Rein et HIV
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REIN ET VIHMohamed Amine KHALFAOUI
Service de Néphrologie-Hémodialyse et Transplantation rénaleCHU Ibn Rochd Casablanca
![Page 2: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/2.jpg)
Un peu d’épidémiologie…• Prévalence de la MRC difficile à évaluer (définitions ≠:
évaluation combinée protéinurie/eDFG vs eDFG seul, IRA vs IRC, CG vs MDRD ou CKD-EPI…)
• USA (New York): - 1239 patients VIH +- origine afro hispanique 90% - prévalence MRC = 15,5% (DFG<60ml/min et/ou
protéinurie>1g/l)- facteurs de risque: âge, ethnie, coinfection VHC, CD4 bas
Chronic kidney disease in HIV infection: an urban epidemic. Wyatt CM, AIDS 2007
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• USA 1988-2004:- 4509 VIH + et 1746 VIH-, afro-américains- Incidence IRCT chez VIH+: 9.7/1000 PA (ère HAART)- >> incidence IRCT dans la population VIH- (6X)
End-stage renal disease and chronic kidney disease in a cohort of African-American HIV-infected and at-risk HIV-seronegative participants followed
between 1988 and 2004.Lucas GM, AIDS. 2007
• 2000-2007, USA: 4208 cas incidents d’IRCT chez VIH+, 88% afro-américains
Annual Data Report. United State Renal Data System (USRDS) 2009
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• EUROSIDA, 6848 VIH+:- I: 1,05/100PA- Facteurs de risque de MRC (après ajustement sur les FDR
traditionnels): exposition au ténofovir, indinavir, atazanavir, +/- lopinavir
Estimated glomerular filtration rate, chronic kidney disease and antiretroviral
drug use in HIV-positive patients. EuroSIDA Study Group, AIDS 2010
• EUROSIDA 2008: - Prévalence IRCT (transplantés rénaux ou dialysés): 0,5%
- Age médian 47 ans, hommes 73%, sujets noirs 43%
Dialysis and renal transplantation in HIV-infected patients: a European survey. EuroSIDA Investigators. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010
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• COHORTE AQUITAINE ANRS CO3:
Prevalence and factors associated with renal impairment in HIV-infected patients, ANRS C03 Aquitaine Cohort, France.Groupe d'Epidémiologie Clinique du SIDA en Aquitaine. HIV Med. 2010
• 2588 patients entre janvier 2004 et août 2006:- Age médian 41,9 ans; H 74,3%; MSM 42%;
- CD4 430/mm^3, 60% CV indétectable;- exposition aux ARV 92%; - ethnie?...
.
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• Prévalence globale IR (CC selon Cockcroft et Gault <90ml/min): 39%
- 60ml/min < CC < 90ml/min: 34,2%- 30ml/min < CC < 60ml/min: 4,4%- 15ml/min < CC < 30ml/min: 0,3% 4,9%- < 15ml/min: 0,2%
• Facteurs associés à l’’insuffisance rénale:- Sexe féminin, âge > 40ans, BMI < 22- HTA- Exposition au TDF ou IDV > 1 an.
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Role of traditional risk factors and antiretroviral drugs in the incidence of chronic kidney disease, ANRS CO3Aquitaine cohort, France, 2004-2012. Morlat P, Groupe D’epidémiologie Clinique du Sida en Aquitaine (Gecsa), PloS One. 2013
- 4350 patients entre 2004 et 2012, eDFG à l’inclusion >60ml/min/1,73m^3 (MDRD)
- Incidence MRC 0,95/100PA; - Diminution eDFG : médiane = 9ml/min/1,73m^/an- Facteurs associés à une incidence accrue de MRC (analyse
multivariée):- Non spécifiques: âge> 45 ans, sexe féminin, diabète, dyslipidémie, HTA,
clairance initiale < 80ml/min/1,73m^3 (77%)- Spécifiques: CD4<200/mm^3, stade SIDA, exposition au TDF
- En cas d’exposition au TDF: incidence MRC plus importante si prise concomittante d’IP pendant > 12 mois (IRR=3 vs 1,3 sans IP associés)
- Chez tous les patients développant une MRC: préexistence d’au moins 1 facteur de risque non spécifiquement lié au VIH.
