Reações Aldólicas e Reações de Condensação em Compostos ...
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____________________________Profa. Dra. Patrícia Bulegon Brondani (@patyqmc)
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A reação de um enolato ou enol com aldeídos ou cetonas,
formando um composto b-hidróxi carbonílico é chamada de Reação
Aldólica. Caso as condições resultarem em subsequente desidratação,
levando ao composto a,b-insaturado, a reação é referida como
Condensação Aldólica (Reação Aldólica + eliminação de água).
As reações de condensação entre compostos carbonílicos são uma
das metodologias mais importantes para construção de uma ligação C-C.
Se o enolato/enol usado como nucleófilo for derivado do mesmo
composto carbonílico que funciona como eletrófilo, chama-se de
AUTOCONDENSAÇÃO. Se for originado de composto carbonílico
diferente, é uma CONDENSAÇÃO CRUZADA.
A autocondensação pode ocorrer se for utilizado no meio
reacional uma base mais fraca, como NaOH. Nesse caso, o composto
carbonílico é enolizado apenas parcialmente, havendo no meio reacional
o composto o carbonílico íntegro e o seu correspondente enolato. Em
R1
OH
R1
Oou H R2
O
Nucleófilo: Enol ou enolato
Eletrófilo:compostos carbonílico
Reação Aldólica
R1
O
R2
H OH
H H
Eliminação de água
R1
O
R2
H
H-(H-OH)
Condensação Aldólica
ou H
Aduto aldólico
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situações como essa, a autocondensação ocorre e leva, muitas vezes, ao
produto principal, mesmo se um outro eletrófilo estiver no meio.
No exemplo abaixo, o acetaldeído sofre autocondensação,
formando, primeiro, o aduto aldólico (ALDOL) e, depois, desidratando ao
produto de condensação.
Cetonasm e outros compostos carbonilados ou derivados, também
podem sofrer Reações Aldólicas. No caso de cetonas, forma-se uma b-
hidróxicetona como aduto aldólico (cetol).
O mecanismo da reação é simplesmente o ataque de um enolato,
enol ou derivado a um composto carbonílico. No exemplo abaixo, o
composto carbonílico utilizado é uma cetona que reage com o seu
enolato derivado. Com cetonas, a reação é mais lenta do que com
aldeídos, pois elas são menos eletrofílicas. Do ataque forma-se o
intermediário tetraédrico e, após protonação do oxigênio da antiga
H
O
H Me
O
H
O
MeH O
H H
H
O
Me
H
H
H Me
O NaOH, H2O
H-OH
H
O
MeH OH
H HAduto Aldólico
- H2O
Enolizado parcialmente(Nucleófilo)
Composto carbonílico não enolizado
(eletrófilo)
Me
O
H2
-OH, H2OH
O OH
Me
ALD OL
Me
O
Me2
-OH, H2OMe
O OH
Me
CET OL
Me
Aldeído
Cetona
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carbonila, um grupo OH é formado. Isso gera uma b-hidróxicetona. Caso
ocorra a desidratação, a reação total é uma autocondensação.
A adição aldólica é reversível, se o produto b-hidróxicarbonilado
for aquecido com hidróxido e água. Nesse caso, o aldeído ou cetona que
formaram esse aduto podem ser regenerados.
Como comentado, o aduto aldólico pode ainda sofrer
desidratação, levando a um composto a,b-insaturado. Essa eliminação
de água (desidratação) pode ocorrer por dois mecanismos: E1 ou E1CB.
Quando o meio onde o aduto aldólico se encontra for ácido, a
eliminação ocorrerá via mecanismo E1 e, quando o meio for básico,
ocorrerá uma E1CB.
Me
O
Me Me
O
Me
O
MeMe O
H H
Me
O
Me
Me
H
Me Me
O NaOH, H2O
H-OH
Me
O
MeMe OH
H H
Aduto Aldólicoβ-Hidroxicetona
- H2O
Ataque à carbonila Protonação
H
O H OH
H H
OH
H
O H O
H HH
O
H
O
H
O
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Rapidamente equilibra para o composto carbonílico correspondente
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Observação: Álcoois comuns, sem carbonila vizinha ou outro grupo retirador forte, só
desidratam em meio ácido. Isso ocorre para que a hidroxila seja protonada e vire um
bom grupo abandonador, ocorrendo uma E1.
