RECEPTBELAGDA OPIOIDER; symtom och åtgärd vid överdos

NALOXON; dosering och administreringssätt

LOPERAMID; överdosering risk för opiodeffekt och TdP

Linda MyllymäkiNarkosläkare

OPIODER är samlingsnamnet

0

50000

100000

150000

200000

250000

300000

350000

400000

Morfin Oxikodon Fentanyl Buprenorfin Kodein oParacetamol

Tramadol

Utveckling av antal patienter i Sverige som får förskrivet opioder 2006-2015-2018

https://www.socialstyrelsen.se/statistik-och-data/statistik/statistikamnen/lakemedel/

Opiodreceptorer my, delta, kappa

KLASSISKA SYMTOM VID ÖVERDOS AV OPIOIDER

1. Mios

2. Andnings-depression

3. CNS-depression

4. Myoklonier (korta, ofrivilliga ryckningar i en muskel eller en grupp av muskler)

5. Kramper (tonisk kloniskt ep anfall)

Toleransutveckling

Abstinens

SPECIFIKA SYMTOM/karakteristika hos vissa opioider

• Hypoglykemi

• Kramper även i låg dos

• Kräver högre doser naloxon

• Längre tids övervakning

• Kardiella biverkningar (arytmier)

• Oförutsägbar effekt ( pga genetisk variation i CYP 450)

SYMTOM, ÖVERVAKNING OCH BEHANDLING VID ÖVERDOSERING AV OLIKA OPIOIDER

1. Kodein

2. Tramadol

3. Fentanyl

4. Buprenorfin

5. Metadon

6. Dextropropoxifen

7. Morfin, Oxikodon

KODEIN 1/3

Verkningsmekanism• Svag opioid som binder till my-opiodreceptor.

• Större del av effekt kommer troligen från de 10 % som metaboliserats i levern till morfin.

• Extremt stora individuella skillnader pga ultrasnabba metaboliserare får förhöjd koncentration av morfin ( risk för allvarliga biv) medan långsamma metaboliserare får sämre effekt av kodein.

• Histaminfrisättning – klåda, urtikaria , Quincke-ödem

KODEIN BLANDINTOX 2/3

Kodein ingår ofta i kombinationspreparat

1. Ibuprofen – Ardinex®, Burana comp®

2. Paracetamol - Citodon®, Codalvonil®, Panocod®

3. Acetylsalicylsyra + koffein – Treo comp®

Symtom:Viss andningsdepression, och sedering samt dessutom risk för kramperKodein är mindre andningsdeprimerande, ger svagare sedering o analgesi samt mer CNSstimulering (dvs risk för kramper) än morfin

KODEIN forts 3/3

Tidsförlopp: symtom inom första timmen från oralt intag

Övervakning och behandling vid intoxikation med kodein

1. Aldrig aktuellt med serumkoncentration vid opiodöverdosering

2. Ventrikelskölj och ge aktivt kol po ( om tidslinjen medger detta)

GIC angett tidsramen för flytande beredningar till 60 minuter och för tabletter och fasta beredningar till 2 timmar

3. Övervaka medvetandegrad, andning, puls, blodtryck, kramp.

Om symtomfri i 8 H efter oralt intag kan man avsluta somatisk övervakning.

4. Om klåda, ge antihistamin

5. Om andningsdeprimerad, medvetandesänkt: ge inj naloxon i ”vanlig dos”, 0,4 mg brukar vara tillräckligt.

TRAMADOL 1/6

VerkningsmekanismAnalgetisk effekt pga icke-selektiv my-, delta- och kappaopioidreceptor-agonism samt inhibering av neuronalt återupptag av noradrenalin och serotonin.

