør af leukæmibehandling kan dog behandles med fortsat kemoterapi. Relaps behandling følger den internationale protokol, IntReALL2010.

Rekommandation Patienter i 1. CR med indikation for HCT >5% blaster i knoglemarven dag 29. Sen remission: MRD >10-3 dag 79 (SR/IR) eller efter blok B (HR).

B-linier ALL med WBC >200x109/L og manglende MRD undersøgelse dag 29 og 79. Hypodiploidi (<46 kromosomer) efter individuel vurdering.

HCT anbefales gennemført efter 1. blok-cyklus (dvs. efter 1. blok A, B, og C).

Patienter med Philadelphia ALL har indikation for HCT hvis MRD > 5x10-4 målt med PCR efter IB/konsolideringsstart.

Patienter med Infant ALL og tilstedeværelse af MLL rearrangement indstilles i henhold til Infant-06 protokollen til HCT, hvis de er MR (Medium Risk) og har MRD >10-4 ved TP5 (Time Point 5) eller er HR (High Risk; alder<6mdr og enten WBC >300x109 eller Pred. Poor Response).

Børn i CR2

Alle ALL patienter med tidligt recidiv (<6mdr.) efter afsluttet behandling og med marvinvolvering bør indstilles til HCT.

Alle T-ALL patienter med recidiv og marvinvolvering søges indstillet til HCT uanset tidspunkt for recidiv.

27

Alle patienter med ALL og sent recidiv (>6 mdr.) - uanset lokalisation - indstilles til HSCT hvis der dag 28 efter start af recidiv protokol er MRD >10-3 i marven.

Børn i >2. CR Alle søges indstillet til HSCT hvis almentilstanden tillader det. Induction failure/resistent sygdom Generelt transplanteres kun patienter der på transplantationstidspunktet har MRD <10-3. Donorvalg Som det fremgår af ovenstående, er der ikke skelnet mellem indikationer for transplantation afhængig af donortype (HLA-identisk søskende, anden familiedonor, u-beslægtet donor, NS). Resultaterne af allogen knoglemarvstransplantation med ubeslægtet donor for ALL hos børn og unge er så gode, at der ikke umiddelbart synes at være en fordel ved valg af familiedonor udover den, der ligger i muligheden for at gennemføre transplantationen hurtigt. Ved transplantation med ubeslægtet donor opvejes den øgede procedurerelaterede mortalitet af den nedsatte risiko for relaps. Referencer K Schmiegelow, E Forestier, M Hellebostad, M Heyman, J Kristinsson, S Söderhäll and M Taskinen On behalf of the Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO). Long-term results of NOPHO ALL-92 and ALL-2000 studies of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24: 345-354 2010. Pulsipher MA, Bader P, Klingebiel T, Cooper LJ. Allogeneic transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: the emerging role of peritransplantation minimal residual disease/chimerism monitoring and novel chemotherapeutic, molecular, and immune approaches aimed at preventing relapse. Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Jan;15(1 Suppl):62-71. Review. Bailey LC, Lange BJ, Rheingold SR, Bunin NJ. Bone-marrow relapse in paediatric acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol. 2008 Sep;9(9):873-83. Review.

Lausen,B.F.; Heilmann,C.; Vindeløv,L.; Jacobsen,N. Outcome of acute lymphoblastic leukemia in Danish

children after allogeneic bone marrow transplantation. Superior survival following transplantation with matched

unrelated donor garfts. Bone Marrow Transplant. 22, 325-330 (1998).

Oskarsson T, Söderhäll S, Arvidson J, Forestier E, Montgomery S, Bottai M, Lausen B, Carlsen N, Hellebostad

M, Lähteenmäki P, Saarinen-Pihkala UM, Jónsson ÓG, Heyman M; Nordic Society of Paediatric Haematology

and Oncology (NOPHO) ALL relapse working group. Relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia in the

Nordic countries: prognostic factors, treatment and outcome. Haematologica. 2016 Jan;101(1):68-76.

28

AML hos voksne Senest revideret maj 2018

Akut Myeloid Leukæmi (AML) diagnosticeres hos ca. 250 voksne patienter årligt i DK, og er den hyppigste indikation for allogen HCT (Passweg 2016). Initial behandling til patienter under 75 år er højdosis kombinationskemoterapi, men relaps efter kemoterapi i alle aldersgrupper er hyppig, og prognosen efter relaps er dårlig. AML er en heterogen sygdom, og cytogenetisk risikostratificering er den hyppigst anvendte og mest validerede metode (Grimwade 2010), men nyere molekylærgenetisk klassificering bidrager med yderligere data(Schlenk 2008, Patel 2012, Döhner 2017). Der foreligger ikke randomiserede undersøgelser der bestemmer effekten på overlevelse ved allogen HCT for AML i 1. CR, men metaanalyser af studier med patientdata på transplanterede/ikke transplanterede patienter allokeret efter donortilgængelighed eller lokale behandlingsalgoritmer indikerer at der er overlevelsesgevinst for patienter i høj- og standard risiko, men ikke lavrisiko, dette i studier hvor risikostratificeringen bygger på cytogenetik (Cornelissen 2007). Dette er nyligt bekræftet i et Dansk nationalt studie (Østgård 2017). Monosomal karyotype, er identificeret som indikator for en exceptionel dårlig prognose, også efter allogen HCT, med en overlevelse på 4-19% (Cornelissen 2012). Hovedparten (94%) af patienterne med monosomal karyotype vil klassificeres som højrisiko ved cytogenetisk stratificering. Ved molekylærgenetiske undersøgelser er der fundet en række fusionsgener og AML-relaterede mutationer (f.eks. MLL, NPM1, FLT3, CEBPA, RAS, WT1, RUNX1, ASXL1, TP53), hvoraf nogle er prognostisk er ufuldstændigt undersøgt, andre tolkes sideløbende med den cytogenetiske stratificering, men der er ikke konsensus om en risikostratificering der omfatter alle modaliteter. Ved normal cytogenetik kan undersøgelse for NPM1, CEBPA, FLT3, RUNX1, ASXL1 og TP53 hvoraf der er data på at ITD-mutationer i FLT3, RUNX1, ASXL1 og TP53 indebærer dårligere prognose (Döhner 2017) I MRC AML 19 protokollen findes en risikostratificering der inkluderer cytogenetik, men også alder, køn, remissionsgrad mm. Både terapirelateret AML (tAML) og sekundær AML (sAML) har dårligere prognose efter kemoterapi, også med standardrisiko cytogenetik (Granfeldt 2015). Indikationen for allogen HCT i 2. CR synes veldokumenteret, dog uden randomiserede undersøgelser, men historisk er relapsraten ved AML i 2. CR uden transplantation meget høj. Ved nonmyeloablativ konditionering (minitransplantation) kan patienter over 50 år tilbydes allogen HCT med en TRM der er sammenlignelig med den man finder hos yngre patienter der modtager myeloablativ konditionering (Feinstein 2003). Primært refraktær leukæmi udgør et specielt problem, både hvad angår overlevelse, donortilgængelighed og timing. Patientudvælgelsen er meget vigtig i denne gruppe, da patienter med flere negative prognostika har en overlevelse på 0% trods HCT (24). Der er publiceret lovende resultater hos denne patientgruppe, i et regime med modificeret nonmyeloablativ tilgang (Schmid 2006), men også her patientudvælgelsen vigtig.

29

Cytogenetiske risikogrupper for AML i 1. CR

(Fra Döhner 2017, European Leukemia Network). Noter: Complex karyotype: 3 eller flere ikke-relaterede kromosomforandringer. RUNX1 og ASXL1 mutationer har ikke advers betydning hvis de forekommer sammen med lav-risiko AML typer. Mutated TP53: har yderligere dårlig prognose efter transplantation.

30

Udover cytogenetik henregnes sAML/tAML som højrisiko Optimalt tidspunkt for transplantation: Efter 1-2 konsoliderende behandlinger givet efter opnået CR (jvnf. aktive AML MRC protokoller).

Rekommandation Patienter i 1. CR

*) Hvis patienten fremtræder biologisk yngre end sv.t. 70 år, kan transplantation overvejes.

Ved start på konditionering til Mini-HCT skal blast-procenten i knoglemarven være 5%. Hvis patienterne indgår i protokoller, er inklusionskriterierne i protokollen gældende. Komorbiditet er afgørende for valg af konditionering

For patienter 2. CR eller i begyndende relaps

*) Hvis patienten fremtræder biologisk yngre end sv.t. 70 år, kan transplantation overvejes

Ved Myeloablativ HCT i begyndende relaps accepteres maximalt 20% myeloblaster i

knoglemarven. Ved Mini-HCT skal blast-procenten i marven altid være 5%.

Risikogruppe Alder (år) HCT

Lav (favorable) Ikke indiceret

Standard (intermediate)

15-35 Kan være indiceret Myeloablativ

35-70* Kan være indiceret Myeloablativ eller Mini

Høj (adverse)

15-35 Indiceret Myeloablativ

35-70* Indiceret Myeloablativ eller mini

Alder (år) HCT

15-35 Myeloablativ

35-50 Myeloablativ eller mini (individuel vurdering, comorbid., protokol)

51-70* Mini

31

Primært refraktær AML (induction failure) Eneste kurative mulighed er allogen KMT, som kan overvejes hos udvalgte patienter, hvor følgende variable er prædiktive for højere overlevelse (men ikke krav før HCT):

• God performance status (Karnofsky >80)

• Ingen aktiv infektion

• Blasttal i marven < 38%

• Et begrænset antal forudgående serier kemoterapi (≤2)

Langtidsoverlevelse i denne patientkategori er vist ved brug af det såkaldte FLAMSA-RIC regime i kombination med profylaktisk donorlymfocytinfusion. Vigtigste prædiktor for langtidsoverlevelse var få (≤2) serier forudgående kemoterapi.

Referencer Cornelissen JJ, van Putten WL, Verdonck LF, Theobald M, Jacky E, Daenen SM, van Marwijk Kooy M, Wijermans P, Schouten H, Huijgens PC, van der Lelie H, Fey M, Ferrant A, Maertens J, Gratwohl A, Lowenberg B. Results of a HOVON/SAKK donor versus no-donor analysis of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? Blood. 2007 May 1;109(9):3658-66. Cornelissen JJ, Breems D, van Putten WL, Gratwohl AA, Passweg JR, Pabst T, Maertens J, Beverloo HB, van Marwijk Kooy M, Wijermans PW, Biemond BJ, Vellenga E, Verdonck LF, Ossenkoppele GJ, Löwenberg B. Comparative Analysis of the Value of Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation in Acute Myeloid Leukemia With Monosomal Karyotype Versus Other Cytogenetic Risk Categories. J Clin Oncol. 2012 May 7. Döhner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, Dombret H, Ebert BL, Fenaux P, Larson RA, Levine RL, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz M, Sierra J, Tallman MS, Tien HF, Wei AH, Löwenberg B, Bloomfield CD. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017 Jan 26;129(4):424-447. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196. Epub 2016 Nov 28. Review. PubMed PMID: 27895058; PubMed Central PMCID: PMC5291965. Feinstein LC, Sandmaier BM, Hegenbart U, McSweeney PA, Maloney DG, Gooley TA, Maris MB, Chauncey TR, Bruno B, Appelbaum FR, Niederwieser DW, Storb RF. Non-myeloablative allografting from human leucocyte antigen-identical sibling donors for treatment of acute myeloid leukaemia in first complete remission. Br J Haematol. 2003 Jan;120(2):281-8. Granfeldt Østgård LS, Medeiros BC, Sengeløv H, Nørgaard M, Andersen MK, Dufva IH, Friis LS, Kjeldsen E, Marcher CW, Preiss B, Severinsen M, Nørgaard JM. Epidemiology and Clinical Significance of Secondary and Therapy-Related Acute Myeloid Leukemia: A National Population-Based Cohort Study. J Clin Oncol. 2015 Nov 1;33(31):3641-9. doi: 10.1200/JCO.2014.60.0890. Epub 2015 Aug 24. PubMed PMID: 26304885. Østgård LSG, Lund JL, Nørgaard JM, Nørgaard M, Medeiros BC, Nielsen B, Nielsen OJ, Overgaard UM, Kallenbach M, Marcher CW, Riis AH, Sengeløv H. Impact of Allogeneic Stem Cell Transplantation in First

32

Complete Remission in Acute Myeloid Leukemia: A National Population-Based Cohort Study. Biol Blood Marrow Transplant. 2018 Feb;24(2):314-323. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.10.019. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, Walker H, Chatters S, Goldstone AH, Wheatley K, Harrison CJ, Burnett AK; National Cancer Research Institute Adult Leukaemia Working Group. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood. 2010 Jul 22;116(3):354-65. Passweg JR, Baldomero H, Bader P, Bonini C, Cesaro S, Dreger P, Duarte RF, Dufour C, Kuball J, Farge-Bancel D, Gennery A, Kröger N, Lanza F, Nagler A, Sureda A, Mohty M. Hematopoietic stem cell transplantation in Europe 2014: more than 40 000 transplants annually. Bone Marrow Transplant. 2016 Jun;51(6):786-92. doi: 10.1038/bmt.2016.20. Epub 2016 Feb 22. Patel JP, Gönen M, Figueroa ME, Fernandez H, Sun Z, Racevskis J et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1079-89. Schlenk RF, Döhner K, Krauter J, Fröhling S, Corbacioglu A, Bullinger L, Habdank M, Späth D, Morgan M, Benner A, Schlegelberger B, Heil G, Ganser A, Döhner H; German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group. Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2008 May 1;358(18):1909-18. Schmid C, Schleuning M, Schwerdtfeger R, Hertenstein B, Mischak-Weissinger E, Bunjes D, Harsdorf SV, Scheid C, Holtick U, Greinix H, Keil F, Schneider B, Sandherr M, Bug G, Tischer J, Ledderose G, Hallek M, Hiddemann W, Kolb HJ. Long-term survival in refractory acute myeloid leukemia after sequential treatment with chemotherapy and reduced-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2006 Aug 1;108(3):1092-9. Epub 2006 Mar 21.

33

AML hos børn <18 år Senest revideret maj 2018

HCT rekommandationerne for børn med AML følger protokollen fra Nordisk Forening for Pædiatrisk Hæmatologi og Onkologi (NOPHO), aktuelt NOPHO-DBH-AML 2012. NOPHO resultater viser, som de fleste andre børneprotokoller, en tendens til at allo-HCT har bedre EFS sammenlignet med kemoterapi alene, dog er der ikke nogen sikker forskel på overlevelse, idet en del af de patienter der recidiverer efter kemoterapi bliver langtidsoverlevere efter allo HCT i 2. remission. Den eneste reelle mulighed for langtidsoverlevelse for patienter, der får relaps er allo HCT, hvor det i Norden er vist at de patienter der når frem til transplantation i 2. CR har en overlevelseschance på godt 60 %. Ved transplantation for AML hos børn bør disse søges bragt i remission inden transplantationen, men fravær af MRD er af mindre betydning end ved ALL. Familiedonor vs. ubeslægtet donor synes ikke afgørende i det nordiske materiale. Transplantation med ubeslægtet navlesnorsstamceller er et lovende alternativ, men det er fortsat uklart om behandlingen er fuldt så effektivt som stamceller fra ubeslægtet registerdonor. Haplotransplantation har vist tiltagende bedre resultater og bør vurderes hos patienter uden søskende eller registerdonor. Høj og lav risikogrupper.

Børn med APL og med Down syndrom og AML udgør lavrisikogrupper, der ikke bør transplanteres i 1. CR. Patienter, som responderer dårligt på initialbehandlingen (>15 % blaster dag 22) eller MRD ved flow > 0.1 % efter to induktionsbehandlinger har væsentlig større risiko for senere relaps og bør søges transplanteret i første remission. FLT3-ITD uden samtidig NPM1 mutation har en meget høj risiko for recidiv og anbefales transplanteret i CR1. Cytogenetik er ikke en selvstændig HCT indikation i NOPHO-DBH-AML 2012. Strategien med tidlig transplantation af patienter med poor response i NOPHO har været en succes med en overlevelse på 70% hos disse høj-risiko patienter, stort set alle dødsfald pga recidiv (Wareham et al. 2013). HCT skal foretages efter 1. evt 2, konsolidering. Ved primær induction failure eller behandlingsrefraktært relaps stiles om muligt, hvis almen tilstanden tillader det, mod allogen HCT i så god sygdomsfase som muligt.

Definition på dårligt respons: Mere end 15% leukæmiske blaster dag 22 efter første kur bedømt ved flow og morfologi. MRD > 0.1% ved start på konsolidering bedømt ved flowcytometri. Hvis der ikke findes sensitive flow eller PCR markører defineres dårligt respons ved start på konsolidering som > 5 % blaster bedømt ved morfologi. Hvis ét af kriterierne er opfyldt er der indikation for HCT.

34

Rekommandation Patienter i 1. CR

Definition af høj-risiko (NOPHO-DBH-AML 2012): Dårligt respons: > 15% leukæmiske blaster dag 22 efter første kur bedømt ved flow og morfologi eller MRD > 0.1% ved start på konsolidering bedømt ved flowcytometri. Hvis der ikke findes sensitive flow markører defineres dårligt respons ved start på konsolidering som > 5 % blaster ved morfologi. FLT3-ITD uden NMP1 mutation.

For patienter 2. CR og patienter med terapi-relateret AML Myeloablativ HCT indiceret for alle. Reference List Abrahamsson J, Forestier E, Heldrup J, Jahnukainen K, Jonsson OG, Lausen B, Palle J, Zeller B, Hasle H. Response guided induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia with excellent remission rate. Journal of Clinical Oncology 2011; 29: 310-5 Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, Stevens C, Kurtzberg J, Scaradavou A, et al. Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia: a comparison study. Lancet 2007;369:1947-54. Gibson BE, Wheatley K, Hann IM, Stevens RF, Webb D, Hills RK, et al. Treatment strategy and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia 2005;19:2130-8. Hasle H, Alonzo TA, Auvrignon A, Behar C, Chang M, Creutzig U, et al. Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study. Blood 2007;109:4641-7. Hasle H. A critical review of which children with AML need stem cell procedure. British Journal of Haematology 2014; 166: 23-33. Karlsson L, Forestier E, Hasle H, Jahnukainen K, Jonsson OG, Lausen B, Noren Nyström U, Palle J, Tierens A, Zeller B, Abrahamsson J. Outcome after intensive reinduction therapy and allogeneic stem cell transplant in pediatric relapsed acute myeloid leukemia. British Journal of Haematology 2017 in press PMID: 28439893. Lie SO, Abrahamsson J, Clausen N, Forestier E, Hasle H, Hovi L, et al. Long-term results in children with AML: NOPHO-AML Study Group - report of three consecutive trials. Leukemia 200519:2090-100. Tierens A, Bjørklund E, Siitonen S, Marquart HV, Wulff-Juergensen G, Pelliniemi TT, Forestier E, Hasle H, Jahnukainen K, Lausen B, Jonsson OG, Palle J, Zeller B, Fogelstrand L, Abrahamsson J. Residual disease detected by flow cytometry is an independent predictor of survival in childhood acute myeloid leukaemia; results of the NOPHO-AML 2004 study. British Journal of Haematology 2016; 174: 600-9. Wareham NE, Heilmann C, Abrahamsson J, Forestier E, Gustafsson B, Ha SY, Heldrup J, Jahnukainen K, Jónsson OG, Lausen B, Palle J, Zeller B, Hasle H. European Journal of Haematology 2013; 90: 187-194

Risikogruppe HCT

Standard Ikke indiceret

Høj-risiko Indiceret Myeloablativ

35

MDS Senest revideret: maj 2018

Både IPSS og IPSS-R kan inddele patienter i prognostiske undergrupper, men IPSS har været langt mest anvendt. Dog ser det ud til at en antalsmæssig betydende undergruppe af de patienter, som ved anvendelse af IPSS scoren ender i lavrisiko gruppen (IPSS score: ”lav” og ”intermediær-1”) har en ret dårlig prognose, idet de i IPSS-R scoren ender i højrisiko gruppen (IPSS-R score: ”høj” og ”meget høj”).

Ved vurderingen af om en patient vil kunne have gavn af behandling med HCT frem for andre behandlingsmodaliteter anvendes derfor primært IPSS. På patienter der scores som IPSS ”lav” og ”intermediær-1” anvendes herefter IPSS-R til at vurdere om der er indikation for transplantation (IPSS-R score ”høj” og ”meget høj”)

Terapirelateret MDS (tMDS) har i forhold til nyopstået MDS en dårlig prognose. IPSS og IPSS-R score er ikke valideret til at vurdere prognosen, men anvendes ofte i praksis. Behandling med allogen HCT er eneste mulighed for helbredelse, men er behæftet med høj TRM, der øges ved høj alder og dårlig performancestatus. På den baggrund anbefales brug af IPSS score med de nedenfor anførte modifikationer. Hos yngre patienter bør man have undersøgt for sjældne former for familiære syndromer (F.eks. Fanconi anæmi og telomerassocierede sygdomme, som kan have betydning for valg af konditionerings regime eller donor).

International Prognostic Scoring System (IPSS)

Karyotype

• god: normal, del(5q) alene, del(20q) alene, -Y alene • dårlig: komplekse (>3) abnormiteter, kromosom 7 abnormiteter. • intermediær: øvrige abnormiteter

Cytopeni

• Hæmoglobin < 6,3 mmol/l • Trombocytter < 100 x 109/l • Neutrofile < 1,8 x 109/l

IPSS: Patientens pointsum udregnes, hvorefter risikogruppe kan estimeres ved hjælp af nedenstående tabel

36

Point

Parameter 0 0,5 1 1,5 2

Blast % i marv <5 5-10 11-20 21-30*

Karyotype God intermediær dårlig

Antal cytopenier 0-1 2-3

*I henhold til seneste WHO-klassifikation har patienter med >20% blaster i marven AML.

Score Risikogrupper

0 Lav

0,5 – 1 Intermediær 1

1,5 – 2 Intermediær 2

2,5 – 3,5 Høj

Median overlevelse (år) for MDS patienter afhængig af alder og IPSS:

Lav Intermediær 1 Intermediær 2 Høj

Alder < 60 11,8 5,2 1,8 0,3

Alder > 60 4,8 2,7 1,1 0,5

Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R)

Karyotype

• meget god: -Y, del(11q) • god: normal, del (5q), del 12(p), del (20q), double including del (5q) • intermediær: del (7q), +8, +19, i(17q), any other single or double independt clones

37

• dårlig: -7, inv(3)/t(3q)/del (3q), double including -7/del(7q), complex: 3 abn. • Meget dårlig: komplekse: (>3) abnormiteter •

Risikogruppe

IPSS-R Score Median overlevelse (år)

Meget lav <1,5 8,8

Lav >1,5-3 5,3

Intermediær >3-4,5 3,0

Høj >4,5-6 1,6

Meget høj >6 0,8

Parameter 0 0,5 1 1,5 2 3 4

Cytogenetik Meget god God Intermediær Dårlig Meget dårlig

Blast % i marv <2% >2%-<5% 5%-10% >10%

Hæmoglobin g/l >10 8-<10 <8

Thrombocyttal 109/l >100 50-<100 <50

Neutrofiltal 106/l >0,8 <0,8

38

HSCT

Der er indikation for HCT for følgende IPSS/IPSS-R risikogrupper afhængigt af alder og donorforhold:

0: anbefales normalt ikke, men kan overvejes ved svært belastende cytopeni, tMDS eller mutationer i TP53, RUNX1, ASXL1, EZH2, ETV6.

1: førstevalg

2: andet valg i aldersklassen 15-65 år, 1. valg i aldersklassen 66-70 år

*) IPSS-R scorings system bruges kun på patienter, der har en IPSS score ”lav” eller ”intermediær-1”

**) Specielt i denne gruppe gælder at stillingtagen til HCT må individualiseres.

Risikogruppe

IPSS

Risikogruppe

IPSS-R*

og risikogruppe IPSS ”lav” eller ”intermediær-1”

Myeloablativ HCT

HLA-id søskende donor eller

Alternativ donor

Non-myeloablativ HCT

HLA-id søskende donor eller

Alternativ donor

Lav Meget lav, lav og intermediær

0 0

Intermediær 1 0 0**

Intermediær 1 (symptomgivende

uden effekt af lavintensiv terapi)

1 (15-65 år)

Forudsætning: Blastprocent < 10%

2 (15-70 år) Forudsætning:

Blastprocent stabilt < 5%

Intermediær 2 Høj 1 (15-65 år) Forudsætning:

Blastprocent < 10%

2 (15-70 år) Forudsætning: Blastprocent stabilt < 5%

Høj Meget høj 1 (15-65 år) Forudsætning:

Blastprocent < 10%

2 (15-70 år) Forudsætning:

Blastprocent stabilt < 5%

39

Der er ikke tilstrækkelige data til at vurdere hvilken rolle HDT kan have. HDT forudsætter opnåelse af CR og en vellykket stamcellehøst.

Cytoreduktiv kemoterapi før HCT af patienter med RAEB: Myeloablativ SCT: Værdien er uafklaret. MINI-KMT: Cytoreduktiv behandling før non-myeloablativ HCT gives for at vinde tid så GVL-effekten kan sætte ind. Det er uafklaret om nogle typer cytoreduktion har fordele frem for andre.

Myeloablativ HCT versus non-myeloablativ HCT: Comorbiditet taler for non-myeloablativ HSCT. Faktorer der indikerer øget relapsrisiko taler for myeloablativ HCT.

Aldersgrænser: Aldersgrænserne er vejledende. HCT vil ofte være eneste kurative mulighed. Hver patient må bedømmes individuelt. Et stærkt patientønske om HCT trods information om høj TRM taler for HCT.

Optimalt tidspunkt for HCT: Så snart beslutningen om KMT er truffet.

