Referat Sub Div Endokrin - DM tipe 1 ARDYrevisiakhiiiiirrrrr
-
Upload
ardy-moefty -
Category
Documents
-
view
381 -
download
10
Transcript of Referat Sub Div Endokrin - DM tipe 1 ARDYrevisiakhiiiiirrrrr
BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAMFAKULTAS KEDOKTERAN UNPADRS HASAN SADIKIN BANDUNG
REFERAT SUB BAGIAN ENDOKRINOLOGI DAN METABOLISMEPATOGENESIS DAN PENATALAKSANAAN DM TIPE 1
26 November 2009Oleh : Ardy Moefty, dr.
I. PENDAHULUAN
Selama proses pencernaan, tubuh akan mendapatkan kabohidrat dari sumber makanan
yang akan dipecah menjadi molekul-molekul gula. Salah satu molekul tersebut adalah glukosa,
sebagai sumber energi utama untuk tubuh. Glukosa diabsorbsi secara langsung ke dalam
pembuluh darah setelah setelah makan, tetapi tidak dapat langsung masuk keadalam sel/
jaringan untuk digunakan sebagai energi. Glukosa baru dapat digunakan sebagai bahan energi
perlu di bantu insulin yaitu hormon yang dieksresikan oleh sel β-pankreas.3
Pada saat kadar glukosa darah dalam plasma meningkat, merupakan signal sel terhadap
sel β-pankreas akan mengeksresikan insulin ke dalam darah. Kemudian insulin melalui
reseptornya akan membantu glukosa masuk ke dalam sel sebagai upaya menurunkan kadar
gula darah. Terjadinya penurunan kadar gula darah ini mencegah terjadinya peningkatan terus-
menerus kadar glukosa darah yang dapat membahayakan (hiperglikemia), yang akhirnya kadar
gula darah akan menurun ke dalam batas normal kembali. Kadar glukosa darah dipertahankan
dalam keadaan normal dilakukan oleh peran insulin lainnya yaitu berperan dalam produksi
glukosa dari organ hepar (Glukoneogenesis). Pada individu yang bukan diabetes , kadar normal
dalam puasa akan dipertahankan sekitar 70 sampai dengan 100 mg/dl. 3,
1
Diabetes adalah berkurangnya insulin atau karena adanya berbagai faktor yang
menghambat kerja insulin, yang menyebabkan glukosa darah yang tinggi dalam darah 1.
Secara umum diabetes dibagi menjadi 1,2 :
1. DM tipe 1
2. DM tipe 2
3. DM tipe lain
4. DM pada kehamilan (Gestational DM)
Pada penderita dengan Diabetes tipe 1 dimana adanya kerusakan pada sel beta
pankreas sehingga menyebabkan gangguan produksi insulin.
Epedemiologi terjadinya DM tipe 1 di Negara Amerika Serikat dimana 2/3 dari Diabetes
secara keseluruhan pada pasien kurang dari 19 tahun. Insidensi tertinggi ditemukan di Negara
Finlandia dan Sardinia (37 samapi 45 per 100.000 anak kurang dari 15 tahun). Berbanding di
Venezuela dan China (0.1 sampai 0.5 per 100.000 anak). Di Amerika insidensi 15 sampai 17 per
100.000 anak.
Usia 4 sampai dengan 6 tahun dan pada usia pubertas (10 sampai dengan 14 tahun).
Pada penderita dengan penyebab autoimun, gender wanita lebih banyak dibandingkan pria.
Studi di Boston perbandingan gender pria dengan wanita pada usaia kurang dari 6 tahun yaitu
3:2.
Resiko genetik tanpa riwayat keluarga dengan diabetes tipe 1 yaitu 0,4 %, dengan ibu
penderita DM tipe 1 sebanyak 2-4 %, dengan ayah penderita DM tipe 1 5-8 persen, kedua
orangtua diabetes tipe 1 sebanyak 30 persen, kembar Dizygotik 8 persen, kembar monozigot
50 persen.
