Referat Hipertiroid FIX Print2003
-
Upload
felix081292 -
Category
Documents
-
view
72 -
download
6
description
Transcript of Referat Hipertiroid FIX Print2003
Referat
Hipertiroid dalam Kehamilan
Pembimbing: dr. Sigit Diptoadi, Sp. OG
Oleh:
METTA SATYANI (2013-061-011)
FELIX JONATHAN (2013-061-013)
PAULUS STEPHEN SEMBIRING (2014-061-110)
UNIVERSITAS KATOLIK INDONESIA ATMA
JAYA FAKULTAS KEDOKTERAN
2015
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur kami panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa karena berkat
dan karunia-Nya lah, maka referat ini dapat diselesaikan dengan baik dan dapat
dikumpulkan tepat pada waktunya. Kami juga mengucapkan terima kasih kepada
dosen pembimbing dr Sigit P.Diptoadi Sp.OG yang telah membimbing dan menguji
kami dalam penyusunan serta presentasi.
Dalam referat ini kami membahas mengenai keadaan hipertiroid yang terjadi
dalam masa kehamilan. Pembahasan dibahas secara menyeluruh, dimulai dari
penjelasan definisi, patofisiologi, hingga kepada penatalaksanaan klinis yang
direkomendasikan berdasarkan guideline.
Akhir kata, semoga referat ini dapat menambah pengetahuan tentang
hipertiroid dalam kehamilan. Kritik dan saran sangat kami harapkan demi
kesempurnaan referat kami di masa yang akan datang.
Jakarta, 5 Maret 2015
i
DAFTAR ISIKATA PENGANTAR……………………………………………........................i
DAFTAR ISI…………………………………………………………...………....ii
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang.................................................................................1
1.2 Tujuan.................................................................................................... 1
1.2.1 Tujuan Umum.......................................................................2
1.2.2 Tujuan Khusus...........................................................................2
1.3 Manfaat.........................................................................................................2
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anatomi dan Fisiologi Tiroid...............................................................3
2.1.2 Fisiologi Tiroid.....................................................................4
2.1.3 Pembentukan dan sekresi tiroid............................................4
2.2 Fisiologi Tiroid dalam kehamilan.........................................................7
2.2.1 Fungsi Tiroid saat Hamil......................................................9
2.2.2 Interaksi Maternal Fetal........................................................9
2.3 Hipertiroid Dalam Kehamilan..........................................................9
2.4 Manifestasi Klinis............................................................................10
2.5 Dampak Hipertiroid dalam Kehamilan............................................11
2.6 Diagnosis..........................................................................................13
2.6.1 Anamnesa.............................................................................13
2.6.2 Pemeriksaan Fisik.................................................................14
2.6.3 Pemeriksaan Penunjang........................................................15
2.6.3.1 Pemeriksaan Laboratorium.......................................15
2.6.3.2 Pemeriksaan Sonografi.............................................16
2.7 Langkah Diagnosis...........................................................................16
2.8 Tatalaksana.......................................................................................19
2.9 Komplikasi.......................................................................................20
2.10 Pencegahan.......................................................................................21
2.11 Prognosis..........................................................................................22
BAB III KESIMPULAN DAN SARA
3.1 Kesimpulan......................................................................................23
3.2 Saran.................................................................................................23
DAFTAR PUSTAKA.........................................................................24
ii
DAFAR GAMBAR
GAMBAR 1: ANATOMI KELENJAR TIROID..........................................3
GAMBAR 2: MEKANISME UMPAN BALIK FUNGSI TIROID...................6
GAMBAR 3: KADAR KOMPONEN FUNGSI TIROID DALAM KEHAMILAN
........................................................................................................
14
GAMBAR 4: ALUR DIAGNOSIS HIPERTIROID DALAM KEHAMILAN
........................................................................................................
17
DAFTAR TABEL
RESIKO HIPERTIROID TERHADAP IBU HAMIL DAN JANIN................11
PEDOMAN PEMERIKSAAN KELENJAR TIROID..................................14
ii
ii
BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Pada masa kehamilan terjadi perubahan struktur dan fungsi
kelenjar tiroid. Selain itu akan timbul keadaan klinik yang mirip
dengan kelebihan hormon tiroksin. Perubahan ini seringkali
menyulitkan klinisi untuk dapat membedakan apakah kondisi
tersebut merupakan suatu keadaan fisiologis atau gangguan tiroid.1
Selama kehamilan ukuran tiroid akan bertambah sekitar 10% pada
penduduk yang tinggi konsumsi yodium, sedangkan akan
membesar sekitar 20-40% pada penduduk yang kurang
mengkonsumsi yodium, seperti di pegunungan.2 Insidensi
kehamilan dengan gejala klinik tirotoksikosis dan hipertiroid adalah
1:2000 kehamilan.
Hipertiroid adalah suatu gangguan yang terjadi karena kelenjar
tiroid memproduksi hormon tiroid lebih banyak dari yang tubuh
butuhkan.3 Hipertiroid dalam kehamilan disebabkan karena
stimulasi hebat kelenjar tiroid oleh hCG dan biasanya terbatas pada
12-16 minggu pertama kehamilan. Gestational hyperthyroidism
terjadi pada 1-3% kehamilan, terutama wanita dengan hyperemesis
gravidarum dan kehamilan multipel.
Tirotoksikosis adalah manifestasi kelebihan hormon tiroid yang
beredar dalam sirkulasi.4 Tirotoksikosis terjadi dalam 1-3,5%
kehamilan dan penyebab utamanya adalah hipertiroid pada
kehamilan dan Grave’s disease. Graves’ disease terjadi dalam 0,1–
0,4% kehamilan.5 Sebuah penelitian di India pada tahun 2011
menemukan bahwa prevalensi Graves’ disease, gestational
transient thyrotoxicosis dan thyroid autoimmunity pada kelompok
wanita hamil ras Asia-India adalah 0,6%, 6,4%, dan 12,4%.6 Di
Indonesia sendiri, didapatkan prevalensi hipertiroid yang lebih
1
tinggi pada wanita, dibandingkan pria. Namun belum terdapat data
pasti mengenai prevalensi hipertiroid pada kehamilan.7
Pada wanita yang tidak mendapat pengobatan, ataupun yang
tetap hipertiroid meskipun terapi telah diberikan, risiko
preeklampsia, kegagalan jantung dan keadaan perinatal yang
buruk akan meningkat. Pada janin, dapat terjadi hipotiroid, terlihat
gambaran goiter, nonimmune hydrops bahkan terjadi kematian
janin.1 Penelitian di
1
2
India juga mengungkapkan bahwa kejadian hipertiroid pada
kehamilan meningkatkan resiko keguguran.6 Hal ini semakin
menekankan perlunya diagnosis dan tatalaksana yang tepat bagi
hipertiroid dalam kehamilan. Oleh karena itu, penulis ingin
mengangkat materi “Hipertiroid dalam Kehamilan” sebagai topik
referat.
