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Radiobiología Aplicada al
Hipofraccionamiento en Radioterapia
14to. Curso de Educación Continua
Sociedad de Física Médica de Nuevo León, A.C .
6 al 8 de diciembre de 2012
Radiobiología Aplicada al
Hipofraccionamiento en Radioterapia
Instructores:
Victor Bourel – Universidad Favaloro – Buenos Aires – Argentina
Dante Roa - University of California – Irvine - USA
Jueves 6
9:00 - 10:45 Refresco de conceptos básicos de Radiobiología
10:45 – 11:15 Café
11:15 – 13:00 Equivalencia Radiobiológica. El modelo Lineal Cuadrático.
Actualización para altas dosis por fracción
13:00 – 15:00 Almuerzo
15:00 – 15:45 Modelos para el cálculo TCP, NTCP y EUD
15:45 – 16:30 Clínica del Hipofraccionamiento (Dr. Dante Roa)
16:30 – 17:15 Radiobiología del Hipofraccionamiento
17:15 – 18:00 Clínica del Hipofraccionamiento (Dr. Dante Roa)
Viernes 7
9::00 – 9:45 Clínica del Hipofraccionamiento (Dr. Dante Roa)9::00 – 9:45 Clínica del Hipofraccionamiento (Dr. Dante Roa)
9:45 – 10:45 Herramientas para la aplicación de la Radiobiología en la Clínica Diaria
10:45 – 11:15 Café
11:15 – 12:00 Clínica del Hipofraccionamiento (Dr. Dante Roa)
12:00 – 13:00 Ejemplos de aplicación de la Radiobiología en la Clínica Diaria
13:00 – 15:00 Almuerzo
15:00 – 18:00 Taller: Análisis comparativo de fraccionamientos normales vs. Hipofraccionamiento desde el punto de vista radiobiológico.
Sábado 8
9:00 – 12:00 Taller: Análisis comparativo de diferentes técnicas de administración de hipofraccionamientos desde el punto de vista radiobiológico
Refresco de conceptos básicos
de Radiobiología
Victor Bourel - Universidad Favaloro – Buenos Aires - Argentina
Radiobiología:
La radiobiología es la ciencia que estudia losfenómenos que se producen en los seres vivostras la absorción de energía procedente detras la absorción de energía procedente delas radiaciones ionizantes
Efecto de las radiaciones
en seres vivos
Efecto de las radiaciones en los seres vivos
Primer lesión documentada producida por radiación
(brazo de Pierre Curie)
Primer imagen radiológica documentada (mano de la esposa de Roentgen)
Primeros Tratamientos Radiantes
Radioiterapia ExternaBraquiterapia
Primeros Tratamientos Radiantes
Radioiterapia ExternaBraquiterapia
Radiaciones Ionizantes
• Electromagnéticas: - Rayos X
- Rayos γ
• Corpusculares: - Electrones (β)- Neutrones- Protones- Particulas α- Iones Pesados
Tranferencia Lineal de Energía
(LET)
La transferencia lineal de energía describe la energía depositada en el tejido por unidad la energía depositada en el tejido por unidad de longitud de trayectoria de la radiación ionizante.
Tipo de radiación LET (Kev/i)
Electrones de 1 Mev 0.25
Tranferencia Lineal de Energía
Electrones de 1 Mev 0.25
Cobalto 60 0.30
Rayos X de 3 Mev 0.30
Neutrones de 19 Mev 7.00
Particulas α de 5 Mev 100.00
Eficacia Biológica Relativa (EBR)
Una misma dosis física puede generar distinta respuesta biológica. Depende del tipo de radia-
ción.
El rango de EBR es entre 1 y 20.El rango de EBR es entre 1 y 20.
Para fotones y electrones: EBR = 1
Para neutrones de 20 Kev: EBR = 10
Unidades Radiológicas
Dosis: energía absorbida por unidad de masa.
[Gy] = [J/Kg]
Dosis equivalente: correlaciona la dosis absorbida Dosis equivalente: correlaciona la dosis absorbida con los efectos biológicos.
[Sv] = [J/Kg]
Efecto de las Radiaciones
Las radiaciones ionizantes actuan
a nivel celular
celula
nucleo
a nivel celular
cromosomas
Radiaciónincidente
Efecto Biológico de la Radiación
• Acción directa (partículas cargadas)
• Acción indirecta (partículas sin carga)
Daño sobre el ADN
Mecanismos de interacción de la radiación
electromagnética con la materia
•Efecto fotoeléctrico•Efecto fotoeléctrico
•Efecto Compton
•Formación de pares
Efecto Fotoeléctrico
El haz de fotones interactúa con un electrón orbital (capas internas K, L o M). El fotón es totalmente absorbido y totalmente absorbido y emerge un fotoelectrón cuya energía es la diferencia entre la energía del fotón incidente y la necesaria para ser removido de la capa electrónica.