Referencer vedrørende HCT af MDS

Cutler CS, Lee SJ, Greenberg P, Deeg HJ, Perez WS, Anasetti C, Bolwell BJ, Cairo MS, Gale RP, Klein JP, Lazarus HM, Liesveld JL, McCarthy PL, Milone GA, Rizzo JD, Schultz KR, Trigg ME, Keating A, Weisdorf DJ, Antin JH, Horowitz MM. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low-risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood 2004; 104: 579-85. Della Porta MG et al. Decision analysis of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with myelodysplastic syndrome stratified according to the revised International Prognostic Scoring System. Leukemia 2017; doi:10.1038/leu.2017.88 Della Porta MG et al. Clinical effects of driver somatic mutations on the outcomes of patients with myelodysplastic syndromes treated with allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Onc 2016; 34: 3627-37

Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, Fenaux P, Morel P, Sanz G, Sanz M, Vallespi T, Hamblin T, Oscier D, Ohyashiki K, Toyama K, Aul C, Mufti G, and Bennett J. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997 89: 2079-2088.

Greenberg L, Tuechler H, Schanz J, Sanz G, Garcia-Manero G, Sole F, Bennett J, Bowen D, Fenaux P, Dreyfus F, Kantarjian H, Kuendgen A, Levis A, Malcovati L, CazzolaM, Cermak J, Fonatsch C, Le Beau M, Slovak M, Krieger O, Luebbert M, Maciejewski J, Magalhaes S, Miyazaki Y, Pfeilstöcker M, Sekeres M, Sperr WR, Stauder R, Tauro S, Valent P, Vallespi T, Loosdrecht A, Germing U, Haase D. Revised intenational prognostic scoring system (IPSS-R) for myelodysplastic syndromes. Blood 2012; 120: 2454-65. Lindsley RC et al. Prognostic mutations in myelodysplastic syndrome after stem-cell transplantation. NEJM 2017; 376: 536-47.

40

Malcovatti L et al. Impact of the degree of anemia on the outcome of patients with myelodysplastic syndrome and its integration into the WHO classification-based Prognostic Scoring System (WPSS). Haematologica 2011; 96: 1433-40. NCCN. Myelodysplastic Syndromes. NCCN Clionical Practice Guidelines in Oncology. Version 2 2014. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/mds.pdf.

Nordic MDS Group. Guidelines for the diagnosis and treatment of myelodysplastic syndromes. https://nmds.org/ De Witte T et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS for CMML: recommandations from an international expert panel. Blood 2017; 129: 1753-62.

41

CMML Senest revideret: maj 2018

Baggrund: Det senest publicerede prognostiske scoringssystem for CMML, CPSS, fandt 4 prognostisk betydende faktorer: FAB-type, WHO-diagnose, SAG-M transfusionsbehov (eller hb < 6,2 mmol/l) og cytogenetik (1). På baggrund heraf blev etableret en score til risikostratificering, som delte patienterne i 4 grupper. 5 års OS i de 4 risikogrupper: 50 %, 25 %, 10 % og 0 % (1). Flere nyere studier viser, at udvalgte molekylære aberrationer har selvstændig prognostisk betydning (2). En udvidelse af CPSS, der inkluderer molekylær-genetiske mutationer er publiceret som CPSS-mol (3). Fire mutationer havde i multivariate analyser selvstændig prognostisk betydning: ASXL1, NRAS, RUNX1 og SETBP1. Studiet viste, at integration af disse mutationer forbedrede den prognostiske stratifikation. CPSS-mol scoringstabellen er tilføjet i appendix. Mutationernes betydning for outcome efter allogen HCT er endnu ikke undersøgt for CMML. Behandling: Behandlingsopgørelser med kemoterapi repræsenterende spektret fra Hydroxyurea, 5-Aza til intensiv kemoterapi har vist en median OS på 9-20 måneder (4). Allogen HCT er den eneste behandling, som kan inducere en længerevarende remission og kurere nogle patienter. Der foreligger ingen prospektive, randomiserede studier, der sikkert kan klarlægge værdien af allogen HCT (5, 6). CPSS er valideret i en population bestående af 209 allogen HCT patienter (7). For gruppen med lav/intermediær 1 prognostisk score var hhv. 1, 3 og 5 års OS: 61 %, 48 % og 44 %. I intermediær 2/højrisikogruppen var tilsvarende OS: 38%, 32% og 19 %. CPSS, Karnofsky og knoglemarv som donorkilde var associeret til dårligere prognose efter HCT (7). Et retrospektivt EBMT-studie fandt en 4 års non-relaps-mortalitet på 41%, RR 32 % og OS 33% (8). Den eneste signifikante prognostiske faktor for overlevelse var CR på HCT-tidspunktet. På baggrund af studiet anbefales, at pt med CMML-2 behandles til bedst opnåelige remission før allogen HCT.

42

Rekommandation: Allogen HCT kan tilbydes udvalgte CMML-patienter med begrænset co-morbiditet og CPSS eller CPSS-mol > 0. Litteraturen på området er fortsat mangelfuld og nedenstående anbefalinger må derfor sammenholdes med individuelle vurderinger.

Patient-/ sygdomsspecifikke risikofaktorer

Alder HCT

CPSS/CPSS-mol > 0 (intermediær eller højrisiko) §

18-65 år NMA eller MAC efter individuel vurdering. Blast% i KM stabilt uden tegn til AML progression Ved NMA < 10 %*

CPSS/CPSS-mol > 0 (intermediær eller højrisiko)§

> 65-70 ** år

NMA Blast % i KM < 10 % *

Blast%: Består af summen af myeloblaster + monoblaster + promonocytter på marvaspirat/imprint. §: Se nedenstående Appendix med CPSS og CPSS-mol scoringsskema. *:Patienter med ≥ 10 % blaster i KM skal have blastreduktion til < 5 % forud for NMA. **: Aldersgrænsen 70 år refererer til biologisk alder

Referencer: 1. Such E, Germing U, Malcovati L. Development and validation of a prognostic scoring system for patients with chronic myelomonocytic leukemia. Blood. (2013); vol. 121(15): 3005-15.

2. Moyo TK, Savona MR. Therapy for Chronic Myelomonocytic Leukemia in a New Era. Curr Hematol Malig Rep (2017) 12: 468-477. DOI 10.1007/s11899-017-0408-8. 3. Elena C, Galli A, Such E et al. Integrating clinical features and genetic lesions in the risk assessment of patients with chronic myelomonocytic leukemia. Blood. 2016. Sep 8; 128(10): 1408-1417. 4. Alfonso A, Montalban-Bravo G, Garcia-Manero G. Current management of patients with chronic myelomonocytic leukemia. Curr Opin Oncol. (2017) Jan;29(1):79-87. 5. Bell JA, Galaznik A, Huelin R et al. Systematic Literature Review of Treatment Options and Clinical outcomes for Patients With Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes and Chronic Myelomonocytic Leukemia. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, (2018) Vol. 18, No. 4 e157-66. 6. De Witte T, Bowen D, Robin M et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML: recommendations from an international expert panel. Blood, (2017),volume 129, number 13, 1753-1762. DOI 10.1182/blood-2016-06-724500. 7. Liu HD, Ahn KW, Hu Z-H et al. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Adult Chronic Myelomonocytic Leukemia. Biol Blood and Marrow Transplant (2017) 23, 767-775. 8. Symeonidis A, van Biezen A, de Wreede L et al. Achievement of complete remission predicts outcome of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in patients with chronic myelomonocytic leukaemia. A study

43

of the Chronic Malignancies Working party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Br J Haematol. (2015); 171: 239-46.

Appendix: CPSS-scoringssystem for CMML

Variable Variable scores

0 1 2

WHO subtype

CMML-1 (blaster <5% i PB og <10% i BM)

CMML-2 (blaster: 5% til 19% i PB og 10% til 19% i BM)

—

FAB subtype

CMML-MD (Leuk tal <13 × 10E9/L)

CMML-MP (Leuk. Tal ≥13 × 10E9/L) —

Cytogene-tisk risiko *

Lav Intermediær Høj

SAG-M transfusionsbehov†

Nej Ja —

*CMML-specifik cytogenetisk risiko klassifikation: Lavrisiko: normal, isoleret –Y; Højrisiko: Trisomi

8, Kompleks karyotype (≥3 abnormaliteter) , abnormaliteter på kromosom 7; Intermediærrisiko: Alle

andre.

† SAG-M transfusionsbehov: Mindst 1 SAG-M hver 8. uge over en 4 mdr periode.

CPSS-mol: Scoren fra CPSS tillægges nedenstående scores

Mutationer

Score

ASXL1 (37%) NRAS (12 %) RUNX1 (8%) SETBP1 (9 %)

0 Umuteret Umuteret Umuteret Umuteret

1 Muteret Muteret Muteret

2 Muteret

CPSS/CPSS-Mol Score relateret til prognostisk risikogruppe: Scoren 0= Lavrisiko, Scoren 1= Intermediær 1, Scoren 2-3= Intermediær 2, Scoren 4 eller derover= Højrisiko CMML

44

JMML og MDS hos børn < 18 år Senest revideret: maj 2018

Myelodysplastisk syndrom (MDS) hos børn udgør en vanskelig definerbar gruppe af hæmatologiske sygdomme med klonal oprindelse. Især distinktionen mellem AML og MDS kan være vanskelig. Det er generelt accepteret, at klassificere MDS hos børn iht. den reviderede WHO klassifikation som omfatter MDS grupperne refractory cytopenia (RC), MDS med excess af blaster (MDS-EB) samt juvenil myelomonocytær leukæmi (JMML). Rekommandationer Disse rekommandationer følger anbefalingerne fra: European Working Group on Myelodysplastic Syndrome in Childhood (EWOG-MDS). JMML Den eneste chance for helbredelse antages at være allogen hæmatopoietisk celle transplantation (HCT) , men undtagelse af få genetiske undergrupper. Kemoterapi har næppe nogen væsentlig terapeutisk effekt. Patienten bør søges transplanteret med passende donor så hurtigt som muligt især hvis thrombocytter er under 33, HbF > 15 % og alderen er 2 år eller mere. Patienter med Noonan syndrom har ofte spontan regression og bør som udgangspunkt ikke transplanteres. Det samme gælder patienter med CBL mutation. Transplantationsindikationen bør diskuteres med EWOG-MDS koordinator. Recidiv af JMML Risiko for recidiv ved JMML er høj især hos piger og patienter ældre end 2 år. Risikoen kan reduceres ved en restriktiv GvHD profylakse. Ved recidiv er DLI ikke til gavn for patienterne til gengæld kan retransplantation resultere i langtidsoverlevelse hos ca. 50 % RC Patient uden transfusionsbehov eller infektionsoverhyppighed kan observeres, men HCT bør forberedes med familieundersøgelse. Ved RC kan HCT overvejes ved stigende transfusionsbehov eller neutropeni. Patienter med RC og høj-risiko cytogenetik som -5, del(5q) og -7, del(7q) bør altid søges transplanteret hurtigst muligt. Patienter med hypoplastisk RC uden ugunstig cytogenetik kan behandles med immunosuppressiv behandling som ved aplastisk anæmi. Ved svær neutropeni efter tre måneder eller manglende hæmatologisk respons efter 6 måneder er der transplantations indikation. På grund af lav risiko for recidiv og ikke ubetydelig risiko for TRM efter HCT kan reduced intensity conditioning overvejes ved RC.

45

MDS-EB Ved blasttal 5-20 % indstilles patienten umiddelbart til HCT. Ved blaster >20 % kan induktionsbehandling som ved AML overvejes.

Down syndrom

Yngre børn med Down syndrom har en speciel form for leukæmi, myeloid leukemia of Down syndrom, som erstatter tidligere brug af betegnelserne AML og MDS. ML-DS bør behandles med kemoterapi i henhold til specifik protokol. MDS og AML uden GATA1 mutation kan i sjældne tilfælde optræde hos Down patienter ældre end 5-6 år, de skal behandles som patienter uden Down syndrom.

Rekommandation

Referencer vedrørende HCT af JMML og MDS hos børn

www.ewog-mds.de

MDS

Sygdom HCT

RC uden svær neutropeni eller transfusionsbehov

Ikke indiceret

Hypocellulær RC transfusionsafhængig uden kromosomforandringer

Indiceret NMA

Normo- eller hypercellulær RC transfusionsafhængig

indiceret Myeloablativ

RC med kromosomforandringer

indiceret Myeloablativ

MDS-EB indiceret Myeloablativ

JMML med germline CBL eller PTPN11

Ikke indiceret

JMML med somatisk PTPN11, KRAS, germline NF1 eller uden genetiske forandringer

Indiceret Myeloablativ

JMML NRAS Afhængig af HbF, trombocytter mm.

46

Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, Baumann I, Bennett JM, Kerndrup G, Head DR. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 2003; 17: 277-282. Hasle H, Niemeyer CM. Advances in the prognostication and management of advanced MDS in children. British Journal of Haematology 2011; 154: 185-195.

Smith AR, Christiansen EC, Wagner JE, et al. Early hematopoietic stem cell transplant is associated with favorable outcomes in children with mds. Pediatr Blood Cancer 2013;60:705-710. Strahm,B., Locatelli,F., Bader,P., Ehlert,K., Kremens,B., Zintl,F., Fuhrer,M., Stachel,D., Sykora,K.W., Sedlacek,P., Baumann,I., & Niemeyer,C.M. Reduced intensity conditioning in unrelated donor transplantation for refractory cytopenia in childhood. Bone Marrow Transplantation2007; 40, 329-333. Strahm,B., Nollke,P., Zecca,M., Korthof,E.T., Bierings,M., Furlan,I., & Sedlacek,P el al. Hematopoietic stem cell transplantation for advanced MDS in children: results of the EWOG-MDS98 study. Leukemia 2011; 25: 455-462. JMML Locatelli F, Nollke P, Zecca M, Korthof E, Lanino E, Peters C, Pession A, Kabisch H, Uderzo C, Bonfim CS, Bader P, Dilloo D, Stary J, Fischer A, Revesz T, Fuhrer M, Hasle H, Trebo M, Heuvel-Eibrink MM, Fenu S, Strahm B, Giorgiani G, Bonora MR, Duffner U, Niemeyer CM. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood 2005;105: 410-9.

Locatelli F, Niemeyer CM. How I treat juvenile myelomonocytic leukemia. Blood. 2015;125:1083-1090.

Yoshimi A, Mohamed M, Bierings M, Urban C, Korthof E, Zecca M, Sykora KW, Duffner U, Trebo M, Matthes-Martin S, Sedlacek P, Klingebiel T, Lang P, Fuhrer M, Claviez A, Wossmann W, Pession A, Arvidson J, O'Marcaigh AS, van den Heuvel-Eibrink MM, Stary J, Hasle H, Nollke P, Locatelli F, Niemeyer CM. Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) results in outcome similar to that of first HSCT for patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 2007; 21: 556-60.

47

KRONISKE LEUKÆMIER

CLL Senest revideret maj 2018

CLL er den hyppigste form for leukæmi i Danmark. Nye stoffer bliver anvendt i forskellige kombinationer og ændrer løbende behandlings-algoritmen for CLL (se National Guideline for CLL).

Højdosis terapi med autolog stamcellestøtte: Kan generelt ikke anbefales, da der ikke er bevis for kurativ effekt af dosis-intensivering ved CLL (Gribben et al, 2005). Højdosis terapi med autolog stamcellestøtte bliver i visse større centre (FHCRC) benyttet ved Richters syndrom til opnåelse af bedste remission før evt non-myeloablativ alloHCT konsolidering (se nedenfor).

Allogen HCT:

GvL ved CLL: GVL effekt er dokumenteret ved CLL (Dreger et al, 2010 og 2007, Gribben et al, 2005)

Myeloablativ alloHCT: Kan generelt ikke anbefales (Dreger et al, 2007)

Non-myeloablativ alloHCT: Større studier har etableret non-myeloablativ/reduced intensity (RIC) allogen HCT ved ultra high risk CLL med lav early death (før dag +100) på under 5%. Der ses 5-års TRM, PFS, Relapse incidence og et OS plateau på 17-27%, 36-46%, 22-46% og 46-58%. Hos ca 25% af overlevende patienter sås QoL betydende cGVHD i en længere periode (Sorror et al, 2008, Dreger et al, 2010). Hos 45 CLL patienter transplanteret på Rigshospitalet sås en estimeret 5 års PFS og OS på 38 og 53% (Mortensen et al, 2012). Et nyt EBMT studie viser at hos CLL patienter <65år, der overlever de første 5 år efter alloHCT, er den videre overlevelsen tæt på baggrundsbefolkningen (Gelder et al, 2016).

De vigtigste parametre som forudsiger dårlig effekt af non-myeloablativ/RIC HCT er tilstedeværelse af co-morbiditet/nedsat karnofsky og refraktær (<CR/PR)/bulky sygdom (lymfeknuder (LN) over 5 cm) på transplantationstidspunktet (5 års relapsrate og PFS hos patienter med LN > 5cm hhv 60% og 10%), samt vævstype og køns-mismatch mellem patient og donor (Schetelig et al, 2017).

”Gamle” algoritmer for henvisning af ultra high risk CLL patienter til alloHCT er drastisk ændrede med etableringen af den nye molekylære medicin. Dette gælder både hos refraktære og del17p muterede CLL patienter, men i mindre grad efter Richters transformation.

48

Den henvisende læge bør sammen med patienten overveje pro et kontra for fortsat BCRi/BCL2a behandling eller bridging til alloHCT konsolidering, hvilket inkluderer overvejelser angående patient-, sygdom- og transplantation-specifikke risikofaktorer. Angiveligt vil man hos en yngre patient uden for meget komorbiditet, i god remission og med god donor (10/10 allelforligelig) være mere tilbøjelig til at vælge alloHCT konsolidering end hos den ældre CLL patient med høj komorbiditetsscore, vedvarende bulky sygdom og ”kun” en mismatch MUD donor tilgængelig. På trods af at behandlingen af CLL ændres næsten fra dag til dag kan den henvisende læge udover at støtte sig til den nationale CLL guide også fortsat støtte sig til vejledningen fra ERIC og EBMT: Managing high-risk CLL during transition to a new treatment era: stem cell transplantation or novel agents (Dreger et al, Blood. 2014) I foreløbige rapporter (Dreger, EBMT 2017), hvor Ibrutinib har været brugt som bridge til alloHCT (givet helt op til konditionering) ser det ikke ud til at give problemer under eller efter transplantationen og Ibrutinib er i flere tilfælde brugt som relapsbehandling efter alloHCT (Link et al, 2016. Dette er på nuværende tidspunkt mindre undersøgt med de øvrige molekylære midler. En ekstra gevinst ved Ibrutinib er, at der er tegn på en anti-GVH effekt. Hvis der bruges Mabcampath/Alemtuzumab til sygdomskontrol forud for transplantationen bør denne behandling stoppe senest 2-3 måneder før transplantation for at mindske risikoen for at tilbageværende Alemtuzumab i organismen interfererer med transplantationsprocessen (Dreger et al, 2010). Richter-transformation fra CLL til en anden histologi er forbundet med meget dårlig prognose (Tsimberidou et al, 2006). I et retrospektivt studie fra 2006 var overlevelsen signikant bedre for patienter som modtog non-myeloablativ allogen HCT i CR/PR, sammenlignet med patienter som fik alloHCT i SD/PD, høj-dosis kemoterapi med stamcellestøtte (autoHCT) eller alene fik kemoterapi (Tsimberidou et al, 2006). Patienterne skal være i CR/PR for den storcellede komponent forud for non-myeloablativ alloHCT og forventes at kunne holde remissionen indtil forventet GVL effekt ca. 3 mdr. efter alloHCT.

Rekommandationer for HCT AutoHCT Kan generelt ikke anbefales til CLL patienter MAC alloHCT Er som hovedregel ikke indiceret pga betydelig TRM NMA alloHCT Bør overvejes til egnede transplantationskandidater med

en velegnet donor, lav komorbiditet og i god remission ved én eller flere af følgende tilstande:

Ufavorabelt respons på molekylær og/eller intensiv behandling. Bridging til eventuel transplantation består af flere muligheder, herunder R-Benda, R-BCRi/BCLa (se også den Nationale guideline for CLL)

Richter-transformation i 1.CR/PR.

49

Referencer:

Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):32-42 Dreger P, Döhner H, Ritgen M, Böttcher S, et al Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial.; German CLL Study Group. Blood. 2010 Oct 7;116(14):2438-47 Dreger P, Corradini P, Kimby E et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21, 12-17. Dreger P, Schetelig J, Andersen N, Corradini P, van Gelder M, Gribben J, Kimby E, Michallet M, Moreno C, Stilgenbauer S, Montserrat E Managing high-risk CLL during transition to a new treatment era: stem cell transplantation or novel agents?; European Research Initiative on CLL (ERIC) and the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Blood. 2014 Dec 18;124(26):3841-9 Van Gelder, Wreede, Bornhauser, et al. Longterm survival of patients with CLL after allogeneic transplantation (EBMT) BMT 2016, December:1-9 Gribben JG, Zahrieh D, Stephans K, et al. Autologous and allogeneic stem cell transplantations for poor-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2005 Dec 15;106(13):4389-96

Link CS, Teipel R, Heidenreich F et al. Durable responses to ibrutinib in patients with relapsed CLL after allogeneic stem cell transplantation.. BMT, 2016 51: 793-8

Mortensen BK, Søren L Petersen, Brian Kornblit , et al. Single-institution long-term outcomes for patients receiving nonmyeloablative conditioning hematopoeitic cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia and follicular lymphoma. Eur J Haematol. 2012 Aug;89(2):151-9

Schetelig J, de Wreede LC, van Gelder M, et al Risk factors for treatment failure after allogeneic transplantation of patients with CLL: a report from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. BMT. 2017 Apr:552-560

Sorror ML, Storer BE, Sandmaier BM et al. Five-year follow-up of Patients With Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation After Nonmyeloablative Conditioning. J Clinical Oncol. 2008; 26, 4912-4920. Tsimberidou AM, O’Brien S, Khouri I et al. Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter’s syndrome treated with chemotherapy or chemoimmuno therapy with or without stem-cell transplantation. J Clin Onc 2006, 24, 2343-2351.

50

CML Senest revideret: maj 2018

Transplantationsindikationer ved CML

CML, 1. kroniske fase: Resistens over for 2 eller flere TKI Intolerance over for samtlige TKI

CML, kronisk fase efter accelerationsfase eller blastkrise

Responskriterier ved CML

Responstype

Definition

Komplet hæmatologisk respons (CHR) Normale B-Hæmoglobin, B-leukocytter, B-trombocytter, ingen ekstramedullær sygdom

Intet cytogenetisk respons > 95 % Ph-positive metafaser

Minimal cytogenetisk respons (minimalt CyR) 66%-95% Ph-positive metafaser

Minor cytogenetisk respons (minor CyR) 36%-65% Ph-positive metafaser

Major cytogenetisk respons (MCyR) 0% - 35% Ph-positive metafaser

- Partiel cytogenetisk respons (partiel CyR) - 1% - 35% Ph-positive metafaser

- Komplet cytogenetisk respons (CCyR) - 0% Ph-positive metafaser

Major molekylært respons (MMR) 0,01 – 0,1 % BCR-ABL fusionstranskript (IS)

MR4,0 0,001 – 0,01 % BCR-ABL fusionstranskript (IS)

MR5,0 0,0001 – 0,001 % BCR-ABL fusionstranskript (IS)

Behandling af CML Vedrørende rekommandationer for valg af TKI-behandling og definitioner for optimalt respons, behandlingssvigt og faresignaler under behandlingen (”warnings”) henvises til European LeukemiaNet (http://www.leukemia-net.org/content/home/), Rekommandationer for allo-HCT findes revideret i Baccarani et al. 2013. Den vigtigste indikation for allo-SCT ved CML er CML i anden kroniske fase (altså efter forudgående accelerationsfase eller blastkrise) og patienter i kronisk fase efter sygdomsdebut i accelerationsfase og blastkrise. Patienter i første kroniske fase overvejes transplanteret efter svigt af to eller tre TKI. Patienter i første kronisk fase, som har udviklet ABL-mutationen T315I, kan enten behandles med ponatinib eller transplanteres. Patienter med kromosom 7 forandringer i den Ph-negative klon antages at have forøget risiko for AML. Ganske enkelte patienter er vidtgående intolerante over for alle TKI.

51

Patienter kan behandles med TKI indtil konditionering. Efter take kan behandlingen eventuelt genoptages, specielt hvis man ønsker at have bedre sygdomskontrol, indtil allo-reaktivitet er fuldt etableret. SCT-behandlede CML patienter bør monitoreres molekylært, og ved konfirmeret molekylært recidiv overvejes TKI eller DLI. Referencer vedrørende HCT af CML Baccarani M, Deininger MW, Rosti G et al. European LeukemiaNet recommendations for the

management of chronic myeloid leukemia.Blood 2013; 122: 872-84

Gratwohl A, Pfirrmann M, Zander A et al. Longterm outcome of patients with newly diagnosed chronic

myeloid leukemia: a randomized comparison of stem cell transplantation with drug treatment.

Leukemia 2016; 30: 562 - 569

Innes AJ, Milojkovic D, Apperley JF. Allogeneic transplantation for CML in the TKI era: striking the

right balance. Nat Rev Clin Oncol. 2016; 13:79-91

Preetesh J, Kantajian H, Sasaki K, et al. Analysis of 2013 European LeukaemiaNet (ELN) responses in

chronic phase CML across four frontline TKI modalities and impact on clinical outcomes British

Journal of Haematology 2016;173:114–26

52

LYMFOMER

Lymfoblastært lymfom Senest revideret: maj 2018

Lymfoblastært lymfom (LBL) udgør ca 8% af alle NHL hos voksne, og 85-90% er af T-celle fænotype. Median alderen er på 20-25 år. Der er ingen biologiske faktorer, der adskiller lymfomet fra akut lymfoblastær leukæmi.