E como prever se o produto será o aduto aldólico ou o derivado
a,b-insaturado? Bases fortes, altas temperaturas e tempos reacionais
longos, favorecem a desidratação. Em meio ácido é ainda mais fácil
haver desidratação. Características estruturais também podem
interferir. Quando um álcool terciário é produzido, a eliminação através
de E1 (meio ácido) é muito facilitada. Ou ainda quando se forma um
produto muito conjugado, a eliminação de água é também favorecida,
não importando o meio ou o mecanismo.
1. Adição aldólica com compostos carbonílicos não simétricas
Quando aldeídos, ou ésteres, ou outros derivados que possuem
somente um lado enolizável são utilizados em adições aldólicas, não há
competição sobre qual enol/enolato (ou derivado) será formado.
Me Me
O
Me
O
Me
Me
HMe
O
MeMe OH
H H
2 H3O+ H3O+
Δ
Meio ácido(E1)
Me Me
O
Me
O
Me
Me
HMe
O
MeMe OH
H H
2-OH, H2O -OH
Δ
Meio básico(E1CB)
Me
O O Me
H
OMe OH
H H2
-OH, H2O -OHΔ
Produto com vasta conjugação: Desidratação favorecida!
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No entanto, com cetonas não simétricas há uma competição entre
o enol/enolato cinético e o termodinâmico.
Para evitar esse problema podem ser utilizadas cetonas que
possuem somente um lado enolízável (Ha em somente um dos lados).
Podem ainda, ser utilizadas espécies similares a enolatos, como
enaminas e silil enóis éteres dentre outros.
Esses detalhes podem ser revisados no material específico sobre a
formação e reação de enóis, enolatos e derivados.
2. Reações Aldólicas Cruzadas/Condensações Cruzadas
Quando se utilizam dois compostos carbonilados distintos, um
como eletrófilo e outro como nucleófilo (enol, enolato ou derivado), em
reações aldólicas, muitos produtos podem ser formados se não forem
tomadas precauções.
Na figura abaixo podem ser observados todos os produtos de
reações aldólicas possíveis quando dois aldeídos diferentes são
misturados em um meio reacional. Ambos os aldeídos são enolizáveis e
podem levar ao enolato. Além disso, ambos podem ser atacados como
eletrófilo, pois possuem eletrofilicidade similar.
O O
O
O
Carbonilados não simétricos, mas com somente um lado enolizável.
H
O
OH
O O OHO
Enolização Reação aldólica
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Adicionalmente, a desidratação pode ocorrer levando aos
correspondentes produtos de condensação.
Portanto, sem planejamento, esse tipo de reação leva a uma
mistura complexa de produtos.
No entanto, com planejamento, um resultado mais eficiente pode
ser obtido e pode-se dirigir para a formação de um produto majoritário.
Para isso, somente um dos compostos carbonílicos utilizados deve ser
enolizável, ou seja, somente um deve ter Ha à carbonila. O outro
composto carbonílico deve ser incapaz de se enolizar e deve ser mais
eletrofílico do que o primeiro. Dessa forma, uma vez formado o enolato,
ele preferirá atacar o composto mais eletrofílico em reação cruzada.
Abaixo observa-se um exemplo de reagentes que levam a bons
resultados.
H
O
A
H
O
B
Dois compostos carbonílicos distintos
HO-H2O
H
O
Enolato de A(Nucleófilo)
Reação com A
Reação com B
O
H
OH2O
OH
H
O
O
H
OH2O
OH
H
O
H
O
Enolato de B(Nucleófilo)
Reação com A
Reação com B
O
H
OH2O
OH
H
O
O
H
OH2O
OH
H
O
HO-
H2O
Reação Aldólica (Auto)
Reação Aldólica (Auto)
Reação Aldólica Cruzada
Reação Aldólica Cruzada
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Esse é um exemplo de Reação de Claisen-Schmidt, uma reação
aldólica entre um aldeído aromático (e, portanto, não enolizável) e uma
cetona. Nesse caso, não ocorre autocondensação da cetona, pois o
aldeído é mais eletrofílico e, o enolato derivado da cetona prefere reagir
com ele. Outro ponto a ser observado é que a cetona utilizada só tem um
Ha e, por isso, somente um lado enolizável.
Repare que a desidratação ocorre em alta extensão, levando ao
produto final conjugado. Isso ocorre, pois o produto tem vasta
conjugação, do sistema aromático até a carbonila. A reação como um
todo é, então, chamada de Condensação de Claisen-Schmidt.
Outro exemplo, acompanhado do mecanismo, pode ser observado
abaixo.
Ph H
O
O
* Aldeído é mais eletrofílico do que a cetona;* Nesse caso, não há Hα ácido, ou seja, não é enolizável (só pode ser o eletrófilo da reação)
* Cetona é menos eletrofílica do que o aldeído, evitando a autocondensação;*Só há Hα ácido de um lado, ou seja, só um enolato é possível.