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Il existe donc des facteurs d’aggression multiples…
Infection VIH, ses causes dysimmunitaires, ses IO (HIVAN, GN à immuns complexes, MAT, SRIS, DILS, BK…)
Néphrotoxiques (ATB, PDC iodés, ARV…)
Facteurs de risque CV (troubles lipidiques, glycémiques, surpoids, tabac…)
Co-infection VHC
Susceptibilité génétique (risque X4 si origine subsaharienne pour IRCT sur HTA, diabète, glomérulopathies)
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Types d’atteinte rénale (1)
GLOMERULAIRES TUBULO-INTERSITIELLES VASCULAIRES
-HIVAN (sujets noirs++)
-GN à immuns complexes (sujets caucasiens ++) - « lupus-like » - GN IgA - GNMP - GEM - GN post-infectieuse
-HSF « classique »
- Autres
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1) HIVAN: 1ère cause d’IRCT (cohortes nord-américaines et européennes); sujets d’origine subsaharienne +++
2) GN à immuns complexes (« lupus-like », GN IgA, GNMP, GEM, GN post-
infectieuses): - pas de caractéristiques histopathologiques particulières par
rapport aux formes primitives; - rôle pathogénique direct du virus? (données de ME + IgA
dirigés contre Ag viraux de surface)- sujets caucasiens +++- efficacité des ARV moins évidente que pour l’HIVAN
3) HSF classique
4) Autres atteintes glomérulaires: néphropathie diabétique, LGM…
ATTEINTES GLOMERULAIRES
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HIV-associated kidney glomerular diseases: changes with time and HAART. Francois-Xavier Lescure, E. Plaisier, Nephrol Dial Transplant 2012.
ATTEINTES GLOMERULAIRES
HSF classique vs HIVAN :
- Sujets noirs 60,9 vs 96,2%- Infection plus ancienne et
mieux contrôlée- Moins d’IRC sévère- Taux d’exposition aux ARV
plus élevé- Plus de co-infection VHC- Plus d’HTA et de
dyslipidémie - Pas de différence dans le
niveau de protéinurie
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Types d’atteinte rénale (2)
GLOMERULAIRES TUBULO-INTERSITIELLES VASCULAIRES
-HIVAN (sujets noirs++)
-GN à immuns complexes (sujets caucasiens ++) - « lupus-like » - GN IgA - GNMP - GEM - GN post-infectieuse
-HSF « classique »
- Autres
- Médicamenteuses - Toxicité cellulaire
tubulaire directe - Immuno-allergique - Cristallisation intratubulaire
- Infectieuses (IO)
- Immunologiques: - IRIS - DILS
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Characteristics of Patients with HIV and Biopsy-ProvenAcute Interstitial Nephritis.
Shyam M. Parkhie, Clin J Am Soc Nephrol , 2010.
• NIA = 11% des 262 biopsies analysées
• Cause médicamenteuse = 72%
• AINS+++, SMZ/TMP
ATTEINTES TUBULO-INTERSTITIELLES
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ATTEINTES TUBULO-INTERSTITIELLES
• IRIS et DILS
- Association à une atteinte systémique- IRA, protéinurie tubulaire, leucocyturie- Imagerie: néphromégalie- DILS: acidose tubulaire sévère, diabète insipide néphrogénique- Histologie: infiltration cellulaire massive:
- IRIS: polymorphe (lymphocytes B et T, macrophages), parfois granulomateuse
- DILS: T CD8 +- Traitement: corticothérapie
- IRIS: excellente corticosensibilité, rémission durable- DILS: évolution par poussées corticosensibles
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Types d’atteinte rénale (3)
GLOMERULAIRES TUBULO-INTERSITIELLES VASCULAIRES
-HIVAN (sujets noirs++)
-GN à immuns complexes (sujets caucasiens ++) - « lupus-like » - GN IgA - GNMP - GEM - GN post-infectieuse
-HSF « classique »
- Autres
- Médicamenteuses - Toxicité cellulaire
tubulaire directe - Immuno-allergique - Cristallisation intratubulaire
- Infectieuses (IO)
- Immunologiques: - IRIS - DILS
- Néphro-angiosclérose
- MAT…
![Page 16: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/16.jpg)
Evolution du profil des maladies rénales depuis l’avènement des ARV
É. DAUGAS et B. DEROUREFLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES — ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2008
![Page 17: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/17.jpg)
Difficile de s’en sortir sans…
… la PBR!
![Page 18: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/18.jpg)
Predictors of complication after percutaneous ultrasound-guided kidney biopsy in HIV-infected individuals: possible role of hepatitis C and HIV co-infection.