1.2. Tujuan
1.2.1.Tujuan Umum
Mengetahui hipertiroid pada kehamilan
1.2.2.Tujuan Khusus
a. Mengetahui angka kejadian hipertiroid pada ibu
hamil
b. Mengetahui Fisiologi dan Anatomi Tiroid
c. Mengetahui Fisiologi Tiroid pada Ibu Hamil
d. Mengetahui dampak, manifestasi klinis, diagnosis
dan tatalaksana hipertiroid pada kehamilan
e. Mengetahui prognosis dan pencegahan hipertiroid
pada kehamilan
1.3. Manfaat
Manfaat dari studi ini antara lain:
(1)Ilmiah
Memberikan gambaran mengenai hipertiroid selama
kehamilan
(2)Pelayanan masyarakat
Memberikan gambaran tentang gejala dan penanganan
hipertiroid pada ibu hamil
(3)Pengembangan Penelitian
Berperan sebagai referensi yang dapat digunakan dalam
pengembangan penelitian
2
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Anatomi dan Fisiologi Tiroid
2.1.1. Anatomi Tiroid
Kelenjar tiroid terletak pada leher bagian depan, tepat di bawah
kartilago krikoid, anterior trakea. Pada orang dewasa beratnya lebih kurang
18 gram. Kelenjar ini terdiri atas dua lobus yaitu lobus kiri dan kanan yang
dipisahkan oleh isthmus.8
Gambar 1. Anatomi Kelenjar Tiroid9
Masing-masing lobus kelenjar ini mempunyai ketebalan lebih kurang
2 cm, lebar 2,5 cm dan panjangnya 4 cm. Tiap-tiap lobus terdiri dari lobuli
yang memiliki folikel dan parafolikel. Di dalam folikel ini terdapat rongga
yang berisi koloid dimana hormon disintesa.
Kelenjar tiroid mendapat sirkulasi darah dari arteri tiroidea superior
dan arteri tiroidea inferior. Arteri tiroidea superior merupakan percabangan
arteri karotis eksternal dan arteri tiroidea inferior merupakan percabangan
dari arteri subklavia. Lobus kanan kelenjar tiroid mendapat suplai darah yang
lebih besar dibandingkan dengan lobus kiri. Dipersarafi oleh saraf adrenergik
dan kolinergik. Saraf adrenergik berasal dari ganglia servikalis dan kolinergik
berasal dari nervus vagus.
3
4
2.1.2. Fisiologi Tiroid
Kelenjar tiroid menghasilkan tiga jenis hormon yaitu T3, T4 dan
sedikit kalsitonin. Hormon T3 dan T4 dihasilkan oleh folikel sedangkan
kalsitonin dihasilkan oleh parafolikel. Bahan dasar pembentukan hormon-
hormon ini adalah yodium yang diperoleh dari makanan dan minuman.
Yodium yang dikonsumsi akan diubah menjadi ion yodium (yodida) yang
masuk secara aktif ke dalam sel kelenjar dan dibutuhkan ATP sebagai sumber
energi. Proses ini disebut pompa iodida, yang dapat dihambat oleh ATP-ase,
ion klorat dan ion sianat.10
Sel folikel membentuk molekul glikoprotein yang
disebut Tiroglobulin yang kemudian mengalami penguraian
menjadi mono iodotironin (MITh) dan diiodotironin (DIT).
Selanjutnya terjadi reaksi penggabungan antara MIT dan DIT
yang akan membentuk Tri iodotironin atau T3 dan DIT
dengan DIT akan membentuk tetra iodotironin atau tiroksin
(T4). Proses penggabungan ini dirangsang oleh TSH namun
dapat dihambat oleh tiourea, tiourasil, sulfonamid, dan metil
kaptoimidazol. Hormon T3 dan T4 berikatan dengan protein
plasma dalam bentuk PBI (Protein binding Iodine). Fungsi
hormon-hormon tiroid adalah mengatur laju metabolisme tubuh, memegang
peranan penting dalam pertumbuhan fetus khususnya pertumbuhan saraf dan
tulang, mempertahankan sekresi GH dan gonadotropin, menambah kekuatan
kontraksi otot dan menambah irama jantung, merangsang pembentukan sel
darah merah, dan metabolism kalsium.
2.1.3. Pembentukan dan Sekresi Hormon Tiroid
Terdapat 7 tahap pembentukan dan sekresi hormone tiroid, yaitu:8,10
1. Trapping
Proses ini terjadi melalui aktivitas pompa iodida yang terdapat pada
bagian basal sel folikel. Dimana dalam keadaan basal, sel tetap berhubungan
dengan pompa Na/K tetapi belum dalam keadaan aktif. Pompa iodida ini
bersifat energy dependent dan membutuhkan ATP. Daya pemekatan
konsentrasi iodida oleh pompa ini dapat mencapai 20-100 kali kadar dalam
5
serum darah. Pompa Na/K yang menjadi perantara dalam transport aktif
iodida ini dirangsang oleh TSH.
2. Oksidasi
Sebelum iodida dapat digunakan dalam sintesis hormon, iodida harus
dioksidasi terlebih dahulu menjadi bentuk aktif oleh enzim peroksidase.
Bentuk aktif ini adalah iodium. Iodium kemudian akan bergabung dengan
residu tirosin yang terikat pada molekul tiroglobulin (proses iodinasi). Satu
iodium membentuk monoiodotirosin (MIT). Dua iodium membentuk
diiodotirosin (DIT). Iodinasi tiroglobulin ini dipengaruhi oleh kadar iodium
dalam plasma.