H
O O HO-
H2O, EtOH
Adicionado lentamente
O
90%
H2O
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Uma tabela com alguns exemplos de reagentes carbonílicos que
não são enolizáveis, porém são bastante eletrofílicos, pode ser
observada abaixo. Esses compostos serão eletrófilos eficientes para uma
reação aldólica ou condensação cruzada dirigida.
Substituinte Compostos
H (mais reativo)
CCl3, CF3
t-butila
Alquenila
Arila
NMe2
No entanto, em alguns casos a síntese não ocorre de maneira
eficiente. Por exemplo, utilizando-se uma cetona não enolizável e um
aldeído enolizável.
O
H
O HO-
H2O, EtOH
NO2Cetona enolizável
em somente um ladoAldeído não enolizável
O
H
O
NO2
Reação Aldólica
O O
NO2
H H
H-OHO OH
NO2
H H
-OH
Enolização O OH
NO2
O
NO2
E1CB
Produto de Condensação99%
H
O
H
Cl3C
O
CCl3 F3C
O
CF3
t-Bu
O
H
Ph H
O
Ph
O
H
Me2N
O
H
Ph Ph
O
Cetona não enolizável
H
O
Aldeído enolizável
?Ph H
Ph O
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O problema aqui é que somente o aldeído é enolizável e, ele
também é a espécie mais eletrofílica no meio. Sendo assim, preferirá
reagir em autocondensação, não levando a produção majoritária do
produto de condensação cruzada desenhado. A cetona do exemplo, é
ainda menos eletrofílica do que cetonas normais por ser duplamente
conjugada (com dois anéis aromáticos).
Apesar de mais complicado, a utilização de aldeídos enolizáveis
pode levar a procedimentos eficientes, caso sejam tomados alguns
cuidados. Por exemplo, se for uma reação entre uma cetona e um
aldeído e ambos forem enolizáveis, e se deseja que a cetona seja o
nucleófilo. Isso pode ser feito, apesar da maior acidez do Ha do aldeído.
Mas para isso, eles não podem ser adicionados juntos ao meio. A cetona
deve ser colocada no meio reacional com uma base forte, como LDA. O
aldeído deve ser colocado em outro balão reacional somente com o
solvente (sem a base). A solução contendo o enolato da cetona deve ser
lentamente adicionada sobre a solução contendo o aldeído (gota a gota).
Isso minimiza as chances de haver desprotonação do aldeído e,
consequente autocondensação. Lembrando, que ao utilizar-se bases
fortes, como LDA, deve-se utilizar meio anidro e aprótico. Somente ao
final da reação água pode ser adicionada.
Pode-se também adicionar (gotejar lentamente) a solução do
aldeído sobre a solução do enolato, derivado da cetona e já formado.
De qualquer forma, quando for necessária a adição lenta (gota a
gota), pode-se utilizar um funil de adição ou uma seringa com
agulha, desde que se evite a entrada de umidade. O melhor para
condições anidras é realizar o procedimento utilizando saturação do
OLDATHF
O
H
O
O
THF
Adionado lentamente
1.
2. H2O
O OH
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meio com gases inertes, como nitrogênio ou argônio. Uma figura
ilustrando um exemplo de sistema pode ser observada abaixo.
3. Outras estratégias para evitar autocondensação
Como comentando anteriormente, utilizar bases fortes, como
bases organometálicas ou LDA, com cetonas, previne a autocondensação
da mesma. Nesse caso, o equilíbrio está deslocado para o enolato, não
sobrando no meio composto carbonílico. Logo, se um eletrófilo (como
outro composto carbonílico) for adicionado ao meio, ele reagirá em
adição cruzada. No exemplo abaixo, deve-se ainda verificar se a cetona
utilizada pode originar enolatos diferentes (cinético ou termonidâmico).
Nessas condições, contendo base forte, o enolato cinético é privilegiado,
mas há de se controlar muito bem a temperatura. Em caso de dúvidas, o
material sobre formação de enolatos e derivados deve ser revisado.