Tabatabai S, Clin J Am Soc Nephrol 2009
= PBR per-cutanée: pas de sur-risque dans la population VIH+
![Page 19: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/19.jpg)
HIVAN
![Page 20: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/20.jpg)
Epidémiologie• 1ers cas rapportés en 1984, chez des patients afro-américains/
haïtiens
• 1ère cause d’IRCT chez patients VIH+ aux USA et en France
• 3ème cause d’IRCT dans la population Afro-Américaine âgée de 20 à 64 ans
Winston JA, Burns GC, Klotman PE: The human immunodeficiency virus (HIV) epidemic and HIV-associated nephropathy. Semin Nephrol 18, 1998
• Cohorte DIVA: HIVAN = 39% des patients VIH+ hémodialysésOutcome and prognosis factors in HIV-infected hemodialysis patients. Tourret J
Clin J Am Soc Nephrol 2006The clinical characteristics of HIV-infected patients receiving dialysis in France between
1997 and 2002. Vigneau C, Kidney Int 2005
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Une présentation clinique classique
• Sujets masculins, issus de populations noires• Taux de CD4 bas, réplication virale +++• Le plus souvent non traités• Syndrome néphrotique impur• OMI inconstants• Insuffisance rénale rapidement progressive• Hématurie microscopique inconstante• HTA inhabituelle• Echographie: reins augmentés de taille, hyperéchogènes
![Page 22: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/22.jpg)
…mais pas toujours:
Presentation of HIV-associated nephropathy and outcome inHAART-treated patients. Naïke Bigé, Nephrol Dial Transplant (2012)
![Page 23: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/23.jpg)
Histologie caractéristique1- Lésions d’HSF sévère, avec collapsus du floculus2- Dilatations tubulaires pseudo-kystiques3- Infiltrat interstitiel inflammatoire
Presentation of HIV-associated nephropathy and outcome inHAART-treated patients. Naïke Bigé, Nephrol Dial Transplant (2012)
Glomérule normal HSF collapsante
![Page 24: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/24.jpg)
HIV-associated kidney glomerular diseases: changes with time and HAART. Francois-Xavier Lescure, E. Plaisier, Nephrol Dial Transplant 2012.
![Page 25: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/25.jpg)
Physiopathologie: rôles indissociables de l’infection virale et de la prédisposition génétique
1) Restriction ethnique aux sujets originaires d’Afrique sub-saharienne: le rôle des variants APOL1
Association of Trypanolytic ApoL1 Variants with Kidney Disease in African-Americans, Genovese, Science. 2010
Plus de HSF et d’IRCT sur HTA chez les patients Afro-Américains= susceptibilité génétique conférée par un polymorphisme du gène APOL1,
localisé sur le chromosome 22, plutôt que du gène MYH9 tel qu’évoqué initialement.
![Page 26: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/26.jpg)
- 205 sujets afro-américains avec HSF prouvée par PBR vs 180 sujets afro-américains contrôles
- Région du dernier exon d’APOL1 = association génétique forte avec HSF
- Signal maximal pour 2
variants correspondant à l’haplotype « G1 »
- Fréquence de G1 = HSF 52%, contrôles 18%
![Page 27: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/27.jpg)
- Après régression logistique, identification d’un second signal: allèle « G2 »
- HSF 23%, cas contrôles 15%
![Page 28: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/28.jpg)
- Disparition de l’association HSF-variants MYH9 après contrôle pour G1 et G2
![Page 29: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/29.jpg)
• 1000 Genomes Project:
Þ fréquence allélique G1: 40% des chromosomes Yoruba (Nigéria), 0% des chromosomes Européens, Japonais, Chinois.
Þ G2: 3 génomes Yoruba, 0 pour les autres groupes.
• Sélection naturelle des haplotypes G1 et G2…
Þ statistique iHS: augmentation de la fréquence allélique de G1, en faveur d’une sélection naturelle de cet allèle dans les populations africaines; moins évident pour G2.
![Page 30: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/30.jpg)
• … pour contrer les adaptations de Trypanosoma brucei rhodiense?
- apoL-1= protéine humaine conférant une résistance naturelle aux trypanosomes africains (T. b. gambiense et rhodesiense) par son activité trypanolytique = formation de pores dans la membrane parasitaire;
- Acquisition au cours du temps de mécanismes de résistance à l’apoL-1 : pour T. b. rhodesiense = protéine SRA (Serum Resistance-associated protein), qui interagit avec l’hélice C-terminale d’apoL-1, bloquant sa capacité à détruire les trypanosomes.