Adapun presentasi klinis diabetes tipe 1 diantaranya :
Gejala klasik
Ketoasidosis diabetik
Silent (asimptomatik)
2
Pada gejala klasik dimana adanya hiperglikemik dengan gejala poliuria, polidypsi dan
kehilangan berat badan. Pada pasien dengan DM tipe 1 sering memberikan manifestasi
Ketoasidosis diabetik 15 sampai 67 persen.
II. PATOGENESIS DM TIPE 1
Diabetes mellitus tipe 1 atau dahulu disebut insulin dependent diabetes, adalah
diabetes yang disebabkan kerusakan sel beta pancreas, yang mengakibatkan defisiensi insulin
absolute. DM tipe 1 dapat disebabkan kelainan imun atau idiopatik, dan merupakan penyakit
autoimun multifaktorial 1,2.
Faktor autoimun
Sel islet (alfa sel - yang memproduksi glukagon) , delta sel ( yang memproduksi
somatostatin) atau PP sel ( memproduksi pancreatic polipeptida) secara embriologikal dan
fungsional sama dengan sel beta dan mempunyai struktur protein yang sama dengan beta sel.
Secara patologi sel islet pancreas diinfiltrasi dengan sel limfosit (insulitis). Setelah semua sel
beta hancur, proses inflamasi mereda, dan sel islet menjadi atrofi dan marker imunologi akan
menghilang. Studi terhadap proses autoimun pada manusia dan hewan percobaan untuk DM
tipe 1A dimana didapatkan abnormalitas pada humoral dan selular untuk sistem imun.5 Jadi
Diabetes tipe 1A sangat kuat berhubungan dengan HLA spesifik dan sangat sering defesiensi
insulin yang severe. 5.6
Percobaan pada tikus dapat diidentifikasi setelah adanya gangguan humoral dan selular
sehingga imun sistem membentuk islet sel autoantibodi kemudian mengaktifasi limfosit di islet
sel, kelenjar limfa peripancreatik dan sistim sirkulasi. Sel T limfosit berploriferasi (karena
rangsangan protein sel islet) yang pada akhirnya menghasilkan sitokin yang menyebabkan
insulitis. Diduga sel beta dirusak karena efek dari beberapa sitokin ( Tumor Necrosis Factor,
Interferon dan interleukin-1). Mekanisme kematian sel beta tidak diketahui secara pasti. Diduga
berkaitan dengan metabolisme NO (nitrit oxide) dan sel CD8_T yang bersifat sitotoksik.
Autoantibodi sel Islet tidak menyebabkan kerusakan sel Islet.
3
Faktor Genetik
Major histocompatibility complek antigen berkaitan dengan beberapa aktivitas
imunologis. Sembilan puluh persen dari pasien DM tipe 1 memperlihatkan adanya DR3 atau
DR4 atau keduanya. Sedangkan DR2 bersifat protektif terhadap terjadinya DM.1
Autoantibodi dan imunitas selular.
MHC Gen mayor yang didua ada pada penderita dengan DM tipe 1 yaitu MHC pada
regio HLA pada kromosom 6p. Regio ini terdapat gen dengan kode MHC class II yang terdapat di
permukaan sel dengan peran seperti makrofag. MHC molekul terdiri dari rantai alfa dan rantai
beta yang berbentuk suatu peptida pengikat dimana antigen berhubungan dalam patogenesis
DM tipe 1. Substitusi pada satu atau dua posisi masing masing rantai, dapat meningkatkan dan
menurunkan autoantigen yang merupakan curiga suatu DM tipe 1. Pasien dengan genetik LA
DR 3 dan DR4 mempunyai persentase yang besar untuk terjadinya DM tipe 1.
Prevalensi variasi genetik pada tiap etnik berbeda , dan ini menjelaskan kenapa DM tipe
satu banyak terjadi di Scandinavia dan Sardinia. Tidak untuk etnik China.