Tramadol metaboliseras i levern (via CYP2D6 och CYP3A4) till ffaM1. Huvudmetaboliten M1( 0-desmetyl-tramadol) är farmakologiskt aktiv och står för den analgetiska effekten

Finns ”poor metabolizers” med låg CYP2D6 aktivitet: Låg [M1]

=> Ökad risk serotonerg toxicitet pga ökad [tramadol] som minskar neuronalt återupptag av serotonin

Finns ”ultra metabolizers” med hög CYP2D6 aktivitet: Hög [M1]

=> Ökad risk för andningsdepression och cirkulationssvikt

TRAMADOL 2/6

• Inhiberar neuronalt återupptag av noradrenalin och serotonin

Liknar venlafaxin• Metaboliseras i levern, aktiv metabolit. Aktiv metabolit - µ,κ,δ-

agonist

Opioid• Snabba metaboliserare eller långsamma metaboliserare: mer

opiodeffekt eller mer serotonerg effekt

Lotteri

Dödsfallen pga tramadol 2018 har ökat jmfrt med tidigare år

Dödsfallen pga tramadol ökar dock

TRAMADOL 5/6

SymtomSerotonerg toxicitet ffa i kombination med serotonergt aktiva läkemedel/substanser/droger.

GI-symtom och CNSpåverkan är vanligast. Kramper kan uppkomma även utan andra allvarliga symtom, även i vanliga doser ffa hos riskpatienter ( epilepsi). Kramper är ofta kortvariga, men undantag finns.

Cirkulationspåverkan – allvarlig cirkulationssvikt vid stora doser

Hypoglykemi

Tidsförlopp SNABB symtomdebut, kramper debuterar oftast inom

1-6 timmar, senare om depotpreparat.

Övervakning vid tramadolintoxikation 6/6

Medvetandegrad, andning, puls, blodtryck, kroppstemperatur, kramper, b-glukos. Om allvarliga symtom d-ekg, ev telemetri.

Behandling vid tramadolintoxikation: • V sköljning och aktivt kol ( tidsaspekt?depot?), Svårt att ventrikelskölja

depottabletter. Glöm inte bort kol x 2 med 2-4 H mellan om depottablett.

• Symtomatisk behandling med inj stesolid iv vid kramper

• Naloxon iv vid andningsdepression eller medvetssänkning

Tänk på att upprepade doser naloxon iv kan behövas; 0,4-4 mg iv.

Ev infusion naloxon

Om missbrukare; ge naloxon titrerat från 0,04-0,4 mg; för att minska risk för abstinens

Övervaka MINST 6 timmar efter givet naloxon. Naloxon reverserar bara andningsdepression och medvetssänkning, reverserar inte kramper.

FENTANYL 1/4

Verkningsmekanism Syntetisk opioid med potent my-opioidreceptor agonistisk effekt; analgesi, CNSdepression och andningsdepression

Fentanyl är 100 ggr mer potent än morfinVid po intag är förstapassagemetabolismen omfattande; biotillgänglighet ca 25-35% av nedsvald fraktion. Sugtabletter eller slemhinneadministrerat fentanyl blir biotillgänglighet 50-70%

Symtom Muskelrigiditet som ses vid höga doser är sannolikt pgapåverkan på den dopaminerga transmissionen

Sällsynt med histaminfrisättning.

KLASSISKA OPIOIDsymtom med CNSdepression, andningsdepression, mios. Vid HÖGA doser iv ses även: bradykardi, bltrfall, muskelrigiditet (thorax), myoklonier, kramper ( ffa pga hypoxi), serotonergtoxicitet( ffa i kombination med SSRI).

FENTANYL forts 2/4

Tidsförlopp Beror av administrationssättet.

• Injektion/inhalation/munslemhinneabsorption ger ett SNABBT tillslag och kortvarigt förlopp.

• Förtäring ger senare tillslag och långsammare förlopp

• Transdermal administrering ger symtom efter 12-24 timmar efter påbörjad exponeringAdministration – Intravenöst, sublingualt, buckalt, plåster, nässpray, inhalation

Övervakning• Medvetande, cirkulation, andning, temperatur,D-ekg, telemetri

om stor dos eller allvarliga symtom eller om missbrukare reverseras med naloxon.