3. Coupling
Dalam molekul tiroglobulin, MIT dan DIT yang terbentuk akan saling
bergandengan (coupling) sehingga akan membentuk triiodotironin (T3) dan
tiroksin (T4). Komponen tiroglobulin beserta tirosin dan iodium ini disintesis
dalam koloid melalui iodinasi dan kondensasi molekul tirosin yang terikat
pada ikatan di dalam tiroglobulin. Tiroglobulin dibentuk oleh sel-sel tiroid
dan dikeluarkan ke dalam koloid melalui proses eksositosis granula.
4. Penimbunan (storage)
Produk yang telah terbentuk melalui proses coupling tersebut
kemudian disimpan di dalam koloid. Tiroglobulin (dimana di dalamnya
mengandung T3 dan T4), baru akan dikeluarkan apabila ada stimulasi TSH.
5. Deiodinasi
Proses coupling yang terjadi juga menyisakan ikatan iodotirosin.
Residu ini kemudian akan mengalami deiodinasi menjadi tiroglobulin dan
residu tirosin serta iodida.
6. Proteolisis
TSH yang diproduksi oleh hipofisis anterior akan merangsang
pembentukan vesikel yang di dalamnya mengandung tiroglobulin. Atas
pengaruh TSH, lisosom akan mendekati tetes koloid dan mengaktifkan enzim
protease yang menyebabkan pelepasan T3 dan T4 serta deiodinasi MIT dan
DIT.
7. Pengeluaran hormon dari kelenjar tiroid (releasing)
Proses ini dipengaruhi TSH. Hormon tiroid ini melewati membran
basal dan kemudian ditangkap oleh protein pembawa yang telah tersedia di
6
sirkulasi darah yaitu Thyroid Binding Protein (TBP) dan Thyroid Binding
Pre Albumin (TBPA).
Ada 3 macam kontrol terhadap fisiologi kelenjar tiroid :
1. TRH (Thyrotrophin Releasing Hormone)
Hormon ini merupakan tripeptida yang disintesis di hipotalamus.
Selain itu TRH menstimulasi keluarnya prolaktin, dan juga memberikan
stimulasi minimal atas Follicle Stimulating Hormone (FSH) dan
Luteinizing Hormone (LH).
2. TSH ( Thyroid Stimulating Hormone)
TSH yang masuk dalam sirkulasi akan mengikat
reseptor di permukaan sel tiroid (TSH-Reseptor-TSH-R) dan
terjadilah efek hormonal yaitu peningkatan trapping, iodinasi,
coupling, dan proteolisis sehingga hasilnya adalah produksi
hormon meningkat.
3. Umpan balik sekresi hormon
Kedua hormon ini mempunyai efek umpan balik di
tingkat hipofisis. T3 selain berefek pada hipofisis juga pada
tingkat hipotalamus. Sedangkan T4 akan mengurangi
kepekaan hipofisis terhadap rangsangan TRH.
Gambar 2. Mekanisme Umpan Balik Fungsi Tiroid
7
2.2. Fisiologi Tiroid pada Kehamilan
Dampak kehamilan terhadap fisiologi tiroid maternal
sangat substansial. Konsentrasi Thyroid-binding globulin
(TBG) pada serum ibu meningkat setara dengan level
hormone tiroid total maupun hormone tiroid terikat. TSH
serum pada masa awal kehamilan menurun karena adanya
stimulasi tiroid oleh hormon hCG yang secara lemah juga
memiliki efek agonis TSH. TSH tidak melewati plasenta. Level
TSH memegang peran utama dalam skrining dan diagnosis
gangguan tiroid.11
HCG serum mencapai kadar maksimal pada 12 minggu.
Selama masa tersebut, hormon tiroid meningkat untuk
menekan sekresi tirotropin oleh kelenjar pituitary. Total
serum T3 dan T4 meningkat hingga 1,5 kali lipat
dibandingkan sebelum masa kehamilan. T4 bebas meningkat
pada trimester pertama hingga sebelum usia gestasi 20
minggu, kemudian terus menurun hingga aterm.
Thyrotropin-releasing hormone (TRH) pada janin dapat
terdeteksi pada midpregnancy, tetapi tidak meningkat. Pada
masa kehamilan, dibutuhkan sekresi T4 yang tinggi untuk
pertumbuhan dan perkembangan janin, oleh karena itu
asupan iodium pada ibu hamil harus ditingkatkan. Jika
kebutuhan ini tidak terpenuhi, maka TSH akan meningkat dan
T4 akan menurun.8
Selama masa kehamilan, tiroksin maternal ditransfer ke
janin. Tiroksin maternal sangat penting untuk perkembangan
otak janin, dan terutama untuk perkembangan kelenjar tiroid
janin. Dan meskipun kelenjar tiroid janin mulai
mengkonsentrasikan iodin dan mensintesis hormon tiroid
8
setelah 12 minggu, kontribusi tiroksin maternal tetap
penting. Pada kenyataannya, tiroksin maternal merupakan
30% dari tiroksin janin saat cukup bulan.
9
Gambar 3. Kadar komponen fungsi tiroid pada masa kehamilan.11
2.2.1. Fungsi Tiroid pada Janin8
Metabolisme T4 pada janin berbeda dengan orang dewasa,
baik secara kualitatif maupun kuantitatif. Secara keseluruhan, laju
produksi dan degradasi pada janin lebih cepat 10 kali lipat. Fungsi
tiroid janin dimulai sejak akhir trimester pertama kehamilan. Sejak
saat itu, T3 dan T4 total, serta TBG meningkat.
Selama masa kehamilan, TSH janin meningkat hingga lebih
tinggi dibandingkan TSH sirkulasi maternal. Hal ini seiring dengan
meningkatnya TRH. Sejak kehamilan usia 28 minggu, jumlah T4
bebas pada janin diperkirakan setara dengan jumlah yang terdapat
pada sirkulasi maternal.
2.2.2. Interaksi Maternal-Fetal
Fungsi aksis kelenjar hipofisis-tiroid pada janin tidak
bergantung pada ibu. Transfer transplasental TSH dapat dikatakan
tidak berarti. Namun jika gradien konsentrasi maternal-fetal tinggi,
dapat terjadi transfer. Transfer ini dapat dapat menjadi sangat
signifikan, hingga membuat otak janin mencapai kapasitas untuk
mengubah T4 menjadi T3. T4 dapat ditemukan pada cairan amnion
sebelum tiroid berfungsi.