Adanya insulinitis saat onset diabetes tipe 1 merupakan akibat dari sel-sel inflamasi
(seperti : sel T sitotoksik, dan makrophag) saat destruksi oleh sel B. Saat onset diabetes tipe 1
4
diketahui Makrophag memproduksi sitokin yang akan mengaktivasi limfosit.
Beberapa upaya telah dibuat untuk mencegah onset dari diabetes tipe 1.
Imunosupresan dapat mencegah kerusakan fungsi islet cell, namun remisi permanen tidak
mudah dicapai, dan berbahaya bila digunakan secara rutin. Penggunaan nicotinamide juga
pernah dilakukan, namun tidak memberikan benefit.1
Penyakit autoimun lain juga berkaitan dengan DM tipe 1, insidensi terjadinya celiac
disease, Addison disease, hipotiroid, dan anemia pernisiosa peningkat pada penderita DM tipe
1. Adanya sel islet antibody yang persisten, mempertinggi insidensi penyakit autoimun lain
pada DM tipe 1. 1
Faktor Lingkungan
Beberapa lingkungan dapat mencetuskan proses autoimun pada individu dengan
dugaan genetik. Identifikasi faktor lingkungan sangat sulit karena kejadiannya yang mendahului
beberapa tahun sebelum terjadinya Diabetes Melitus (Gambar 1).
5
Gambar 1.
Yang termasuk pencetus lingkungan termasuk didalamnya yaitu virus , protein susu sapi,
dan bahan yang mengandung nitrosurea.
Virus yang berhubungan dengan kejadian DM tipe 1 pada manusia antara lain mumps,
Coxsackie B, retrovirus, rubella, cytomegalovirus, dan Epstein-Barr virus. 2
Faktor lingkungan yang paling berperan menyebabkan terjadinya DM tipe 1 adalah
infeksi virus. Beberapa virus dapat menyerang sel B pancreas secara langsung melalui efek
cytolytic atau dengan memicu serangan autoimun terhadap sel B pancreas. Bukti infeksi virus
sebagai bagian etiologi diperoleh dari model hewan. Sebagai tambahan, pada pasien baru
dengan DM tipe 1 dapat memperlihatkan bukti serologis infeksi virus.
Diabetes pada pasien dengan sindrom congenital Rubella diduga satusatunya bentuk
diabetes tipe 1A yang disebabkan infeksi virus. Infeksi kongenital non Rubella tidak
menunjukkan adanya hubungan terjadinya diabetes.
6
Kerusakan sel beta pancreas pada DM tipe 1 merupakan kombinasi dari faktor genetic dan
lingkungan yang menjadi pemicu serangan autoimun terhadap sel beta pancreas. Pada kembar
monozigot identik, hanya seperti dari pasangan mengalami DM tipe 1. 1 Studi lain menyebutkan antara
30-50% 2. Sedangkan pada DM tipe 2, hampir semua pasangan kembar monozigot terkena. 1,2. Faktor
lingkungan diketahui menjadi pemicu pada dua pertiga kasus DM tipe 1. 2
Susu sapi diduga sebagai salah satu faktor lingkungan yang mempengaruhi terjadinya diabetes
tipe1. Diduga beberapa komponen albumin di susu sapi (albumin serum sapi) , sebagai bahan dasar
susu formula, dan omponen tersebut merangsang suatu autoimun respon.7 Penelitian di Finlandia
didapatkan peningkatan resiko untuk terjadinya DM tipe 1 yang berhubungan dengan pengenalan susu
sapi formula lebih dini pada bayi dan pada anak-anak yang mengkonsumsi susu. Namun penelitian
secara cross-sectional tidak ada evidens yang berhubungan antara terpapar dini susu sapi untuk
terjadinya DM tipe 1.8 Beberapa prospektif studi menyatakan tidak ada hubungan antara memberikan
susu sapi dengan berkembangnya autoimunitas sel islet pada anak untuk berkembang menjadi DM tipe
1. 9
7
Faktor perinatal diduga berhubungan dengan meningkatnya resiko DM tipe 1 pada studi