Prognostiske faktorer

Der findes ingen data om sikre prognostiske faktorer, selvom knoglemarvs infiltration og CNS-affektion i nogle studier peger i retning af nedsatte overlevelsesrater og bedre prognose er observeret i B-LBL. Alderskorrigeret IPI har ikke kunnet forudsige overlevelseschancer. Der har derfor ikke kunnet opstilles valide risikomodeller for terapistrategier. Modeller med kliniske data, inklusion af MRD under behandling og onkogen prognostisk modeller er under validering. Behandlingsmodaliteter

Kemoterapi

Kemoterapien har omfattet lymfom regimer og ALL regimer. Der foreligger ingen sammenlignende undersøgelser, men nogle af de bedste resultater er set med ALL regimer (inkluderende intensiv induktion, CNS-profylakse inkluderende HD-MTX (5g/m2) og muligvis også liposomalt cyterapbin I.T, konsolidering og vedligeholdelsesfase med CR-rater på op til 93% og sygdomsfri overlevelse på 62%

Autolog transplantation og Allogen transplantation i 1. CR Flere enkelt center studier har anvendt højdosis kemoterapi med autolog stamcellestøtte (ASCT) som konsolidering efter remissions inducerende kemoterapi og har resulteret i sygdomsfri overlevelsesrater på 24% vs. 55% vurderet på retrospektive opgørelser. OS blev ikke forbedret sammenlignet med konventionel dose-dense kemoterapi som anvendt i ALL regimer generlet i disse studier. Der foreligger en enkelt prospektiv randomiseret undersøgelse (EBMT+UK lymphoma group), der sammenlignede ASCT højdosiskemoterapi med stamcelelstøtte med konventionel kemoterapi med tre-års relapsfri overlevelse i 55% mod 24% i kemoterapi armen (p=0.065), mens total overlevelse var 56% mod 45% (NS). En del af patienterne i kemoterapi armen gennemløb dog ASCT i 2. remission. Derudover blev lille gruppe på 12 patienter blev allotransplanteret med en 3 års overlevelse på 58%. En retrospektiv parret undersøgelse i EBMT regi af allogent transplanterede patienter (314) sammenholdt med ASCT viste en bedret overlevelse for ASCT til trods for en højere relapsrate i denne. Den totale overlevelsesrate for allo-KMT gruppen var 31%. En sammenlignende IBMTR/ABMTR undersøgelse af allotransplanterede (74 ptt) med ASCT (128 ptt) viste ingen forskel i lymfomfri overlevelse eller

53

total overlevelse retrospektive studier repræsentere formentlig en højt selektret cohorte, hvor patienter der ikke opnåede CR ved induktion ikke er inkluderet. Muligvis vil denne gruppe af patienter kunne have opnåede samme OS ved konventionel dose-dense strategi. Mange af studierne forbeholder ASCT/SCT til poor risk patienter i en sygdomsgruppe, hvor risikostratifkation ikke er endeligt defineret.

Relaps og refraktær sygdom:

Patienter med relaps eller refraktær sygdom har en yderst dårlig prognose og standard behandling for denne gruppe er ikke klarlagt. De foreliggende resultater af ASCT er inferior efter 1. CR. Ved sent relaps >1 år efter 1. linjebehandling er ASCT underlegen allogen SCT hvis der kan findes egnede donor. Her bør salvage behandlingen sikre en 2. remission og efterfølgende allogen SCS. Der er ingen gode data på valg af salvage behandling. SMILE kunne være en mulighed undersøgt i et pædiatrisk sammenhæng. Alternativt er nye targeterede behandlinger så som nelarabine, clofarabine og forodesine med specifik aktivitet på T-Cellerne eller immunterapi mod T-cellerne eller protease inhibitor. Disse stoffers betydning er dog ikke endeligt afklaret og behandlingen må opfattes som eksperimentel gerne i protokolleret behandling.

Der er ingen data, der indicerer at minitransplantation har en plads i behandlingen af lymfoblastært lymfom

Rekommandationer for KMT ved lymfoblastært lymfom

• Konventionel, komplet ALL behandling omfattende konsoliderende kemoterapi og langvarig vedligeholdelsesfase bør anvendes i 1. linje behandling

• ASCT som afsluttende konsolidering i 1.CR efter aggressiv induktionskemoterapi bør tilbydes til patienter med dårlig prognose om end prognostisk risiko ikke endelig er afklaret i denne pt. population

• Allo SCT er en mulighed ved egnet donor ved sent relaps, hvis patient kan bringes i 2. remission med intensiv salvage behandling.

Referencer:

Cortelazzo S, Ferreri A, Hoelzer D, Ponzoni M; Lymphoblastic lymphoma, Crtical Reviews in Oncology/Hematology 113 (2017) 304-317.

54

BURKITT'S LYMFOM

Senest revideret: maj 2018

Burkitt lymfom er et høj-aggressivt modent B-celle lymfom, der ofte præsenterer sig med ekstranodale foci og/eller som akut leukæmi, også ofte med CNS-affektion. Ses hyppigst hos yngre voksne.

Prognostiske faktorer og risiko vurdering:

Behandlingen af BL er stratificeret ud fra en risikovurdering. Voksne patienter med BL stadieinddeles efter Ann Arbor klassifikationen. Ann Arbor stadium III-IV, forhøjet LDH, bulk sygdom, abdominal sygdom, knoglemarvsinvolvering, leukæmisering og CNS sygdom er associeret med dårlig prognose [1]. Lav-risiko patienter defineres som patienter uden kendte af ovennævnte risikofaktorer. Høj-risiko patienter med 1 eller flere riskofaktorer.

Kemoterapi

Mindst 4 forskellige behandlingsregimer anvendes internationalt: R-CODOX-M/R-IVAC, R-BFM, R-HyperCVAD/HD-AraC+MTX og det franske LMB. Flere forskellige regimer har vist op mod 90% OS efter 3 år. Der findes ikke sammenlignende undersøgelser som viser sikker forskel på disse

regimers effektivitet. Tillæg af rituximab ved CD20-positiv sygdom bedrer prognosen.(2,3,8) II,A. R-HyperCVAD/HD-AraC+MTX er udgået af anbefalingen til ældre da antallet af ældre patienter i studiet var meget begrænset, og at regimet har været svært gennemførligt i en ældre patientgruppe pga. toxicitet. For yderligere vejledning af behandling se: http://www.lymphoma.dk/wp-content/uploads/2016/11/Aggresive_BCL_2014_1.pdf

Relaps/refraktær sygdom

Autotransplantation

Manglende opnåelse af 1. CR ved kemotrapi er et dårligt prognostisk tegn, og få patienter responderer på 2. linie kemoterapi. Afgørende for behandlingsudfaldet i relapsfasen er kemosensitiviteten. I et review (1), der gennemgår tilgængelige studier med HD-SCS upfront anbefales det på trods af insuficiente prospektive og retrospektive videnskabelige undersøgelser, at HD-SCS kan være et behandlingstilbud til udvalgte patienter med høj-risiko profil på diagnose tidspunktet eller primær refraktær patienter. HD-SCS bør således overvejes ved patienter, der kun opnår PR efter afslutningen af upfront kemoterapi. Dette er også gældende for HIV+ patienter.

55

Allogen transplantation

Der er ingen sikre holdepunkter for GVL-effekt. Ved opnået 2. CR på kemoterapi er der behov for hurtig konsolidering. Den manglende evidens for GVL effekt medfører at hos patienter uden knoglemarvsinfiltration og uden søskendedonor foretrækkes højdosis kemoterapi med stamcelle støtte frem for søgning af fremmed donor, hvilket ofte indebærer betydelig forsinkelse i behandlingsstrategien. Non-Myeloablativ transplantation er der på grund af det progressive sygdomsforløb og den manglende GVL-effekt ingen indikation for.

Rekommandationer for transplantation ved Burkitt lymfom/-leukæmi.

• Ingen indiaktion for autolog eller allogen ved kemosensitiv sygdom i 1. CR

• Ved relaps og kemosensitivitet er der indikation for auto - eller allogen transplantation afhængig af alder eller donorforhold. Behovet for hurtig konsolidering vil ofte indebære at autotransplantation vil blive foretrukket.

• Refraktær sygdom er auto eller allogen transplantation eksperimentiel.

• Ingen indikation for non-myeloablativ transplantation

• Ved kemosensitivet hos børn kan allogen have en plads i relaps behandlingen

Referencer: Review

1. SO Ahmed, A Sureda. M Aljurf.The role of hematopoietic SCT in adult Burkitt lymphoma. Bone Marrow Transplantation (2013) 48, 617–629

1. Linch DC. Burkitt lymphoma in adults. Br J Haematol. 2012 Mar;156(6):693-703. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08877.x. Epub 2011 Sep 19. Review

2. J. A. Barnes, A. S. LaCasce, Y. Feng, C. E. Toomey, D. Neuberg, J. S. Michaelson, E. P. Hochberg & J. S. Abramson. Evaluation of the addition of rituximab to CODOX-M/IVAC for Burkitt’s lymphoma: a retrospective analysis. Annals of Oncology 22: 1859–1864, 2011.

3. T. Wästerlid, P.N. Brown, O. Hagberg, H. Hagberg, L.M. Pedersen, F. D’Amore & M. Jerkeman. Impact of chemotherapy regimen and rituximab in adult Burkitt lymphoma: a retrospective population-based study from the Nordic Lymphoma Group.Annals of Oncology 00: 1–7, 2013

4. Wilhelm Woessmann, Kathrin Seidemann, Georg Mann, Martin Zimmermann, Birgit Burkhardt, Ilske Oschlies, Wolf-Dieter Ludwig, Thomas Klingebiel, Norbert Graf, Bernd Gruhn, Heribert Juergens, Felix Niggli, Reza Parwaresch, Helmut Gadner, Hansjoerg Riehm, Martin Schrappe and Alfred Reiter.The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms: a report of the BFM Group Study NHL-BFM95. Blood, 2005 105: 948-958.

5. Vincent Ribrag, Serge Koscielny, Jacques Bosq, Thibaut Leguay, Olivier Casasnovas, Luc-Mathieu Fornecker, Christian Recher, Hervé Ghesquieres,Franck Morschhauser, Stéphane Girault, Steven Le Gouill, Mario Ojeda-Uribe, Clara Mariette, Jerome Cornillon, Guillaume Cartron,Veronique Verge, Catherine Chassagne-Clément, Hervé Dombret, Bertrand Coiffi er, Thierry Lamy, Hervé Tilly, Gilles Salles. Rituximab and dose-dense chemotherapy for adults with Burkitt’s lymphoma: a randomised, controlled, open-label phase 3 trial. The lancet Vol 387 June 11, 2016 2402-2411

56

6. Dieter Hoelzer,1 Jan Walewski,2 Hartmut D ̈ohner,3 Andreas Viardot,3 Wolfgang Hiddemann,4 Karsten Spiekermann, Hubert Serve, Ulrich D ̈uhrsen, Andreas H ̈uttmann, Eckhard Thiel, Jolanta Dengler, Michael Kneba,8 Markus Schaich, Ingo G. H. Schmidt-Wolf, Joachim Beck, Bernd Hertenstein, Albrecht Reichle, Katarzyna Domanska-Czyz, Rainer Fietkau, Heinz-August Horst, Harald Rieder, Stefan Schwartz, Thomas Burmeister, and Nicola G ̈okbuget, for the German Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Improved outcome of adult Burkitt lymphoma/leukemia with rituximab and chemotherapy: report of a large prospective multicenter trial. BLOOD, 18 DECEMBER 2014 x VOLUME 124, NUMBER 26 3870-387

7. Van Besien KW, Mehra RC, Giralt SA, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for poor-prognosis lymphoma: response, toxicity and survival depend on disease histology. Am J Med 1996; 100:299–307.

8. Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, Cordonnier C et al. An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relaps rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant.2003, 31, 667-678.

9. Gross TG, Hale GA, He W, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16:223–230.

10. Maramattom LV, Hari PN, Burns LJ, et al. Autologous and allogeneic transplantation for burkitt lymphoma outcomes and changes in utilization: a report from the center for international blood and marrow transplant research. Biol Blood Marrow Transplant. 2013 ;19(2):173-9.

57

Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)

Senest revideret: maj 2018

DLBCL er med en incidens på 8/100.000/år den hyppigste undertype af NHL. Medianalderen er 64 år og M:F ratio er 1,4:1. Prognostiske faktorer: Internationale prognostiske index (IPI): Følgende faktorer indgår:

• Alder > 60 år

• Ekstranodal involvering >1 lokalisation

• LDH > øvre referencegrænse

• Performance status 2-4

• Stadium III-IV I det aldersjusterede IPI (aaIPI) (18-60 år) indgår kun de 3 sidstnævnte af de 5 faktorer. Primær behandlingen: For lokaliserede lymfomer betragtes 3 x R-CHOP-21 + IF-RT stadig som standardbehandlingen. Ved mere avanceret sygdom gives 6 x R-CHO(E)P-14/21. Resultaterne fra behandling af patienter som har c-MYC, evt som ”double hit” er fortsat en betydelig udfordring, hvor man ikke har opnået øgning i overlevelse i samme grad som i de øvrige patienter. Flere undersøgelser peger på at denne patientgruppe kan profitere af autolog transplantation som led i primærbehandlingen. Imidlertid har meta-analyse demonstreret at der ikke er nogen effekt på overlevelsen Autolog KMT (ASCT) Behandling ved relaps og primært behandlingssvigt For patienter < 65(70) år er der kurative behandlingsmuligheder med HDT. Der foreligger ingen randomiserede undersøgelser, der viser at ét regime er andre overlegent. Hyppigst anvendte regimer er R-DHAP og R-ICE. Coral studiet kunne ikke påvise forskel mellem (R)-DHAP og (R)-ICE, mens en sub-analyse viser en fordel for R-DHAP ved GCB-typen. Endelig er der publiceret (R)-DHAP sammenlignet med (R)-GDP. Patienter behandlet med GDP havde væsentlig færre bivirkninger, færre indlæggelsesdage og øget livskvalitet sammenlignet med DHAP.

58

Højdosisbehandling (HDT) med autolog stamcelletransplantation Siden Parmastudiet blev publiceret i 1995 har det været standard at anbefale HDT til patienter med recidiv efter 1. linjebehandling. Studiet viste forbedret overlevelse hos patienter, der er i CR eller PR efter DHAP og som efterfølgende gennemgår HDT. Aldersgrænsen for at tilbyde denne behandling er glidende, hvor alle pt under 65 bør tilbydes behandlingen, mens non-relapse mortality (NRM) er meget høj for 70+ årige. Specielt er tilstedeværelsen af komorbiditet at betydning, hvorfor det er af prognostisk betydning at kende EF, LFU og nyre status inden HDT forløbet mhp. evt. seponering af denne. Valget af myeloablativt regime påvirker ikke NRM eller PFS, men anvendelse af BEAM har den laveste mortalitet i forhold til andre regimer. BEAM og TBI har begge øget risiko for at udvikle non-infektiøs pneumonitis det første år (ca. 5%). EBMT rapporterer 5 års OS på 63% efter HDT (Mounier). I Danmark er NRM (dag 100) 6%, og OS er 50% efter 5 år (Arboe). Ingen undersøgelser har dokumenteret effekt af HDT ved kemoresistent sygdom. En meta-analyse at HDT som konsolidering i forlængelse af 1. linjebehandling har ikke demonstreret bedre overlevelse, hvorfor det ikke anbefales.

CNS Lymfom

Intensiv kemoterapi og efterfølgende autolog stamcelletransplantation (ASCT) synes at være et nyt lovende behandlingsprincip, både som primær behandling af PCNSL og ved recidiv eller refraktær sygdom. Flere studie har undersøgt dette og regimerne har indeholdt thiotepa i konditioneringsregimerne og med radioterapi efter ASCT som konsolidering. Resultaterne har været lovende med en median follow-up på 63 måneder og en 5-års OS for alle patienter på 69 % og 87 % hos den patient gruppe, der gennemførte højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Resultatet af et Europæisk Mulitcenter studie, hvor virkninger af og bivirkninger til ASCT vs. WBRT efter induktions behandling med HD-MTX, HD-Ara-C, +/- Rituximab, +/-thiotepa (MATRIX) er søgt afklaret (IELSG32). I alt er 219 patienter randomiseret til kombinationerne Rituximab, HD-MXT, HD-Ara-C og thiotepa (arm C) vs. Rituximab, HD-MTX og HD-Ara-C (arm B) vs. HD-MTX og HD-Ara-C (arm A). Resultater var en estimeret 5-års OS på hhv. 70%, 50 % og 22 % (Ferreri AJ). Resultaterne af 2. randomisering mellem konsolidering med enten ASCT eller radioterapi viste ingen forskel i outcome, men CNS toxicitet ved RT. Rekommandation: Primær behandling

• Der er ikke indikation for autolog transplantation som led i primærbehandlingen hos patienter med systemisk DLBCL uden CNS involvering. Heller ikke hos høj-risiko patienter med DLBCL.

• Yngre patienter med nydiagnosticeret PCNSL uden co-morbiditet bør tilbydes

59

højdosiskemoterapi med stamcellestøtte med thiotepa baseret salvage og konsoliderende behandling som led i 1. linje behandlingen.

• Patienter < 65 (70) år, som udvikler recidiv og patienter, der er refraktære på primærbehandlingen, og er kemosensitive samt opnår minimum PR på salvagebehandling, bør tilbydes høj-dosis behandling med efterfølgende stamcellestøtte .

• Hos ældre eller patienter med comorbiditet kan anvendes et mindre toxiske salvageregimer som GDP med tillæg af rituximab ved CD-20 positive lymfomer.

• Ved relaps af PCNSL, hvor der ikke er givet thiotepa baseret savagebehandling og højdosis kemoterapi med stamcellesøtte ved 1. linjebehandling, bør dette tilbydes ved relaps/primær refraktær sygdom.

Standard allogen KMT Patienter som udvikler recidiv efter autolog KMT har en dårlig prognose med en median overlevelse på mindre end 1 år. Flere studier bekræfter at patienter med initiel remissionsvarighed < 12 mdr har signifikant øget recidiv risiko post allo-SCT. Freytes et al har i multivarians analyse vist at udover donor forhold og konditionering er performance score og sygdomsstatus af betydning overlevelse og sygdomsudviklingen. Rekommandation:

• Yngre patienter (alder < 45) som udvikler kemosensitivt recidiv mindst 12 måneder efter autolog KMT eller patienter med recidiv hvor man ikke har kunnet høste stamceller mhp. autolog transplantation.

Non Myeloablativ allogen transplantation. Der foreligger flere publikationer, som beskriver mini allogen transplantation specifikt for DLBCL med varierende antal inkluderede effekt med OS mellem 36-95%, hvor sidstnævnte var inklusionskriteriet kemosensitiviet. Dette er ofte svært at opnå efter 2. relaps. Van Kampen publicerede i 2011 EBMT resultater fra 101 patienter med DLBCL, I CIBMTR’s database er identificered 503 patienter, som er behandlet med allo HCT efter relaps/primær refraktær af DLBCL efter højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Prognostiske faktorer på relaps tidspunktet er gennemgået og en prognostisk model for outcome er udviklet (CIBMTR prognostisk score) indeholdende Karnofsky performance status, kemosensitivitet, interval <1 år fra HD-SCS til allogenKMT og myeloablativ konditionering. Rsiko profil: lav risiko =0 point, intermediære=2-5 point, høj-risiko (6-9) og meget høj-risiko=11med en estimeret 3 års OS på

60

hhv 43, 39, 19, 11%. Dette prognostiske index kan identificere en gruppe med stor chance for langtids overlevelse (Fenske TS) Prognostisk index mhp PFS:

Risiko profil Point Lav risiko Intermediære risiko

Høj risiko Meget høj risiko

Karnofsky Performance score≥80 0 point 0 point

2-5 point

6-9 point

11 point

Karnofsky Performance score<80 4 point CR eller PR 0 point Kemoterapi resistens 5 point Tid fra autoHCT til AlloHCT≥12 0 point Tid fra autoHCT til AlloHCT<12 2 point

Rekommandation:

• Patienter < 70 år som udvikler kemosensitiv recidiv efter ASCT eller hvor man ikke har kunnet høste stamceller mhp ASCT. CIBMTR’s prognostiske index kan overvejes at være med i beslutningen om mulig non-myeloablativ KMT. Ved PR bør man diskutere videre forløb med den transplanterende afdeling.

Referencer

1. Philip, T et al: Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemo-sensitive non-Hodgkin´s lymphoma. N Engl J Med; 333: 1540-1545, 1995.

2. Kluin-Nelemans HC et al: Standard chemotherapy with or without high-dose chemotherapy for aggressive non-Hodgkin´s lymphoma: a randomized phase III EORTC study. J Natl Cancer Inst; 93: 22-30, 2001.

3. Chen Y et al. Impact of Conditioning Regimen on Outcomes for Patients with Lymphoma Undergoing High-Dose Therapy with Autologous Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 21 (2015) 1046-1053.

4. Mounier N et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation in first relapse for diffuse large B cell lymphoma in the rituximab era: an analysis based on data from the European Blood and Marrow Transplantation Registry. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 May;18(5):788-93.

5. Greb A et al. High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation in the first line treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL) in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1)

6. J Clin Oncol. 2010;28:4184-90. 7. Crump M et al. Randomized comparison of gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin versus dexamethasone, cytarabine, and

cisplatin chemotherapy before autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive lymphomas: NCIC-CTG LY.12. J Clin Oncol. 2014 Nov 1;32(31):3490-6. Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G et al. An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedurerelated mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 667678.

8. Freytes CO, Loberiza FR, Rizzo JD, Bashey A, Bredeson CN, Cairo MS, Gale RP, Horowitz MM, Klumpp TR, Martino R, McCarthy PL, Molina A, Pavlovsky S, Pecora AL, Serna DS, Tsai T, Zhang MJ, Vose JM, Lazarus HM, van-Besien K. Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients who experience relapse after autologous stem cell transplantation for lymphoma: a report of the International Bone Marrow Transplant Registry. Blood. 2004 Dec 1; 104(12): 3797-803.

61

9. Rezvani AR, Storer B, Maris M, Sorror ML, Agura E, Maziarz RT, Wade JC, Chauncey T, Forman SJ, Lange T, Shizuru J, Langston A, Pulsipher MA, Sandmaier BM, Storb R, Maloney DG. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation in relapsed, refractory, and transformed indolent non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2008 Jan 10;26(2):211-7.

10. Ferreri AJ1, Cwynarski K2, Pulczynski E3, Ponzoni M4, Deckert M5, Politi LS6, Torri V7, Fox CP8, Rosée PL9, Schorb E10, Ambrosetti A11, Roth A12, Hemmaway C13, Ferrari A14, Linton KM15, Rudà R16, Binder M17, Pukrop T18, Balzarotti M19, Fabbri A20, Johnson P21, Gørløv JS22, Hess G23, Panse J24, Pisani F25, Tucci A26, Stilgenbauer S27, Hertenstein B28, Keller U29, Krause SW30, Levis A31, Schmoll HJ32, Cavalli F33, Finke J10, Reni M34, Zucca E33, Illerhaus G10; International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG).: Chemoimmunotherapy with methotrexate, cytarabine, thiotepa, and rituximab (MATRix regimen) in patients with primary CNS lymphoma: results of the first randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32 (IELSG32) phase 2 trial; Lancet Haematol. 2016 May;3(5):e217-27. doi: 10.1016/S2352-3026(16)00036-3. Epub 2016 Apr 6.

11. Timothy S. Fenske,1 Kwang W. Ahn,2,3,Tara M. Graff,4 Alyssa DiGilio,2 QaiserBashir,5 Rammurti T. Kamble,6 Ernesto Ayala,7 Ulrike Bacher,8,9 Jonathan E. Brammer,5 Mitchell Cairo,10 Andy, Chen,11 Yi-Bin Chen,12 SaurabhChhabra,13 Anita D’Souza,2 Umar Farooq,14 Cesar Freytes,15,Siddhartha Ganguly,16 Mark Hertzberg,17 David Inwards,18 Samantha Jaglowski,19 Mohamed A.Kharfan-Dabaja,7 Hillard M. Lazarus,20 Sunita Nathan,21 Attaphol Pawarode,22 Miguel-Angel Perales,23,Nishitha Reddy,24 Sachiko Seo,25 Anna Sureda,26,27 Sonali M. Smith28 and Mehdi Hamadani1,2; Allogeneic transplantation provides durable remission in a subset of DLBCL patients relapsing after autologous transplantation2016 John Wiley & Sons Ltd, British Journal of Haematology doi: 10.1111/bjh.14046.

12. Fenske TS, Hamadani M, Cohen JB, Costa LJ, Kahl B, Evens AM, Hamlin A, Lazarus HM, Petersdorf E, Bredeson C, Allogeneic hematopoietic cell transplantation as curative therapy for patients with non-Hodgkin lymphoma: increasingly successful application to older patients, Biology of Blood and Marrow Transplantation (2016), doi: 10.1016/j.bbmt.2016.04.019.

13. Umar Farooq & Ginna G. Laport (2015) Recent progress: hematopoietic cell transplant for diffuse large B-cell lymphoma, Leukemia & Lymphoma, 56:7, 1930-1937, DOI: 10.3109/10428194.2014.975803

62

Mantle cell lymfom Senest revideret maj 2017

Mantle cell lymfom (MCL) udgør 5% af maligne lymfomer med en medianalder på ca. 65 år.

MCL er kendetegnet ved hurtige og hyppige tilbagefald, hvor HDT med autolog stamcelle transplantation har givet de bedste resultater (Geisler et al, 2012), også med tillæg af Rituximab vedligehold (obs enighed her?)

B-Celle Receptor hæmmere (ibrutinib) er lovende som 2. linjebehandling af MCL (Wang et al, 2013), men den fremtidige plads i forhold til allo-transplantation er ikke kendt (ref).

Autolog HCT:

Dosiseskaleret CHOP alternerende med Cytosar kombineret med Rituximab efterfulgt af højdosis BEAM til stadium II-IV mantle cell lymfom hos yngre (< 70 år) up-front har bedret progressionsfri overlevelse betydeligt (PFS 66% og OS 70%) hos denne patientgruppe (Geisler et al 2008, 2012). Forskellige modificeringer af regimet eksisterer (Hermine et al 2010).

Rituximab vedligehold efter HDT er endnu ikke helt afklaret men synes relevant ved tidlig molekylært relaps (Andersen et al 2009).

Udvalgte MCL patienter med et kemosensitivt relaps kan som 2. linje tilbydes et auto-HDT forløb med et fornuftigt resultat (Cassaday et al, 2013).