- G1 et G2: localisés sur ce domaine C-terminal…- Analyse in vitro de l’activité trypanolytique de 75 échantillons de plasma
avec différentes combinaisons de G2 et G1: lyse de tous les trypanosomes T. b. rhodesiense, SRA- et SRA+…
= restauration de l’activité trypanolytique par blocage de la liaison à SRA
![Page 31: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/31.jpg)
• Avantage hétérozygote:
- Hétérozygote G1 et hétérozygote G2 : protection contre l’infection à T.b. rhodesiense
- Homozygote G1/G1, homozygote G2/G2, hétérozygote composite G1/G2 : surrisque de MRC
Distribution des variants APOL1 G1 et G2
![Page 32: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/32.jpg)
APOL1 genetic variants in focal segmental glomerulosclerosis and HIV-associated nephropathy. Kopp JB, J Am Soc Nephrol. 2011
- Association forte entre G1/G1, G2/G2, G1/G2 et HIVAN: OR 29%!=> comparable au rôle joué par le tabac dans le cancer bronchopulmonaire NPC!
- Allèle G1 384M probablement non pathogène
- Risque estimé de développer une HIVAN chez un patient afro-américain VIH+ non traité:- 0 allèle APOL1 à risque: 2,5%- 1 allèle APOL1 à risque: 4%- 2 allèles APOL1 à risque : 50%!
![Page 33: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/33.jpg)
• Rôle physiopathologique de l’apolipoprotéine L1??
=> Protéine détectée dans les podocytes glomérulaires (E), les cellules tubulaires proximales (C), et les cellules endothéliales des artérioles intra-rénales (G)
APOL1 localization in normal kidney and nondiabetic kidney disease.
Madhavan SM, J Am Soc Nephrol. 2011
![Page 34: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/34.jpg)
• Modification de la distribution de l’ApoL1 dans l’HIVAN? (majoration du signal au niveau des parois des artérioles, au détriment du signal dans les glomérules)
• Sous-groupe de cellules musculaires lisses (α-SMA) de la média des artérioles rénales + pour ApoL1…
![Page 35: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/35.jpg)
=> vers la découverte d’un mécanisme vasculaire intervenant dans la genèse de la maladie chez les patients originaires d’Afrique subsaharienne?
![Page 36: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/36.jpg)
• Autres facteurs génétiques de l’hôte: HIVAN 1 et HIVAN 2
• Gharavi et al: locus sur le chromosome 3 (modèle murin) fortement associé à l’HIVAN => « HIVAN 1 »
• Papeta et al: expression d’un gène podocytaire, (Nphs2, codant pour la podocine) régulée par HIVAN 1 et un autre locus sur le chromosome 13, « HIVAN 2 » (modèle murin)
=> Altération de la régulation des gènes podocytaires par l’infection à VIH1 en présence d’allèles de susceptibilité
![Page 37: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/37.jpg)
2) L’expression intrarénale du génome viral est indispensable au développement des lésions d’HIVAN
• L’épithélium rénal constitue un compartiment viral distinctRenal Epithelium Is a Previously Unrecognized Site ofHIV-1 Infection, BRUGGEMAN, JASN 2000
DNA in situ PCRIn situ hybridization for HIV-1 mRNA
![Page 38: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/38.jpg)
![Page 39: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/39.jpg)
Replication and compartmentalization of HIV-1 in kidney epithelium of patients with HIV-associated nephropathy. Marras D, Nat Med. 2002
= Analyse phylogénétique comparative de séquences virales obtenues de cellules épithéliales rénales et de cellules mononuclées du sang périphérique: évolution spécifique du virus infectant les cellules rénales.
=> REIN = RESERVOIR VIRAL
![Page 40: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/40.jpg)
• Mécanisme de l’infection des cellules de l’épithélium rénal: l’énigme reste entière
• pas d’expression des récepteurs de surface (CD4) ni des corécepteurs (CXCR4, CCR5)
• Ping and al.:
• Transfert direct de l’ARN viral des lymphocytes T CD4+ infectés vers les cellules de l’épithélium rénal;
• nécessite une adhésion cellule-cellule stable, des protéinoglycanes de surface, mais est indépendant de l’expression de Env.