Dimana terhadap 892 anak dengan diabetes dan 2991 anak normal di Eropah.10 Usia ibu >25 tahun,
preeklamsi, neonatal respiratory distress, dan jaundice, inkompatibilitas golongan darah ABO, berat
badan lahir rendah diduga menjadi penyebab meningkatnya resiko. Terdapat hubungan langsung antara
berat badan lahir dengan dengan resiko untuk terjadinya diabetes tipe 1.11
Kejadian DM tipe 1 diduga suatu respon sel mediated untuk protein susu sapi yang spesifik,
beta-casein , yang berperan dalam patogenesis DM tipe 1..Suatu studi epidemiologi pada anak- anak
dari sepuluh negara mempunyai hubungan yang sangat kuat antara insidensi DM tipe 1 dengan
konsumsi beta-casein.12
Sereal -- pada bayi dengan resiko tinggi Dm tipe 1 waktu untuk pemberian sereal, dapat
memberikan efek resiko berkembangnya islet sel autoantibodi (IA). Dalam dua studi prospektif yang
cukup besar datanya, pada bayi yang beresiko tinggi DM tipe 1 . golongan dengan pemberian sereal
sebelum usia tiga bulan sejumlah 99.100 berhubungan dengan berkembangnya IA , dibandingkan 99
dengan golongan yang diberikan setelah tujuh bulan.13 Peningkatan resiko berhubungan dengan sereal
yang mengandung gluten. 14 Pengenalan awal dari gluten (usia < 3 bulan) meningkatkan resiko terkena
penyakit Celiac. 15
Nitrat — Studi di Colorado dan di Yorkshire ditemukan insidensi terjadinya Diabetes tipe 1
berhubungan dengan konsentrasi nitrat dalam minuman. Insidensi mencapai 30% lebih tinggi pada
daerah dengan konsentrasi nitrat dalam minumannya yaitu diatas 14.8 mg/L berbanding dengan daerah
dengan konsentrasi nitrat dalam minumannya dibawah 3,2 mg/L.
Perjalanan terjadinya DM tipe 1
8
Sel islet autoantibodi ada pada beberapa bulan setelah kelahiran, dan sering berkembang setelah
usia 9 bulan. Berkembangnya autoantibodi tertinggi usia antara 9 bulan sampai 3 tahun. Autoantibodi
pertama yaitu insulin autoantibodi mempunyai kadar yang sangat tinggi. Dalam perkembangannya
insulin autoantibodi ini akan mengakibatkan terjdainya diabetes. Autoantibodi ini sangat berpengaruh
terhadap resiko terjadinya diabetes tipe 1A. Diabetes tipe 1 sangat sulit untuk dideteksi , namun jika
orangtua dengan riwayat diabetes akan sangat mudah untuk skrining. Wanita dengan diabetes
gestational, 5 persen kejadian anak dengan diabetes tipe1. Biasanya DM tipe 1 yang tidak dideteksi.
Beberapa kasus baru diketahui adanya diabetes tipe 1 setelah adanya gejala koma dengan hiperglikemik
dan beberapa kasus ketoasidosis dan edema otak.
PENCEGAHAN DIABETES TIPE 1
Pasien dengan diagnosis DM tipe 1 mempunyai sel beta normal lebih kurang antara 10 %
sampai 50 % dimana pasien muncul dengan gejala diabetes yang khas seperti Ketoasidosis dimana
sekresi insulin yang sedikit.
Dengan pemberian insulin dengan regulasi gula darah akan membuat gula darah yang stabil ,
peningkatan sekresi insulin dan keadaan dimana kebutuhan akan insulin sangat sedikit. Keadaan ini
disebut dengan “Honeymoon” Phase dari diabetes tipe 1.
Sejalan dengan waktu (antara beberapa bulan atau tahun) setelah didiagnosis diabetes, beta sel
yang bertahan tadi akan mati dan sekresi C-peptida berkurang secara progresif. Setelah 3 sampai 5
tahun setelah didiagnosis diabetes, beberapa anak sudah tidak mempunyai C peptide. Kehilangan C
peptide ini berhubungan dengan peningkatan kebutuhan insulin, dan perburukan metabolisme.