No entanto, se o composto carbonílico que se deseja ser o
nucleófilo for um aldeído, essa estratégia não funciona. Por ser muito
eletrofílico, o enolato que vai se formando e já reage com o aldeído, ainda
na forma carbonílica (mesmo com bases fortes como LDA!). Uma
Funil de adição
Conectado à atmosfera inerte(N2 ou Ar)
R
O LDATHF
R
OLi PhCHO
Adição do eletrófiloFormação do enolato
R
OLi O
Ph
R Ph
O OLiH2O
R Ph
O OH
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estratégia mais segura é transformar o aldeído em uma espécie
nucleofílica similar a um enol ou a um enolato. Pode-se, por exemplo,
transformar um aldeído em seu silil enol éter correspondente ou em
uma enamina, ou ainda em uma imina e, depois realizar a
desprotonação e formar um aza-enolato.
Quando o silil enol éter for a escolha, deve-se utilizar um ácido de
Lewis para catalisar a reação, devido a menor nucleofilicidade dessa
espécie.
Conforme comentado, o aldeído pode também ser transformado
em sua correspondente imina, por reação com uma amina primária. A
imina é menos eletrofílica e pode ser desprotonada por base forte sem
autocondensar, gerando o aza-enolato. Após sua utilização como
nucleófilo, a imina pode ser convertida novamente em aldeído, se esse
for o desejo. Pode haver ainda a desidratação levando ao produto de
condensação cruzada.
H
OMeH H
Et3NBase fraca:Vai sendo
lentamente convertido em enolato
HMeO
Si Cl
Pequena concentração de enolato a cada tempo
HMeO SiMe3
O-Reação devido a força da ligação entre O-Si.
HMeO SiMe3
CHO OHCHO
TiCl4Catálise de ácido de Lewis, pois
o silil enol éter é pouco nucleofílico
Adição aldólica cruzada entre dois aldeídos.
Pode ser controlada para não haver a desidratação.
95%
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4. Outras espécies nucleofílicas
Uma ilida de Wittig estabilizada com um grupo carbonílico, pode
ser encarada com um enolato contendo um grupo retirador de elétrons
extra (P+R3 retira elétrons por efeito indutivo).
Essa espécie pode atacar um composto carbonílico em reação
aldólica e levar ao composto a,b-insaturado diretamente, sem haver
necessidade de desidratação.
H
OMe
H H
NH2
Amina primária
H
NMe
H H
Catálise ácida
H
NMe
H H
LDA, THF-78 0C
H
NMe
Desprotonação levando ao Aza-enolato.Meio aprótico e anidro, devido a utilização de base forte.
Etapa 1: Síntese da imina a partir de um aldeído.
Etapa 2: Desprotonação seguido de reação com um aldeído como eletrófilo.
H
O
O
H
N
Etapa 3: Hidrólise da imina ao correspondente aldeído (obtenção do produto de condensação cruzada).
OLi
H
N H2O, HCl OH
H
O
LiLi
H
OE1
-H2O
Ph3P OEt
O
H H
EtOReagente de Wittig estabilizado
(com uma carbonila)
Ph3P OEt
OPh3P OEt
OPh3P OEt
O
Ilida de fósforo é um nucleófilo.
Ilida desenhada como em enolato
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Compostos contendo outros grupos retiradores de elétrons
(GREs) e pelo menos um Ha podem ser desprotonados e utilizados como
nucleófilos em reações do tipo aldólica. Um exemplo, são compostos
contendo o grupo nitro. Esse grupo, por ser um GRE forte, deixa do Ha
mais ácido do que um Ha carbonílico. Bases mais fracas podem ser
utilizadas para a etapa de desprotonação. Nitrocompostos podem,
inclusive, ser colocados no meio reacional juntamente com um composto
carbonílico que será o eletrófilo e, uma base. Por ser GRE mais forte, a
base preferirá retirar o Ha ao nitro e a espécie negativa formada ataca a
carbonila.
5. Compostos 1,3-dicarbonílicos como nucleófilos
Compostos 1,3-dicarbonílicos são outra boa alternativa a serem
empregados como nuceófilos de reações aldólicas e condensação. O
hidrogênio entre as duas carbonilas é mais ácido do que aquele vizinho a
somente uma carbonila e, pode ser retirado facilmente. Uma base mais
fraca pode ser empregada, por exemplo uma amina. A utilização de
Ph3P OEt
O
O Ph
Ph3P OEt
O
O Ph
Ph3P
O
OEtO
Ph
OEt
O
Ph
PPh3O
NO
O
H
HH
Nitro metano(pKa aproximadamente 10)
NaOH
Pode ser utilizada uma base mais fracaNaOH (pKaH = 15,7)
NO
O
NO
OO
Cetona(pKa aprox. 20)
ON O
O
OHN O
O
Esse hidrogênio é ainda muito ácido. O meio continua básico. Pode haver desidratação
por E1CB.
