Receptor i
-
Upload
mijanamiletic -
Category
Documents
-
view
13 -
download
1
description
Transcript of Receptor i
-
1RECEPTORIKAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA
Predava: Doc. dr Slavica Eri
FARMACEUTSKA HEMIJA 1
Kako se prenose informacije u organizmu?
receptori imaju ulogu prenosioca poruka veina receptora se nalazi u elijskoj
membrani receptori primaju poruke od transmitera koji
se oslobaaju iz drugih elija prenoenje informacija od transmitera do
receptora dovodi do elijskog odgovora razliiti receptori su specifini za razliite
transmitere svaka elija sadri razliite receptore
nervni zavretak neurotransmiter receptor elijski odgovor
-
2Hemijski transmiteri
Hemijski transmiteri:
Neurotransmiteri: -hemijske supstance osloboene iz nerva, prolaze kroz nervne sinapse i vezuju se za receptor druge elije (miia ili nerva); -kratkotrajan efekat, koji slui za prenoenje informacija izmeu elija
Hormoni: -hemijske supstance osloboene iz elija ili lezda koje prolaze odreeno rastojanje da bi se vezale za receptore ciljnih elija u organizmu
Hemijski transmiteri prenose informaciju a da ne podleu reakcijama
receptor
nerv
jedroelija
elija
nerv
Transmiteri
Razlikuju se po strukturi i kompleksnosti:
monoamini (acetilholin, noradrenalin, dopamin, serotonin) aminokiseline (GABA, glutaminska kiselina, glicin) kalcijumov jon lipidi (prostaglandini) purini (adenozin, ATP) neuropeptidi (endorfini i enkefalini) peptidni hormoni (angiotenzin, bradikinin) enzimi (trombin)
-
3Transmiteri
acetilholin R=H noradrenalinR=CH3 adrenalin
dopamin serotonin
glutaminska kiselina
-aminobuterna kiselina glicin
Struktura i funkcija receptora
nervna elija oslobaa specifian transmiter koji se vezuje za specifian receptor ciljna elija moe da sadri vie tipova receptora koji intereaguju sa razliitim neurotransmiterima elija prima poruku i nizom hemijskih reakcija proizvodi odgovarajui bioloki efekat
nervna elija oslobaa specifian transmiter koji se vezuje za specifian receptor ciljna elija moe da sadri vie tipova receptora koji intereaguju sa razliitim neurotransmiterima elija prima poruku i nizom hemijskih reakcija proizvodi odgovarajui bioloki efekat
Nerv 1
Nerv 2Hormon
Krvotok
Neurotransmiteri
-
4Aktivno mesto receptora
ENZYME
mesto vezivanjamesto vezivanja
aktivna mesta receptora prepoznaje odgovarajui transmiter
aktivno mesto receptora je odgovarajueg trodimenzionalnog oblika (analogno enzimima)
kada se transmiter vee za receptor, dolazi do indukovanog fitovanja i promene oblika receptora i na taj nain se prenosi signal kroz eliju
transmiteri ne ulaze u eliju i ne podleu hemijskim reakcijama (razliito od enzima)
Afinitet vezivanja za receptor
jaina veza izmeu receptora i liganda odreuje afinitet liganda
Kovalentne veze
Jonske veze
Vodonine veze
Hidrofobne veze
Van der Waalsoveveze
Jaina veza
KiAfinitet
vezivanja za receptor
-
5Kako se prenosi poruka do receptora?
-vezivanjem transmitera za receptor dolazi do promene oblika receptora:
TTTT
EERR RR
TT
EERR
prenoprenoenje signalaenje signala
Interakcije vezivanja treba da budu u ravnotei:
dovoljno jake da bi se transmiter zadrao dok se ne prenese informacija
dovoljno slabe da bi transmiter mogao da ode sa mesta vezivanja
Jonski kanali: Signalni proteini:
Prenoenje signala
Naini prenoenja poruka preko receptora: jonski kanali (otvaranje i zatvaranje kanala) signalni proteini i enzimi aktivacija enzima
-
6Familije receptora
A. Receptori jonskih kanala2-TM, 3-TM, 4-TM
B. G protein receptori7-TM receptori
C. Receptori vezani za kinaze1-TM receptori
D. Faktori transkripcije
Jonski kanaliReceptorivezani za
tirozin kinazuG protein receptori
Faktori transkripcije
Promene u membranskom potencijalu ili
koncentraciji jona
Fosforilacijaproteina
Intracelularnisek.