2.3. Hipertiroid pada Kehamilan
Hipertiroid adalah suatu gangguan yang terjadi karena
kelenjar tiroid memproduksi hormon tiroid lebih banyak dari
yang tubuh butuhkan.1 Hipertiroid dalam kehamilan
disebabkan karena stimulasi hebat kelenjar tiroid oleh hCG
dan biasanya terbatas pada 12-16 minggu pertama
kehamilan.5
Hipertiroid terjadi pada 0,1-0,4% kehamilan dan
didefinisikan sebagai level TSH serum dibawah angka normal
di tiap trimester dengan peningkatan level T3 atau T4 atau
keduanya. Penyebab tersering adalah Grave’s disease.
10
Penyebab lain meliputi gestational transient thyrotoxicosis, multinodular
goiter, dan thyroiditis.12
Tanda dan gejala yang timbul akan sangat membantu klinisi dalam
menegakkan diagnosis. Goiter difusa, ophthalmopathy, dengan serum thyroid
hormone receptor antibody (TRAb) positif mengarahkan diagnosis ke
Grave’s disease. Transient gestational thyrotoxicosis lebih umum terjadi pada
wanita dengan morning sickness, terutama kelompok wanita dengan gejala
yang lebih hebat yaitu hyperemesis gravidarum.
2.4. Manifestasi Klinis
Hipertiroid pada kehamilan secara keseluruhan menunjukkan manifestasi
yang sama dengan hipertiroid pada wanita yang tidak hamil.13 Perbedaan
signifikan yang terjadi pada hipertiroid dalam kehamilan karena efeknya yang
dapat mengenai ibu dan anak.11
Gejala Hipertiroid yang umum ditemui pada pasien dewasa antara lain:14
- Hiperaktivitas
- Irritable
- Dysphoria
- Palpitasi
- Mudah merasa lelah dan lemah
- Penurunan berat badan
- Diare
- Polyuria
- Oligomenorrhea
Tanda-tanda hipertiroid yang umumnya dapat ditemukan antara lain:
- Tachycardia
- Tremor
- Goiter
- Kulit lembab dan hangat
- Kelemahan otot
Pada keadaan hipertiroid ada kemungkinan pasien jatuh ke dalam keadaan
Badai Tiroid (Thyroid Storm). Badai Tiroid adalah tirotoksikosis yang dapat
berakibat fatal, hingga saat ini belum diketahui dengan jelas pencetus dari
badai tiroid.4 Badai Tiroid ditandai ditandai dengan keadaan hipermetabolik
11
dalam kehamilan. Dampak dari badai tiroid ini dapat mengakibatkan
gangguan fungsi jantung dan diikuti dengan keadaan hipertensi pulmonal dan
gagal jantung.11
2.5. Dampak Hipertiroid Dalam Kehamilan
Keadaan Hipertiroid dalam kehamilan dapat berdampak juga terhadap
kehamilan itu sendiri dan janin yang dikandung.11 Dampak yang dapat timbul
pada ibu antara lain:
1. Preeklampsia
2. Kematian
3. Gagal jantung kongestif
Dampak yang dapat terjadi pada janin antara lain:15
1. Prematuritas
2. IUGR
3. Keguguran
4. Tirotoksikosis
5. Hipotiroid
6. Goiter
Penelitian oleh Davis (1989), Kriplani (1994), dan Millar (1994) yang
mengkaji dampak yang dapat terjadi pada ibu dan anak membagi penderita
hipertiroid menjadi 2 kelompok, kelompok dengan hipertiroid terkontrol dan
yang tidak.11
Tabel 1: Resiko Hipertiroid terhadap ibu hamil dan janin
Resiko Ibu Hamil
12
Janin yang lahir dari ibu yang mengalami Grave’s Disease, besar
kemungkinannya untuk mengalami tirotoksikosis sejak dalam kandungan.
Kejadian tirotoksikosis janin ini dapat terjadi pada ibu dengan kadar tiroid
terkontrol dan yang tidak.11 Prevalensi terjadinya tirotoksikosis fetal adalah
sebesar 1%-5% 13 dengan mortalitas 12-20%.16 Hal ini tidak lepas dari
permeabilitas plasenta terhadap hormon tiroid, antibodi dan tirotropin yang
dapat memberikan efek signifikan kepada janin.1 Meskipun ibu hamil yang
mengonsumsi obat anti tiroid (ATD) dan dalam keadaan eutiroid, antibodi
yang menjadi pencetus utama dapat masuk kepada janin melalui sirkulasi
plasenta dan memacu kelenjar tiroid janin untuk ikut memproduksi hormon
tiroid. Keadaan ini umumnya mulai terjadi saat kelenjar tiroid janin mulai
tumbuh, yaitu minggu ke 22 kehamilan.16
Pada beberapa kejadian, ditemukan keadaan hipotiroid yang dialami oleh
janin. Keadaan hipotiroid yang dialami oleh janin bukan dampak langsung
dari hipertiroid yang dialami oleh ibu hamil, melainkan akibat dari
pengobatan berlebihan yang dilakukan oleh ibu. Contoh golongan obat anti-
tiroid yang dapat menginduksi terjadinya hipotiroid fetal adalah golongan
Thiomid. 1,16
Ibu hamil dengan hipertiroid juga memiliki resiko untuk mengalami
preeklampsia. Hipertiroid merupakan penyebab sekunder dari peningkatan
13
tekanan darah. Dengan meningkatnya laju nadi dalam keadaan istirahat,
kontraktilitas ventrikel kiri dan diikuti oleh berkurangnya resistensi vaskular,
Cardiac Output dapat meningkat sebanyak 50%-300%. Selain bekerja pada
reseptor β pada myokardium untuk meningkatkan kontraktibilitas dan kerja
jantung, hormon tiroid juga bekerja pada membran ion otot polos vaskular
dan endotel yang akan mengsintesis NO untuk vasodilatasi.17 Proses
perjalanan penyakit hingga menjadi suatu keadaan preeklampsia dipengaruhi
oleh adanya autoantibodi. Autoantibodi yang juga menjadi pencetus
terjadinya hipertiroidisme berikatan dengan Angiotensin Receptor-1. Pada
percobaan in vivo, berikatannya Angiotensin Receptor-1 pada sel mesangial
dan trofoblas dengan autoantibodi menginduksi tersintesisnya beberapa
komponen biomolekuler, dan salah satunya adalah Plasminogen Activator
Inhibitor-1 yang juga dapat diketahui meningkat pada wanita hamil dengan
preeklamsia. Pada percobaan injeksi autoantibodi yang sama terhadap tikus
yang sedang hamil, tikus tersebut menunjukkan gejala-gejala preeklamsia
yang ditandai dengan meningkatnya tekanan darah disertai dengan
proteinuria.18
Penelitian lain yang dilakukan oleh Saki dkk (2014) menunjukkan
hipertiroid pada kehamilan meningkatkan resiko IUGR sebanyak 5 kali lipat.