Efotoelectrón = ħ ν - Eligadura
Efecto Compton
Es la colisión de un fotón incidente con un electrón “libre”. Como resultado, el fotón incidente es absorbido y aparece otro fotón de energía inferior fotón de energía inferior y un electrón cuya energía es la diferencia entre la energía del fotón incidente y el resultante.
ħ ν incidente = ħ ν’ dispersado – Eelectrón Compton
Efecto Creación de Pares
Cuando el fotón incidente tiene energía superior a 1,02 MeV, es posible que al pasar cerca del núcleo desaparezca y en su lugar la energía se transforme la energía se transforme en un par electrón-positrón. La energía en reposo es de 0,511 MeV para cada uno, por lo que su energía cinética es la diferencia entre la energía del fotón incidente y 1,02 MeV.ħ ν incidente – 1.022 MeV=Eelectrón+ Epositrón
Predominio de los diferentes efectos
En agua:
� 0 – 50 keV la absorbión foloeléctrica es importante
� 60 keV – 90 keV Fotoeléctrico y Compton son importantesCompton son importantes
� 200 keV – 2 MeV Compton es importante
� 5 MeV a 10 MeV la Producción de pares comienza a ser importante
� 50 MeV – 100 MeV la Producción de pares es lo más importante.
Acción indirecta:
formación de radicales libres
a) H2O � H2O+ + e –
b) H2O + e – � H2O –
c) H2O+ � H+ + OHo
iones + radicales libres
H2O-� OH– + Ho
a) H+ + OH– � H2O recombinación s/consecuencia
b) Ho + OHo � H2O recombinación s/consecuencia
Acción indirecta:
formación de radicales libres
2
c) OHo + OHo � H2O2 Peróxido de hidrógeno
d) Ho + O2 �HOo2 Hidroperóxido
Acción Indirecta
• Responsable de 2/3 del daño sobre el ADNproducido por radiación X en células demamíferosmamíferos
• Puede ser modificado por compuestos químicos(radioprotectores-radiosensibilizadores)
Molécula de ADN
Lesiones radioinducidas en la molécula de ADN
• Rotura simple de cadena: Se produce en el enlace entre el fosfato yla desoxirribosa, o más frecuentemente entre la base nitrogenada yla pentosa.
• Rotura doble de cadena: Es una lesión compleja que se producecomo consecuencia de la rotura de las dos hebras del ADN en sitiosmuy próximos
• Lesión en las bases nitrogenadas: Consiste en la pérdida de una o• Lesión en las bases nitrogenadas: Consiste en la pérdida de una omás bases, la modificación química de alguna de ellas y la ligadruraentre dos bases contiguas, formando dímeros.
• Entrecruzamiento del ADN y las proteínas: Se localiza sobre todo enregiones activas del ADN desde el punto de vista de la replicación.
• Daño múltiple localizado: Combina una o más roturas dobles decadena, con un número variable de roturas simples de cadena,lesiones de bases y azúcar, difíciles de reparar y que conduce a lamuerte celular.
Tipo de lesiones radioinducidas
• Lesión letal: Es irreversible e irreparable, que conducenecesariamente a la muerte de la célula.
• Lesión subletal: En circunstancias normales puede serreparada en las horas siguientes a la irradiación, salvo quereparada en las horas siguientes a la irradiación, salvo quela inducción de nuevas lesiones subletales por sucesivasfracciones de la dosis determine letalidad.
• Lesión potencialmente letal: Es una lesión particular queestá influida por las condiciones ambientales del tejido
irradiado durante y después de la irradiación.
1) Reparación
Célula
Célula
Viable
3) Mutación
Efectos
radioinducidos
no-viable2) Muerte
Etapa Proceso
Física (10-15 s ) Absorción de energía, ionización
Físico-Química (10-6 s ) Interacción de iones con moleculas,
Efecto de las Radiaciones
formación de radicales libres
Química (segundos) Interaccipon de radicales libres con moleculas, celulas y AND
Biológica (minutos-años) Muerte celular.
Cambio en material genético.
Mutaciones.