transmiter
elijski odgovor
elijski odgovor
elijski odgovor
Nikotinski ACH receptor
Insulinski receptor
Adrenergikireceptor
Estrogenskireceptor
elijski odgovor
jedro
joni
-
7Jonski kanali
Jonski kanali: kompleksi proteina koji prolaze kroz elijsku membranu i sastoje se iz
nekoliko proteinskih subjedinica hidrofilni sa unutranje strane to omoguava prolazak jona kontrola otvaranja jonskih kanala: receptori primaju signale preko
transmitera
Hydrophilictunnel
Cellmembrane
Hidrofilni tunel
membrana
Prenos signala: Mehanizam kontrole jonskih kanala
-receptor je sastavni deo jonskog kanala (proteinska subjedinica)
-kanal e biti otvoren ili zatvoren u zavisnosti da li je receptor aktiviran (transmiter ili promena transmembranskog elektrinog potencijala)
-ligand-zavisni jonski kanali i jonski kanali zavisni od membranskog potencijala
Jonski kanal(zatvoren)
elija
Vezivno mestoreceptora
Jonskikanal
Jonskikanal elijska membrana
elijskamembrana
Indukovanofitovanje i
otvaranje kanala
Jonski kanal(otvoren)
elija
elijskamembrana
transmiter
Jonski kanal
jonskikanal
elijskamembrana
-
8Cellmembrane
Five glycoprotein subunitstraversing cell membrane
Messenger
Cellmembrane
Receptor
Indukovano fitovanjeGating
(ion channelopens)
Bindingsite
Katjonski jonski kanali: za K+, Na+, Ca++ (nikotinski receptori), ekscitatorni
Anjonski jonski kanali: za Cl-, (GABA receptori), inhibitorni
5 glikoproteinskih jedinica koje prolaze elijsku membranu
Otvaranje kanala
membrana membrana
TransmiterVezivno mesto
Prenos signala: mehanizam kontrole jonskih kanalaprimer: nikotinski receptor
Prenos signala: aktiviranje enzima
deo receptora takoe predstavlja i enzim
-spoljanji deo proteina sadri receptorsko aktivno mesto
-vezivanjem liganda i promenom oblika proteina otvara se aktivno mesto enzima i inicira hemijska reakcija
closed
messenger
inducedfit
active site open closed
messengertransmiter transmiter
zatvoreno aktivno mesto
otvoreno aktivno mesto zatvoreno
aktivno mesto
indukovano fitovanje
-
9Prenos signala: aktivacija enzima
domen katalizeintracelularni
prostor
domen vezivanja T
ekstracelularni prostorelijska membrana
Receptori vezani za kinaze
Sekundarni transmiteri
G protein receptori i adenilat ciklaza protein kinaza-sekundarni transmiter: cAMP aktivacija drugih enzima
G protein receptori i fosfolipaza C
aktivacija fosfolipaze C hidroliza PIP2 (fosfatidilinozitoldifosfata):
IP3 (inozitol trifosfat) hidrofoban, u membrani PKC
DI (diacilglicerol) hidrofilan, u citoplazmi Ca2+ jonski kanali Ca2+ zavisne kinaze
-
10
Prenos signala: aktivacija signalnih proteina
G-proteinsplit
inducedfit
closed open
-receptor se vezuje za transmiter i dolazi do indukovanog fitovanja-otvara se mesto vezivanja za G protein-G protein aktivira membranske enzime (vezuje se za alosterno mesto)-otvara se aktivno mesto enzima, kataliza reakcije unutar elije
zatvoreno otvoreno
razdvajanje G proteina
Indukovano fitovanje
Sekundarni transmiteri
cAMP
ATP
IP3
DA
-
11
Agonisti i antagonisti
Ligandi (transmiteri) se vezuju za receptori "otkljuavaju" eliju koja nizom reakcija proizvodi bioloki odgovor
Lekovi koji su komplementarni sa receptorom i simuliraju efekat prirodnih liganada nazivaju se AGONISTI
Lekovi koje se vezuju za iste receptore kao prirodni transmiteri, ali ne prouzrokuju isti odgovor nazivaju se ANTAGONISTI-antagonisti inhibiraju dejstvo prirodnih supstanci
-
12
Agonisti
lekovi koji podraavaju dejstvo prirodnih transmitera
-AGONISTA mora da sadri odreene funkcionalne grupe
-funkcionalne grupe AGONISTE treba da budu u odgovarajuem poloaju
-AGONISTA mora da bude odgovarajue veliine da bi mogao da se vee za aktivno mesto
Enantioselektivnost potencijalnih agonista