Pertahanan terhadap C peptide mempunyai peran yang penting suatu usaha untuk mencegah
kerusakan sel beta lebih lanjut setelah onset terjadinya diabetes.
Prediksi untuk DM tipe 1 diantaranya menggunakan genetik marker untuk yang beresiko DM
tipe 1. Genetik yang memungkinkan terjadinya DM tipe 1 diantaranya HLA region pada kromosom 6p.
Lebih dari 90 persen pasien dengan Diabetes tipe 1 terdapat gen DR4, DRQB*0302 dan atau DR3,
DQB*0201. Penggunaan marker imunologi diantaranya autoantibodi serum sel islet, insulin, glutamic
acid decarboxylase dapat dideteksi pada periode preklinis pada DM tipe 1. Test glukosa tolerans intra
vena ( Intra Vena Glucose Tolerance Test) dimana serum insulin meningkat dari baseline setelah sepuluh
menit pemberian glukosa berhubungan dengan fungsi sel beta.
9
Percobaan pencegahan untuk diabetes tipe 1 terdiri dari 3 diantaranya pencegahan primer,
pencegahan sekunder dan pencegahan tersier.
Pencegahan primer dimana pencegahan terjadinya perkembangan autoimunitas terhadap sel
islet. Pencegahan sekunder pencegahan sel beta setelah aktifasi autoimunitas sel islet. Dan pencegahan
tersier yaitu setelah terjadinya onset diabetes atau termasuk transplantasi sel islet.
Beberapa usaha pencegahan agar tidak terjadinya kerusakan sel beta lebih lanjut setelah
terjadinya diabetes diantaranya dengan pemerian siklosporin. Pemberian Siklosporin dimana
memberikan efek imunosepresan. Percobaan tidak memberikan efek yang berarti untuk mencegah
terjadinya penghancuran sel beta. Efek samping yang besar seperti resiko imunosepresi dan nefrotoksik
membuat siklosporin terapi tidak memberikan benefit pada pencegahan kerusakan sel beta. Beberapa
percobaan untuk pencegahan kerusakan sel beta ini diantaranya dengan vaksinasi BCG, pemberian
nikotinamida, azathioprine dan methotrexate. Pemberian Anti-CD3 antibodies , yang dilakukan
percobaan pada mencit, namun CD3 monoclonal antibodi tidak dapat digunakan karena akan
memberikan efek samping sitokin mediated TNFa yang begitu besar. Modifikasi CD 3 mononukleal
antibodi ini memberikan efek samping yang sedikit ( demam,sakit kepala dan hipotensi). Autoantibodi
ini sudah digunakan dengan baik untuk pengobatan penyakit akut renal allograft dan psoriatik artritis.
Pemberian anti CD-3 antibodi memberikan efek yang sangat signifikan, namun beberapa efek samping
membuat benefit negatif. Mekanismenya sendiri belum jelas, diduga mempunyai peran regulasi sel T
dan memberikan generasi autoimun pada penderita DM tipe 1.
Pemberian thymoglobulin atau antithymocyte globulin (ATG) mempunyai benefit yang baik pada
penderita DM tipe 1. Pada pasien yang baru saja didiagnosis dengan diabetes dimana memberikan efek
perpanjangan “fase honeymoon” pada penderita DM 1.
Pemberian Anti CD 20 atau Rituximab dimana digunakan untuk terapi B sel neoplasia dan
sebagai antibodi mediated penyakit autoimun. Pada suatu studi Rituximab bermanfaat untuk
rheumatoid artritis. Penelitian untuk penggunaan CD 20 pada penderita diabetes tipe 1 masih belum
banyak didapatkan informasi.
Pencegahan penggunaan susu sapi pada beberapa grup dengan genetik untuk Diabetes tipe 1
dimana didapatkan nilai yang cukup bermakna.