Keadaan IUGR ini memiliki hubungan dengan keadaan tirotoksikosis yang
dialami oleh janin dan preeklamsia yang dialami oleh ibu.15
2.6. Diagnosis
2.6.1. Anamnesa
a. Keluhan utama
Pada anamnesa hal yang perlu ditanyakan adalah gejala utama yang
dikeluhkan oleh pasien. Gejala yang sering dikeluhkan adalah gejala sering
letih, mual, muntah, kulit hangat, lembab dan berkeringat.14 Penggalian
informasi riwayat penyakit secara mendetail diperlukan untuk membantu
diagnosa apakah keadaan ini merupakan keadaan fisiologis ibu hamil atau
suatu hal patologis. Kedua hal ini terkadang sulit untuk dibedakan.13
b. Riwayat Penyakit Dahulu
Menggali informasi mengenai kapan pertama kali terjadinya keadaan
seperti yang dialami oleh pasien merupakan salah satu petunjuk yang
14
diperlukan. Apabila pasien sudah pernah mengalami gejala yang sama
sebelum kehamilan, maka kecurigaan dapat diarahkan kepada Hipertiroid.
Namun apabila pasien mengalami kejadian seperti yang dikeluhkan untuk
pertama kali, maka diperlukan informasi dan observasi lanjutan untuk dapat
menegakkan diagnosa.13
c. Usia Kehamilan 11
Hal lain yang penting untuk diketahui adalah usia kehamilan ibu
saat keluhan muncul. Hal ini masih berhubungan dengan penentuan apakah
keadaan yang dialami oleh ibu hamil merupakan suatu keadaan fisiologis
(Hyperthyroid Gestasional) atau memang merupakan gejala tirotoksikosis
yang bersifat patologis. Apabila usia kehamilan pasien saat ini terdapat pada
trimester 1 maka kecurigaan akan lebih ditekankan kepada Hipertiroid
Gestasional. Jika waktu awal mula munculnya keluhan pada pasien terjadi
setelah trimester 1 maka ada beberapa hal yang perlu dipertimbangkan dan
salah satunya adalah keadaan tirotoksikosis dengan penyebab lain.
d. Riwayat Penyakit Keluarga 13
Salah satu informasi yang dapat dijadikan sebagai acuan proses
yang sedang terjadi adalah riwayat penyakit dalam keluarga pasien. Apabila
dalam keluarga pasien juga ada anggota keluarga yang mengalami gangguan
yang sama selama diluar kehamilan, maka kecurigaan dapat diarahkan
kepada Hipertiroid. Namun riwayat keluarga yang diakui maupun disangkal
keduanya tetap membutuhkan pemeriksaan lanjutan untuk menegakkan
diagnosis.
2.6.2. Pemeriksaan Fisik 19
Pemeriksaan Fisik yang dilakukan adalah pemeriksaan fisik yang
meliputi pemeriksaan tanda-tanda hipertiroiditas secara sistemik dan keadaan
kelenjar tiroid secara spesifik serta kemungkinan etiologinya.
Pada pemeriksaan kelenjar fisik kelenjar tiroid dapat ditemukan:
Tabel 2. Pedoman Pemeriksaan Kelenjar Tiroid
15
2.6.3. Pemeriksaan Penunjang
Salah satu pemeriksaan yang paling penting untuk dilakukan pada pasien
hamil yang diduga mengalami gangguan Tiroid adalah pemeriksaan kadar
hormon tiroid dan tirotropik dalam darah. Pada pemeriksaan darah beberapa
hasil yang dicari meliputi:
2.6.3.1. Pemeriksaan Laboratorium
1. TSH
Kadar TSH dalam darah merupakan salah satu faktor penting dalam
diagnosa dan tindak lanjut dari terapi yang dijalani oleh pasien.14 Pada
keadaan hamil, akan terjadi fluktuasi range nilai normal TSH setiap trimester
kehamilan. Secara umum wanita hamil mengalami penurunan kadar TSH
dalam darah dibandingkan dengan seseorang dalam keadaan tidak hamil.
Berikut ini adalah range kadar TSH normal tiap trimester kehamilan:13
Range kadar TSH normal dalam kehamilan
Trimester 1 0.1 -2.5 mIU / L
Trimester 2 0.2 – 3.0 mIU / L
Trimester 3 0.3 – 3.0 mIU / L
16
• Nilai normal TSH pada wanita tidak hamil adalah 0.4 – 4.0 mIU / L
Pada sebagian kecil wanita hamil, kadar TSH dapat menurun hingga pada
<0.01 mIU / L namun masih menunjukkan ciri kehamilan normal. Penelitian
tentang kadar TSH normal pada kehamilan menunjukkan hasil yang
bervariasi dari penelitian satu dan lainnya, namun variasi angka rata-rata
tersebut bukan variasi perbedaan jumlah dan gejala klinis yang signifikan.