• Observation minst 6 timmar efter po intag ( även om svalt plåster) om symtomfri.

• Minst 24 timmar observation om allvarliga symtom.

FENTANYLPLÅSTER 3/4

• 72 timmars effekt; dvs plåstret bytes var 3e dag

• Intrakutan depå – kvarstående effekt efter att plåstret avlägsnats

• 30 - 80 % aktiv substans kvar efter användning

• Missbruk – Tuggning, nedsväljning, rektal placering, extraktion

FENTANYL forts 4/4

Behandling vid fentanylintoxikationVentrikelsköljning och kol ( timing) om po intag

Ta bort ev plåster och skölj med kallt vatten

Om andningsdepression eller cirkulationspåverkan eller medvetandepåverkan ge naloxon iv.

Rutindoser naloxon (0,4 mg), eller titrera lägre doser om risk för abstinens

Intubation vb (undvik ultiva pga risk för serotonerg toxicitet)

BUPRENORFIN 1/4

• Temgesic®, Suboxone®, Subutex®

• Indikation: smärtlindring; missbruksrehabilitering

BUPRENORFIN(subutex®,temgesic®, norspan®) 2/4

Verkningsmekanism Partiell my-opioidreceptoragonist med viss antagonistisk effekt på kappa-opioidreceptor.

Låg dos=> OpioidAgonist

Hög dos=> OpioidANTagonist

Medför abstinens om ges vid opioidbehandling eller till opioidmissbrukare

Symtom Opioidliknande symtombild med mios, Sänkt vakenhet, andningsdepression ( oftast mindre uttalad andningsdepression men den kommer senare och kan ha längre duration än vid intag av ekvipotenta doser morfin). Dosrelaterad hemodynamisk påverkan.

forts BUPRENORFIN 3/4

Tidsförlopp Långsamt insättande effekt.

Symtomen är som mest uttalade 3timmar efter intag.

• Endast 15 % biotillgänglighet efter po intag, därav sublingual eller plåsteradministrering ( Norspan®plåster)

• Stor individuell variation pga toleransutveckling.

• Dödsfall hos barn och i samband med andra CNS-deprimerande droger alternativt intravenöst missbruk

forts BUPRENORFIN 4/4

Övervakning Övervaka medvetandegrad, andning, puls och blodtryck. Om opåverkad patient övervaka minst 8H.

Påverkad patient övervakas MINST 12 H(vuxna) eller 24H barn.

Behandling1. Ventrikelsköljning och kol ( om po intag) (timing)

2. Om andningsdepression eller cirkulationspåverkan eller medvetandepåverkan ge naloxon iv.

2-3 mg naloxon till vuxna ev 4 mg/h infusion. Dvs mer än rutindoser!Övervakningen måste fortgå MINST 6 timmar efter given naloxondosinnan kan avslutas.

METADON 1/4

• Vid kronisk smärttillstånd, där andra opioder inte gett tillräcklig smärtlindring

• Missbruksrehabilitering

METADON 2/4

Verkningsmekanism Kompetetiv agonist med stark affinitet till my-opioidreceptorer => metadon minskar effekt av andra opioder. Ger ingen/mindre kick/eufori än andra opioder. Effekt på NMDA-receptorn medför minskad neuropatisk smärta

Symtom Långdraget tidsförlopp, risk för maligna arytmier(Metadon blockerar/förlångsammar repolarisering i hjärtmuskulaturens kaliumkanaler => ökar QTtid => TdP risk. Risken är dosberoende.)

Lägre dos: Klassiska opiodsymtom som Yrsel , somnolens, Mios och Gisymtom.

Högre dos: Klassiska opiodsymtom som CNS påverkan, Andningsdepression. Dessutom bradykardi, blodtrycksfall, Förlängd Qttid med risk förTdP, Hypoglykemi, Serotonergt syndrom och hörselbortfall helt eller delvis i flera dygn eller permanent.

forts METADON 3/4

Tidsförlopp Analgetisk effekt inom ½ -1 timme efter po intag.