• Le virus transféré conduit à la synthèse de novo des protéines virales dans les cellules rénales
![Page 41: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/41.jpg)
Virological Synapses Allow HIV-1 Uptake and Gene Expression in Renal Tubular Epithelial Cells. Ping Chen, J Am Soc Nephrol. 2011
![Page 42: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/42.jpg)
3) Dédifférenciation et prolifération podocytaire:
Rôle de Nef et Vpr, qui interfèrent avec certaines voies de signalisation cellulaire:
- Nef => dysfonction podocytaire- Vpr => apoptose des cellules tubulaires
4) Inflammation tubulo-interstitielle
- Up régulation des médiateurs pro-inflammatoire
![Page 43: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/43.jpg)
Evolution et pronosticHIV-associated nephropathy: outcome and prognosis factors. Groupe d' Etudes Néphrologiques d'Ile de France. Laradi A, J Am Soc Nephrol. 1998
• Facteurs de mauvais pronostic:• Degré d’insuffisance rénale au diagnostic• Intensité et degré de la protéinurie• Degré d’anémie• Taux de CD4
• Survie médiane:• À 6 mois: 73%• À 12 mois: 55%• À 36 mois: 38%
• Survie rénale médiane: 16,6 mois
![Page 44: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/44.jpg)
Presentation of HIV-associated nephropathy and outcome in HAART-treated patients. Naïke Bigé, Nephrol Dial Transplant (2012)
• Evolution vers l’IRCT dans plus de la moitié des cas
• Survie rénale médiane: 40 mois
• Donc amélioration du pronostic mais le pronostic reste mauvais, malgré la mise sous ttt de tous les patients et la négativation de la charge virale chez la moitié d’entre eux:
• HAART débuté trop tard?• Compartiment rénal difficilement accessible aux ARV?• Mauvaise adaptation posologique des ARV à la fonction rénale?
!! Fréquence des erreurs de dosage chez les patients dialysés en France!! (Tourret, 2007)
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Traitement
• Agents pharmacologiques utilisés:• Corticoïdes• Bloqueurs du SRA• ARV
• Essais randomisés contrôlés = 0
Interventions for HIV-associated nephropathy. Ismail Yahaya, Editorial Group: Cochrane Renal Group. 2013
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• Bénéfice rénal de l’HAART : OUI
- données individuelles:
Wali 1998: amélioration spectaculaire des caractéristiques cliniques et histologiques d’un patient atteint d’HIVAN et traité par HAART :
* au diagnostic: DFG 7 ml/min (=> HD) et protéinurie ~ 10 g/j * après introduction HAART: sevrage de la dialyse après treize
semaines, créatinine plasmatique 132 μmol/l, protéinurie <1g/j; biopsie rénale de contrôle: disparition des lésions d’HIVAN et en particulier de podocytose!
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Baltimore, 11 732 PA, 1989 à 2001:Þ diminution de l’incidence
de l’HIVAN chez les patients traités par HAART: réduction du risque estimée à 60 % après analyse multivariée
Þ surtout lorsque l’HAART est introduite précocement
- données collectives:
Highly active antiretroviral therapy and the incidence of HIV-1-associated nephropathy: a 12-year cohort study. Gregory M. Lucas, AIDS 2004
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• Bénéfices des bloqueurs du SRA : sans doute
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• Bénéfice de la corticothérapie: controversé
• Bases physiopathologiques: inflammation tubulo-interstitielle
• Attention rapport bénéfice-risque (infectieux+++)• A réserver aux formes aggressives et/ou en cas
d’infiltrat inflammatoire majeur à la PBR
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• 1 essai randomisé en cours: effet du saquinavir? (INVIRASE®)
A study of Saquinavir soft gel capsules (SGC) used in combination with two other anti-HIV drugs in patients with HIV-associated kidney diseaseMethods Open-label, non-comparative, randomisedParticipants 18 years and older of both sexInterventions Nelfinavir mesylate, saquinavir, lamivudine and stavudineOutcomes Progression of kidney disease, level of HIV, drug level in the body
![Page 52: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/52.jpg)
NEPHROTOXICITE DES ANTIRETROVIRAUX
![Page 53: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/53.jpg)
Adaptation posologique des ARV• Un certain nombre d’ARV nécessite une adaptation
posologique dès que eDFG<50 mL/min/1,73 m2
MORLAT 2013
![Page 54: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/54.jpg)
![Page 55: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/55.jpg)
• Néphrotoxicité des ARV: 3 mécanismes :
- Toxicité tubulaire directe, - Réaction immunoallergique interstitielle - Précipitation intratubulaire (avec ou sans
formations de lithiases)
• 3 coupables principaux:
- indinavir- ténofovir- atazanavir
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Rein et infection par le virus de l’immunodéficience humaine Emmanuelle Plaisier, François-Xavier Lescure, Pierre Ronco, Presse Med. 2012
![Page 57: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/57.jpg)
Néphrotoxicité de l’indinavir• 1ère antiprotéase à l’origine de complications uro-
néphrologiques symptomatiques chez presque 10 % des patients
• Coliques néphrétiques et/ou IRA secondaire:• à la cristallisation intratubulaire de la molécule,• à une atteinte interstitielle aiguë,• et/ou à la formation de macrolithiases avec obstruction urologique.