Perbedaan metode penelitian dan ras sampel yang diambil juga merupakan
salah satu faktor penting. Pengukuran kadar TSH, terutama pada trimester ke
2 dan 3 penting untuk dilakukan dalam upaya menegakkan diagnosis
hipertiroid.13
2. FT4
Pengukuran kadar FT4 menunjukkan kadar yang sangat bervariasi. FT4
merupakan hormon tiroid yang dapat masuk ke dalam sel dan menjalankan
fungsinya. Nilai normal dari FT4 adalah 12-30 pmol/L. Terjadinya
peningkatan jumlah FT4 yang dibarengi dengan penurunan jumlah TSH di
bawah normal adalah keadaan penting dalam mendiagnosis terjadinya
hipertiroid.20
3. TRab
Penghitungan kadar TSH Receptor Antibody adalah pemeriksaan yang
dilakukan untuk memastikan etiologi dari keadaan klinis yang dialami oleh
pasien. Dengan mendapatkan hasil positif disertai dengan gejala yang
mendukung, adanya TRab (+) menunjukkan proses autoimunitas yang
menjadi dasar keadaan hipertiroid (Grave’s Disease).13
2.6.3.2. Pemeriksaan Sonografi
Peningkatan kadar TRab pada usia kehamilan minggu ke 22-26
meningkatan resiko terjadinya tirotoksikosis fetus. Untuk mengetahui
keadaan janin terkait tingginya kadar TRab, maka dibutuhkan pemeriksaan
USG untuk memeriksa keadaan janin yang beresiko mengalami
tirotoksikosis.20
2.7. Langkah Diagnosis
Pada diagnosis hipertiroid dalam kehamilan, hal pertama yang perlu
didapat melalui anamnesa adalah informasi yang mengarahkan terhadap
17
keadaan tirotoksikosis. Setelah mengkonfirmasi gejala, usia kehamilan
merupakan salah satu informasi yang tidak kalah penting. Gejala-gejala yang
menyerupai keadaan hipertiroid pada trimester 1 kehamilan adalah hal yang
sering ditemui.13 Hal ini mengacu pada proses fisiologis kehamilan dimana
HCG memiliki efek tirotropin yang juga dapat menginduksi meningkatnya
produksi hormoin tiroid oleh kelenjar tiroid.11 Namun apabila gejala
tirotoksikosis ini terjadi pada trimester lanjut kehamilan, maka kemungkinan
lain perlu dipertimbangkan. Adanya onset yang pernah terjadi sebelumnya
dan riwayat keluarga positif dapat juga dijadikan sebagai data penguat
diagnosa bila ada dugaan pasien mengalami hipertiroidisme.13
Tahap selanjutnya adalah pemeriksaan fisik. Pemeriksaan fisik yang perlu
dilakukan meliputi pemeriksaan terhadap keadaan tirotoksikosis yang
dikeluhkan pasien sebagai bentuk konfirmasi dan pemeriksaan terhadap
kelenjar tiroid. Pada pemeriksaan fisik dapat pula ditemukan beberapa tanda
definitif pada penyakit dengan tirotoksikosis seperti Grave’s Disease.
Apabila didapati tanda tirotoksikosis positif yang disertai dengan
ditemukannya perbesaran kelenjar tiroid beserta karakteristik-karakteristik
khususnya, dugaan hipertiroid dapat diperkuat.19
18
Gambar 4. Alur Diagnosis Hipertiroid dalam Kehamilan
Setelah informasi melalui anamnesis didapatkan dan pemeriksaan fisik
telah menunjukkan hasil yang mendukung, pemeriksaan terakhir yang perlu
dilakukan adalah pemeriksaan laboratorium. Dalam menegakkan diagnosa
hipertiroid dalam kehamilan, pemeriksaan laboratorium yang dilakukan
meliputi pemeriksaan kadar TSH, FT4. Pemeriksaan ini dilakukan untuk
mengukur aktivitas kelenjar tiroid dalam menghasilkan tiroid.15 Pengukuran
19
terhadap kadar antibodi reseptor (TRab) diperlukan untuk menentukan
etiologi tirotoksikosis yang dialami oleh pasien. TRab yang positif
menandakan pasien mengalami produksi hormon tiroid berlebihan akibat
antibodi reseptor. Pemeriksaan terhadap TRab merupakan golden standard
untuk diagnosis Grave’s disease.13 Menurut guideline yang dikeluarkan oleh
ATA (American Thyroid Association), pengukuran terhadap TRab sebaiknya
dilakukan pada usia 24-28 minggu kehamilan. Kadar TRab yang meningkat 3
kali lipat memperkuat indikasi untuk tindak lanjut terhadap keadaan
tirotoksikosis fetal.16 Apabila hasil test TRab negatif, namun pasien
menunjukkan gejala tirotoksikosis dan hasil pemeriksaan jumlah Tiroid
dalam darah yang meningkat, maka perlu dipertimbangkan apakah ada faktor
lain yang dapat mengakibatkan meningkatnya kadar hormon tiroid seperti
keganasan atau tambahan asupan hormon tiroid.13
Penegakan diagnosa tirotoksikosis fetus dapat dilakukan dengan
pemeriksaan sonografi dan cordosentesis. Pada bayi yang mengalami
tirotoksikosis akan menunjukkan hasil USG berupa:16
1. DJJ >160 x/menit, hasil persisten selama 10 menit
2. Maturasi tulang semakin cepat
3. Fetal Goiter
4. Terdapat gambaran vaskularisasi sentral20
5. Fontanel semakin cepat menutup
6. Gerakan janin berkurang
Tindakan Cordocentesis dapat dilakukan jika hasil USG masih diragukan.
Tindakan ini dilakukan untuk mengukur kadar hormon tiroid dalam darah
umbilikal. Meskipun diakui sebagai golden standard, tindakan invasif ini
kurang direkomendasi mengingat komplikasi yang dapat muncul seperti
perdarahan fetal, bradikardi, infeksi, dan kematian.16
2.8. Tatalaksana
Terdapat berbagai macam tatalaksana untuk hipertiroid dalam kehamilan.
Obat anti-tiroid merupakan pengobatan pilihan dalam mengontrol gejala
hipertiroid selama kehamilan. Cara kerja obat ini menghambat sintesis
hormon tiroid dengan mereduksi organifikasi iodin dan coupling dari MIT
(monoiodothyrosine) menjadi DIT (diiodothyrosine). Penggunaan obat
20
golongan adrenergic beta blocker juga dapat digunakan untuk
menghilangkan gejala hipermetabolik. Modalitas terapi lain yang dapat
digunakan juga adalah pembedahan. Terapi pembedahan ini jarang dilakukan,
tetapi jika dengan pengobatan obat anti hipertiroid ditemukan efek samping
maka harus dipertimbangkan untuk dilakukan pembedahan.2
Berikut jenis-jenis terapi yang digunakan untuk mengatasi hipertiroid
dalam kehamilan:
1. Adrenegic Beta Blocker
Penggunaan obat adrenergic beta blocker seperti propranolol
dengan dosis 20-40 mg setiap 6-8 jam ditujukan untuk menghilangkan
gejala adrenergik yang ditimbulkan akibat hipertiroid. Gejalanya
berupa tremor, takikardi, gelisah. Obat ini harus diturunkan
penggunaannya seiring dengan indikasi klinis.13 Penggunaan obat beta
blocker jangka panjang berdampak pada kejadian Kecil masa
kehamilan, kelahiran prematur, dan kematian perinatal.21
2. Obat Anti Tiroid
Untuk mengatasi hipertiroid dapat digunakan obat anti tiroid.