NO2E1CB
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bases mais fracas facilita a montagem do sistema reacional, pois, nesse
caso, não há necessidade de controle de umidade ou utilização de baixas
temperaturas, por exemplo.
No exemplo abaixo, o composto 1,3-dicarbonílico e o aldeído (que
será o eletrófilo) podem ser colocados juntos no meio reacional. A base
utilizada, uma amina, só tem força suficiente para retirar o próton entre
as carbonilas do dicarbonílico. Uma vez formado o enolato, esse prefere
reagir com o aldeído, mesmo que tenha composto dicarbonílico íntegro
no meio, pois o aldeído é mais eletrofílico.
Observação: Quando ésteres são utilizados deve se ter cuidado com a base empregada,
caso se deseje manter o grupo éster. Não pode ser -OH, pois levaria a hidrólise do éster,
nem uma base -OR com R diferente, pois levaria a transesterificação.
O produto obtido no exemplo anterior, ainda pode ser hidrolisado
ao ácido carboxílico correspondente e descarboxilado, caso esse seja o
desejo.
A descarboxilação é uma maneira fácil de obter um produto a,b-
insaturado através de utilização de um composto 1,3-dicarbonílico como
reagente.
EtO OEt
OOO
H
R2NH, HOAcEtO OEt
OOO
HH H
EtO2C
CO2Et
O
H+
Protonação e desidratação
EtO2C
CO2Et
EtO OEt
OO H3O+, H2OAquecimento
HO
O
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Pode ser utilizado um diácido (no lugar de diéster) quando
possível. A descarboxilação pode ocorrer espontaneamente durante a
reação. Essa metodologia é conhecida como Reação de Knoevelnagel.
Nessa metodologia a catálise é básica usando, geralmente, uma
mistura de piperidina e piridina. O primeiro hidrogênio a ser retirado é
o do COOH (mais ácido). Na sequência, um segundo hidrogênio é
retirado, aquele entre as duas carbonilas. Isso só ocorre com bases mais
fracas, como priridina e piperidina, pois o diânion formado é muito
conjugado e, estabilizado por ligação de hidrogênio intramolecular.
Após, ocorre a reação aldólica.
A descarboxilação posterior ocorre eliminando o OH como grupo
abandonador (GA), na verdade OH mais H+, ou seja, água. Sempre
lembrando que para que a descarboxilação ocorra, os elétrons derivados
da saída do CO2 precisam ser destinados a um grupo retirador por efeito
mesomérico, como uma carbonila na posição 3, ou levado por um grupo
abandonador. Nesse caso, ocorre a segunda opção, o OH sai com os
elétrons e já abstrai um hidrogênio, formando água.
6. Derivados de ácidos carboxílicos como nucleófilos em reações
aldólicas
Outros derivados de ácidos carboxílicos simples (não
dicarbonílicos) podem ser utilizados como nucleófilos em reações de
HO OH
OOR O
H
Piperidina, piridina
HO O
OO Piperidina, piridina
O O
OOH
R O
H
O O
OO
OR
H
H-Base+O O
OO
OHR
H
H-Base+O O
OO
OHR
H
H
CO2
H2O
R CO2H
(E)
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adição aldólica. Esses derivados (exceto cloreto de ácido) possuem o Ha
menos ácido do que cetonas e aldeídos.
Quando ácidos carboxílicos são submetidos à meio básico,
somente funciona se uma base muito forte é utilizada. O primeiro
hidrogênio a ser abstraído é o do grupo COOH (hidrogênio mais ácido).
Se bases fortes, como LDA ou organolítio, forem utilizadas, um segundo
hidrogênio é abstraído, formando um diânion nucleofílico. Esse diânion
pode ser capturado como silil enol éter ou usado diretamente.
Observação: No exemplo do item 5, na reação de Knoevelnagel, uma combinação de
bases mais fracas (piperidica e piridina) pôde ser utilizada, pois se tratava de um 1,3-
diácido. Devido a conjugação observada, mesmo após a abstração de dois prótons,
forma-se o diânion. Para ácidos carboxílicos simples, isso só é possível com bases
muito fortes (e impedidas).
Um cuidado deve ser tomado para utilização de bases
organolitiadas não impedidas. Mesmo o carboxilato, formado após a
primeira abstração de próton, não sendo muito eletrofílico, a espécie
litiada, por ser muito nucleofílica, ataca. Deve-se, portanto, usar bases
fortes, porém impedidas/não nucleofílicas. Bases pouco impedidas,
como n-Butil Lítio (exemplo abaixo), levam ao ataque à carbonila do
carboxilato, ao invés da abstração do Ha necessário para a Reação
Aldólica.