Allogen HCT:

GvL ved MCL: En GvL effekt ved MCL er dokumenteret/antydet i flere studier (Khouri et al 1999, Urbano-ispizua et al, 2015).

Myeloablativ alloHCT:

Oftest dårlige resultater selv hos yngre med aggressiv refraktær sygdom og kan derfor ikke anbefales (Khouri et al, 2002; Hamadani et al, 2013).

Non-myeloablativ alloHCT:

Konsolidering af 1. linje behandling med alloHCT vs autoHCT viser signifikant mere NRM (25% vs 3% efter 1 år) ved alloHCT men sammenlignelig overlevelse (OS 62% vs 61%) (Fenske et al, 2014).

Der er god dokumentation for, at alloHCT er den eneste kurative behandling for relapsed eller refraktær (R/R) MCL med en sygdomsfri overlevelse på 35-40% 3 år efter transplantationen (Hamadani et al, 2013; Krüger et al, 2014).

Der ses generelt signifikant bedre overlevelse blandt kemofølsomme patienter i CR/PR (Le Gouill et al, 2012; Robinson et al 2008), med 3-års totaloverlevelse for patienter i CR, PR eller

63

andet (stable, progressive, refraktær) på transplantationstidspunktet på hhv. 59%, 36% og 17% (Le Gouill et al, 2012). QoL betydende cGVHD formodes at nærme sig 25%.

Betydning af tidligere autoHCT er ikke eentydig, men i flere større studier uden afgørende indflydelse. Udbyttet af tandem auto/allo HCT ved højrisikopatienter er endnu uafklaret, men gennemført i mindre studier (Crocchiolo et al, 2013). Et nyt EBMT registerstudie viste at relaps under 12 måneder efter autoHCT medfører 2 års OS <10% efter allogen HCT (Dietrich et al, 2014)

De nye stoffer, som fx ibrutinib, har indtil videre indikation som 2. liniebehandling ved MCL og spiller derfor en sekundær rolle i forhold til first line autoHCT. Men ved non-myeloablativ alloHCT er spørgsmålet, som ved CLL, om man ved god respons på disse nye stoffer skal stile mod alloHCT (”bridge to transplant”) eller udsætte alloHCT til progression og håbe at ny salvageterapi på det tidspunkt kan opnå ny remission forud for alloHCT. Igen må man hos den enkelte patient overveje pro et kontra for BCRi og transplantation. Som ved CLL er der patient-, sygdom- og transplantation-specifikke risikofaktorer der taler for og imod (se under CLL). Den tidligere omtalte dårlige prognose for MCL-patienter ved relaps efter ibrutinib vil tale for ”bridge to transplant”, men nye studier må vise, om det vil gælde alle transplantationsegnede.

I et EMBT/EMCL consensus projekt om værdien af auto- og allogen stamcelletransplantation kunne man finde consensus om følgende (Robinson et al, 2015):

AutoHCT: Standard 1. linje behandling, bør indeholde høj-dosis cytarabin i induktionsfasen og CR bør opnås forud for autoHCT. Rituximab vedligehold og undladelse af autoHCT ved lavrisiko sygdom er ikke indiceret.

AlloHCT: Bør overvejes til patienter med relaps efter autoHCT med et non-myeloablativ regimer, immunterapi bør benyttes til behandling af MRD efter alloHCT. Der er mangel på prognostiske faktorer til guidens af værdien af alloHCT som første linje konsolidering efter ikke-autoHCT.

MCL patienter, som er medicinsk fit, med kemosensitiv sygdom vil være kandidater til alloHCT (RIC/non-myeloablativ), hvor høj alder i sig selv ikke er en kontraindikation (Fenske et al, 2016).

Rekommandation Følgende er gældende vedr. mantle celle lymfom

• Autolog HCT er indiceret som 1. linje terapi hos fysisk og mentalt yngre med begrænset komorbiditet i stadie II-IV.

• Myeloablativ HCT er som hovedregel ikke indiceret ved mantle celle lymfom pga. betydelig TRM

• Non-myeloablativ allogen HCT er indiceret ved 2. eller 3. CR/PR. Ved hurtigt behandlingskrævende relaps efter autolog HCT (< 2 år) kan ibrutinib benyttes som bridge to transplant.

64

Referencer:

Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013 Aug 8;369(6):507-16 Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al; Nordic Lymphoma Group. Nordic MCL2 trial update: six-year follow-up after intensive immunochemotherapy for untreated mantle cell lymphoma followed by BEAM or BEAC + autologous stem-cell support: still very long survival but late relapses do occur. Br J Haematol. 2012 Aug;158(3):355-62. Erratum in: Br J Haematol. 2012 Sep;158(6):815-6

Andersen NS, Pedersen LB, Laurell A, et al: Preemptive treatment with rituximab of molecular relapse after autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009

Dietrich S, Weidle J, Rieger M et al: Rituximab maintenance therapy after autologous stem cell transplantation prolongs progression-free survival in patients with mantle cell lymphoma.Leukemia. 2014 Mar;28(3):708-9

Fenske TS, Zhang MJ, Carreras J, et al. Autologous or reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for chemotherapy-sensitive mantle-cell lymphoma: analysis of transplantation timing and modality. J Clin Oncol. 2014 Feb 1;32(4):273-81 Fenske TS, Hamadani M, Cohen JB, et al. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation as Curative Therapy for Patients with Non-Hodgkin Lymphoma: Increasingly Successful Application to Older Patients. Biol Bone Marrow Transplant 22 (2016), 1543-51 Olivier Hermine, Eva Hoster, Jan Walewski, et al. Alternating Courses of 3x CHOP and 3x DHAP Plus Rituximab Followed by a High Dose ARA-C Containing Myeloablative Regimen and Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) Is Superior to 6 Courses CHOP Plus Rituximab Followed by Myeloablative Radiochemotherapy and ASCT In Mantle Cell Lymphoma: Results of the MCL Younger Trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network (MCL net) Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2010; 116: 110.

Urbano-Ispizua A, Pavletic SZ, Flowers, ME, et al. The impact of Graft-versus-Host Disease on the Relapse Rate in Patients with Lymphoma Depends on the Histological Subtype and the Intensity of the Conditioning Regimen. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21: 1746-1753

Hamadani M, Saber W, Ahn KW, et al Allogeneic hematopoietic cell transplantation for chemotherapy-unresponsive mantle cell lymphoma: a cohort analysis from the center for international blood and marrow transplant research Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Apr;19(4):625-31.

Khouri IF, Lee MS, Romaguera J, et al. Allogeneic hematopoietic transplantation for mantle-cell lymphoma: molecular remissions and evidence of graft-versus-malignancy. Ann Oncol. 1999;10:1293-9

Crocchiolo R, Castagna L, Fürst S, et al. Tandem autologous-allo-SCT is feasible in patients with high-risk relapsed non-Hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2013 Feb;48(2):249-52.

Dietrich S, Boumendil A, Finel H, et al. Outcome and prognostic factors in patients with mantle-cell lymphoma relapsing after autologous stem-cell transplantation: a retrospective study of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Ann Oncol. 2014 May;25(5):1053-8 Gouill SL et al. Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for relapsed/refractory mantle cell lymphoma: a multicenter experience. 2012, Ann Onc Advance Access March 22.

65

Krüger WH, Hirt C, Basara N, et al. Allogeneic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma-final report from the prospective trials of the East German Study Group Haematology/Oncology (OSHO). Ann Hematol. 2014 Apr 30

Robinson S, Dreger P, Caballero, D, et al. The EBMT/EMCL consensus project on the role of autologous and allogeneic stem cell transplantation in mantle cell lymphoma. Leukemi

66

Marginal Zone Lymfom og Waldenströms macroglobulinæmi

Senest revideret maj 2018 Marginal zone lymfomer (MZL) udgør en mindre, men heterogen gruppe af low-grade non-hodgkin B-celle lymfomer omfattende primære extranodale slimhinde-associerede (MALT) lymfomer (gastrisk MALT og non-gastrisk MALT, primært kutane MZL, nodale MZL, og spleniske marginal zone lymfomer. Prognosen er varierende, men generelt god. Behandlingen er differentieret, fra helicobacter pylori eradikation og strålebehandling ved gastriske MALT lymfomer, over splenektomi ved splenisk MZL, Rituximab monoterapi til kombinationskemoterapi eller ”wait and watch”. Kun I sjældne tilfælde ses udbredt sygdom med mere aggressivt forløb. I de tilfælde følges i vid udstrækning samme behandlingsalgoritme som ved follikulære lymfomer. Immunhistokemisk nært beslægtet med MZL ses Waldenströms macroglobulinæmi (WM/LPL), som er karakteriseret ved lymfoplasmacytoid lymfom i knoglemarv (LPL)og som oftest en IgM M-komponent. MYD88 L265P mutatationen påvises hos > 90% af patienterne. Indolent sygdom ses oftest med langsomt stigende M-komponent men pludselige livstruende immunfænomener kan ses tillige med hyperviskocitet og CNS involveringses. WM responderer sædvanligvis godt på kombinationen af immun- og kemoterapi men remissionsvarigheden er begrænset. Fase III studier er få og obsolete. Nye biologiske stoffer er også effektive ved WM og studier undervejs synes at bekræfte dette. Autolog HSCT Der er ingen kontrollerede studier af HDT med autolog HCT ved MZL. Der findes kun enkelte små retrospektive opgørelser (Shimoni 2017). Autolog HCT hos 11 patienter med avanceret, men kemofølsom sygdom, viste fortsat CR hos 5 af patienterne efter 52 måneder (Brown 2004). I en anden enkelt-center opgørelse af 14 patienter med relaps eller primær refraktær sygdom fandtes > 5 års sygdomsfri overlevelse hos en 1/3 (Li 2011). Tre patienter udviklede sekundær cancer (heraf MDS hos 2 patienter). I et nyere fase II multicenterstudier for relaps/refraktære non-hodgkin lymfom med test af dexaBEAM salvage behandling og efterfølgende HDT (BEAM eller TBI/Cy) indgik 37 patienter med low-grade histologier, heraf 6 med MZL. I studiet rapporteredes en median PFS på 3,7 år. Studiet tillader dog ikke en selvstændig tolkning af MZL patienterne (Kirschey 2014). Den største serie af patienter (n=199 fra 1994-2013) fra EBMT er kun rapporteret på abstract form. Fem-års EFS og OS var 53 henholdsvis 73 %. NRM var 9 % og risikoen for sekundær malignitet var 6,8 % (Avivi 2014). Overvejelse om autolog HCT kommer dog kun sjældent på tale på grund af et oftest indolent forløb. Ved transformeret MZL foreligger ligeledes kun sparsomme data. Enkelte retrospektive opgørelser fra præ-rituximab æraen har beskrevet tilfælde af langvarig remmission efter autolog HCT hos patienter med transformeret MZL. (Berger 2000). I nyere opgørelser, heraf en på transplanterede (allo- og auto HCT) non-FL transformerede low-grade lymfomer, hvori indgik 34 patienter, heraf 15 med MZL rapporteredes PFS og OS efter 3 år på henholdsvis 49 og 67 % (Villa 2014), hvilket ikke adskilte sig signifikant mht. outcome i en større opgørelse på transformeret FL. Som ventet var NRM højere for de allogent transplanterede (N=12, heraf 3 med MZL). I et andet registerstudier fra NCCN på 118 patienter med transformerede low-grade lymfomer indgik kun 12 patienter med MZL, med data til fordel for auto HCT med en 2 års OS på 74 % (Ban

67

Hoefen 2013). Ved WM findes også kun retrospektive data, som dog er noget bedre underbygget end MZL. De tidligste rapporter går tilbage til årtusindskiftet, hvor flere mindre studier finder gode langtidsresultater med højdosis behandling og autolog stamcellestøtte til recidiverende eller behandlingsrefraktære WM med beskeden NRM (Anagnostopoulos 2001; Desikan 1999). Der er givet mellem 2-5 behandlinger før HDT (uden Rituximab) og konditioneringsregimet har været højdosis melfalan (200 mg/m2.I et Britisk studie havde 9 patienter, hvoraf flere tidligere havde fået Rituximab, en NRM på 0 12 mdr. efter HDT, hvor 4 havde fået BEAM og 3 højdosis melfalan. Tre patienter kom i langvarig CR. Én patient udviklede efterfølgende ALL og en anden metastatisk prostatacancer (Gilleece 2008). De største retrospektive opgørelser findes i regi af EBMT (Kyriakou 2010, 2014). Kun 4% ud af 615 patienter havde primær refraktær og behandlingskrævende sygdom på transplantationstidspunktet og 71% var transplanteret i Rituximab æraen (efter 2002). Medianalder på 53 år for hele kohorten og perifere stamceller blev benyttet hos 97% af patienterne. Efter median follow-up på 53 mdr. 5-års PFS og OS rater var hhv. 46% og 65% og NRM rate på 7%. Patienter transplanteret efter første behandling havde en signifikant bedre 5-års PFS (50% vs 40%) og OS (71% vs 63%) sammenlignet med patienter transplanteret senere i behandlingsforløbet. Sekundære maligniteter var en uafhængig prognostisk faktor hos patienter behandlet med purin-analoger. Arkansas-gruppen bekræfter, at tidlig ASCT giver de bedste resultater, særligt hos patienter med dårlig prognose (høj LDH og β-2 mikroglobulin, stor tumorbyrde og aggressiv sygdom) (Usmani 2010). Transformeret WM til DLBCL er også på case-niveau beskrevet med godt respons på HDT med ASCT (Yamamoto 2008). Rekommandation

Eksperimentel, men kan overvejes på lignende indikationer som follikulært lymfom.

• Der er ikke indikation for HDT med autolog HCT som konsolidering i 1. linje. • Hos patienter op til 65(-70) år med flere tætte behandlingskrævende recidiver og

kemosensitiv sygdom skal HDT med autolog HCT overvejes. • Patienter op til 65(-70) år med histologisk transformeret MZL og WM/LPL overvejes

behandlet med HDT med autolog HCT.

Allogen HSCT

Der foreligger ingen systematiske opgørelser af allogen transplantation ved marginal zone lymfomer, hverken hvad angår non-myeloablativ eller myeloablativ HCT. I rapportering af resultater af allo-HCT ved low grade lymfomer udgør MZL ganske få, og man kan af den grund ikke udlede specifikke behandlingsresultater for MZL (Ramadan 2008; Rezvani 2008). EBMT har ikke medtaget MZL i deres rekommandationer fra 2015.

68

WM er inkluderet i EBMT’s rekommandationer fra 2015 på baggrund af en række studier, som indikerer, at der er en graft vs lymfom effekt ved allo-HCT (Kyriakou 2010, Garnier A 2010). Særligt patienter med højrisiko profil kunne have gavn af allo og gerne tidligt i behandlingsforløbet (Garnier A 2010). Lignende indikationer som ved poor risk CLL med P53 mutation og tidlige relapser hos yngre kan være udslagsgivende for henvisning til allo-HCT (Dreger P 2007). I tidlige undersøgelser var NRM på 40% , men de nyeste opgørelser finder NRM omkring 30%, hvilket peger på, at allo-HCT kan være en løsning til yngre patienter med meget aggressiv WM/LPL. Det er ikke afklaret om RIC eller MAC giver de bedste resultater, men RIC er kun en mulighed hos de ældre grundet svære bivirkninger(Chakraborty R 2016, Cornell RF 2017). Rekommandation

Eksperimentel

• Udvalgte patienter med flere relapser hvor konventionelle behandlingsmodaliteter er udtømte.

Litteratur Avivi I. Arcaini, L, Ferretti V et at. High Dose Therapy and Autologous Transplantation in Marginalzone Lymphoma: An EBMT-FIL-Gimeto Retrospective Study. Blood 2014: 2526 Ban-Hoefen M, Vanderplas A, Crosby-Thompson AL et al. Transformed non-Hodgkin lymphoma in the rituximab era: analysis of the NCCN outcomes database. Br J Haematol. 2013;163:487-95 Berger F, Felman P, Thieblemont C, et al. Non-MALT marginal zone B-cell lymphomas: a description of clinical presentation and outcome in 124 patients. Blood 2000; 95:1950-6. Brown JR, Gaudet G, Friedberg JW, et al. Autologous bone marrow transplantation for marginal zone non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 2004;45:315-20. Kirschey S, Flohr T, Wolf HH et al Rituximab combined with DexaBEAM followed by high dosetherapy as salvage therapy in patients with relapsed or refractory B-celllymphoma: mature results of a phase II multicentre study. Br J Haematol. 2015; 168:824-34. Li L, Bierman P, Vose J, et al. High-dose therapy/autologous stem cell transplantation in relapsed or refractory marginal zone non-Hodgkin lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011; 11: 253-56. Anagnostopoulos A, Dimopoulos MA, Aleman A, Weber D, Alexanian R, Champlin R, et al. High-dose chemotherapy followed by stem cell transplantation in patients with resistantWaldenstrom's macroglobulinemia. Bone Marrow Transplant 2001;27:1027e9.

69

Desikan R, Dhodapkar M, Siegel D, Fassas A, Singh J, Singhal S, et al. High-dose therapy with autologous haemopoietic stem cell support for Waldenstrom's macroglobulinaemia. Br J Haematol 1999;105:993e6. Munshi NC, Barlogie B. Role for high-dose therapy with autologous hematopoietic stem cell support in Waldenstrom's macroglobulinemia. Semin Oncol 2003;30:282e5. Gilleece MH, Pearce R, Linch DC, Wilson M, Towlson K, Mackinnon S, et al. The outcome of haemopoietic stem cell transplantation in the treatment of lymphoplasmacytic lymphoma in the UK: a British Society Bone Marrow Transplantation study. Hematol (Amst Neth) 2008;13:119e27. Kyriakou C, Canals C, Sibon D, Cahn JY, Kazmi M, Arcese W, et al. High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation in Waldenstrom macroglobulinemia: the lymphoma working party of the European group for blood and marrow transplantation. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2010;28:2227e32. Usmani S, Sexton R, Crowley J, Barlogie B. Autologous stem cell transplantation as a care option in Waldenstrom's macroglobulinemia. Clin Lymphoma, Myeloma & Leuk 2011;11:139e42. Yamamoto R, Takaori-Kondo A, Kanda J, Imada K, Ichinohe T, Ishikawa T, Ohmori K, Uchiyama T. Durable remission of large B-cell lymphoma transformed from lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macroglobulinemia successfully treated with sequential immunochemotherapy followed by reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008 Mar;41(6):591-3 Ramadan KM, Connors JM, Al-Tourah AJ et al. Allogeneic SCT for relapsed composite and transformed lymphoma using related and unrelated donors: long-term results. Bone Marrow Transplant. 2008;42:601-8.

Rezvani AR, Storer B, Maris M et al. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation in relapsed, refractory, and transformed indolent non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 2008; 26: 211-17.

Shimoni, A. The Role of stem-cell transplantation in the treatment of marginal zone lymphoma. Best Practice & Research Clinical Haematology 2017; 30:166-171.

Villa D, George A, Seymour JF et al. Favorable outcomes from allogeneic and autologous stem cell transplantation for patients with transformed non-follicular indolent lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2014; 20:1813-8. Garnier A, Robin M, Larosa F, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation allows long-term complete remission and curability in high-risk Waldenstrom’s macroglobulinemia. Results of a retrospective analysis of the Societe Francaise de Greffe de Moelle et de Therapie Cellulaire. Haematologica. 2010;95:950-955. Kyriakou C, Canals C, Cornelissen JJ, et al. Allogeneic stem-cell transplantation in patients with Waldenstrom macroglobulinemia: report from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin oncol.2010;28:4926-4934. Dreger P, Corradini P, Kimby E, et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21: 12–17 Chakraborty R, Muchtar E, Gertz MA The role of stem cell transplantation in Waldenstrom's macroglobulinemia.. Best Pract Res Clin Haematol. 2016 Jun;29(2):229-240. doi: 10.1016/j.beha.2016.08.018. Epub 2016 Sep 6. Review Cornell RF, Bachanova V, D'Souza A, Woo-Ahn K, et al Allogeneic Transplantation for Relapsed Waldenström Macroglobulinemia and Lymphoplasmacytic Lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2017 Jan;23(1):60-66

70

Follikulært lymfom Senest revideret: maj 2018

Baggrund Follikulært lymfom (FL) udgør i Danmark ca. 19 % af alle nye tilfælde af NHL, svarende til ca. 200 tilfælde/år (DLG Årsrapporter). Et mindretal af patienterne (25%) præsenterer sig på diagnosetidspunkt med lokaliseret sygdom (stadie I-II), der opfattes som potentielt kurabelt med radioterapi, men ca. halvdelen vil udvikle recidiv efter et årti. Ikke lokaliseret FL opfattes som en inkurabel sygdom med et typisk gradvist progredierende forløb, hvor responsrater og responsvarighed reduceres i takt med gentagne behandlinger. Den mediane overlevelse for patienter med avanceret stadie er ca. 12-15 år. Efter 1. relaps reduceres den mediane overlevelse til 5-6 år. Den årlige transformationsrate til DLBCL er ca. 3% uden plateau på transformationskurven. Histologisk transformation til DLBCL er forbundet med en alvorlig prognose. Behandling Ved ikke lokaliseret symptomgivende sygdom vælges som 1. linjebehandling i Danmark typisk Rituximab-Bendamustin eller anden R-kemo kombination, og ofte ydes efterfølgende vedligeholdelsesbehandling med Rituximab x 12/24 mdr. Monoterapi med Rituximab kan vælges til patienter hvor immunkemoterapi skønnes uhensigtsmæssigt. Lokaliseret sygdom stadie I-II behandles med radioterapi. Ved 1. behandlingskrævende og senere relaps vælges vejledt af remmissionsvarighed, alder og co-morbiditet principielt mellem samme modaliteter som ovenfor, men med i overvejelser bør tages muligheden for højdosis kemoterapi med autoHSCT og alloHSCT. I de kommende år afventes integrering af nye behandlingsprincipper med IMID’s (Revlimid m.fl.), BTK hæmmere (Ibrutinib m.fl), PI3K hæmmere (Idelalisib m.fl) samt BCL-2 hæmmere (Venetoclax m.fl.). Disse nye behandlingsmodaliteters kan potentielt ændre eksisterende behandlingsalgoritmer. Se i øvrigt: Guidelines for diagnostik, behandling og opfølgning af follikulært lymfom på www.lymphoma.dk

Autolog HSCT Autolog HSCT i 1. linje Der foreligger flere randomiserede kontrollerede fra præ-rituximab æraen, som alle viser forlænget PFS, men ingen OS gevinst ved HDT med autoHSCT konsolidering i 1. linje. Samme resultater er beskrevet med R-CHOP baseret behandling (Ladetto et al Blood 2008), og i et Cochrane review, konkluderes at yderligere studier hvor Rituximab behandling indgår i både kontrol og eksperimentel arm sammen med længere follow-up er nødvendig for at afklare om den forbedrede PFS kan translateres til bedre OS (Schaaf M 2012). Sekundær malignitet hos patienter behandlet med HDT og autoHSCT forklarer ikke den manglende effekt på OS, som sandsynligvis kan tilskrives effektive immunkemoterapibehandlinger i ≥ 2 linjebehandling. Seneste rekommandationer fra EBMT 2015 anbefaler ikke HDT med autoHSCT i 1. linje. (Sureda A 2015) Autolog HSCT ved relaps

71

Der foreligger kun ét randomiseret studie på anvendelse af HDT og autoHSCT ved relaps af FL. Dette studie viser en forbedret PFS og OS sammenlignet med standard kemoterapi uden Rituximab (Schouten 2003). I Rituximab æraen findes ingen randomiserede studier, og den gunstige effekt af HDT med autoHSCT er antageligt mindre når der tidligere er givet Rituximab (Sebban 2008). Et stort spansk registerstudie indikerer, at der ikke er forskel på det ganske glimrende outcome efter auto HCT, hvad enten der tidligere er givet Rituximab eller ej (Jiménez-Ubieto 2017). Anbefalinger vedrørende anvendelsen af HDT med autoHSCT ved 1. og senere relaps af FL baserer sig på fase II og retrospektive studier, enkelte også inkluderende patienter behandlet med rituximab i første linje (Le Gouill 2011) eller som led i salvage/konsoliderende behandling (Berinstein 2015). I studier med lang follow-up (10-17,5 år) synes der er at være plateau på overlevelseskurverne, indikerende et reelt kurativt potentiale (Montoto 2007, Rohatiner 2007, Metzner 2013). Trods fravær af evidens fra randomiserede studier i Rituximab æraen anses HDT med autoHSCT som en relevant klinisk option ved 1. og senere relaps af FL, og i særdeleshed for patienter med tidligt relaps < 2-3 år efter R-kemo behandling (Kothari 2014, Oh 2016). I seneste ESMO guidelines (Dreyling 2016), i en konsensusrapport fra EBMT-LWP (Montoto 2013) og i seneste EBMT guidelines (Sureda 2015) anbefales HDT med autoHSCT som en option ved 1. og senere relaps. Autolog HSCT ved histologisk transformation til DLBCL. De novo transformeret FL, behandles som 1. linje DLBCL. Histologisk transformation (HT) ses hos ca. 3% pr. år uafhængigt af 1. linje behandlingsstrategi. Tidlige studier (præ-rituximab) etablerede HDT med autoHSCT som standard ved HT. Ofte var patienter behandlet med CHOP i første linje. I R-kemo æraen er effekten af HDT med autoHSCT mere tvivlsom, og mange patienter vil på transformationstidspunktet være antracyklin naive. R-CHOP behandling uden HDT med autoHSCT har i retrospektive studier vist OS på niveau med hvad som tidligere er opnået med HDT og autoHSCT (Gleeson 2017). Ved transformation efter forudgående FL fase med en eller flere linjer immunkemoterapi synes der dog også i rituximab æraen at være forbedret PFS og OS ved HDT med autoHSCT konsolidering efter R-CHOP eller platinholdig salvagebehandling (Wirk B 2014; Kuruvilla 2015, Madsen 2015).

Rekommandation

• Der er ikke indikation for HDT med autolog HCT som konsolidering i 1. linje. • Hos patienter op til 65(-70) år med tidligt (< 3 år) efter 1.linje immunkemoterapi eller

ved højrisiko FLIPI og/eller 2. eller senere relaps og kemosensitiv sygdom skal HDT med autolog HCT overvejes.