Pemberian vitamin D dapat memberikan proteksi untuk terjadinya DM tipe 1. Studi terhadap
10.000 anak diberikan vitamin D (2000IU/hari) mempunyai efek mengurangi resiko terjadinya DM tipe 1
10
dibandingkan pemberian vitamin D dosis rendah (RR0.22).
PERBANDINGAN DIABETES TIPE 1 DENGAN TIPE 2
Perbandingan Diabetes tipe 1 dengan tipe 2
DM tipe 1 DM tipe 2
Reaksi inflamasi pada sel islet Tidak ada insulinitis
Pengrusakan sel B islet Gangguan fungsi sel B
Antibodi sel islet (+) Tidak ditemukan antibody sel islet
Berhubungan dengan HLA Tidak berkaitan dengan HLA
Tidak diturunkan secara langsung Berkaitan erat dengan faktor genetik
III. PENATALAKSANAAN DM TIPE 1
Penatalaksaaan DM tipe 1, membutuhkan memerlukan kerjasama baik dari dokter, perawat,
bagian gizi, dan profresi kesehatan lainnya. Tujuan dari kerjasama ini terhadap pasien adalah untuk
11
mencapai target gula darah mendekati normal. Pencapaian target gula darah senormal mungkin ini
berhubungan dengan berkurangnya resiko dari komplikasi diabetes. 3
Berdasarkan penelitian The Diabetes Control an Complication Trial (DCCT) di Amerika Serikat
tahun 1993, intensif terapi dengan penggunaan external pump, atau pemberian insulin 3 kali atau lebih
akan memperlambat onset dan progresifitas komplikasi mikrovaskular, dibandingkan penggunaan
insulin konvensional yang berupa pemberian insulin 1-2 kali per hari 2,3.
Berdasarnya rekomendasi American Diabetic Association (ADA) target terapi pada pada DM tipe
1 adalah HbA1c < 7%. Target glikemik yang disarankan, disajikan pada table berikut :3
Parameter Normal ADA ACE
Premeal glucose <100 90-130 <110
Postprandial glucose <140 <180 <140
HbA1c 4-6% <7% <6,5%
*ACE : American College of Endocrinologist
Penggunaan insulin pada DM tipe 1 antara lain3 :
1. Insulin Rapid acting
a. Regular insulin
b. Insulin Analog
2. Insulin Intermediate dan Long acting
a. Insulin NPH
b. Glargine
c. Detemir
Preparat Onset (jam) Puncak (jam) Durasi (jam)
Rapid acting
Regular 0,5-1 2-4 6-8
Lispro 0,25 1 3-4
Aspart 0,25 1 3-4
Glulisine 0,25 1 3-4
12
Intermediate
NPH* 1-3 6-8 12-16
Long Acting
Glargine 1 N/A 11-24
Detemir 1 3-9 6-23
*NPH : Neutral Protamine Hagedorn
Kombinasi pemberian Insulin3
1. Kombinasi rapid acting dan intermediate-acting insulin saat makan pagi dan siang serta
intermediate-acting insulin pada malam hari
2. Kombinasi rapid-acting insulin saat makan (pagi-siang-malam) dan pemberian long-acting insulin
sebelum tidur.
3. Pemberian insulin dengan pompa insulin external.
KESIMPULAN
13
Diabetes tipe 1 merupakan bagian dari penyakit Diabetes yang disebabkan kerusakan sel beta
pancreas dimana yang menghasilkan insulin, sehingga penderita DM tipe 1 sangat tergantung pada
insulin untuk metabolisme glukosa dalam tubuh.
Patogenesis terjadinya DM tipe 1 terdapat banyak teori dan penelitian. Diduga terjadinya DM
tipe 1 karena suatu autoimun yang menyebabkan kerusakan sel beta pancreas.
Usaha pencegahan terjadinya DM tipe 1 sudah dilakukan diantaranya pencegahan primer,
sekunder mapun tersier.
Terdapat bermacam insulin yang dapat diberikan pada penderita DM tipe 1.
14