O
OR H
LDA, THF
NLi
RO
O
H
NLi
LDA, THFR
O
OLi Li
Li
Diânion Litiado(enolato)
Me3SiClR
OSiMe3
OSiMe3
O
OR H
n-BuLi, THF R
O
OR
O
OLi Li
Li
H2O, H+
Rn-Bu
O
n-BuLin-BuLi
n-BuLi, THF
Espécie pouco impedida:Pode atacar a carbonila
n-Bu Tratamento final
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Com amidas contendo NH2 ou NHR, assim como com ácidos
carboxílicos, o hidrogênio ligado ao heteroátomo é o mais ácido e será
retirado em primeiro lugar. No entanto, em amidas, pode ser que não
haja hidrogênio ligado ao nitrogênio, se esse estiver substituído com
dois grupos alquilas (uma amida contendo NR2).
Cloretos de ácidos deixam o hidrogênio do carbono adjacente
mais ácido. No entanto, cloretos de ácido quando desprotonados
decompõem-se no ceteno correspondente e não podem ser utilizados
como nucleófilos em reações aldólicas.
Anidridos de ácidos, por sua vez, tem o Ha bastante ácido e
podem gerar convenientemente um enolato, reagindo em adição
aldólica. O intermediário carregado, no entanto, é acilado
intramolecularmente, e isso é inevitável.
A eliminação de ácido acético, levando ao composto a,b-conjugado
ocorre na sequência.
Cl
ORH H
Base
C C OR
H
Ceteno
O
OOH
O
O O
AcO
AcOH
O
Ph
O
OO
Ph
O
Desenhando de outra forma
O
O
Ph
O
O
O O
O
O
PhO Ph
OO
O
O-Acilaçãointramolecular
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Ésteres, como comentado, são menos ácidos do que cetonas e
aldeídos. Sendo assim, não podem ser misturados com aldeído ou cetona
e uma base no meio. A base preferirá abstrair o Ha ao aldeído ou à
cetona. A solução é formar o enolato derivado do éster e, somente
depois, adicionar o eletrófilo no meio. Ou ainda, formar o silil enol éter e
reagir com o outro composto carbonílico (adicionado depois) na
presença de ácido de Lewis como catalisador.
7. Espécies eletrofílicas derivadas de ácidos carboxílicos
Ésteres podem ser utilizados como o eletrófilo de uma adição
aldólica cruzada, com uma cetona como nucleófilo. Primeiramente o
enolato da cetona pode ser formado com a ação de uma base forte, para
ter certeza de que toda a extensão foi desprotonada (evitando
autocondensação da cetona). Após, o éster pode ser adicionado. Na
verdade, nesse caso, cetona e éster até poderiam ficar juntos no meio,
pois o Ha mais ácido é o da cetona. No entanto, o mais usual é a adição
lenta e posterior do eletrófilo.
O Ph
OO
O
AcOHO Ph
OO
O
H
- AcO
AcO
OOCPh AcOH
HOOCPh
OEt
O LDAOEt
OLi MeCHO
OEt
OOH
OEt
O 1.LDA
OEt
OSiMe3 MeCHO
OEt
OOH
2. Me3SiCl TiCl4
Enolato de Lítio
Silil Enol Éter
O
LDA, THF
O 1. O
O
Adição lenta
2. sol. HCl
O O
EtOH
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Se o éster for não enolizável, pode-se ainda colocar a base e o
éster juntos no balão e gotejar a cetona no meio. Quando cair no meio, a
cetona é desprotonada e ataca o éster. Nesse caso, bases mais fracas
podem ser utilizadas, pois não haverá excesso de cetona no meio para
levar a autocondensação.
Ácidos carboxílicos, se submetidos ao meio básico necessário
para gerar o enolato, serão desprotonados no COOH, gerando o
carboxilato, pouco eletrofílico. Sendo assim, não são utilizados como
eletrófilos. Uma solução é utilizar o éster correspondente e depois, após
a reação aldólica/condensação, hidrolisar ao ácido. Amidas também são
pouco usuais devido a baixa eletrofilicidade.
Os demais derivados, como cloretos de ácido e anidridos de
ácido, podem ser eletrófilos de reações aldólicas. Deve-se, no entanto,
observar os cuidados referentes a acidez dos Ha desses compostos e
realizar adição lenta e posterior a formação do nucleófilo.
8. Condensação de Claisen
A reação de condensação de Claisen é uma condensação aldólica
entre dois ésteres.