-enantiomeri pokazuju razliit afinitet vezivanja za receptor(distomeri i eutomeri)-mnogi farmaceutski agensi se sintetiu kao racemati, 50% leka bez aktivnosti -neaktivan enantiomer moe da bude bez efekta ili da se vee za drugi receptori ispolji neeljeno dejstvo (talidomid)
-asimetrina sinteza lekova
3 interakcije
2 interakcije
-
13
Antagonisti
AnAn
EERR
TT
AnAn
RR
antagonisti se vezuju reverzibilno za aktivno mesto
intermolekulske veze su ukljuene u vezivanje antagonista
nivo dejstva antagonista zavisi od jaine vezivanja antagonista incentracije antagonista
dolazi do blokade vezivanja transmitera za receptorsko mesto
poveanjem koncentracije transmitera oslobaa se aktivno mesto
ANTAGONISTI: kompetitivni i nekompetitivni
reverzibilniantagonisti:
Dizajniranje antagonista
dizajniranje liganada koji bi blokirali dejstvo transmitera
uglavnom lekovi slinog oblika kao transmiter, ali koji ne menjaju oblik receptora
antagonistiki efekat mogu da proizvode lekovi koji savreno fitujusa receptorom tako da ne dolazi do konformacionih promena receptora
neki antagonisti nemaju strukturne slinosti sa agonistima, ali sadre aromatine prstenove i funkcionalne grupe koje obezbeuju vezivanje za receptor
-
14
Ireverzibini antagonisti
X
OH OH
X
O
antagonisti se ireverzibilno vezuju za aktivno mesto
stvaraju se kovalentne veze izmeu antagoniste i receptora
dolazi do permanentne blokade vezivanja transmitera za aktivno mesto receptora
poveanje koncentracije transmitera ne utie na vezivanje antagoniste
Kovalentnaveza
Alosterni antagonisti
antagonisti mogu da se vezuju za razliiti deo receptora vezivanjem antagonista menja se oblik aktivnog mesta receptora tako da
je onemogueno vezivanje transmitera tip nekompetitivnog antagonizma jer se antagonist i transmiter ne
takmie za isto aktivno mesto
ACTIVE SITE(open)
ENZYMEReceptor
AlosternoAlosterno mesto mesto vezivanjavezivanja
Vezivno mestoVezivno mesto
Antagonist
(open)ENZYMEReceptor
Indukovanofitovanje
NeprepoznatljivoNeprepoznatljivovezivno mestovezivno mesto
-
15
Antagonisti: mehanizam kiobrana
Antagonist
Mesto vezivanja za antagonistu
Mesto vezivanja za transmiter
Receptor Receptor
Transmiter
antagonisti se reverzibilno vezuju u susedstvu aktivnog mesta receptora
antagonisti pokrivaju vezivno mesto za transmiter
blokira se aktivno mesto receptora za vezivanje transmitera
Parcijalni agonisti
lekovi koji se ne mogu definisati ni kao agonisti ni kao antagonisti
ligandi koji deluju kao agonisti ali ne ispoljavaju potpuni efekat ukoliko:
-konformacione promene receptora nisu potpune
-postoje dva razliita regiona na mestu vezivanja za receptor, pri emu jedan nain vezivanja izaziva agonistiko, dok drugi nain vezivanja izaziva antagonistiko dejstvo
ravnotea agonistike i antagonistike aktivnosti zavisi od naina vezivanja liganda
-
16
Inverzni agonisti
vezuju se za receptor i proizvodi efekat suprotan od agoniste ili transmitera
razlika od antagoniste: antagonista se vezuje za receptor, ali ne redukuje osnovnu aktivnost
mogu da se vezuju za receptore koji ispoljavaju aktivnost i bez vezivanja transmitera (GABA receptori, dihidropiridinski receptori) i vre prevenciju njihove aktivnosti
Senzibilizacija i desenzibilizacija
- agonistiko/antagonistiko dejstvo lekova
-produeno delovanje agonista za receptor dovodi do fosforilacijehidroksilnih i fenolnih grupa receptora, pri emu receptor menja oblik i postaje neaktivan; nakon odlaska agoniste, aktivno mesto se defosforilie i prelazi u originalni oblik
DESENZIBILIZACIJA-receptor izloen dugotrajnom dejstvu agoniste-kompleks agonist-receptor moe se potpuno ukloniti procesom endocitoze-redukovana sinteza receptora od strane elije
SENZIBILIZACIJA-dugotrajno dejstvo leka-elija sintetie vie receptora da bi se nadoknadili receptori koji su blokirani
-
17
Desenzibilizacija i senzibilizacija