Stor variation av plasmanivåer av metadon och tillvanda metadonanvändare har dessutom snabbare metabolism pgaenzyminduktion

Symtomdebut kan vara fördröjd 4-9 timmar, andningsdepression och QTtidpåverkan kan kvarstå flera dygn.

forts METADON 4/4

Övervakning Barnfall med oklart intag: Minst 6 timmars observationstid.

Vuxna: Symtomfri patient kan skrivas ut 12 timmar efter intaget förutsatt att patientens medvetandegrad, andning och cirkulation fortfarande är ua.

Vid symtom eller risk för allvarlig förgiftning:

Andnings- och cirkulationsövervakning inklusive arytmiövervakning i minst 24 tim. QT-intervallet ska vara normaliserat innan arytmiövervakningen avslutas.

Om naloxon givits bör patienten vara symtomfri i 6 timmar efter given dos innan övervakningen avslutas. Missbrukare med toleransutveckling som fått naloxon bör vara symtomfri i minst 3 timmar efter given dos innan övervakningen kan avslutas.

Behandling Symtomatisk. Naloxon vid andningsdepression eller medvetandepåverkan. Högre doser än rutindoser kan behövas.

0,4-4 mg naloxon iv.

DEXTROPROPOXIFEN 1/2

• Dexofen®, Doloxene®

• 2009 EMA (European Medicines Agency) rekommenderar avregistrering

• Avregistrerat 2011

• Säljs fortfarande utanför EU

• Finns kvar hemma i medicinskåpen hos en del

Varför är dexofen borttaget?

• Stor individskillnad på metaboliseringsgrad

• Alkohol ger drastisk reduktion av förstapassage-metabolismen => Endast ett fåtal tabletter räcker för allvarliga symptom i kombination med alkohol

• Plötsligt påkommande andningsdepression trots ringa medvetandepåverkan.

• Kramprisk och arytmirisk

• Dödsfall

MORFINOXYKODON

Symtomdebut inom 1H efter po överdosering;

Klassiska opiodsymtom

Övervaka 8H efter intag om symtomfri; 12 H om depotpreparat.

Behandla med 0,4 mg naloxon iv vb. Eventuellt infusion.

OPIOIDER OCH SEROTONERG TOXICITET

• Välkänt för: Tramadol, Metadon, Fentanyl, Remifentanil, Petidin/meripidine

• Förvärras om ges med annat serotonergt aktivt läkemedel

Mekanism: De flesta opioiderna ökar [serotonin] i synapsklyftan genom att inhibera SERT ( serotonintransportör).Viss interaktion med olika serotoninreceptorer ( 5HT1A och 5 HT2A) har visats i djurstudier.

OPIOIDSYMTOM utöver de klassiska

• Hypoglykemi: Tramadol och metadon

• Kramper: Tramadol

• Serotonerg toxicitet: Tramadol, fentanyl, metadon och

Ultiva(remifentanyl),

ffa om kombineras med SSRI

eller MAOhämmare

• Krävs högre doser naloxon: Tramadol, Metadon och buprenorfin

• Längre tids övervakning: Buprenorfin och metadon

• Kardiella biverkningar: Metadon

BEHANDLING av opioidöverdos

NALOXON : ANTIDOT VID OPIOIDÖVERDOS

• Kompetetiv opiod-receptor-antagonist

(µκδ-opioidreceptorer)

• Kan administreras i.v., s.c., i.m., nasalt, inhaleras

• T½ 0,5-1,5 timmar

NALOXONDOSERING

• Livshotande symptom: Ge 0,4 mg i.v.