• Patienter op til 65(-70) år med histologisk transformeret follikulært lymfom og tidligere (immun)-kemoterapibehandlet anbefales konsolideret med HDT med autoHSCT efter 2.

72

linje R-CHOP eller R-platinholdig salvage behandling hvis tidligere antracyclinbehandlet.

Litteratur Berinstein NL, Bhella S, Pennell NM, et al. Prolonged clinical remissions in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma treated with autologous stem cell transplantation incorporating rituximab. Ann Hematol 2015; 94:813-23. Dreyling M, Ghielmini M, Rule S et al. ESMO Guidelines Working Group. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016; 27:83-90. Gleeson M, Hawkes EA, Peckitt C et al. Outcomes for transformed follicular lymphoma in rituximab era: the Royal Marsden experience 2003-2013. Leukemia & Lymphoma 2017; 58(8): 1805-13. Jiménez-Ubieto A, Grande C, Caballero D, Yáñez L, Novelli S, et al. Autologous Stem Cell Transplantation for Follicular Lymphoma: Favorable Long-Term Survival Irrespective of Pretransplantation Rituximab Exposure. Biol Blood Marrow Transplant. 2017 Oct;23(10):1631-1640Le Gouill S, De Guibert S, Planche L, et al. Impact of the use of autologous stem cell transplantation at first relapse both in naïve and previously rituximab exposed follicular lymphoma patients treated in the the GELA/GOELAMS FL2000 study. Haematologica 2011; 96: 1128-35. Kothari J, Peggs KS, Bird A et al. Autologous stem cell transplantation for follicular lymphoma is of most benefit early in the disease course and can result in durable remissions, irrespective of prior rituximab exposure. Br J Haematol. 2014;165 :334-40. Kuruvilla J, MacDonald DA, Kouroukis CT et al. Salvage chemotherapy and autologous transplantation for transformed indolent lymphoma: a subset analysis of NCIC CTG LY12. Blood 2015; 126(6):733-8 Ladetto M, De Marco F, Benedetti F et al. Prospective, multicenter randomized GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) versus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior disease control of R-HDS does not translate into an overall survival advantage. Blood. 2008; 111:4004-13 Madsen C, Pedersen MB, Vase MØ et. Al. Outcome determinants for transformed indolent lymphomas treated with or without autologous transplantation. Ann Oncol. 2015;26(2):393-9. Metzner B, Pott C, Müller TH et al. Long-term clinical and molecular remissions in patietns with follicular lymphoma following high-dose therapy and autologous stem cell transplantation. Ann Oncol 2013;24(6):1609. Montoto S, Canals C, Rohatiner AZ et al. EBMT Lymphoma Working Party. Long-term follow-up of high-dose treatment with autologous haematopoietic progenitor cell support in 693 patients with follicular lymphoma: an EBMT registry study. Leukemia. 2007; 21:2324-31. Montoto S, Corradini P, Dreyling M, et al. Indications for hematopoietic stem cell transplantation in patients with follicular lymphoma: a consensus project of the EBMT-Lymphoma Working Party. Haematologica 2013; 98:1014-21 Oh DH, Li H, Duan Q et al. Quantifying Benefit of Autologous Transplantation for Relapsed Follicular Lymphoma Patients via Instrumental Variable Analysis. Biol Blood Marrow Transplant 2016 ;22:941-8. Rohatiner AZ, Nadler L, Davies AJ, et al. Myeloablative therapy with autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma at the time of second or subsequent remission: long-term follow-up. J Clin Oncol 2007;25:2554-9. Schaaf M, Reiser M, Borchmann P, et al. High-dose therapy with autologous stem cell transplantation versus chemotherapy or immuno-chemotherapy for follicular lymphoma in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012 Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin's lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol 2003; 21:3918-27.

73

Sebban C, Brice P, Delarue R et al. Impact of rituximab and/or high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma: a GELA study. J Clin Oncol. 2008; 26: 3614-20. Sureda A, Bader P, Cesaro S et al. Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2015. Bone Marrow Transplant. 2015; 50(8):1037-56 Wirk B, Fenske TS, Hamadani M, et al. Outcomes of hematopoietic cell transplantation for diffuse large B cell lymphoma transformed from follicular lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2014;20:951-9.

Allogen HSCT

Allogen HSCT kan gennemføres med forskellig konditionering - myeloablativ (MA), non-myeloablativ (NMA) og Reduced Intensity (RIC) med intermediær intensitet. Det er formentlig væsentligst GvL effekten snarere end sammensætningen af konditioneringsregimet, som er bestemmende for outcome. Der er ingen konsensus mht. valg af konditionering, og der foreligger ingen randomiserede studier. Uanset konditioneringsregime er den transplantationsrelaterede mortalitet (TRM) høj, ca. 20-30% i løbet af de første 2-3 år, hvilket gør allo HSCT uegnet som 1. linje konsolidering. Timingen af transplantationstidspunktet er også af største vigtighed og faktorer af betydning såsom alder, antal tidligere behandlinger, sygdomsstatus og performance score bør tages med ind i rådgivning af patienten om forløbet (Sureda A 2018) Myeloablativ HSCT TRM er højest ved MA konditionering, men relapsraterne er lave (<20%), og strategien har reelt kurativt potentiale med OS på op imod 50 % (Kuruvilla 2008; Avivi 2009). Forventeligt er TRM højere ved allo HSCT, sammenlignet med autoHSCT, men der ses færre, og kun få sene, recidiver. Den for overlevelsen gunstige sammenhængen mellem GvL og mild/moderat GvH sammenlignet med ingen eller ekstensiv GvH er velkendt (Heinzelmann 2016), hvorfor MA konditionering oftest fravælges til fordel for NMA-HSCT. Non-myeloablativ HSCT Dokumenteret høje responsrater efter DLI (Thomson 2010) og få sene recidiver efter allo HSCT indikerer en kraftig GvL effekt ved FL og støtter rationalet for NMA HCT. Flere opgørelser har vist lovende behandlingsresultater med acceptabel toksicitet (Faulkner 2004). Traditionelt har opnåelse af (nær) CR været et kriterium for allo HSCT, men flere studier har indikeret, at NMA-HSCT også kan overvejes hos patienter med PR og endda relativt kemoresistent sygdom (Khouri 2012; Yano 2015). Valg af konditionering, herunder inklusion af radioimmunoterapi og TBI kan muligvis medføre forbedret sygdomskontrol i ventetiden på fuld kimærisme og GvL-effekt (Cassaday 2015, Heinzelmann 2016). Lang follow-up mediant på knap 10 år har vist EFS/PFS og OS fra 40-72 % henholdsvis 48-78% (Khouri 2012, Heinzelmann 2016). Der synes at være plateau på EFS/PFS kurverne efter 2-3 år med meget få sene relapser (Avivi 2009, Khouri 2012, Heinzelmann 2016). Den alderskorrigerede TRM er lavere ved NMA- sammenlignet med MA-HSCT Auto- versus Allo-HSCT Der er kun publiceret ét randomiseret studie som sammenligner allo- med auto-HSCT ved relaps

74

af FL. Studiet lukkede førtidigt pga. manglende inklusion, hvorfor ingen konklusioner kan uddrages (Tomblyn 2011). I en større EBMT-LWP opgørelse er auto- (n=726) sammenlignet med allo HSCT (n=149). Ét års NRM 15% vs. 3%, Fem-års relaps raten 20% vs. 47%, mens 5-års PFS var 57 % vs. 48 % ved henholdsvis allo- og auto HSCT. Forskellen i PFS var dog først signifikant efter 2 år pga. den høje NRM i allo-gruppen. Der var ingen signifikant forskel i 5 års OS, måske til dels pga. at 20 % af patienter med relaps efter auto HSCT gennemgik senere allo HSCT (Robinson 2013). I en CIBMTR opgørelse sammenlignes RIC allo-HSCT (n=268) og auto-HSCT (n=250) som første transplantation i en Rituximab behandlet co-horte af relaps grad 1-2 FL. Fem-års NRM var 5% vs. 26%; relaps/progression 54 vs. 20 %; PFS 41 vs 58 % og OS 74 vs. 66% for henholdsvis auto-HSCT og allo-HSCT. Overlevelsesgevinsten ved auto-HSCT synes at tabes efter 24 måneder, idet NRM udjævnes, mens risikoen for relaps/progression stiger i auto-HCT gruppen. Tillige ses en markant øget risiko for sekundær hæmatologisk malignitet (7% vs. 0%) (Klyuchnikov 2015a). I en anden opgørelse sås samme tendens for grad 3 FL (Klyuchnikov 2015b).

Valget mellem auto-HSCT og allo-HSCT som første transplantationsoption må jf. ovenstående baseres på en individuel vurdering. Dog støttes strategien med auto-HSCT som første transplantation af nye data som viser effektiv sygdomskontrol efter allo-HSCT gennemført som 2. transplantation efter en auto HSCT med 5-års PFS og OS på henholdsvis 48 og 51% med en 2-års NRM på 27% (Robinson 2016). Allo-HSCT som første transplantation ved tidligt relaps ≤ 12 mdr. efter seneste immunkemoterapi, støttes af et lille retrospektiv studie som fandt bedre EFS på 80% vs. 42% for henholdsvis allo- respektive auto-HSCT (Lunning 2016). Hvis relaps ≤ 24 mdr. fandtes ingen forskel i OS hvis MSD HCT vs auto HCT. NRM var markant højere ved MSD HCT end auto HCT (17% vs 5%) men relapsraten tilsvarende lav (31% vs 58%) (Smith SM 2018)

Allo HSCT ved histologisk transformation til DLBCL NMA-HCT har også været anvendt ved transformeret FL. Flere retrospektive opgørelser som sammenligner resultater på auto-HCT med allo-HSCT taler til fordel for anvendelse auto-HCT ved histologisk transformation pga. højere NRM ved allo-HSCT (Villa 2013; Wirk 2014). I en situation hvor der opnås 2. CR efter relaps af den højmaligne komponent og hvor auto-HSCT har været anvendt, findes indikation for allo-HSCT.

Rekommandation

Jf. Ovenstående kan såvel autolog HSCT som non-myeloablativ alllogen HCT vælges som option ved relaps af FL, men valide komparative data findes ikke. Der vil altså derfor altid være tale om en individuel vurdering. Følgende er vejledende:

• Allogen HSCT er ikke indiceret i 1. remission. • Allogen HSCT er ikke indiceret som første transplantation ved FL med histologisk

75

transformation. I denne situation anvendes autolog HSCT (se ovenfor). • Non-myeloablativ allogen HSCT skal overvejes til udvalgte patienter hvor flere

standardmodaliteter har været anvendt og særligt hvis der forekommer relaps ≤ 12 mdr. efter seneste immunkemoterapi.

• Non-myeloablativ allogen HSCT skal overvejes til patienter som har progression efter autolog HCT, også i tilfælde af histologisk transformation.

• Myeloablativ allogen HSCT anvendes sjældent, men kan overvejes ved remissionsvarighed < 12 mdr. eller ved progressiv sygdom hos patient under 40 år.

• Non-myeloablativ allogen HSCT bør overvejes hos patienter med refraktært FL, som dog har udvist en vis grad af kemosensitivitet, og under hensyntagen til den samlede lymfombyrde og lymfomkinetik.

Patienten bør som udgangspunkt have opnået eller være i en stabil sygdomssituation, som forventes at kunne holde 3 måneder efter transplantation, hvor GVL effekt kan forventes. Patienter i behandlingskrævende, progressiv fase er ikke kandidater til non-myeloablativ HSCT .

Litteratur Sureda A, Zhang MJ, Dreger P, Carreras J, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma: A combined analysis on behalf of the Lymphoma Working Party of the EBMT and the LymphomaCommittee of the CIBMTR. Cancer. 2018 Apr 15;124(8):1733-1742. Avivi I, Montoto S, Canals C et al. Matched unrelated donor stem cell transplant in 131 patients with follicular lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. British Journal of Haematology 2009; 147: 719-28. Cassaday RD, Storer BE, Sorror ML, et al. Long-term outcomes of patients with persistent indolent B cell malignancies undergoing nonmyeloablative allogeneic transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21:281-7. Faulkner RD, Craddock C, Byrne JL, et al. BEAM-alemtuzumab reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation for lymphoproliferative diseases: GVHD, toxicity, and survival in 65 patients. Blood 2004; 103:428-34. Heinzelmann F, Bethge W, Beelen DW et al. Allogeneic heamatopoietic cell transplantation as a curative therapy for non-transformed follicular lymphoma. Bone Marrow Transplantation 2016; 50: 654-62. Khouri IF, Saliba, RM, Erwin WD et al. Nonmyeloablative allogeneic transplantation with or without 90yttrium ibritumomab tiuxetan is potentially curative for relapsed follicular lymphoma: 12-years results. Blood 2012, 119: 6373-6378. Klyuchnikov E, Bacher U, Kröger NM et al. Reduced-Intensity Allografting as First TransplantationApproach in Relapsed/Refractory Grades One and Two Follicular Lymphoma Provides Improved Outcomes in Long-Term Survivors. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21: 2091-9

76

Klyuchnikov E, Bacher U, Woo Ahn K et al. Long-term survival outcomes of reduced-intensity allogeneic or autologous transplantation in relapsed grade 3 follicular lymphoma. Bone Marrow Transplant 2016; 51:58-66 Kuruvilla J, Pond G, Tsang R et al. Favorable overall survival with fully myeloablative allogeneic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2008; 14: 775-82 Lunning MA, Migliacci JC, Hilden P et al. The potential benefit of allogeneic over autologous transplantation in patients with very early relapsed and refractory follicular lymphoma with prior remission duration of ≤12 months. Br J Haematol 2016;173:260-4.

Smith SM, Godfrey J, Ahn KW, DiGilio A, et al. Autologous transplantation versus allogeneic transplantation in

patients with follicular lymphoma experiencing early treatment failure. Cancer. 2018 Apr 12. Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, et al. An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 667-78 Robinson SP, Canals C, Luang JJ, et al. The outcome of reduced intensity allogeneic stem cell transplantation and autologous stem cell transplantation when performed as a first transplant strategy in relapsed follicular lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplant 2013; 48:1409-14. Robinson SP, Boumendil A, Finel H, et al. Reduced intensity allogeneic stem cell transplantation for follicular lymphoma relapsing after an autologous transplant achieves durable long term disease control. An analysis from the Lymphoma Working Party Of the EBMT. Ann Oncol 2016 Epub, ahead of print. Thomson KJ, Morris EC, Milligan D et al. T-cell-depleted reduced-intensity transplantation followed by donor leukocyte infusions to promote graft-versus-lymphoma activity results in excellent long-term survival in patients with multiply relapsed follicular lymphoma. J Clin Oncol 2010, 28: 3695-700. Tomblyn MR, Ewell M, Bredeson C, et al. Autologous vs. reduced intensity allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients with chemosensitive follicular non-hodgkin´s lymphoma beyond first complete respons or first partial response. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17: 1051-57. Villa D, Crump M, Panzarella T, et al. Autologous and allogeneic stem-cell transplantation for transformed follicular lymphoma: a report of the Canadian blood and marrow transplant group. J Clin Oncol 2013; 31:1164-71. Wirk B, Fenske TS, Hamadani M, et al. Outcomes of hematopoietic cell transplantation for diffuse large B cell lymphoma transformed from follicular lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20:951-9. Yano S, Mori T, Kanda Y et al. Kanto Study Group for Cell Therapy (KSGCT). Favorable survival after allogeneic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning regimens for relapsed/refractory follicular lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2015 50:1299-305.

77

Perifere T-Celle Lymfomer

Senest revideret: maj 2018

Introduktion: WHO klassifikationen beskriver mere end 20 forskellige mature (perifere) T celle neoplasier. Perifere T-celle lymfomer (PTCL) udgør en inhomogen og sjælden gruppe af NHL (10-15 %). Kan inddeles i primært nodale, primært cutane, primært ekstranodale samt leukæmiske sygdomme. Hyppigste subtype er PTCL not otherwise specified (NOS) som udgør ca. 50 % af alle PTCL, mens øvrige former er sjældne.

Prognosen varierer for subtyperne, men er generelt afhængig af IPI-score (Alder>60, Ekstranodal sygdom, Forhøjet LDH, WHO performance 2-4, Ann Arbor stadium III-IV).

PTCL har generelt en dårligere prognose end high-grade lymfomer med B fænotype, dog har de primært cutane varianter oftest et indolent forløb.

Guideline for behandling af perifere T-celle lymfomer kan findes i ESMO guidelines (1) samt på DLGs hjemmeside (2).

Autolog KMT (ASCT)

ASCT er indiceret ved 1. CR / PR i flere PTCL subtyper.

PRIMÆRT NODALE PTCL

PTCL-NOS

Flere retro- og prospektive fase II studier med ASCT for patienter i 1. PR/CR viser forbedret PF og OS (3-8)

Primær behandling for yngre/ HDT-egnede:

CHOEP-14 x6 (>60 år CHOP14x 6) med BEAM konsolidering i 1. PR/CR/CRu før ASCT.

Angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL)

Flere retro- og prospektive fase II studier med ASCT for patienter i 1. PR/CR viser forbedret PF og OS (3,9,10)

Primær behandling for yngre/ HDT-egnede:

CHOEP-14 x6 (>60 år CHOP14x 6) med BEAM konsolidering i 1. PR/CR/CRu før ASCT.

Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL)

78

Udgør 20-25 % af alle PTCL. ALCL findes i en primært cutan form med god prognose og i en systemisk form. Primært systemisk ALCL inddeles i den almindelige T/null variant og en sjælden B celle variant. ALK-positive ALCL T/null har en god prognose på konventionel kemoterapi (11).

Vi har tidligere beskrevet at ”hos patienter med højt IPI score eller i inkomplet 1. CR indikerer data at autolog stamcelletransplantation (ASCT) i 1. CR forbedrer OS og DFS”. Jeg ikke finde en reference der beskriver dette.

ALK-negative ALCL T/null har dårligere prognose end de ALK-positive ALCL på standard kemoterapi (12), men i det nordiske fase II studie (31 pat.) behandlet med CHOEP14 efterfulgt af AST up-front fandtes v. 5. år OS 73 % og PFS 64 %.

Der rapporteret tilfælde af ALK-neg ALCL karakteriseret ved gen-rearrangementer involverende DUSP22 genet og TP63 genet. Patienter med DUSP22 rearrangement er kendetegnet ved en særdeles favorabel overlevelse ved konventionel kemoterapi. TP63 rearrangement har derimod vist sig at være forbundet med et særdeles aggressivt og behandlingsrefraktært forløb. Hvis bekræftet vil disse fund kunne medføre ændret klinisk praksis.

ALK-pos: CHOEP 14 x6 eller CHOP-14x6-8

ALK-pos i >2. PR/CR er ASCT indiceret (11)

ALK-neg : CHOEP-14x6 efterfulgt af HDT-ASCT i 1. PR/CR/CRu

PRIMÆRT EKSTRANODALE PTCL

Intestinale T-celle lymfomer (EATL)

Retro- og prospektive fase II studier med ASCT for patienter i 1. PR/CR viser forbedret PF og OS (3,13,14)

I NLG-T-01 studiet indgik 21 EATL patienter, behandlet med CHOEP-14 x 6 efterfulgt af ASCT, hvor 5- års overlevelsen var 48% og progressionsfri overlevelse 38%. I et retrospektivt studie fra Nord-England blev 26 patienter behandlet med CHOP x 1 + IVE/MTX x 3 efterfulgt af ASCT. Fem-års overlevelsen var 60% og progressionsfri overlevelse 52%. Korteste follow-up tid i dette studie er ca 1 år.

1.linie yngre/HDT kandidat:

CHOEP-14x6 efterfulgt af HDT-ASCT i 1. PR/CR/CRu

79

Eller

CHOP x 1 + IVE/MTX x 3 efterfulgt af HDT-ASCT i 1. PR/CR/CRu

Hepato-splenisk T-celle lymfom (HSTCL)

Meget sjældent forekommende. Associeret til langvarig immunosuppressiv behandling. Prognosen er meget dårlig. I “International Peripheral TCell/NK Cell Lymphoma Study Lymphoma Study” fra 2008 var 5 års OS for patienter med HSTCL 7% og PFS 0%.

Et retrospectivt studie raporterer bedre overlevelse ved induktion med ICE eller IVAC i stedet for CHOP. Alle langtidsoverlevere (7 ud af 14) blev konsoliderert med ASCT eller KMT i 1. PR/CR (15)

Et retrospektivt studie raporterer bedre overlevelse ved KMT i forhold til ASCT (16)

Extranodal T/NK-celle lymfom, nasal type (ENKL)

Bedste resultater opnås med L-asparginase holdiger regimer. (17,18)

Ved lokaliserert sygdom (Ann Arbor I-II) med risikofaktorer, kan ASCT overvejes i 1. PR/CR.

Ved dissimineret sygdom (Ann Arbor III-IV) anbefales ASCT i 1. PR/CR. (19)

Subkutant panniculitis-like T-celle lymfom (SCTCL)

Oftetst indolent forløb, der kan behandles med enkleltstof behandlinger. CHOP- eller CHOP-lignende kemoterapi er det mest anvendte systemisk behandlingsregime ved aggressiv sygdom med CR-rater fra 30-55%. HDT har vist sig effektiv ved kemosensitiv dissemineret sygdom. (20,21)

PRIMÆRT CUTANE PTCL

Har oftest indolente recidiverende forløb

Ikke indiaktion for ASCT

LEUKÆMISKE T-CELLE LYMFOMER

80

En inhomogen gruppe med variabelt klinisk forløb. T-LGL er oftest indolent og transplantation kun sjældent indiceret. For de øvrige histologiske varianter er prognosen generelt dårlig med konventionel kemoterapi og ASCT

Allogen KMT Allogen transplatation er ofte indiceret ved kemosensitivt relaps af PTCL De fleste studier har inkluderet flere subtyper af PTCL. Adskillige studier har påvist Graft versus Lymfom effekt. Et retrospektivt studie har ikke fundet forskel på overlevelsen imellem MAC og RIC regimer (22).

Et Tysk studie rapporterer PFS 46 % og OS 48 % v. 12 mdr. for 66 patienter med varierende PTCL histologi (23).

Den franske studiegruppe har rapporteret 77 tidligere behandlede PTCL-patienter som gennemgik allo-KMT de fleste som MAC, 5 års PFS var 53 % og TRM 33 %. For subgruppen med AITL var resultaterne særdeles lovende med 5 års OS på 80 % (24)

Et Italiensk retrospektivt studie (52 patienter, varierende histologi, alle RIC konditionering) viste PFS 50 %, OS 40% og NRM 12% efter 5 år.(25)

Under de enkelte subtyper nævnes referancer med særlig fokus på den enkelte sygdom.

PTCL-NOS

En serie på 17 patienter med relapse/ refraktær PTCL – overvejende PTCL NOS og ALK- ALCL – behandlet med RIC-KMT viste en 3-års overlevelse og relapsfri overlevelse på 81 % og 62 %. TRM efter 2 år var 6 %. I studiet blev der observeret effekt af DLI, hvilket tolkes som evidens for en GVL-effekt.(26)

Transplantationsegnede Patienter som tidligere har modtaget ASCT og som responderer på salvage kemoterapi bør konsolideres med KMT.

AITL

Et retrospektive studie (45 patienter, 25 MAB og 20 RIC) viste PFS og OS ved 3 år på 66 % og 64 %. Bedst for patienter med response på induktionsterapi og i god performance, ingen forskel på konditionering (27).

Transplantationsegnede Patienter som tidligere har modtaget ASCT og som responderer på salvage kemoterapi bør konsolideres med KMT.

81

ALCL

Et retrospektivt studie hos børn og unge med recidiv af ALCL, tyder på at MAC allo-KMT hos denne subgruppe har lav TRM og høj PFS og OS (28)

Transplantationsegnede Patienter som tidligere har modtaget ASCT og som responderer på salvage kemoterapi bør konsolideres med KMT.

Intestinale T-celle lymfomer

Transplantationsegnede Patienter som tidligere har modtaget ASCT og som responderer på salvage kemoterapi bør konsolideres med KMT.

Hepato-splenisk T-celle lymfom

Et retrospectivt studie raporterer bedre overlevelse ved induktion med ICE eller IVAC i stedet for CHOP. Alle langtidsoverlevere (7 ud af 14) blev konsoliderert med ASCT eller KMT i 1.PR/CR (15)

Et retrospektivt studie raporterer bedre overlevelse ved KMT i forhold til ASCT (16)

Transplantationsegnede patienter i 1. PR/CR bør ovevejes konsolideret med KMT.

Extranodal T/NK-celle lymfom, nasal type

KMT har vist langvarig remission i patienter med relaps eller refraktær sygdom.(29,30)

KMT kan overvejes i relaps situationer.

Subkutant panniculitis-like T-celle lymfom

Recidivbehandling/allo kandidat

Få patienter er behandlet med allogen KMT, og mulig GvL-effekt ved minitransplantation er rapporteret. (31)

PRIMÆRT CUTANE PTCL

Har oftest indolente recidiverende forløb.

82

Der er kasuistiske meddelelser om en GVL effekt ved avanceret/refraktær cutane PTCL og mycosis fungoides. Et Cochrane review på avancerede cutane T-celle lymfomer konkluderer at allo-KMT er lovende og bør overvejes hos egnede patienter. Imidlertid pointeres behovet for randomiserede kliniske studier. Data er begrænsede og mini-KMT må indtil videre anses for lovende men bør præferentielt foregå i protokolleret form.

Ved refraktær Cutan PTCL kan KMT overvejes (32)

Rekommandationer for KMT for nodale perifere T-celle lymfomer

Diagnose 1. CR 2. CR Refraktær

ALCL ALK + (højt IPI – score eller inkomplet 1. CR: AST)

AST MAC-KMT kan overvejes

hos børn

AST og mini-KMT er eksperimentel men kan

overvejes

ALCL ALK - AST

(mini-KMT er eksperimentel men kan overvejes for pt.

med højt IPI eller inkomplet 1. CR)

mini-KMT er lovende og kan overvejes.