Uma base mais fraca pode ser utilizada e, nesse caso, haverá ao
mesmo tempo no meio a forma de enolato e a forma carbonílica, levando
a autocondensação. Alguns cuidados, já relatados, com a base utilizada
devem ser tomados: Bases contendo íon hidróxido devem ser evitadas,
H OEt
OEtO
1.O
Adição lenta
2. Sol. HCl
O
H
O
EtOH
EtO OEt
OEtO
1.O
Adição lenta
2. Sol. HCl
O
OEt
O
EtOH
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caso contrário o éster é hidrolisado ao ácido carboxílico correspondente;
caso utilize-se um alcóxido como base, a parte orgânica deve ser igual ao
substituinte orgânico do OR do éster, para evitar transesterificação. Se
esses cuidados forem tomados, a reação ocorre de maneira eficiente.
Como o éster tem um potencial grupo abandonador (GA), esse
pode ser expelido restituindo a carbonila, diferentemente do que ocorria
com cetonas e aldeídos:
A reação de condensação de Claisen é um equilíbrio que favorece o
reagente (o reagente é mais estável do que o b-cetoéster formado). A
reação pode ser dirigida ao produto de condensação se um próton for
retirado do b-cetoéster formado (o Ha entre duas carbonilas é mais
OMe
ORH H
MeO
Alcóxido como base.Mesmo OR do éster utilizado
(evita transesterificação).
OMe
OR
OMe
OR
OMe
OR
OMeOR
O
OMeR
OR
MeO
OMe
OR
OMeOR
O
OMeR
OR
MeO
Condensação de Claisen
H
OR
OR
O
HR
OHR
HO
Reação Aldólica
H
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ácido do que o do éster de partida). Por isso, o éster de partida deve ter
dois Ha, sobrando um ao aduto formado na condensação.
Dois ésteres diferentes podem ser utilizados em Reação de Claisen
cruzada, desde que cuidados de planejamento sejam tomados. Se um dos
ésteres não for enolizável ele pode ir junto com base no balão reacional
e, somente depois, o outro é adicionado, evitando autocondensação do
segundo éster.
Caso os dois ésteres sejam enolizáveis, o melhor é usar uma base
forte (LDA, por exemplo), enolizar completamente um deles e depois
adicionar o outro ao meio reacional.
9. Reações aldólicas intramoleculares
Reações Aldólicas em compostos contendo dois grupos carbonilas
podem ocorrer intramolecularmente, levando a formação de ciclos. O
ciclo mais estável é formado.
Abaixo, vemos uma figura onde o material de partida é uma
dicetona contendo as carbonilas em uma relação 1,4. Dois produtos
podem ser formados através da reação aldólica intramolecular. No
entanto, o produto favorecido possui um ciclo de 5 membros, mais
estável do que um ciclo de 3 membros. Se houver dúvidas sobre
OMe
ORH H
MeOMeO
O O
MeOH
2
H RR
MeOMeO
O O
MeOH
R
RÉster de partida
tem dois HαRetirada do H+
dirige ao produto
O
OEtEtO
Éster não enolizável
Alcóxidocomo base
O
OEt1.
Adição lenta
2. HCl
O O
OEt EtOH
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estabilidade de cicloalcanos, os materiais sobre análise conformacional
e hidrocarbonetos devem ser revisados.
Observação: a numeração 1,4 não diz respeito a nomenclatura IUPAC da molécula!
Apenas diz respeito à distância entre as duas carbonilas, ou seja, se o carbono de uma
delas for numerada como 1 a outra estará no carbono 4.
Se o material de partida for uma 1,5-dicetona, existem duas
possibilidades: formação de produto contendo ciclo de 4 membros ou 6
membros. Por ser mais estável, o produto contendo ciclo de 6 membros
é favorecido e formado majoritariamente.
Para reagente contendo uma relação 1,6 entre as carbonilas, dois
produtos podem ser formados: um contendo o ciclo com 7 membros e o
outro com 5 membros. O ciclo de 5 membros é mais estável e é formado
mais rapidamente, sendo favorecido.
O
O
1, 4-dicetona
1234
HOH2O
HOH2O
O
O
O
O
O
O
O O
H2O
H2O
HO
HO
OH
O
HO O
Favorecido
O
1, 5-dicetona
234O
5 H2OHO
OH
O
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Até mesmo se a molécula já for um ciclo, um ataque
intramolecular pode ocorrer, desde que o ciclo seja grande para permitir
a formação de uma nova ligação e de um produto biciclo. Um exemplo
pode ser observado com a 1,6-dicetona cíclica abaixo.