• Andning/ medvetande-påverkan: titrera i steg om 0,04 mg iv

• Höga doser (2 – 4 – (10) mg) iv krävs till buprenorfin samt kan även krävas till tramadol, metadon

• Effekt inom 1-2 min efter iv injektion

• Duration 20-90 minuter

NALOXON

• Övervaka minimum 6 timmar efter naloxondos

• Infusion vid långdragna symptom- Tumregel kan vara att börja infusion med 2/3 av reverserande dosen/timme iv

om 4 mg naloxon iv krävts för önskad effekt;

ge 3 mg/h som infusion och utvärdera om dos är ok

RISK MED NALOXON?

• Risk för abstinens hos opioidberoende

• Risk för sympatikuspåslag hos smärtpåverkade

• Allvarliga biverkningar mycket ovanligt

• Värdera behov av kvarstannande patient vs risk för att patienten blir utåtagerande och/eller avviker.

Lagom ”vaken” kanske räcker,

om klarar av att vädra ur sin koldioxid,

syresätta sig adekvat och vara >RLS3

så kan skydda sin luftväg…….

KRONISK ÖVERDOSERING AV LOPERAMIDLoperamid (Dimor, Imodium) säljs receptfritt på apotek för behandling av diarré.

Läkemedlet utövar sin effekt via my-opioidreceptorer i tarmen. Vid normal dosering är den systemiska biotillgängligheten väldigt låg.

Vid stor överdos ökar biotillgängligheten så att centrala opioida effekter uppkommer, vilket utnyttjas av en del missbrukare.

Kardiell påverkan och död efter långvarigt missbruk har publicerats.

Verkningsmekanismen bakom loperamids hjärttoxiska effekter vid höga och upprepade doser är inte helt klarlagd, men det är visat att natrium- och kaliumkanaler blockeras av loperamid och ev även av dess metabolit dLOP(N-Desmethyl-Loperamid)

Dödsfall där Loperamid varit inblandat (RMV)

Läkemedelsverket informerar 2:2019Jonas Höjer och Jenny Westerbergh GIC

2019 har vi haft åtminstone 3 allvarliga fall med förlängd QTc-tid och torsade de pointes efter långvarigt, dagligt loperamidmissbruk.

Utdrag ur patientfall från april 2019”Den andra sjukhusdagen framkommer att kvinnan sedan ungefär ett år tillbaka intagit stora doser loperamid, mellan 3-10 förpackningar dagligen. Detta innebär 48-160 tabletter à 2 mg, dvs 96-320 mg per dygn, vilket är 6-20 gånger högre än rekommenderad maxdos”

Forts LOPERAMID

Ger i överdos klassiska och kan dessutom ge breddökade QRS-komplex, förlängd QTc-tid och allvarliga arytmier inklusive torsade de pointes vid kroniskt missbruk av höga doser dagligen (>70 mg/d, rek maxdos är 16mg/d)

BehandlingInj naloxon reverserar andningsdepression och medvetandepåverkan, 0,4-2 mg iv kan behövas. Naloxon hjälper inte mot arytmierna.

Vid arytmier, eller påverkad QTtid :Optimera K, Ca, Mg och optimera hjärtfrekvensen >80-90 mhaisoprenalin och ev transvenös pacemaker.

Vid påverkad QRSbredd: Natriumikarbonat, intubation, Natriumtillförsel

Kan behöva övervakas och behandlas hjärtmässigt lång tid ; >7-10 dygn

Take home messages

OPIOIDSYMTOM utöver de klassiska

• Hypoglykemi: Tramadol och metadon

• Kramper: Tramadol

• Serotonerg toxicitet: Tramadol, fentanyl, metadon och

Ultiva(remifentanyl),

ffa om kombineras med SSRI

eller MAOhämmare

• Krävs högre doser naloxon: Tramadol, Metadon och buprenorfin

• Längre tids övervakning: Buprenorfin och metadon

• Kardiella biverkningar: Metadon

Överdosering loperamid ger opiodsymtom och kan ge förlängd QTtidmed risk för TdP.Tdp framförallt om/när hjärtfrekvensen går ner under 70.

Tack för uppmärksamheten!

Frågor