MAC-KMT kan overvejes hos børn

-

PTLC NOS AST mini-KMT er lovende og kan overvejes hos

responderende patienter

-

AITL AST Allo-KMT kan overvejes hos yngre i 2.CR

Mini-KMT kan overvejes hos ældre> 40 år i 2. CR

2. AST kan overvejes hvis der har været langvarig remission på 1.

linjebehandling og KMT ikke er

aktuelt

Enteropati-associeret T-celle lymfom

AST Mini-KMT

Hepatosplenisk T-celle KMT eller mini-KMT overvejes (også for patienter

i PR)

AST for patienter i CR uden donor

KMT eller mini-KMT for patienter, der tidligere har

gennemgået AST

Ekstranodal NK/T-celle lymfom:

Ekstranasal stadium 1-IV, Nasal st. I/II med

risikofaktorer, stadium III-IV

Overvej AST i 1. CR

Mini-KMT

Øvrige PTLC - mini-KMT er lovende og kan overvejes.

-

83

1. F. d'Amore. Peripheral T-cell lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-

up. Annals of Oncology, Volume 26, Issue suppl_5, 1 September 2015, Pages v108–v115,

2. Dansk lymfom gruppe: ANBEFALINGER FOR DIAGNOSTIK OG BEHANDLING AF PERIFERE T-CELLE LYMFOMER

(PTCL)

3. d`Amore F, Relander T, Lauritzsen GF et al. Up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell

lymphoma: NLG-T-01. J Clin Oncol 2012; 30: 3093-3099.

4. Reimer et al, 2004

5. Jantunen et al 2004

6. High dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with peripheral T-cell lymphoma

not achieving complete response after induction chemotherapy. The GEL-TAMO experience. Rodriguez J,

Haematologica. 2003 Dec;88(12):1372-7.

7. Rodriguez 2007

8. Laport 2010 (rewiew)

9. Kyriakou C, Canals C, Goldstone A et al. High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation of outcome –

Lymphoma Working Party of the European Group for blood and marrow transplantation. J Clin Oncol 2008; 26:

218-224

10. Prolonged survival of patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma after high-dose chemotherapy and

autologous stem cell transplantation: the GELTAMO experience. Rodríguez J; Grupo Español de

Linfomas/Trasplante Autólogo de Médula Osea. Eur J Haematol. 2007 Apr;78(4):290-6.

11. Anaplastic large cell lymphoma, ALK-negative. Ferreri. Crit Rev Oncol Hematol. 2013 Feb;85(2):206-15. doi:

10.1016/j.critrevonc.2012.06.004. Epub 2012 Jul (Review).

12. Anaplastic large cell lymphoma, ALK-positive. Ferrei. Crit Rev Oncol Hematol. 2012 Aug;83(2):293-302. doi:

10.1016/j.critrevonc.2012.02.005. Epub 2012 Mar 21. (Review).

13. Sieniawski M. Evaluation of enteropathy-associated T-cell lymphoma comparing standard therapies with a novel

regimen including autologous stem cell transplantation. Blood. 2010 May 6;115(18):3664-70.

14. Jantunen E. Autologous stem cell transplantation for enteropathy-associated T-cell lymphoma: a retrospective

study by the EBMT. Blood. 2013 Mar 28;121(13):2529-2532.

15. Voss et al. Intensive Induction Chemotherapy Followed by Early High-Dose Therapy and Hematopoietic Stem Cell

Transplantation Results in Improved Outcome for Patients with Hepatosplenic T-Cell Lymphoma: A Single

Institution Experience. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, Vol. 13, No. 1, 2013

16. Tanase. Allogeneic and autologous stem cell transplantation for hepatosplenic T-cell lymphoma: a retrospective

study of the EBMT Lymphoma Working Party. Leukemia. 2015 Mar;29(3):686-8. doi: 10.1038/leu.2014.280. Epub

2014 Sep 19.

17. Jaccard A, Gachard N, Marin B et al. Efficacy of L-asparaginase with methotrexate and dexamethasone

(AspaMetDex regimen) in patients with refractory or relapsing extranodal NK/T-cell lymphoma, A phase 2 study.

Blood 2011;117:1834-1839.

18. Yamaguchi M, Kwong YL, Kim WS et al. Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV,

relapsed, or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: The NK Cell Tumor Study Group

study. J Clin Onc 2011;29:4410-6.

19. Yhim HY. Clinical Outcomes and Prognostic Factors of Up-Front Autologous Stem Cell Transplantation in Patients

with Extranodal Natural Killer/T Cell Lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Sep;21(9):1597-604. doi:

10.1016/j.bbmt.2015.05.003. Epub 2015 May 8.

84

20. Willemze R, Jansen PM, Cerroni L, et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classification,

and prognostic factors: an EORTC Cutaneous Lymphoma Group Study of 83 cases. Blood 2008;111(2):838-845.

21. Go RS, Wester SM. Immunophenotypic and molecular features, clinical outcomes, treatments, and prognostic

factors associated with subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma. A systematic analysis of 156 patients

reported in the literature. Cancer. 2004;101:404-413.

22. Smith SM. Hematopoietic cell transplantation for systemic mature T-cell non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol.

2013 Sep 1;31(25):3100-9. doi: 10.1200/JCO.2012.46.0188. Epub 2013 Jul 29.

23. Schmitz N. Autologous or allogeneic transplantation in B- and T-cell lymphomas. (reference 95) Best Pract Res Clin

Haematol. 2012 Mar;25(1):61-73. doi: 10.1016/j.beha.2012.01.007. Epub 2012 Feb 25. Review

24. Le Gouill S. Graft-versus-lymphoma effect for aggressive T-cell lymphomas in adults: a study by the Société

Francaise de Greffe de Moëlle et de Thérapie Cellulaire. J Clin Oncol. 2008 May 10;26(14):2264-71. doi:

10.1200/JCO.2007.14.1366. Epub 2008 Apr 7.

25. Dodero A. Allogeneic transplantation following a reduced-intensity conditioning regimen in relapsed/refractory

peripheral T-cell lymphomas: long-term remissions and response to donor lymphocyte infusions support the role

of a graft-versus-lymphoma effect. Leukemia. 2012 Mar;26(3):520-6. doi: 10.1038/leu.2011.240. Epub 2011 Sep

9.

26. Corradini P. Graft-versus-lymphoma effect in relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin's lymphomas after reduced-

intensity conditioning followed by allogeneic transplantation of hematopoietic cells. C.J Clin Oncol. 2004 Jun

1;22(11):2172-6.

27. Kyriakou C, Canals C, Finke J et al. Allogenic stemm cell transplantation is able to induce long-term remission in

angioimmunoblastic T-cell lymphoma: a retrospective study from the Lymphoma Working Party of the European

Group for blood and marrow transplantation. J Clin Oncol 2009; 27: 3951-3958.

28. Woessmann W. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in relapsed or refractory anaplastic large cell

lymphoma of children and adolescents--a Berlin-Frankfurt-Münster group report. Br J Haematol. 2006

Apr;133(2):176-82.

29. Ennishi D, Maeda Y, Fujii N et al. Allogenic hematopoietic stem cell transplantation for advanced extranodal

natural killer/T-cell lymphoma, nasal type. Leuk Lymphoma 2011;52:1255-1261.

30. Li M. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation as a salvage strategy for relapsed

or refractory nasal NK/T-cell lymphoma. Med Oncol. 2011 Sep;28(3):840-5. doi: 10.1007/s12032-010-9532-1.

Epub 2010 Apr 23.

31. Yuan L, Sun L, Bo J et al. Durable remission in a patient with refractory subcutaneous panniculitis-like T-cell

lymphoma relapse after allogenic hematopoietic stem cell transplantation through withdrawal of cyclosporine.

Ann Transplant. 2011;16:135-8.

32. Schmitz N, Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for T-cell lymphomas. Blood. 2018 Apr 26.

pii: blood-2018-01-791335. doi: 10.1182/blood-2018-01-791335.

85

86

Hodgkin Lymfom (HL)

Senest revideret: maj 2018

Primær behandling af HL Stamcelletransplantation har ikke nogen plads efter opnåelse af 1. CR ved HL uafhængig af stadie på diagnosetidspunktet, da prognosen generelt er god selv ved avanceret sygdom ved debut. Dette dokumenteret ved randomiseret studie, som ikke viste fordel ved høj dosis kemoterapi (HDT) med autolog stamcelletransplantation (ASCT) efter opnåelse af 1. CR (Federico 2003).

Relaps efter primær behandling HDT-ASCT er bedre end standard kemoterapi ved relaps (Linch 1993,Schmitz 2002), og er

standard behandling, uafhængig af stadie ved recidiv, hos HL recidiv patienter med alder 65 år i god PS og uden tilstedeværelse af væsentlig co-morbiditet. For patienter med kemoterapifølsomt recidiv kan der ved HDT-ASCT forventeligt opnås en progressionsfri overlevelse efter 3-4 år på ca. 60%, dog afhængig af tilstedeværelse risikofaktorer.

Primær refraktær sygdom Ved manglende opnåelse af CR ved interim PET-CT i 1. behandlingsserie skal muligheden for dosiseskalering ved den resterende del af 1. linje behandlingen overvejes (se HL behandlingsrekommandation på www.lymphoma.dk). Ved primær refraktær sygdom efter endt 1. linje behandling er prognosen dårlig.HDT-ASCT er bedst dokumenterede valg hvor ca. 1/3 helbredes (Constant 2003). Såfremt det behandlingsrefraktære lymfom kan dækkes af et strålefelt, skal kurativt intenderet stråleterapi dog overvejes i stedet. Konsolidering efter ASCT Patienter med klassisk (CD30+) HL med høj risiko for recidiv efter ASCT kan tilbydes konsolidering med op til 16 serier Brentuximab Vedotin (BV). Denne rekommandation baseres på Aethera studiet (Moskowitz 2015). Opdaterede resultater af dette studiet viser at effekten af BV konsolidering er længerevarende, med en bedring i PFS på 18-20% 3 år efter sidste patient i studiet blev randomiseret (Sweetenham 2015). Subgruppeanalyser har vist at BV konsolideringen efter HDT-ASCT specielt har gunstig effekt hvis der ikke kan opnås CR efter induktionsbehandlingen før HDT-ASCT (vurderet ved PET-CT). For PET negative patienter kan BV konsolidering dog fortsat overvejes ved tilstedeværelse af minimum 2 af 3 risiko faktorer: • Relaps < 12 måneder efter 1 linje behandling eller primært refraktær sygdom. • Extranodal sygdom på relapstidspunktet. • To eller flere tidligere relapsbehandlinger. Recidiv efter HDT-ASCT På nuværende tidspunkt er der ikke klarhed over hvilken behandlingsstrategi, som er mest hensigtsmæssig i denne situation. Disse patienter skal så vidt muligt tilbydes inklusion i kliniske protokoller.

87

Traditionelt har man forsøgt at bringe patienten i fornyet CR for efterfølgende at kunne gennemføre et allo-hæmatologisk stamcelle transplantations (HCT) forløb. Mulighederne for at bringe patienterne i fornyet CR er de seneste år blevet bedret efter mulighederne for anvendelse af BV & PD-1/PDL1 inhibitorer (Ansell 2015). Nivolumab godkendt i Dk på denne indikation, såfremt sygdommen er BV refraktær. Hvor mange patienter der kan helbredes eller bringes i en langvarig stabil fase med disse behandlinger er usikker pga. kortvarig observation, men data dog lovende. Hvorvidt der skal tilbydes konsoliderende allo-HCT må vurderes efter individuelt skøn. CheckMate 205 er foreløbig den største opgørelse af Nivolumab behandlede patienter med relaps efter HDT-HSCT (243 patienter), hvor der blev demonstreret flotte responsrater, observationstiden dog kort. 44 af disse patienter gennemførte efterfølgende allo-HCT, hvor Nivolumab behandling ikke så ud til at forværre terapi relateret mortalitet (TRM) og GVHD. Ganske interessant var snart halvdelen af patienter ikke i CR før allo-HCT, men havde tilsyneladende fortsat et godt respons af behandlingen. Det skal bemærkes at disse data er med kort follow-up og repræsentere en yderst selekteret patient population, hvorfor man bør vurdere data med forbehold (Armand 2018).Standard allo-HCT er ikke indiceret pga. høj TRM på 48-61% ved HL (Sureda 2008). Reduced-intensity conditioning (RIC) allo-HCT er forbundet med mindre, men dog betydelig, TRM på 15-33 % og 3-4 års overlevelsen på 32-64 % og progressionsfri overlevelse (PFS) på 22-39 % (Sureda 2012). Kemoterapifølsomhed og opnåelse af CR forud for transplantationen er forbundet med bedre overlevelse. Risikofaktorer for dårligere overlevelse og lav PFS fremgår af en retrospektiv EBMT opgørelse af 285 patienter behandlet med RIC allo-HCT: kemoterapirefraktær sygdom, dårlig performance status og mandlig recipient/kvindelig donor. Således var 3-års overlevelsen 56 % hvis ingen af risikofaktorerne var til stede mod 25 % ved tilstedeværelse af 1-2 risikofaktorer (Robinson 2009). Patienter der havde fået deres relaps indenfor 6 mdr. efter HDT-ASCT havde en yderst dårlig overlevelse. HL relapsrisikoen efter RIC allo-HCT er betydelig (44-63 % efter 3-5 år). Et større registerstudie under EBMT har vist at Haploidentisk donor kan anvendes, da der ikke er vist forskel i hverken PFS eller OS, sammenlignet med anvendelse af søskende eller MUD donor (Martinez 2017), flere kliniske studier har vist lovende resultater for Hodgkin lymfom patienter efter anvendelse af haploidentisk donor med 4års PFS på 63% (Burroughs 2008, Raiola 2014) og relapsrate på 31%. Dog er det nødvendigt at give yderligere GVHD profylakse i form af post-transplantations højdosis cyclofosfamid når haploidentisk donor anvendendes. Fordelene ved anvendelse af haploidentisk familiedonor er at en egnet donor er næsten altid tilgængelig (søskende, forældre, barn), donor kan mobiliseres/benyttes hurtigere end en fremmed donor fra et register og bedre mulighed for at få flere celler fra samme donor, inkl. donorlymfocytter. Ulempen er at knoglemarvshøst af donor i fuld anæstesi (foreløbigt anvendes kun KM-høst produkter i Dk) og begrænset klinisk erfaring. Recidiv efter RIC allo-HCT: Donor leukocyt infusion (DLI) en mulighed, hvor der er beskrevet klinisk respons hos ca. 40 % og CR/PR hos 29-32 % og ca. 25 % med varigt respons. DLI kan således overvejes såfremt der ikke er behandlingskrævende GvH og grundsygdommen forinden kan bringes i en stabil fase.

88

Anvendelse af PD-1/PDL1 inhibitorer behandling er sket i begrænset omfang, men vist lovende resultater med høje responsrater, opblusning i GVHD ses dog ofte, specielt hos patienter med tidligere GVHD (Herbaux 2017, Haverkos 2017)

Rekommandation

Primær behandling af Hodgkin lymfom Ingen indikation for konsoliderende

HDT-ASCT

1. recidiv efter primær behandling eller

primær behandlingsrefraktær Hodgkin

lymfom

Indikation for HDT-ASCT hos yngre

patienter uden væsentlig co-

morbiditet. Efterfuldt af BV

konsolidering ved risikofaktorer.

OBS. overvej mulighed for kurativt

intenderet stråleterapi ved primær

refraktær Hodgkin lymfom.

Recidiv efter HDT-ASCT Fornyet remission med Brentuximab

Vedotin kan opnås, hvis ikke kan

patienten tilbydes PD-1/PDL1

inhibitorer behandling. Evt.

konsolidering med RIC allo-HCT må

vurderes efter individuelt skøn.

Recidiv efter RIC allo-HCT DLI en mulighed.

PD-1/PDL1 inhibitorer behandling

må overvejes.

Referencer Ansell SM, et al. PD-1 blockade with Nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 2015; 372(4): 311-9. Armand P., et al. Nivolumab for ralapsed/refractory classic hodgkin lymphoma after failure of autologous hematopoitic cell transplantation: extended follow-up of multicohort single-arm phase II Checkmate 205 trial. JCO, 2018 may, 14, 1128 - 39 Burroughs LM., et al. Comparison of outcomes of HLA-matched related, unrelated, or HLA-haploidentical related hematopoietic cell transplantation following nonmyeloablative conditioning for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 Nov;14(11):1279-87

89

Constans,M., et al. Autologous stem cell transplantation for primary refractory Hodgkin's disease: results and clinical variables affecting outcome. Ann.Oncol. 2003, 14, 745-751.

Federico,M., et al. High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional therapy for patients with advanced Hodgkin's lymphoma responding to front-line therapy. J.Clin.Oncol.2003, 21, 2320-2325.

Haverkos BM., et al. PD-1 blockade for relapsed lymphoma post allogeneic hematopoietic cell transplant: high response rate but frequent GVHD. Blood 2017, 130: 221-28.

Herbaux C., et al. (2017) Efficaty and tolerability of nivolumab after allogeneic transplantation for relapsed Hodgkin lymphoma. Blood 2017, 129: 2471 -78.

Linch,D.C., et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet, 341, 1993, 1051-1054. Martinez C., et al. Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Post cyclophosphamide-based haploidentical transplantation as alternative to matched sibling or unrelated donor transplantation for Hodgkin lymphoma: a registry study of the Lymphoma Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2017; 35, 3425 – 32. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, Agura E, Holowiecki J, Abidi MH, Chen AI, Stiff P, Gianni AM, Carella A, Osmanov D, Bachanova V, Sweetenham J, Sureda A, Huebner D, Sievers EL, Chi A, Larsen EK, Hunder NN, Walewski J. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin's lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2015; 385: 1853-1862. Schmitz,N., et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial. Lancet 2002, 359, 2065-2071. Raiola A., et al. Unmanipulated haploidentical BMT following non-myeloablative conditioning and post-transplantation CY for advanced Hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2014 Feb;49(2):190-4.

Robinson, S.P. et al. Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell translantation for Hodgkin’s lymphoma: identification of prognostic factors predicting outcome. Haematologica 2009, 94, 230-238.

Sureda, A. et al. Reduced-Intensity Conditioning Compared with conventional alogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2008, 26, 455-462

Sureda A, Canals C, Arranz R, Caballero D, Ribera JM, Brune M, Passweg J, Martino R, Valcarcel D, Besalduch J, Duarte R, Leon A, Pascual MJ, Garcia-Noblejas A, Lopez CL, Xicoy B, Sierra J, Schmitz N. Allogeneic stem cell transplantation after reduced intensity conditioning in patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. Results of the HDR-ALLO study - a prospective clinical trial by the Grupo Espanol de Linfomas/Trasplante de Medula Osea (GEL/TAMO) and the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2012; 97: 310-317. Sweetenham, J., Walewski, J., Nademanee, A., Masszi, T., Agura, E., Holowiecki, J., Abidi, M. H., Chen, A. I., Stiff, P., Viviani, S., Carella, A., Osmanov, D., Bachanova, V., Sureda, A., Huebner, D., Larsen, E. K., Hunder, N. N., and Moskowitz, C. H., Updated efficacy and safety data form the AETHERA trial of consolidation with brentuximab vedotin after autologous stem cell transplant (ASCT) in Hodgkin lymphoma patients at high risk of relaspe. Blood 2015; 126: 3172-

90

Svær erhvervet aplastisk anæmi (SAA)

Senest revideret: maj 2018

Definition: Hypoplastisk knoglemarv kombineret med mindst 2 af følgende fund i perifert blod: 1: Neutrofile granulocytter < 0,5 Mia/l. 2: Thrombocytter < 20 Mia/l 3: Reticulocytter < 20 Mia/l, svarende til < 1% af antallet af erytrocyter efter korrektion for hæmatokrit. SAA skal skelnes fra Fanconis anæmi, som er en differentialdiagnose hos yngre patienter. Behandling Immunsuppression Antithymocytglobulin (ATG) eller antilymfocytglobulin (ALG) og ciclosporin (CyA) har hver for sig vist sig effektive i behandlingen af SAA. Kriterier for respons:

• Intet respons (NR): Kriterier for SAA stadig opfyldt.

• Delvist respons (PR): Uafhængighed af transfusioner. Kriterier for SAA ikke længere tilstede. Opfylder ikke kriterierne for komplet respons.

• Komplet respons (CR): Hæmoglobin normaliseret. Neutrofile granulocytter >1,5 Mia/l. Thrombocytter > 150 Mia/l.

Optimalt respons er opnået ved kombination af ATG/ALG, CyA og intermediær dosis corticosteroid. I et randomiseret studie er responsraten ved brug af heste-ATG (ATGAM) vist klart højere end ved kanin-ATG (Thymoglobulin) (Scheinberg, 2011). Den understøttende behandling inkluderer eventuelt G-CSF. Mediantiden til opnåelse af partielt eller komplet respons er 2-4 måneder. Sandsynligheden for at opnå respons er ringe, hvis neutrocyttallet 3 måneder efter start på behandling fortsat er < 0,2 Mia/l (uden G-CSF).Det tilsvarende tal for patienter i G-CSF behandlinger < 5 Mia/l. To behandlingsserier givet med 3 måneders mellemrum kan være nødvendige for at opnå respons. En nylig opgørelse af 465 patienter registrerede 13% med komplet respons og 72 med partielst respons efter ATGAM og CyA (LaTour 2018). 65% holdt respons efter 12 mdr., 16% gik til KMT. 2-års OS var 90%. Prediktorer for dårligt respons og prognose var PMN<0.5 mia/l, >6 mdr fra dx til IST og mandligt køn. Af de overlevende patienter udvikler 35 % klonal hæmatologisk sygdom efter 8 år, heraf 15 % MDS og 10% symptomgivende PNH. Allogen KMT

HLA-identisk søskendedonor I et materiale omfattende 81 patienter, der blev transplanteret i Seattle med HLA-identisk søskendedonor i perioden1988-2004 efter konditionering med cyclophosphamid kombineret med ATG er opnået 5 års-overlevelse på 88 % for en patientgruppe i alderen 2 – 63 år (medianalder 25 år), hvoraf 17% tidligere var forsøgt behandlet med Cyclosporin-ATG immunsuppression uden resultat (Kahl et al 2005). I en nylig europæisk retrospektiv undersøgelse omfattende 269 patienter over 30 år med HLA identisk søskende donorer fandtes marginalt signifikant bedre 5 års

91

overlevelsessandsynlighed for en gruppe patienter (N= 30), der blev konditioneret med fludarabin-cyclophosphamid ATG, versus en kontrolgruppe (N= 239), der blev konditioneret med Cyclophosphamid-ATG (Maury et al, 2009). I Danmark er overlevelsen blandt patienter MRD-transplanteret efter år 2000 97%, med en median observationstid på 3,7 år, og ved brug af Cyclophosphamid-ATG, n=21 (Mortensen2016).

Alternativ donor Europæiske registerdata omfattende 100 patienter, der blev transplanteret med stamceller fra ubeslægtet donor (overvejede stamceller fra knoglemarv; overvejende 8 locus allelmatch) fandtes en samlet sandsynlighed for 5 års overlevelse på 75%. Konditioneringen bestod enten i Fludarabin-cyclophosphamid-ATG (FCA) eller det samme regime suppleret med TBI 2Gy (FCA-TBI). I den førstnævnte gruppe (N= 52) var 5-års overlevelsen 73 %, med en markant alderseffekt (87% versus 60% for patienter henholdsvis under og over 13 år). I den sidstnævnte gruppe (N=48) var overlevlsen 79% uafhængig af alderen i et aldersinterval fra 0 – 53 år (median 27 år). I gruppen af patienter under 13 år var der ingen forskel på de to konditioneringsregimer med hensyn til overlevelse (Bacigalupo et al 2010). En retrospektiv undersøgelse fra Seattle, der var baseret på mindre restriktive kriterier for HLA-forlig, viste med konditionering omfattende Cyclophosphamid-TBI,2Gy-ATG en 3-års overlevelse på 56% efter KMT med donor, der var identisk på antigen-niveau for HLA-A og -B og allel-identisk for DR. I en nylig undersøgelse omfattende børn i alderen 1,3 – 18,4 år ( mediant 9,4 år) er fundet overlevelsesresultater på omkring 90%, uafhængigt af om donor var en HLA-identisk søskende eller en alternativ donor. I Danmark er overlevelsen blandt patienter MUD-transplanteret efter år 2000 95%, med en median observationstid på 4 år, og ved brug af Cyclophosphamid-ATG-2Gy TBI,. Et EBMT-studie fra 2015 omfattende 950 patienter med søskendedonor og 508 patienter med MUD fandt at der var højere incidens af akut og kronisk GVHD ved MUD-transplantationer, men ikke statistisk forskel i overlevelse (Bacigalupo, 2015). Transplantation med navlesnorsblod har tidligere vist så dårlige resultater at det bled frarådet (LaTour 2010), men nyere opgørelser har vist 1 års OS på 88%, hvorfor UCB-transplantation kan overvejes i tilfælde uden tilgængelig MRD eller MUD donor.