• Prescription devenue marginale
• Lésions séquellaires interstitielles chroniques
![Page 58: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/58.jpg)
Néphrotoxicité du ténofovir• TDF = fumarate de ténofovir disoproxil ; analogue
nucléotidique acyclique de la transcriptase inverse
• Élimination rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active (via des transporteurs au pôle basal :OAT1 et OAT3, et apical :MRP4 MRP2, des cellules tubulaires proximales)
• Apparition d’une toxicité tubulaire les 12 à 18 mois suivant son initiation = sd de FANCONI.
• Tableau biologique est parfois incomplet, mais hypophosphorémie quasi-constante
![Page 59: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/59.jpg)
FANCONI = trouble de la fonction tubulaire proximale:
• Hypophosphatémie• Hypouricémie• Hypokaliémie• Glycosurie normoglycémique• Amino-acidurie • Acidose tubulaire proximale• Protéinurie de bas poids moléculaire
http://www.pbfluids.com
=> ostéomalacie, insuffisance rénale progressive
![Page 60: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/60.jpg)
• Tubulopathie au ténofovir : épithélium tubulaire irrégulier, vacuolisation cytoplasmique, noyaux dysmorphiques
![Page 61: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/61.jpg)
• Facteurs de risque de développer une tubulotoxicité sous TDF:
• maladie rénale pré-existante ++ • Diabète,• VHC, • Faible poids corporel• âge avancé• utilisation concomitante d’IP/r• taux de CD4 bas.
• Examen microscopique et ultrastructural : hypothèse mitochondriale de la toxicité du ténofovir
• Influence de variants génétiques dans les gènes ABCC2 et ABCC4, codant respectivement pour les transporteurs tubulaires apicaux MRP2 et MRP4: controversée
Rodriguez-Nóvoa S, Renal toxicity associated withtenofovir use. Expert Opin Drug Saf 2010
![Page 62: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/62.jpg)
• CAT:• Arrêt de la molécule• Supplémentation en phosphore, potassium et bicarbonates,
recharge en vitamine D
• Evolution:• Régression des signes de tubulopathie proximale 2 à 4 mois après
l’arrêt• Régression de l’insuffisance rénale: inconstante• Impact du TDF sur la fonction rénale à moyen et long terme: débattu
Þ Toute prescription de TDF doit être précédée d’une évaluation du DFG et de la phosphorémie à jeun.
Þ Surveillance sous traitement: mensuelle durant la première année, puis trimestrielle.
![Page 63: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/63.jpg)
Néphrotoxicité de l’atazanavir• Antiprotéase métabolisé par le foie mais ayant une faible
excrétion tubulaire
• Complication uro-néphrologique = lithiase rénale (~1 %) ; 30 cas déclarés entre 2002 et 2006 aux États-Unis (Food and Drug Administration)
• Délai moyen entre l’initiation du traitement et l’événement lithiasique : 19 mois.
• Facteur de risque: maladie lithiasique préexistante (17 à 42 % des patients.)
![Page 64: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/64.jpg)
• Manifestations cliniques = colique néphrétique, parfois compliquée d’une IRA d’origine obstructive (rare)
• Composition des calculs : atazanavir seul (radio-transparents) ou mélange d’atazanavir et d’oxalate de calcium.
• CAT: hyperhydratation, arrêt de l’atazanavir, acidifiants urinaires, bilan métabolique de maladie lithiasique.