Quando o material de partida for uma 1,7-dicetona, somente o
produto contendo um ciclo de 6 membros é formado. Esse é favorecido
em detrimento da formação do ciclo de 8 membros.
Ésteres também reagem intramolecularmente em uma
Condensação de Claisen intramolecular, também chamada de
Condensação de Dieckmann.
10. O formaldeído
O formaldeído é o aldeído mais reativo, pois possui dois
hidrogênios como substituintes da carbonila. Além da enorme
O
1, 6-dicetona
1234
HOH2O
HOH2O
O
O
H2O
H2O
HO
HO
56
O
O
O
O
OOH
O
O
O
OH
O
Favorecido
O
O
Ácido ou baseO
OH
desidratação
O
1 2
34
56
Ciclo de 5 membros formado no ataque
Ciclo de 7 membros com o resto da estrutura
MeO
O
1, 6-diéster
123456
O
OMe HO
H2O
O
MeOO
MeOH
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eletrofilicidade, ele não pode enolizar, pois não existe Ca, nem, portanto,
Ha.
Sendo assim, ele poderia ser um ótimo candidato a eletrófilo de
reações aldólicas. O problema é que ele é muito reativo e leva a
sucessivas reações aldólicas, quando reagido com um enolato derivado
de outro composto.
O mecanismo completo do ataque do enolato derivado do
acetaldeído ao formaldeído pode ser observado abaixo.
A reação não para aí! Um quarto equivalente de formaldeído
reage com o íon hidróxido do meio (adição à carbonila). A espécie
formada, transfere um hidreto, em uma reação chamada de Redução de
Canizzaro.
H
OH
HH
Acetaldeído(enolizável)
H H
O
Formaldeído(mais eletrofílicoe não enolizável)
HO
H
O
H H
O
H H
OO
H
H2O
H H
OOH
H
Aduto Aldólico
H Hα ainda ácido
HO
H
OOH
H H
OH
OOH
HOH
Hα ainda ácido
HOH
OOH
HO
H
OOH
HO
H H
O
H
OOH
HO
HO
H H
O HO
O OH H
H
HOO OH H
O OH H
H
OOH
HO
HO H
OOH
HO
HO H
O H
O
H2OHO
HO
OH
OH
Diânion
Pentaeritrol
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Se for utilizada uma base mais fraca e não nucleofílica, a reação
pode ser controlada um pouco. Nesse caso, todos os hidrogênios
enolizáveis são trocados por uma molécula de formaldeído, mas não há
redução de Canizzaro. Mesmo assim, não é obtido o aduto aldólico ou
produto de condensação quando o formaldeído for o eletrófilo.
Uma solução para obter o produto de condensação aldólica
(composto a,b-insaturado) é utilizar a Reação de Mannich como uma
das etapas. A reação é possível, caso o formaldeído e o composto
carbonílico enolizável forem reagidos com uma amina.
Ocorre o ataque da amina ao formaldeído seguido de
prototropismo. A protonação posterior e a desidratação levam ao íon
imínio. Esse é eletrófilo e, pode se atacado por um enolato ou um enol,
levando ao produto.
Utilizando essa reação, é possível obter o produto a,b-insaturado
que não é possível diretamente com o formaldeído. O produto de
H
O
H H
H H
O
Formaldeído
K2CO3Base fraca e
não nucleofílica
H
O
OHOH
90%
O
H H
O Me2NH, HCl (cat.)O
NMe2 85%
H H
O
O H2C NMe2
NMe
Me
H
NOMe
MeH H
Prototropismo
N MeHOMe
HCl N MeH2OMe
- H2OH2C N
Me
Me
OHCl
OH
H2C NMe
Me - H+ ouO
NMe2
Íon Imínio
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Mannich pode ser reagido com um haleto de alquila primário ou
metílico. A amina é nucleofílica o suficiente para reagir até formar o sal
quaternário (conforme visto em SN2). Se meio básico for empregado, o
Ha tem sua acidez aumentada pela presença do grupo retirador amino
quaternário e é abstraído, seguido da eliminação da amina neutra em
uma E1CB.
Um exemplo completo de como o formaldeído, juntamente com a
reação de Mannich pode ser utilizado para obtenção de compostos a,b-
insaturados, pode ser observado abaixo.
11. Bibliografia
Material baseado ou retirado de:
O
NMe2 Me I SN2
O
NMe3H HO
O
NMe3 E1CB
O
O
NH
H
O
HHCl
O H2C N
1. MeI2. NaOH
OCH2
Formaldeído
Amina Secundária