92

Rekommendationer

Donor Alder Primært behandlingsvalg Sekundært behandlingsvalg

HLA-identisk søskende

< 40 år

Allogen KMT NB* Immunsuppression NB*

HLA-identisk søskende

40-55 år

Allogen KMT og immunsuppression er formentlig ligeværdige

Allogen KMT, hvis patienten ikke har opnået komplet eller delvist respons 3 måneder efter start på immunsuppression

HLA-identisk søskende

> 55 år

Immunsuppression Allogen KMT kan overvejes til udvalgte patienter, hvis gentagne serier af immunsuppression er uden effekt.**

Alternativ donor

< 20 år

Allogen KMT NB* Immunsuppression NB*

Alternativ donor

20-55 år

Immunsuppression Allogen KMT, hvis patienten ikke har opnået komplet eller devist respons 6 måneder efter start på immunosuppression **

Alternativ donor

> 55 år

Immunsuppression Allogen KMT kan overvejes til udvalgte patienter, hvis gentagne serier af immunsuppression er uden effekt.**

*NB: I de tilfælde, hvor allogen KMT er indiceret som primær behandling, anbefales, at donorsøgning påbegyndes, så snart diagnosen er stillet, og at henvisning til transplantation sker, så snart der er fundet en donor. ** I de tilfælde, hvor allogen KMT er indiceret som sekundært behandlingsvalg gælder følgende: Meget lavt granulocyttal og/eller manglende respons 3 måneder efter start på immunosuppression taler for at starte søgning efter ubeslægtet donor allerede efter 3 måneder, dvs. efter en serie immunosuppression. For at undgå allo-immunisering skal alle patienter med SAA, der kan blive kandidater til behandling med allogen KMT, have blodtransfusion med leukocytfiltreret blod. Transplantat. Da man ønsker at undgå akut og kronisk GVHD foretrækkes stamceller fra knoglemarv frem for stamceller fra perifert blod. (Eapen, Blood,2011). Navlesnorsprodukt kan benyttes, men ikke som førstevalg. Referencer Definition

93

Bacigalupo A, Hows J, Gluckman E. Bone Marrow Transplantation (BMT) versus immune suppression for the treatment of severe anaemia (SAA): A report of the EBMT SAA working party. Br J Haematol 70: 177-182, 1988. Immunsuppression Frickhofen N, Kaltwasser JP, Schrezenmeier H. Treatment of aplastic anemia with antilymphocyte globulin and methylprednisolone with or without cyclosporine. New Engl J Med 324: 1297-1304, 1998. Scheinberg P, Nunez O, Weinstein B, Scheinberg P, Biancotto A, Wu CO, Young NS. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. N Engl J Med. 2011 Aug 4;365(5):430-8. Peffault de Latour R, Tabrizi R, Marcais A, Leblanc T, Lamy T, Mohty M, Tavitian S, Jubert C, Pasquet M, Galambrun C, Nguyen S, Cahn JY, Braun T, Deconinck E, Bay JO, Sicre de Fontbrune F, Barraco F, Socié G. Nationwide survey on the use of horse antithymocyte globulins (ATGAM) in patients with acquired aplastic anemia: A report on behalf of the French Reference Center for Aplastic Anemia. Am J Hematol. 2018 May;93(5):635-642. doi: 10.1002/ajh.25050. Tidlige KMT-resultater Bacigalupo A, Brand R, Oneto R. Treatment of acquired severe aplastic anemia: Bone marrow transplantation compared with immunosuppressive therapy - the european group for blood and marrow transplantation experience. Seminars in Hematol 37: 69-80, 2000. Bacigalupo A, Oneto R, Bruno B. Current results of bone marrow transplantation in patients with acquired severe aplastic anemia. Acta Haematol 103: 19-25, 2000. Passweg JR, Pérez WS, Eapen M, Camitta BM, Glückman E, Hinterberger W, Hows JM, Marsh JCW, Pasquini R, Schrezenmeier H, Socie G, Zhang M-J, Bredeson C. Bone marrow transplants from mismatch related and unrelated donors for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplantation 37: 641-9, 2006. Nyere KMT-resultater Storb R, Blume KG, O’Donnell MR, Chauncey T, Forman SJ, Deeg HJ, Hu WW, Appelbaum FR, Doney K, Flowers ME, Sanders J, Leisenring W. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin in condition patients with aplastic anemia for allogeneic marrow transplantations: the experience in four centers. Biol Blood Marrow Transplant 7: 39-44, 2001. Kahl C, Leisenring W, Deeg HJ, Chauncey TR, FlowersM E, Martin PJ, Sanders JE, Storb R. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin as a conditioning regimen for allogeneic marrow transplantation in patients with aplastic anaemia: a long-term follow-up. Br J Haematol 130: 747-51, 2005. Deeg HJ, Seidel K, Casper J, Anasetti C, Davies S, Gajewski JL, Te M, Ramsey N, Harris RE, Castro-Malaspina H, Collins R, Champlin Schoch G, King R, Howe C. Marrow transplantation from unrelated donors for patients with severe aplastic anemia who have failed immunosuppressive therapy. Biol Blood Marrow Transplant 5: 243-252, 1999, Maury S, Bacigalupo A, Anderlini P, Aljurf M, Marsh J, Socié G, Oneto R, Passweg JR. Improved outcome of patients older than 30 years receiving HLA-identical sibling hematopoietic stem cell transplantation for severe acquired aplastic anemia using fludarabine-based conditioning: a comparison with conventional conditioning regimen. Haematologica 94: 1312-15, 2009.

94

Bacigalupo A, Locatelli F, Lanino E, March J, Socié, Maury S, Prete A, Locasciulli A, Cesaro S, Passweg J. Fludarabine, cyclophosphamide and anti-thymocyte globulin for alternative donor transplants in acquired severe aplastic anemia: a report from the EBMT-SAA working Party. Bone Marrow Transplantation 36: 947-50, 2005. Bacigalupo A, Socié G, Lanino E, Prete A, Locatelli F, Locasciulli A, Cesaro S, Shimoni A, Marsh J, Brune M, Van Lint MT, Oneto R, Passweg J. Fludarabine, cyclophosphamide, antithymocyte globulin, with or witout low dose total body irradiation, for alternative donor transplants, in acquired severe aplastic anemia: a retrospective study from the EBMT-SAA working party. Haematologica 95: 976-82, 2010. Kennedy-Nasser AA, Leung KS, Mahajan A, Weiss HL, Arce JA, Gottschalk S, Carrum G, Khan SP, Heslop HE, Brenner MK, Bollard CM, Krance RA. Comparable Outcomes of matched-related and alternative donor stem cell transplantation for pediatric severe aplastic anemia Biol Blood Marrow Transplant 12: 1277-84, 2006. Eapen M, Le Rademacher J, Antin JH, Champlin RE, Carreras J, Fay J, Passweg, JR, Tolar J, Horowitz MM, Marsh JC, Deeg HJ. Effect of stem cell source on outcomes after unrelated donor transplantation in severe aplastic anemia. Blood. 2011 Sep 1;118(9):2618-21. Mortensen BK, Jacobsen N, Heilmann C, Sengeløv H. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for severe aplastic anemia: similar long-term overall survival after transplantation with related donors compared to unrelated donors. Bone Marrow Transplant. 2016 Feb;51(2):288-90. doi: 10.1038/bmt.2015.231. Bacigalupo A, Socié G, Hamladji RM, Aljurf M, Maschan A, Kyrcz-Krzemien S, Cybicka A, Sengelov H, Unal A, Beelen D, Locasciulli A, Dufour C, Passweg JR, Oneto R, Signori A, Marsh JC; Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood Marrow Transplantation (WPSAA-EBMT). Current outcome of HLA identical sibling versus unrelated donor transplants in severe aplastic anemia: an EBMT analysis. Haematologica. 2015 May;100(5):696-702. Stramceller fra navlesnorsblod: de Latour RP, Purtill D, Ruggeri A, Sanz G, Michel G, Gandemer V, Maury S, Kurtzberg J, Bonfim C, Aljurf M, Gluckman E, Socié G, Passweg J, Rocha V. Influence of nucleated cell dose on overall survival of unrelated cord blood transplantation for patients with severe acquired aplastic anemia: a study by eurocord and the aplastic anemia working party of the european group for blood and marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2010 Jan;17(1):78-85

Peffault de Latour R, Chevret S, Jubert C, Sirvent A, Galambrun C, Ruggeri A, Gandemer V, Cornillon J, Rialland F, Dalle JH, Forcade E, Bruno B, Paillard C, Rorlich PS, Salmon A, Fürst S, Sicre de Fontbrune F, Rubio MT, Bay JO, Mohty M, Larghero J, Gluckman E, Socié G. Unrelated cord blood transplantation in patients with acquired refractory aplastic anemia: a nationwide phase II study. Blood. 2018 May 14. pii: blood-2018-01-829630. doi: 10.1182/blood-2018-01-829630.

95

Paroxysmal Nocturn Haemoglobinuri, PNH.

Senest revideret: maj 2018

PNH findes dels i en klassisk form, hvor mutationen i PIG A genet er eneste abnormitet, dels ved andre hæmatologiske sygdomme, som en i reglen symptomfattigt led andre hæmatologiske sygdomme svær aplastisk anæmi, myelodysplastisk syndrom og myelofibrose. Prognose Ved klassisk PNH er medianlevetiden uden transplantation eller eculizumab ca 10 år. Trombose er stærkt associeret til øget mortalitet og risikoen for dette er størst ved store PNH kloner Der er for få data til at bedømme de prognostiske faktorer ved behandling med allogen HCT eller ved behandling med eculizumab. Hvor PNH optræder som symptomfattigt eller subklinisk ledsagefænomen til andre hæmatologiske sygdomme, er prognosen bestemt af grundsygdommen. Behandling For overordnede retningslinier henvises til DHS retningslinier på http://www.hematology.dk/. Ved behandling med eculizumab er prognosen for patienter med klassisk PNH dramatisk forbedret. Således fandt Kelly et al. at 79 konsekutivt behandlede patienter med en maksimal opfølgningstid på 8 år havde samme overlevelse som alders- og kønsmatchede kontroller. Eculizumab hæmmer hæmolysen, nedsætter thrombosetendensen og bedrer almentilstanden, men hjælper ikke på en eventuel thrombcytopeni eller granulocytopeni. På den baggrund er eculizumab førstevalgsbehandling til symptomgivende PNH, der ikke responderer på anden behandling. Allogen knoglemarvstransplantation med HLA-identisk søskendedonor eller alternativ donor er den eneste kendte kurative behandling. KMT efter myeloablativ konditionering er rapporteret fra International Bone Marrow Transplant Registry. I en konsekutiv serie omfattende 48 patienter, der blev transplanteret i perioden 1978-1995 med marv fra HLA-identisk søskendedonor blev sandsynligheden for 2-års overlevelse skønnet til 56%. Kun en af syv patienter transplanteret i samme priode med ubeslægtet donor overlevede. Resultaterne af allogen HCT ved 26 italienske patienter viste en TRM på 42 % og en 10 års OS på 57 %. KMT efter reduceret intensitet konditionering har været forsøgt til patienter med co-morbiditet eller høj alder, der udgjorde relative kontraindikationer for myeloablativ KMT. I en lille serie på 7 patienter blev der opnået tæt på 100% donor-kimærisme i alle tilfælde og dermed elimination af PNH. Tre af de 7 patienter døde af komplikationer til behandlingen.

96

Hvor PNH optræder som ledsagefænomen til andre hæmatologiske sygdomme, retter behandlingen sig mod disse. Rekommendationer Allogen KMT er indiceret ved svære, symptomgivende tilfælde af klassisk PNH, der ikke responderer på eculizumab behandling, samt hos patienter med klassisk PNH med livstruende granulo- eller thrombocytopeni. Både myeloablativ og non-myeloablativ KMT kan anvendes. Referencer

Hegenbart U, Niederwieser D, Forman S, et al. Hemopoietic cell transplantation from related and unrelated

donors after minimal conditioning as a curastive treatment modality for severe paroxysmal nocturnal

hemoglobinuria. Biol Blood Marrow Transpl. 9: 689-97, 2003.

Hill A, Ridley SH, Esser D, et al. Protection of erythrocytes from human complement-mediated lysis by membrane targeted recombinant soluble CD59: a new approach to PNH therapy. Blood 107: 2131-7, 2006

Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 333: 1253-8, 1995.

Kelly RJ, Hill A, Arnold LM, Brooksbank GL, Richards SJ, Cullen M, Mitchell LD, Cohen DR, Gregory WM,

Hillmen P. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and

improved survival. Blood 117; 6786-92: 2011

Moyo VM, Mukhina GL, Garrett ES, Brodsky RA: Natural history of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria using

modern diagnostic assays. Br J Haematol. 126: 133-8, 2004.

Parker C, Omine M, Richards S, et al. Diagnosis and management of parooxysmal nocturnal hemoglobinuria.

Blood 106: 3699-3709, 2005.

Santarone S, Bacigalupo A, Risitano AM et al. hemopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal

hemoglobinuria: long-term results of a retrospective study on behalf of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo

Osseo (GITMO). Haematologica 95; 983-8: 2010

Saso R, March J, Cevreska J et al. Bone marrow transplants for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J

Haematol. 104: 392-6, 1999.

Socié G, Mary JY, de-Gramont A, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglubinuria: long-term follow-up and

prognostic factors. Lancet. 348: 573-7,1996.

97

Myelomatose Senest revideret maj 2018

Højdosis kemoterapi med stamcellestøtte

Der er rapporteret data fra 3 studier, som har sammenlignet kombination af nye immunmodulerende stoffer som primær behandling med højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. I alle 3 studier er der fundet bedre PFS ved højdosis kemoterapi med stamcellestøtte, så denne behandlingsmodalitet må forsat betragtes som standard behandling hos myelomatose patienter op til 65-70 år- Det optimale tidspunkt for stamcellehøst og – transplantation er efter endt induktionsbehandling. Konditionering med melfalan 200 mg/m2 må betragtes som standard. Svær nyreinsufficiens er ikke en absolut kontraindikation. HDT kan gennemføres efter nøje afvejning i hvert enkelt tilfælde og en reducering af melfalan dosis til 140 mg/m2 må overvejes hos patienter med svær nyreinsufficiens på transplantationstidspunktet. Dobbelt HDT er kun indiceret hos patienter, som ikke har opnået CR eller nærCR efter første HDT. Fornyet højdosis terapi med stamcellestøtte ved relaps efter første HDT kan overvejes hos patienter, hos hvem der er gemt stamceller, og som er i god almen tilstand og med sent relaps. Standard allogen transplantation Allogen transplantation er p.t. eneste behandlingsmodalitet med dokumenteret kurativ effekt. Konventionel allogen transplantation er imidlertid et så omfattende indgreb med så høj transplantationsrelateret mortalitet (30-35%), at det generelt ikke kan anbefales ved myelomatose. Mini-allogen transplantation Allogen transplantation med reduceret konditioneringsregime med det formål at udnytte graft-versus-myelom effekten er et nyt behandlingsprincip. Der foreligger nu rapporter fra flere randomiserede studier, der sammenligner dobbelt højdosis terapi med enkelt HDT efterfulgt af mini-KMT hos nydiagnosticerede patienter. Resultaterne fra de foreliggende studier er modstridende. To studier med lang tids follow-up, på henholdsvis 7,2 og 8 år, har vist klar fordel for mini-KMT både hvad angår PFS og OAS. I de øvrige studier er der ikke vist nogen forskel på hverken PFS eller OAS ej heller hos højrisiko patienter. To metaanalyser konfirmerer en højere CR rate ved mini-KMT, men samtidig også en højere non-relaps mortalitet end ved dobbelt HDT. Der er således ikke entydige data, der indikerer, at mini-KMT forbedrer overlevelsen hos myelomatosepatienter, hverken hos nydiagnosticerede patienter eller ved relaps.

98

Denne behandlingsmodalitet må derfor forsat betragtes som eksperimentel og bør så vidt muligt foregå protokolleret. Udenfor protokol kan mini-KMT dog overvejes hos meget unge patienter med kemoterapifølsom sygdom. Transplantationen bør gennemføres tidligt i forløbet og sekventielt efter en autolog transplantation med en HLA-identisk søskende donor eller alternativt med en ubeslægtet donor (MUD) med HLA-A, -B, -C, -DRB1 og DQB1 0-1 locus allelforligelighed. Referencer Amerson KE, Hill EG, Costa LJ. Tandem autologous vs autologous plus reduced intensity allogeneic transplantation in the upfront management of multiple myeloma: metaanalysis of trials with biological assignment. Bone Marrow Transplant 2013; 48: 562-7. Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C et al.Lenalidomide, bortezomib and dexamethasone with transplantation for myeloma. N Eng J Med 2017; 376: 1311-20 Bruno B, Rotta M, Patriarca F, Mattei D, Allione B, Carnevale-Schianca F, Sorasio R, Rambaldi A, Casini M, parma M, bavaro P, Onida F, Busca F, Castagna L, Benedetti E, Iori AP, Giaccone L, Palumbo A, Corradini P, Fanin R, Maloney D, Storb R, Baldi I, Ricardi U, Boccadoro M. Nonmyeloablative allografting for newly diagnosed multiple myeloma: the experience of te Gruppo Italiano Trapianti di Midollo. Blood 2009; 113: 3375-82.

Gahrton G, Iacobelli S, Björkstrand B, Hegenbart U, Gruber A, Greinix H, Volin L, Narni F, Carella AM, Beksac

M, Bosi A, Milone G, Corradini P, Schönland S, Friberg K, van Biezen A, Goldschmidt H, de Witte T, Morris C,

Niederwieser D, Garderet L, Kröger N. Autologous/reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation versus

autologous transplantation in multiple myeloma: long-term results of the EBMT-NMAM 2000 study. Blood 2013;

121: 5055-63.

REKOMMANDATION

• Højdosis kemoterapi med stamcellestøtte er forsat standardbehandling

hos nydiagnosticerede patienter op til 65-70 år

• Myeloablativ allogen transplantation kan generelt ikke anbefales ved myelomatose, men kan overvejes i helt særlige situationer

• Mini-allogen transplantation bør foregå protokolleret både hos

nydiagnosticerede patienter og ved relaps

99

Gay F, Oliva S, Petrucci MT et al. Chemotherapy plus lenalidomide versus autologous transplantation, followed by lenalidomide plus prednisone versus lenalidomide maintenance, in patients with multiple myeloma: a randomised, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 1617-29. Giaccone L, Storer B, Patriarca F, Rotta M, Sorasio R, Allione B, Carnevale-Schianca F, Festuccia M, Brunello L, Omedè P, Bringhen S, Aglietta M, Levis A, Mordini N, Gallamini A, Fanin R, Massaia M, Palumbo A, Ciccone G, Storb R, Goolev TA, Boccadoro M, Bruno B. Long-term follow up of a comparison of non-myeloablative allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. Blood 2011; 117: 6721-7. Kharfan-Dajaba MA, Hamadani M, Reijic T Nisihori T, Bensinger W, Djulbegovic B, Kumar A. Comparative efficacy if tandem autologous versus autologous followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a systematic review an meta-ananalysis of randomized controlled trials. J Hematol Oncol 2013; 6: 2-13 Krishnan A, Pasquini MC, Logan B, Stadtmauer EA, VEsole DH, Alyea 3rd E, Antin JH. Autologous haemopoietic stem-cell transplantation followed by allogeneic or autologous haemopoietic stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (BMT CTN 0102): a phase 3 biological assignment trial. Lancet Oncol 2011; 12: 1195-1203. Sahebi F, Iacobelli S, Biezen AV, Volin L, Dreger P, Michallet M, Ljungman PT, de Witte T, Henseler A, Schaap NPM, Lòpez-Corral L, Poire X, Passweg J, Hamliadi RM, Thomas H, Schönland S, Gahrton G, Morris C, Kröger N, Garderet L. Comparison of upfront tandem autologous-allogeneic transplantation versus reduced intensity allogeneic transplantation for multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 2015: 50: 802-7.

Yin X, Tang L, Fan F, Jiang Q, Sun C, Hu Y. Allogeneic stem-cell transplantation for multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis from 2007-2017. Cancer Cell Int 2018: 18: 62-79.

100

Myelofibrose senest revideret maj 2018

Idiopatisk myelofibrose (IMF), posttrombocytæmisk myelofibrose (PTMF) og postpolycytæmisk myelofibrose (PPMF). Introduktion: Medianalder ved diagnosen er 65 år. Al behandling fraset allogen knoglemarvstransplantation eller behandling med JAK-II hæmmer ved intermediate risk-2 eller high risk sygdom har palliativ karakter uden dokumenteret effekt på overlevelsen. Fem risikofaktorer omfattende alder (>65 år), anæmigraden (<6,2 mM), leukocyttal (>25 mia/L) og tilstedeværelsen af blaster i perifert blod (>1 %) og konstitutionelle symptomer (nattesved, vægttab, dårlig appetit) tillader prognosticering af patienter med IMF i fire risikogrupper (low risk (0 risikofaktorer), intermediate risk-1 (1 risikofaktor), intermediate risk-2 (2 risikofaktorer) og high risk (3-5 risikofaktorer)) med en medianoverlevelse på henholdsvis 135, 95, 48 og 27 måneder (Cervantes 2009). I nyeste risikostratificeringsmodeller indgår ufavorabel cytogenetik, trombocytopeni <100 mia/L og transfusionsafhængighed (DIPSS plus) (Gangat 2011) og molekylærbiologiske mutationer (ASXL2, EZH2, SRSF2 og IDH1/2), (MIPSS70) (www.mipss70score.it) også som risikofaktorer for overlevelse (Guglielmelli 2018). PTMF og PPMF adskiller sig klinisk og prognostisk ikke fra IMF, hvorfor rekommandationerne gælder for alle tre sygdomskategorier. Autolog stamcelle transplantation (ASCT): Der er ikke identificeret indikationer for ASCT ved IMF. Standard allo-HCT: Jvnf medianalder ved diagnosen kan kun et fåtal af patienterne blive omfattet af denne behandlingsmodalitet. Retrospektive multicenterstudier beskriver transplantationsrelateret mortalitet (TRM) på 27 % - 48 % og 5-års overlevelse på 30-50 % (Deeg 2003). Høj 1-års TRM og lav 5-års overall survival er korreleret til alder, høj sygdomsrisikoscore, klonal karyotype og trombocytopeni, akut GVHD grad III-IV og prætransplantations transfusionsbehov (Deeg 2003). Recidiv er rapporteret med varierende hyppighed (5-40 %) (Deeg 2003). Transplantationsresultaterne er meget varierende og afhængig af, om materialet er retrospektive multicenteropgørelser eller enkeltinstitutionserfaringer. Rekommandation: Indikationerne for standard allo-HCT er bortfaldet efter publicering af nylige opgørelser af behandlingsresultater efter mini allo-HCT med lavere TRM og sammenlignelig recidivfrekvens (Abelson 2011). I udvalgte tilfælde kan standard allo-HCT vælges ved klinisk mistanke om snarlig transformation til AML hos patienter < 55 år. Mini allo-HCT: Der foreligger flere serier af patienter med IMF, som har undergået mini allo-HCT (Gupta 2014; Abelsson 2012; Alchalby 2012; Lussana 2014; Kröger 2015). Hovedparten

101

af patienterne er intermediær- eller højrisikopatienter. Sammenlignet med standard allo-HCT synes behandlingsresultaterne ved mini allo-HCT bedre med en 1 års TRM på 16-20 %, en estimeret 3-års TRM på 15-30 %, recidivfri overlevelse på 50-70 % og 5 års overlevelse på ca. 50 % (Gupta 2014; Lussana 2014). Konstitutionelle symptomer, høj prætransplantations sygdomsrisikoscore, – comorbiditetsindex, – alder og ubeslægtet donor er signifikante negative prognostiske faktorer for overall survival (Scott 2012, Alchalby 2012, Lussana 2014, Gupta 2014). JAK-2 hæmmer kan anvendes før transplantation på registrerede indikationer (hypermetabole symptomer og symptomatisk splenomegali). Pga risiko for symptomer relateret til cytokinstorm i forbindelse med seponering bør behandling med JAK-2 hæmmer aftrappes over 5-7 dage med seponering dagen før konditionering (Ballinger 2014, Kröger 2015) Rekommandation: Under hensyntagen til patientens comorbiditetsindex kan patienter < 65-70 år med IPSS intermediate risk-1 og højt transfusionsbehov, ufavorabel cytogenetik eller tilstedeværelse af 2 eller flere højrisikomutationer, intermediate risk-2, eller high risk sygdom henvises til mini allo-HCT (Scott 2012; Kröger 2015). Referencer Alchalby H, Yunus D-R, Zabelina T et al. Risk models predicting survival after reduced-intensity transplantation for myelofibrosis. BJH 2012; 157: 75-85 Abelson J, Merup M, Birgegård G et al. The outcome of allo-HSCT for 92 patients with myelofibrosis in the Nordic countries. Bone Marrow Transplantation 2012; 47: 380-386 Ballinger T, Savani B, Gupta V et al. How we manage JAK inhibition in allogeneic transplantation for myelofibrosis. Eur J Haematol 2014; 94: 115-119 Cervantes F, Dupriez B, Pereira A et al. A new prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on the study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009; 113: 2895-2901 Deeg HJ, Gooley TA, Flowers MED et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for myelofibrosis. Blood 2003; 102: 3912-3918 Gangat N, Caramazza D, Vaidya R et al. DIPSS Plus: A refined dynamic international prognostic scoring system for primary myelofibrosis tha incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol 2011; 29: 392-397 Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G et al. MIPSS70: Mutation-enhanced international prognostic score system for transplantation-age patients with primary myelofibrose. J Clin Oncol 2018; 36: 310-318 Gupta V, Malone A, Hari PN et al. Reduced-intensity hematopoietic cell transplantation for patients with primary myelofibrosisis: A cohort analysis for the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20: 89-97.

102

Kröger N, Deeg JH, Olavarria E et al. Indications and management of allogeneic stem cell transplantation in primary myelofibrosis: a consensus process by an EBMT/ELN international working group. Leukemia 2015; 29: 2126-2133 Kröger N, Giorgino T, Scott B et al. Impact of allogeneic stem cell transplantation on survival of patients less than 65 years with myelofibrosis. Blood 2015; 125: 3347-3350 Lussana F, Rambaldi A, Finazzi MC. Allogen hematopoietic stem cell transplantation in patients with polycytemia vera or essential trombocythemia transformed to myelofibrosis or acute myeloid leukemia: a report from the MPN subcommittee of the chronic malignancies working party of the EBMT. Haematologica 2014; 99: 916-921 Scott BL, Gooley TA, Sorror ML et al. The Dynamic International Prognostic Scoring System for myelofibrosis predicts outcome after hematopoietic cell transplantation. Blood 2012; 119: 2657-2664

103

Retransplantation af børn med akut leukæmi Senest revideret maj 2006.