• A noter: exceptionnels cas de néphrite interstitielle aiguë granulomateuse (précipitation intratubulaire et intraparenchymateuse de cristaux d’atazanavir)
• !! Les études de cohorte sur l’insuffisance rénale ont toutes évoqué un signal concernant l’exposition prolongée à l’atazanavir
![Page 65: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/65.jpg)
L’avenir proche…
1) Arrivée sur le marché européen d’une nouvelle trithérapie en une prise unique quotidienne associant elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir TDF (Stribild®, laboratoire GILEAD)
- Cobicistat = nouvel agent d’optimisation des IP
- Produit commercialisé aux USA depuis 2012
![Page 66: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/66.jpg)
Résultats à 48 semaines de l’étude de phase 3 comparant elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovirDF (=“Quad”) à
atazanavir/ritonavir+ emtricitabine/ténofovirDF chez des sujets infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
G. Pialoux1, E. DeJesus2, J K Rockstroh3, K. Henry4, J. Gathe5, B. Kearney6, et l’équipe de l’étude 103
13e Journées Nationales d’Infectiologie13-15 Juin 2012
- Pas d’infériorité de Quad sur ATV/r + FTC/TDF en terme de réponse virologique
- Majoration significative de la créatininémie à 48 semaines dans le groupe Quad (+11 µmol/l vs + 7 µmo/l, p<0.0.01)
- …impact? En fait l’élévation de la créatininémie serait due à une diminution de la sécrétion tubulaire de la créatinine par inhibition du transporteur MATE1 (Effect on cobicistat on renal function, German, Clinical Sciance 2012)
=> principe de précaution: pas de prescription de « Quad » si eDFG<70ml/min
![Page 67: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/67.jpg)
2) Bientôt une nouvelle prodrogue du TENOFOVIR: le ténofovir alafénamide (TAF)
- Taux plasmatiques 90% moindres que TDF, mais concentrations intracellulaires 5 fois plus élevées
- A 24 semaines, élévation de la créatininémie significativement plus basse dans le groupe TAF vs TDF (0.07 vs 0.12mg/dl, p=0.02)
- Moins d’effets osseux
Comparative Study of Tenofovir Alafenamide vs Tenofovir Disoproxil Fumarate, Each with Elvitegravir, Cobicistat, and Emtricitabine, for HIV
Treatment , A Zolopa, 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
March 5, 2013
![Page 68: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/68.jpg)
RECOMMANDATIONS FRANCAISES = RAPPORT MORLAT 2013
• L’évaluation des paramètres rénaux doit faire partie du bilan préthérapeutique initial de tout patient VIH+…
![Page 69: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/69.jpg)
• … et de son suivi:
• au moins annuellement
• voire tous les 6 mois en cas d’association à 2 facteurs de risque néphrologique ou plus :
-âge > 50 ans, -sexe féminin, - origine africaine ou antillaise, - co-infections virales VHC ou VHB, - HTA, - diabète, - dyslipidémie, - CD4 < 200/mm3, - ou exposition à l’indinavir, à l’atazanavir ou au ténofovir)
![Page 70: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/70.jpg)
• Cas particulier du ténofovir:
- Chez les patients présentant un DFG < 80 ml/mn, le ténofovir devra être utilisé selon la balance bénéfice/risques tenant compte notamment de la présence d’autres facteurs de risque d’insuffisance rénale.
- À partir d’un DFG ≤ 60 ml/mn confirmé, si le ténofovir ne peut être évité, il est recommandé d’effectuer un dosage plasmatique du médicament afin d’en réduire la posologie en cas de concentration élevée
![Page 71: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/71.jpg)
• Transplantation et VIH
![Page 72: Rein et HIV](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022081505/58a4dd6a1a28ab34318b60ef/html5/thumbnails/72.jpg)
« Take home message » (enfin!...)• Le spectre des atteintes rénales liées au VIH change, mais la
prévalence de l’IRCT ne diminue pas.• Augmentation de l’incidence des néphropathies non
spécifiquement liées au VIH => contrôle des FDR CV +++++• Avoir la PBR facile…• HIVAN = vers un nouveau problème de santé publique dans
les pays d’Afrique Sub-saharienne? (rôle des variants APOL1)• HIVAN = indication à l’introduction d’une trithérapie ARV quel
que soit le taux de CD4• Penser à l’adaptation posologique des anti-rétroviraux!!• Vigilance accrue en cas de prescription de TDF dès le seuil de
80ml/min/1,73m^3• Attention au cobicistat…