DESENZIBILIZACIJA
a) posredstvom receptora
b) bez posredstva receptora
kontinuirana izloenost ligandu
odgovorbioloki efekat
SENZIBILIZACIJA
elija sintetie vie receptora da bi se nadoknadili receptori koji su blokirani
DESENZIBILIZACIJA
Desenzibilizacija
a) posredstvom receptora
gubitak funkcije receptora-brza desenzibilizacija usled promena u konformaciji receptora-uzrok - elijski efekti agoniste-primer: fosforilacija specifinih amino kiselina G-protein receptora blokira kuplovanje G-proteina
smanjenje broja receptora-sporija desenzibilizacija usled postepenog smanjenja broja receptora-posledica elijskog efekta agoniste-primer: fosforilacija specifinih amino kiselina u G-protein receptoru uzrokuje ukljanjanje receptora sa povrine elije (egzocitoza)
-
18
b) bez posredstva receptora
redukcija komponenata signalnih proteina-produena stimulacija G-proteina potroeni sekundarni transmiteri
smanjenje koncentracije leka-poveana metabolika degradacija, eliminacija, konc. u plazmi
fizioloka adaptacija
Desenzibilizacija
Tolerancija i zavisnost
ZAVISNOST -ukoliko doe do redukcije vezivanja transmitera za receptor, elije
mogu da sintetiu vie receptora, to dovodi do poveane osetljivosti na transmitere
-nagli prestanak primene leka i oslobaanje svih receptora moe da dovede do efekta predoziranja, dok se broj receptora ne vrati na poetni nivo
-pacijent prima odreene doze leka
TOLERANCIJA -na odreeni lek (potrebna je vea koncentracija leka da bi se dobio isti bioloki odgovor usled poveanog broja receptora)
-
19
Tipovi i podtipovi receptora
Receptori se identifikuju specifinim neurotransmiterima ili hormonima koji ih aktiviraju
primer: dopaminergiki receptor se aktivira vezivanjem dopaminaholinergiki receptor - aktivacija acetilholinomadrenergiki receptor - aktivacija adrenalinom i noradrenalinom
Tipovi i podtipovi receptora
-razlike u receptorima koji se aktiviraju jednakim transmiterima (podtipovireceptora, male razlike u sekvenci aminokiselina)
-npr. razliiti podtipovi receptora dominiraju u razliitim tkivima (adrenergiki receptor u pluima se razlikuju od adrenergikih receptora u srcu): alfa1a, alfa1b i alfa1d adrenergiki receptori
Neeljeni efekti leka
-isti receptori u istim tkivimaprimer: varfarinDejstvo: antikoagulansNeeljeni efekat: hemoragija
-
20
-isti receptori u razliitim tkivimaPrimer: digoksinDejstvo: digitalizacija srca, jonotropski efekatNeeljeni efekti: disbalans elektrolita u bubrezima
Neeljeni efekti leka
Efekti leka
-razliiti receptoriPrimer: lekovi koji deluju na adrenergike receptoreDejstvo: terapija hiperplazije prostate (alfa1a receptori u prostati)Neeljeni efekat: hipotenzija
Prazosin: 1a Ciklazosin: 1b
-
21
Terapeutski indeks leka
SELEKTIVNOST LEKOVA - SPECIFINO dejstvo leka na odreeni podtip receptora smanjuje neeljena dejstva leka
Terapeutski efekat/neeljeni efekatTerapeutski indeks leka (T.I.)
T.I. = Toksini ED50/Terapeutski ED50
Kd- afinitet vezivanja za receptor
ED efektivna doza koja proizvodi maks. efekat
ED50 doza koja proizvodi 1/2 maks. efekta (pD2)
IC50 koncentracija koja proizvodi 50% inhibicije (antagonisti) (pA2)
Kancer dojkeKontracepcijaEstrogeni
AntiemeticiAntimigreniciStimulacija GI
5-HT1A, 5-HT1B5-HT1D...5-HT5B
5-HT1-5HT7Serotoninski
Antidoti morfinaAnalgetici, , , ORL1Opioidni
Antialergici, antiemeticiAntiulkusni l.
VazodilatacijaH1 - H3Histaminski
AntidepresiviParkinsonovabolest
D1, D2, D3, D4, D5
Dopaminski
AntihipertenziviHiperlazijaprostate
AntihipertenziviAntiastmatici (2)
1a, 1b ,1d2A 2C1 , 2, 3
Alfa (1, 2)Beta ()
Adrenergiki
Neuromuskularniblokatori i relaks.Ulceri
Stimulacija GI
Glaukom
Nikotinski (4 podtipa)M1-M5
Nikotinski (N)
Muskarinski (M)
Holinergiki
Primer terapije antagonista
Primer terapije agonista
PodtipTipReceptor