Introduktion

Recidiv af akut leukæmi efter allo-SCT udgør en af de hyppigste årsager til fatalt behandlingssvigt, idet yderligere behandling sjældent er kurativ. Hidtil har holdningen været, at retransplantation med myeloablativ konditionering havde en lille chance for at eradikere patientens leukæmi, hvorimod risikoen for toxiske komplikationer blev antaget at være meget høj. Holdingen har dels bygget på sparsomme, negative erfaringer med retransplantation i egen transplantationsfunktion, men har også været underbygget af ældre publikationer, hvor

overlevelsen har været lav (≤11%) og den transplantations relaterede mortalitet (TRM) og

relapsfrekvensen høj (omkring 40% og 70%)(2, 3). Gennem de sidste 5-6 år er der imidlertid sket en betydelig reduktion i TRM, såvel herhjemme som andre steder i verden (1). Der har således på Rigshospitalet kunnet påvises en reduktion i TRM fra mellem 40 og 30% i perioden fra 1994 til 1997, til mellem 10 og 20% i perioden fra 2000-2003 (fig.1). Faldet i TRM er formentlig multifaktoriel og skyldes antagelig bedre patientudvælgelse, bedre donorudvælgelse og bedre adjuverende behandling (antibiotika m.v.). Den reducerede TRM synes at have haft effekt på den samlede overlevelsen, idet der ikke har optrådt nogen forøgelse i relapsfrekvensen. Forbedring i TRM har ført til overvejelse om, på udvalgte kriterier, at gennemføre retransplantation af patienter med recidiv af leukæmi efter første

104

allogene stamcelletransplantation. Belæg for at en sådan praksis kan være rimelig findes først og fremmest i en publikation fra 2004 (4), hvor det i en retrospektiv registerundersøgelse fra IBMTR påvises at et blandet patientklientel af patienter med akut leukæmi ALL (N:72) og AML(N:125)) og CML (N:82) har en samlet 5-års overlevelse på 28% (23-34%) efter retransplantation. Der var i denne undersøgelse en hyppighed af relaps på 42% (36-48%) og TRM på 30% (24-36%). I dette studie blev det ved multivariat analyse påvist, at behandlingssvigt ved anden transplantation var øget hos patienter >20 år og hos patienter med relaps indenfor de første seks måneder af første transplantation og hos patienter, der ikke var i komplet remission ved retransplantationen. De relativt få patienter, som blev retransplanteret med non myeloablativt regime havde høj risiko for relaps efter transplantationen. Samtlige patienter i dette studie var initialt transplanteret med en HLA-identisk søskendedonor og retransplantationen var i alle tilfælde enten samme donor eller en anden HLA-identisk søskendedonor. Der blev i studiet ikke påvist nogen særlig fordel ved at anvende en anden HLA-identisk søskendedonor. Andre studier har ligeledes fundet acceptable resultater af allogen retransplantation. I et EBMT-register-studie fra 2001 (5) påvistes blandt retransplantationer af patienter med akut leukæmi (N:170) en 5-års leukæmi fri overlevelse på 25% (TRM var 46% og relaps 59%). I denne undersøgelse blev der som i den førnævnte påvist en øget chance for langtidsoverlevelse hos patienter der fik sent (>292 d) relaps efter første transplantation og hos patienter der var i fuld remission ved retransplantationen. Et Fransk studie fra 2000 (6) af patienter med AML (N:61) ALL (N:47) og CML (N:42) påviste en 5-års leukæmifri overlevelse på 30% (relaps 44% og TRM 45%). I denne undersøgelse var alder <16 år, relaps >12 mdr fra første transplantation uafhængige faktorer knyttet til bedre overlevelse.

Andre mindre undersøgelser taler ligeledes for et rimeligt udbytte af retransplantation af akut leukæmi i udvalgte tilfælde. Den leukæmifri overlevelse var i disse studier mellem 25% og 43% (7, 8, 9, 10, 13, 14, 15). En enkelt publikation fra 1998 drager på basis af et pædiatrisk materiale bestående af 22 retransplantationer den konklussion at retransplantation har begrænset værdi ved relaps efter første transplantation (11). I denne forbindelse skal det fremhæves at en del steder i den vestlige verden – inklusive de nordiske lande - er der opnået så gode resultater af primærbehandlingen af især ALL, at den subgruppe af patienter der enten i 1. eller 2. CR bliver indstillet til allo transplantation udgør en fraktion af patienter med ekstrem aggressiv leukæmi. Hvis sådanne patienter får relaps efter første allo transplantation, er chancen for varig remission efter retransplantation muligvis meget lille. Et studie af allo-transplanterede patienter med akut leukæmi fra 1999 forsøger at evaluere cost-benefit af fortsat kemoterapi versus retransplantation. Publikationen konkluderer at retransplantation giver flest ”overlevelses-år” i forhold til udgiften (12).

Den samlede konklusion kunne være, at man hos udvalgte patienter kan overveje retransplantation efter recidiv efter første transplantation.

105

Kriterier for retransplantation: Baseret på ovenstående foreslås følgende kriterier for retransplantation med fuld myeloablativ konditionering:

. • alder, patient =/<20 år

. • diagnose, recidiv af ALL eller AML >12 mdr. fra 1. allo-SCT

. • pt. skal på tidspunktet for 2. transplantation være i komplet histologisk remission. Hvis minimal residualsygdomsmarkør forefindes, bør denne vise et indhold af maligne celler på mindre end 1%. . • patienten skal være i god almentilstand på retransplantationstidspunktet uden pågående truende infektioner eller organsvigt. Donorudvælgelse: Der skal ved retransplantationen enten anvendes samme HLA-identiske søskendonor (evt. anden HLA-identisk søskendedonor) eller ubeslægtet donor med et maximum af mismatch sv.t. ét klasse 1 locus i både GvH- og reaktionsretning (9 ud af 10 allelmatch og intet allelmismatch sv.t. klasse 2 (DRB1 og DQB1)).

Konditionering: Fuld myeloablativ konditionering, gerne med anvendelse af TBI. Hvis der ikke tidligere er givet TBI i forbindelse med 1. transplantation eller i forbindelse med den initiale kemoterapi.

Referencer

1) Bacigalupo A, Sormani MP, Lamparelli T et al. Reducing transplant-related mortality after allogeneic

hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2004;89:1238-1247. Ref ID: 2

2) Barrett AJ, Locatelli F, Treleaven JG et al. 2Nd Transplants for Leukemic Relapse After BoneMarrow

Transplantation - High Early Mortality But Favorable Effect of Chronic Gvhd on Continued Remission - A

Report by the Ebmt-Leukemia-Working-Party. British Journal of Haematology. 1991;79:567-574.

3) Radich JP, Sanders JE, Buckner CD et al. 2Nd Allogeneic Marrow Transplantation for Patients with

Recurrent Leukemia After Initial Transplant with Total-Body Irradiation-Containing Regimens. Journal

of Clinical Oncology. 1993;11:304-313.

4) Eapen M, Giralt SA, Horowitz MM et al. Second transplant for acute and chronic leukemia relapsing after

first HLA-identical sibling transplant. Bone Marrow Transplantation. 2004;34:721-727.

5) Bosi A, Laszlo D, Labopin M et al. Second allogeneic bone marrow transplantation in acute leukemia:

Results of a survey by the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation. Journal of

Clinical Oncology. 2001;19:3675-3684.

106

6) Michallet M, Tanguy ML, Socie G et al. Second allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in

relapsed acute and chronic leukaemias for patients who underwent a first allogeneic bone marrow

transplantation: a survey of the Societe Francaise de Greffe de Moelle (SFGM). British Journal of

Haematology. 2000;108:400-407.

7) Bosi A, Bacci S, Miniero R et al. Second allogeneic bone marrow transplantation in acute leukemia: A

multicenter study from the Gruppo Italiano Trapianto Di Midollo Osseo (GITMO). Leukemia. 1997;11:420-

424.

8) Chiang KY, Weisdorf DJ, Davies SM et al. Outcome of second bone marrow transplantation following a

uniform conditioning regimen as therapy for malignant relapse. Bone Marrow Transplantation. 1996;17:39-

42.

9) Duus JE, Stiff PJ, Choi J et al. Second allografts for relapsed hematologic malignancies: feasibility of using a

different donor. Bone Marrow Transplantation. 2005;35:261-264.

10) Hosing C, Saliba RM, Shahjahan M et al. Disease burden may identify patients more likely to benefit from

second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation to treat relapsed acute myelogenous leukemia.

Bone Marrow Transplantation. 2005;36:157-162.

11) Calderwood S, Doyle JJ, Rolland-Grinton M et al. When are second allogeneic bone marrow transplants

indicated in pediatric patients? International Journal of Pediatric Hematology/Oncology. 1998;5:337-343.

12) Messori A, Bosi A, Bacci S et al. Retrospective survival analysis and cost-effectiveness evaluation of second

allogeneic bone marrow transplantation in patients with acute leukemia. Bone Marrow Transplantation.

1999;23:489-495.

13) Radich JP, Gooley T, Sanders JE et al. Second allogeneic transplantation after failure of first autologous

transplantation. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2000;6:272-279.

14) Tomonari A, Iseki T, Ooi J et al. Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for leukemia

relapse after first allogeneic transplantation: Outcome of 16 patients in a single institution. International

Journal of Hematology. 2002;75:318-323.

15) Wagner JE, Vogelsang GB, Zehnbauer BA et al. Relapse of Leukemia After Bone-Marrow Transplantation

- Effect of 2Nd Myeloablative Therapy. Bone Marrow Transplantation. 1992;9:205-209.

107

Thalassæmier Senest revideret november 2010

Thalassæmi er en genetisk betinget hypokrom, mikrocytær, hæmolytisk anæmi. Tilstanden er en af de mest almindelige arvelige sygdomme i verden (1). Minor thalassæmi patienter er asymptomatiske bærere af én mutation på beta-globingenet. Intermediær thalassæmi er let anæmiske patienter, som ikke kræver blodtransfusion, men som kan have problemer med jernophobning. Tilstanden skyldes ofte to lette mutationer i beta-globinmolekylet eller en kombination af mutation i beta-globinmolekylet og en anden strukturel variant af beta-globinmolekylet med Hb-E-dannelse eller en kombination af én mutation af beta-globinmolekylet og overskud af normale alpha-globin-gener. Thalassæmia major (Cooley-anæmi) er transfusionskrævende. Tilstanden er karakteriseret ved enten total ophørt eller svært nedsat Hb-A-syntese og skyldes homozygoti af mutationer på beta-globingenerne, evt. compound heterozygoti. Alpha thalassæmi skyldes oftest mutationer i et eller flere af 4 gener der styrer syntesen af alpha-globin molekylet. Tilstanden har - afhængig af hvor mange gener der er involveret - varierende sværhedgrad, og kan være transfusionskrævende. Thalassæmi er en sygdom, der kan forebygges (2) ved tilbud om prænatal diagnostik rettet mod par, hvor begge har thalassæmia minor.

Medicinsk behandling

Består i blodtransfusion og når behov herfor opstår, jernchelerende behandling (start ved ferritin >1000 mikrogram/L). I vestlige lande, hvor blodbankservice og muligheden for chelerende behandling er god, er overlevelseschancen steget drastisk gennem de sidste 40 år. Således var overlevelsen (uden transplantation) for en kohorte født 1960-64 30% efter 25 år, mens den i perioden 1970-74 var tæt på 80%. I perioden efter 70’erne er overlevelsen bedret yderligere (3, 4). Betydningen af konservativ behandling i forhold til stamcelletransplantation ligger i, at konservativ behandling kombineret med høj compliance er så effektiv, at et tilbud om stamcelletransplantation bør have meget høj chance for thalassæmifri overlevelse uden væsentlige langtids-sequelae for at være forsvarlig. Dette fører til det paradoks, at en patient med god compliance, der bor i et land, med høj sundhedsstandard kan være en mindre oplagt kandidat til stamcelletransplantation end en patient, der bor i et land med lav sundhedsstandard, eller har dårlig compliance. Følgesygdomme Udover anæmi ledsages thalassæmi af sekundære problemer, der primært er relateret til jernaflejringer i lever, hjerte, lunger og endokrine organer. Endvidere er der pga. den øgede erytropoiese tendens til osteoporose, knoglefortykkelse og reduceret længdevækst samt artropati. Graden af jernophobning vurderes traditionelt ved ferritin-niveau, som imidlertid er en usikker markør, idet den også er en akut-fasereaktant. Jernpåvirkningen af lever og hjerte kan

108

forsøges vurderet ved ekkokardiografi, MUGA-scintigrafi og leverbiopsi. Enkelte centre i verden har mulighed for at vurdere jernindholdet i lever og hjerte ved hjælp af MR-skanning. Pesaro risiko klassifikation Thalassæmipatienters risiko-klasse i forhold til stamcelletransplantation har traditionelt været vurderet iht. de såkaldte Pesaro-kritierier (5). De tre klasser er: Klasse 1 – ingen hepatomegali, ingen portal fibrose, oplysning om regelmæssig chelerende behandling. Klasse 2 - tilstedeværelse af en eller to af de i klasse 1 nævnte risikofaktorer Klasse 3 - hepatomegali (>2 cm under costakanten), tegn til portal fibrose, tegn til uregelmæssig jernchelerende behandling. Resultater af stamcelletransplantation Resultater af allogen stamcelletransplantation er senest gennemgået af Lucarelli og Gaziev (11). Foreliggende studier beskæftiger sig primært med transplantation med HLA-identisk søskendedonor til patienter i de tre Pesaroklasser. Endvidere er der studier, der uddifferentierer transplantationsresultaterne ved hhv. thalassæmi hos børn og voksne. Data om transplantation med alternative donorer er betydelig mindre af omfang, men de seneste år er der dog dukket studier op, bl.a. fra Italien, der belyser denne behandlingsmulighed. Stamcelletransplantation med HLA-identisk søskendedonor Pesaroklasse I: omfattende italienske studier, viser thalassæmifri overlevelse omkring 90% og overlevelse omkring 95% (6). Resultaterne omfatter patienter <16 år. Opdaterede resultater fra samme gruppe fra 2005 (10) viser stort set uændrede resultater i forhold til de førnævnte. Pesaroklasse II: For denne gruppe, som ligeledes udelukkende omfatter børn, er thalassæmifri overlevelse 82% og langtidsoverlevelse 86% (6). Pesaroklasse III: Tidligere studier viser at den thalassæmifri overlevelse ligger omkring 53% og overlevelse omkring 55%. Et andet italiensk studie med svagere konditionering påviste en thalassæmifri overlevelse på 63% hos Pesaroklasse III-patienter og overlevelse på 87% som udtryk for at rejektionsrisikoen var steget til 29%, mens den i det førnævnte studie var 9% (6). Begge disse studier omfattede kun børn, men et studie omfattende voksne patienter i klasse III har vist en thalassæmi overlevelse omkring 60% og samlet overlevelse på 63% (7, 6). Transplantation med alternative donorer Et italiensk studie (8) beskriver transplantation af et blandet klientel af Pesaroklasser med ubeslægtede donorer eller familiedonorer med mindst én delt haplotype. Hovedparten af patienterne i dette studie tilhørte Pesaroklasse II og III. Der blev i dette studie fundet en

109

thalassæmifri overlevelse på 66% og overlevelse på 79%. Et mere rent studie, omfattende udelukkende voksne patienter i Pesaroklasse III blev transplanteret med allelmatchede registerdonorer (9). Der blev i dette studie fundet en thalassæmifri overlevelse på 70% og overlevelse ligeledes 70%. Der foreligger ikke større studier af behandlingsresultater ved transplantation med ubeslægtet registerdoner hos patienter i Pesaroklasse I og II. Præliminære data, viser imidlertid at der blandt 50 patienter (halvdelen i hver af Pesaroklasserne I og II), som blev transplanteret med allelmatchede (10/10), ubeslægtede registerdonorer var en thalassæmifri overlevelse på 82% og en langtidsoverlevelse på 94%. Der er i dette præliminære studie fundet en frekvens af akut GvH grad 3-4 på kumuleret 15% og kronisk GvH på kumuleret 7% (10). Transplantation med stamceller fra navlesnor Resultaterne af transplantation med navlesnorsstamceller ved thalassæmi er opgjort af Eurocord (10). 44 patienter er transplanteret med søskendenavlesnorsceller ca. 2/3 var i Pesaroklasse I og resten i Pesaroklasse II. Overlevelsen var 100% men thalassæmifri overlevelse var 79%. I dette studie var den thalassæmifri overlevelse afh. af GvH-profylakse med methotrexat. Således var den thalassæmifri overlevelse 90% blandt transplantationer uden methotrexat-GvH-profylakse. Patienterne i dette studie havde en middelvægt på 18 kg (9-45 kg). I forbindelse med transplantation med beslægtede navlesnorsstamceller skal man være opmærksom på, at donor oftest vil være HLA-allelidentisk og til rådighed som knoglemarvsstamcelledonor 1-2 år efter fødslen. Det vil derfor typisk være muligt senere at kunne give en kombineret transplantation med stamceller fra både navlesnor (nedfrosne celler) og knoglemarv, hvorved risikoen for rejektion formentlig yderligere kan minimeres. Der er ikke gennemført større informative studier vedr. ubeslægtet navlesnorstransplantation til patienten med thalassæmi. Konklusion A. Patienter i Pesaroklasse I og med HLA-identisk søskendedonor kan tilbydes SCT. Patienter med genotypisk identisk familiedonor (typisk som konsekvens af forældre co-sangvinitet) kan på lige fod tilbydes SCT. B. Patienter i Pesaroklasse II-IV bør om muligt forsøges bragt ned i klasse I (evt. II) med effektiviseret chelerende behandling, hvorefter de kan transplanteres med donorer som nævnt under A. C. Patienter uden genotypisk identisk familiedonor bør som hovedregel ikke transplanteres. Børn med meget dårlig kompliance (eller som ikke tåler chelerende behandling) i Pesaroklasse I kan dog overvejes transplanteret med ubeslægtet donor med fuld genotypisk allel-match (10/10).

110

Ligeledes kan børn der formodes at skulle leve hovedparten af deres liv i lande med dårlig sundhedstilstand herunder blodbanksservice overvejes transplanteret med ubeslægtet donor med fuld genotypisk allel-match (10/10). Referencer 1) Rund D, Rachmilewitz E. Beta-thalassemia. N Engl J Med. 2005 Sep 15;353(11):1135-46. 2) Cao A, Galanello R. Effect of consanguinity on screening for thalassemia. N Engl J Med. 2002 Oct 10;347(15):1200-2. 3) Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De Stefano P, Zhao H, Cappellini MD, Del Vecchio GC, Romeo MA, Forni GL, Gamberini MR, Ghilardi R, Piga A, Cnaan A. Survival and complications in patients with thalas-semia major treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica. 2004 Oct;89(10):1187-93. 4) Modell B, Khan M, Darlison M. Survival in beta-thalassaemia major in the UK: data from the UK Thalas-saemia Register. Lancet. 2000 Jun 10;355(9220):2051-2. 5) Lucarelli G, Galimberti M, Polchi P, Angelucci E, Baronciani D, Giardini C, Politi P, Durazzi SM, Muretto P, Albertini F. Bone marrow transplantation in patients with thalassemia. N Engl J Med. 1990 Feb 15;322(7):417-21. 6) Giardini C, Galimberti M, Lucarelli G. Bone marrow transplantation in thalassemia. Annu Rev Med. 1995;46:319-30. 7) Lucarelli G, Clift RA, Galimberti M, Polchi P, Angelucci E, Baronciani D, Giardini C, Andreani M, Manna M, Nesci S, Agostinelli F, Rapa S, Ripalti M, Albertini F. Marrow transplantation for patients with thalas-semia: results in class 3 patients. Blood. 1996 Mar 1;87(5):2082-8. 8) La Nasa G, Giardini C, Argiolu F, Locatelli F, Arras M, De Stefano P, Ledda A, Pizzati A, Sanna MA, Vacca A, Lucarelli G, Contu L. Unrelated donor bone marrow transplantation for thalassemia: the effect of extended haplotypes. Blood. 2002 Jun 15;99(12):4350-6. 9) G La Nasa, G Caocci, F Argiolu, C Giardini, F Locatelli, A Vacca, M G Orofino, E Piras, M C Addari, A Ledda, L Contu: Unrelated donor stem cell transplantation in adult patients with thalassemia. Bone Marrow Transplantation 2005. 36, 971-975. 10) Lucatelli F. NOPHO Annual Meeting Lillehammer, Norge 2005. 11) Lucarelli G, Gaziev J. Advances in the allogeneic transplantation for thalassemia. Blood.

111

Kronisk granulomatøs sygdom

Senest revideret november 2010

Baggrund Kronisk granulomatøs sygdom (CGD) er en medfødt immundefekt, som skyldes defekt i enzymet nicotinamid adenin dinucleotid fosfat oxydase (NADPH) i fagocyter. Defekten medfører manglende evne til at generere oxidativ burst og dermed drab af fagocyterede mikroorganismer. Sygdommen karakteriseres af tilbagevendende alvorlige infektioner, granulomatøs inflammation og senere fibrose. Infektioner optræder især i lunger, blod, CNS, lymfeglandler, lever og knogler. Granulomatøs inflammation kan medføre bl. a colitis, chorioretinitis og vasculitis. De almindeligste involverede microorganismer er Aspergillus , S. aureus, Burkholderia capacia, Serratia marcescens, Nocardia og Salmonella. Sygdommen optræder i en hyppigere X-bunden form og, mindre hyppigt, en autosomal recessiv form. Medianalder på diagnosetidspunktet af den X-bundne form er ca. 5 år mens den autosomale recessive form debuterer mediant i 9-års alderen. Ca. 50 % af patienterne dør inden 30-årsalderen. Aspergillusinfektion er den hyppigste dødsårsag. Sygdommen optræder med en prevalens på ca 1: 250.000. Behandling De fleste patienter får profylaktisk antibakteriel og antifungal profylakse (Sulfotrim, itraconazol) og i visse tilfælde gamma-interferon suppleret med intensiv antibiotisk behandling i forbindelse med aktiv infektion. Inflammatoriske reaktioner behandles med systemisk glucocorticoid. Allogen hæmopoietisk stamcelletransplantation (HSCT). Der foreligger to publikationer, der omhandler patientserier behandlet med allogen HSCT: Seger et al. Har publiceret en europæisk (EBMT) serie omfattende 27 CGD patienter transplanteret i perioden 1985-2000. 25 patienter var børn, 2 patienter var voksne. Donor var i alle tilfælde en HLA identisk søskende. Af de 27 patienter fik 23 myeloablativ konditionering med Busulfan-Cyclofosfamid, mens 4 fik reduceret intensitet konditionering. Median follow-up var 2 år. Aktiv infektion på transplantationstidspunktet var den mest afgørende prognostiske faktor. Blandt 18 patienter uden aktiv infektion var overlevelsen 100% I gruppen af patienter med aktiv infektion på transplantationstidspunkter var overlevede fire af ni patienter. En af de overlevende havde autolog rekonstitution. De øvrige overlevende patienter fik normaliseret deres immunfunktion og eksisterende inflammatoriske læsioner forsvandt. Soncini et al. har publiceret et britisk materiale omfattende 20 patienter med CGD, hvoraf 10 patienter havde HLA forligelig søskendedoner, mens 10 havde forligelig ubeslægtet donor. Hovedparten fik myeloablativ konditionering. Medianalderen var 75 måneder (15 måneder – 21 år). Med en median observationstid på 61 måneder fandtes en overlevelse på 90%. To patienter døde som følge af infektion, der var tilstede forud for transplantationen.

112

Horwitz et al har fra USA publiceret en serie på 10 patienter, heraf halvdelen børn. Alle fik reduceret intensitet konditionering og T-celle depleteret transplantat. Tre af 10 patienter døde. De øvrige lever med en median observationstid på 17 måneder. Patient-alder synes at have været den vigtigste prognostiske faktor i denne serie. Erfaringerne med transplantation af voksne patienter med CGD er endnu begrænsede, men har dog hidtil været skuffende. Senest har Güngör (2005) publiceret gode resultater med reduceret konditionering til 3 patienter i alderen 18 - 39 år. Selv svær CGD associeret organpåvirkning, f. eks. restriktiv lungeinsufficiens eller colitis,remitterer efter HSCT. Rekommendationer: HSCT kan være kurativ ved CGD. HSCT er som i andre tilfælde forbundet med risiko for letale komplikationer. Risikoen er størst for voksne patienter og for patienter med aktiv infektion på transplantationstidspunktet. Transplantation må tilstræbes gennemført tidligt i forløbet, før der optræder organskade og behandlingsresistente infektioner. Transplantation bør derfor overvejes allerede efter den første alvorlige infektion. Organskade, der skyldes CGD, repræsenterer dog ikke nødvendigvis en kontraindikation imod HSCT. HSCT kan derfor med godt resultat gennemføres også i senere stadier af sygdommen. Inden transplantationen skal alle eksisterende infektioner være bragt under kontrol. Donor kan være en HLA identisk søskende eller en 10:10 HLA allel-forligelig ubeslægtet donor. Referencer Van den Berg et al.: Chronic granulomatous disease. The European experience. Manuscript. Jones LBKR et al.: Special article: Chronic granulomatous disease in the United Kingdom and Ireland: a comprehensive national patient-based registry. Clin Exp Immunol 2008. 152: 211-8. Horwitz ME et al.: Treatment of chronicgranulomatous disease with nonmyeloablative conditioning and a T cell-depleted hematopoietic allograft N Engl J Med 2001. 344: 881-8. Seger RA et al.: Treatment of chronic granulomatous disease with myeloablative conditioning and unmodified hemopoietic allograft: a survey of the European experience, 1985-2000. Blood 2002. 100: 4344-50. Seger RA: Modern management of chronic granulomatous disease. BrJ Haematol 2007. 140: 255-66. Soncini E et al.: Unrelated donor and HLA-identical sibling haematopoietic stem cell transplantation cure chronic granulomatous disease with good long-term outcome and growth. Br J Haematol 2009. 145: 73-83.

Güngör T, Halter J, Klink A, Junge S, Stumpe KDM, Seger R, Schanz U. Successful low toxicity hematopoietic stem cell tranplantation for high-risk adult chronic granulomatous disease patients. Transplantation 79: 1596-1606, 2005.