Obat ini bekerja dengan menghambat sintesis hormon tiroid. Sintesis
ini dihambat dengan mereduksi iodin organifikasi dan coupling dari
MIT dan DIT pada jalur sintesis hormone tiroid.2 Obat golongan ini
adalah Propylthiouracil (PTU) dan Methimazole (MMI). Penggunaan
obat anti-tiroid Propylthiouracil (PTU) hanya terbatas pada trimester
pertama, setelah itu penggunaan Methimazole direkomendasikan.22
Pada beberapa orang yang menggunakan obat anti-tiroid sekitar 3-5%
memiliki komplikasi alergi. Namun yang harus menjadi perhatian
dalam penggunaan obat anti-tiroid adalah efek samping dari
penggunaan obat ini.13
Pada penelitian restropektif membandingkan efek penggunaan
PTU, MMI, dan tanpa pengobatan. Malformasi kongenital sering
terjadi pada grup yang memakai metimazole.22 Malformasi kongenital
meliputi atresia koanal dan esofagus, omfalocele.
Dosis awal dari obat anti tiroid didasarkan pada beratnya
gejala dan derajat tiroksemia. Pada umumnya, dosis awal pada
pemberian obat anti-tiroid; MMI 5-15 mg per hari dan PTU 50-300
21
mg per hari13. Dalam memberikan pengobatan dengan obat anti tiroid,
disarankan untuk diberikan dosis terkecil dan efektif yang dapat
diberikan25.
Pada proses lanjutan kehamilan, obat antitiroid juga dapat
diindikasikan untuk memperbaiki keadaan tirotoksikosis pada fetus.
Pengaturan dosis efektif dilakukan berdasarkan pengukuran denyut
jantung janin, goiter melalui Doppler ultrasound, atau dengan
mengambil sampel darah umbilikus16.
3. Pembedahan
Pembedahan pada kehamilan lebih beresiko dibandingkan
dengan terapi obat. Hal ini berkaitan dengan abortus spontan atau
persalinan prematur. Tiroidektomi pada kehamilan jarang dilakukan
dan bukan merupakan indikasi untuk dilakukan. Namun Subtotal
tiroidektomi pada pasien dengan efek yang kurang baik dari
penggunaan obat anti tiroid13. Metode pembedahan juga
direkomendasikan bila terdapat efek hepatotoksik obat anti tiroid.
Waktu yang paling tepat melakukan operasi sub total tiroidektomi
adalah saat trimester ke 2 24.
2.9. Komplikasi
Komplikasi yang paling sering muncul dari penggunaan obat anti
hipertiroid dibagi menjadi komplikasi minor dan mayor. Komplikasi minor
yang sering muncul akibat penggunaan obat anti-tiroid adalah reaksi kulit,
atralgia, dan dan gejala tidak nyaman pada perut. Komplikasi mayor dapat
berupa gejala yang dapat mengamcam nyawa diantaranya agranulositosis,
vaskulitis, immunoallergic hepatitis.13
Gejala agranulositosis terlihat sekitar 0,35% – 0,4%, pada pasien yang
menggunakan kedua jenis obat. Gejala vaskulitis dan immunoallergic
hepatitis biasanya muncul pada pengguna obat PTU. Angka kejadian
kerusakan hati akibat dari penggunaan PTU yaitu sekitar 1 dari 10000 pada
orang dewasa dan 3000 pada anak, biasanya gejala kerusakan hati terlihat
setelah 3 bulan setelah mulai pengobatan, walaupun gejalanya dapat muncul
22
setiap saat selama pengobatan. Dibandingkan dengan PTU, MMI memiliki
efek teratogenik pada fetal.2
Selain komplikasi yang terdapat pada ibu yang harus diperhatikan
efek terhadap janin yang dikandung akibat penggunaan obat anti-tiroid. Efek
penggunaan anti-tiroid pada janin terbagi menjadi; efek teratogenik pada
janin akibat penggunaan MMI.2 Efek teratogenik yang didapat dapat berupa
aplasia cutis dan atresia koanal maupun esofagus. Penggunaan obat anti-
tiroid juga berdampak gejala hipotiroid pada bayi. Hal ini dikarenakan
penggunaan obat anti-tiroid yang berlebihan pada ibu hamil, sehingga
menurunkan kadar hormone tiroid yang ada. Komplikasi lain yang muncul
akibat penggunaan obat anti-tiroid yaitu terhambatnya pertumbuhan fisik dan
mental.2
2.10. Pencegahan
Suplementasi iodin sebelum dan selama kehamilan dapat membantu
mencegah angka kejadian hipertiroid pada ibu hamil. Peningkatan kadar
hormon tiroid selama kehamilan menyebabkan peningkatan kebutuhan iodin.
Dengan pemberian suplementasi iodin pada ibu hamil baik sebelum dan saat
hamil akan membantu dalam menyediakan cadangan iodin. Hal ini
menyebabkan ibu hamil tidak akan mengalami kesulitan dalam adaptasi
terhadap peningkatan kebutuhan iodin untuk sintesis hormone tiroid.13
Defisiensi iodin pada ibu hamil akan menggangu sintesis hormon
tiroid. Hal ini akan menyebabkan peningkatan produksi TSH, hasilnya akan
meningkatkan ukuran tiroid. Selain itu suplementasi iodin telah terbukti
menurunkan angka kematian bayi, kreatinisme, hambatan dalam
pertumbuhan dan perkembangan.13
Pengendalian kadar tiroid pada ibu hamil akan lebih mudah mencapai
eutiroid bila sebelum hamil telah dilakukan operasi sub-tiroidektomi. Namun
hal ini tidak mengurangi kadar TRab dalam darah dan tetap beresiko
menyebabkan tirotoksikosis fetal.16
Kebutuhan iodine pada ibu hamil dianjurkan minimal sebesar 250 ug
per hari. Jumlah ini dapat didapatkan dengan suplementasi iodin 150 ug dan
sisanya dapat didapat melalui makanan yang mengandung yodium.13
23
2.11. Prognosis
Komplikasi obstetrik lebih banyak terjadi pada ibu hamil yang
memiliki hipertiroid dibandingkan yang tidak, terutama untuk ibu hamil
dengan hipertiroid tidak terkontrol. Selain itu ibu hamil yang terdeteksi
hipertiroid sebelum kehamilan memiliki prognosis yang lebih baik
dibandingkan terdeteksi saat kehamilan.23
BAB III
KESIMPULAN DAN SARAN
3.1. Kesimpulan
Mengingat dampak yang dapat ditimbulkan oleh keadaan hipertiroid
dalam kehamilan, penanganan serius perlu dilakukan. Angka kejadian yang
rendah secara global dan minimnya informasi prevalensi di Indonesia
membuat hipertiroid dalam kehamilan kurang diperhitungkan. Pemeriksaan
yang teliti terkait riwayat penyakit, kehamilan, pemeriksaan fisik dan
pemeriksaan sonografi penting untuk dilakukan demi penegakan diagnosis.
Saat ini sudah terdapat alur tatalaksana yang dapat digunakan. Obat-
obatan untuk menangani hipertiroid di Indonesia sudah memenuhi sesuai
guideline yang ada. Namun perlu digunakan secara hati-hati mengingat
dampak yang dapat ditimbulkan terhadap ibu dan janin.
3.2. Saran
Diperlukan pengkajian yang lebih teliti sewaktu Ante Natal Care
karena tanda fisiologis yang muncul saat hamil serupa dengan gejala
hipertiroid. Dalam upaya peningkatan kesadaran kalangan medis akan
kemungkinan hal ini, diperlukan pendataan secara sistematis prevalensi
kejadian hipertiroid dalam kehamilan di Indonesia.
24
DAFTAR PUSTAKA
1. Prawirohardjo, S. Ilmu Kebidanan. Jakarta: PT. Bina Pustaka Sarwono
Prawirohardjo. Cetakan ke-4. 2014.
2. F.Azizi, Management of hyperthyroidism during pregnancy and lactation.
European Journal of Endocrinology.2011;164: 871–76.
3. U.S. Department of Health and Service. Hyperthyroidism. National
Endocrine and metabolism Service. 2010.
4. Sudoyo, AW. Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiadi S. Buku Ajar Ilmu
Penyakit Dalam. Jakarta: InternaPublishing. 2009.
5. Gietka-Czernel M. Thyrotoxicosis and pregnancy. Congress of the Polish
Thyroid Association 2013 Lodz, Poland. April 2013
6. Nambiar V, Jagtap VS, Sarathi V, Lila AR, Kamalanathan S, Bandgar TR, et
al. Prevalence and Impact of Thyroid Disorders on Maternal Outcome in
Asian-Indian Pregnant Women. Department of Endocrinology, Seth G. S.
Medical College. Jun1 2011
7. Kementerian Kesehatan RI. Riset Kesehatan Dasar 2013. Jakarta: 2013.
8. Kronenberg HM, Melmed S, olonsky KS, Larsen PR. Williams Textbook of
Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: 2008.
9. Yokochi C, Rohen AJ, Drekol AL. Color Atlas of Anatomy: A Photographic
Study to Human Body. Edisi 6. Jakarta: EGC. 2007.
10. Sherwood L. Fisiologi Manusia: Dari Sel ke Sistem. Jakarta: EGC. 2001.
25
11. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Spong CY, Dashe JS, Hoffman BL,
Casey BM, Sheffield JS. Williams Obstetrics 24th ed. New York:McGraw-
Hill,meducal Pub. Division, 2014
12. Chang DLF dan Pearce EN. Screening for Maternal Thyroid Dysfunction in
Pregnancy: A Review of the Clinical Evidence and Current Guidelines. USA:
2012.
13. Green AS, Abalovich M, et al : Guidelines of the American Thyroid
Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During
Pregnancy and Postpartum. Thyroid vol 20 number 10 (1081-1128)p, 2011
14. Longo, Fauci, kasper, Hauser, Jameson, Loscalzo. Harrison’s : Principle of
Internal Medicine 18th ed. New York: McGraw-Hill, medical Pub. Division,
2012.
15. Saki F, et. Al : Thyroid Function in Pregnancy and its Influences on Maternal
and Fetal Outcomes. Int J Endocrinol Metab vol 12 (4), 2014
16. Batra CM: Fetal and Neonatal Thyrotoxicosis. Indian Journal of Endocr
Metab vol 17 Supplement 1, 2013
17. Sabah KM et. Al : Graves’ Disease presenting as bi-ventricular Heart Failure
with Severe Pulmonary Hypertension and Pre-eclampsia in Pregnancy – a
Case Report and Review of the Literature. BMC Research Notes 7: 814, 2014
18. Xia Y, Kellems RE. Receptor Activating Autoantibodies and Disease :
Preeclampsia and Beyond. Expert Review of Clinical Immunology vol 7.5
(659-674)p, 2011
19. Douglas G, Nicol F, Robertson C. Macleod’s Clinical Examination 12th ed.
China: Churchill Livingstone , 2009
26
20. Huel C et. Al : Use of Ultrasound to Distinguish Between Fetal
Hyperthyroidism and Hypothyroidism on Discovery of a Goiter. Ultrasound
Obstet Gynecol vol 33 (412-420)p, 2009
21. Petersen KM, Solem EJ, Andersen JT, Petersen M, Brødbæk K, Køber K, et
all. B-Blocker treatment during pregnancy and adverse pregnancy
outcomes:a nationwide population-based cohort study. BMJ.2015.
22. Labadzhyan A, Brent AG, Hershman MJ, Leung MA. Thyrotoxicosis of
Pregnancy. Journal of Clinical & Translational Endocrinology. 2014: 140-
144.
23. Aggarawal N , Suri V, Singla R, Chopra S, Sikka P, Shah VN, Bhansali A.
Pregnancy outcome in hyperthyroidism: a case control study. Department of
Obstetrics and Gynaecology Chandigarh, India. 2014, 77(2):94-99
24. Groot LD et.al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and
postpartum : an endocrine society clinical practice guideline. J Clin
Endocrinol Metab. 2012, 97(8): 2543-2565
25. Azizi F. Management of hyperthyroidism during pregnancy in Asia.
Endocrine Journal. 2014, 61 (8), 751-758
27