Efectos Biológicos
de la Radiación
•Efectos Deterministas•Efectos Deterministas
•Efectos Estocásticos
Efectos Deterministas
• Dependen de la dosis
• Tienen una dosis umbral
• Son consecuencia de la muerte celular
• Específicos de cada tejido
• Si son pequeños pueden ser reversibles
Efectos Estocásticos
• La probabilidad es proporcional a la dosis
• No tienen una dosis umbral
Son consecuencia de mutaciones celulares• Son consecuencia de mutaciones celulares
• La severidad es independiente de la dosis
Célula no viable
Efectos Deterministas
(muerte celular)
Célula no viable
Muerte celular
Lesión debido a procedimiento radioscópico
Lesión debido a tratamiento radiante
Lesiónes debido a accidente
Lesiónes debido a accidente
Efectos Deterministas
Tejido y efecto Dosis única (Sv) Dosis Anual (Sv/año)
Testículos
- Esterilidad temporal 0.15 0.4
- Esterilidad permanente 3.5 – 6.0 2.0
Ovarios
- esterilidad 2.5 – 6.0- esterilidad 2.5 – 6.0
Cristalino
- Opacidad detectable 0.5 – 2.0
- Deficiencia visual (cataratas) 5.0
Médula osea
- depresión de hematopoyesis 0.5
Exposición de cuerpo enteroSíndrome Agudo por Radiación (SAR)
•Síndrome Hematopoyético I
•Síndrome Hematopoyético II•Síndrome Hematopoyético II
•Síndrome Gastrointestinal
•Síndrome Cerebrovascular
Síndrome hematopoyético I
• dosis de 0.5 a 3.0 Gy
• < 1Gy alteraciónes hemáticas
• 1 a 2 Gy nauseas, fatigas, vomitos• 1 a 2 Gy nauseas, fatigas, vomitos
• > 2 Gy malestar general, diarrea, daño moderado en médula. Recuperación en 3 meses
Síndrome hematopoyético II
• dosis de 3.0 a 5.0 Gy
• nauseas y vómitos en las primeras horas
• luego depilación malestar general, fiebre, hemorragias, diarrea, inflamación de la boca, hemorragias, diarrea, inflamación de la boca, emaciación.
• a dosis mayores de 4 Gy puede morir hasta el 50% entre los 30 y 60 dias
Síndrome gastrointestinal
• dosis de 5.0 a 15.0 Gy
• < de 8 Gy daño grave a médula osea. La muerte ocurre entre 10 y 20 dias.
• de 8 a 10 Gy daño combinado médula-• de 8 a 10 Gy daño combinado médula-gastrointestinal. La muerte ocurre antes de las dos semanas.
• >10 Gy vómitos, diarrea, perdida de apetito, deshidratación, emaciación rápida y muerte.
Síndrome cerebrovascular
• dosis mayor de 15.0 Gy
• la muerte ocurre entre 1 y 5 dias.
• edema cerebral grave, meningitis, dificultad para • edema cerebral grave, meningitis, dificultad para respirar, convulsiones, coma y muerte.
Irradiación del útero
durante el embarazo
• Preimplantación (0 a 9 dias): alta incidencia de muerte pre-natal con dosis menores a 0.15 Gy
• Organogénesis (10 dias a 6 semanas): periodo de • Organogénesis (10 dias a 6 semanas): periodo de máxima sensitividad, generación de anormalidades congénitas.
• Periodo fetal (despues de 6 semanas): disminuye el riesgo. La dosis total no debe superar los 5 mSv
Efectos estocásticos
Efectos estocásticos
(célula viable, pero mutada)
Efectos estocásticos
Mutación celular
Efectos estocásticos
• Oncogénesis
• Efectos hereditarios
Epidemiología del cáncer
radioinducidoradioinducido
Slide 6
El bombardeo nuclearSobrevivientes: 86,500 individuos
Mortalidad debida a Cánceres Sólidos 47 años de seguimiento (1950-1997)
• 9.335 muertes por cáncer • 9.335 muertes por cáncer
• 8.895 esperadas (normales):
~440 cánceres (5%) atribuibles a la radiación
• 8.895 esperadas (normales):
~440 cánceres (5%) atribuibles a la radiación
(Preston et al, Radiat Res 160:381-407, 2003)(Preston et al, Radiat Res 160:381-407, 2003)
Estimacion del riesgo de
oncogénesis a bajas dosis
~0.004 % a ~0.006% por mSv~0.004 % a ~0.006% por mSv
Es decir, aproximadamente:Es decir, aproximadamente:
~0.005% por mSv
Evidencia Epidemiológica
100
1000
10000
Can
cer
deat
hs /y
ear/
1M p
eopl
e
IAEA
1
10
100
0.1 1 10 100 1000 10000
Dose (mGy)
Can
cer
deat
hs /y
ear/
1M p
eopl
e
natural cancermortalityadditional cancerdeaths due to radiation
Epidemiología de efectos
hereditables radioinducidos
Epidemiología de efectos
hereditables radioinducidoshereditables radioinducidoshereditables radioinducidos
Informe UNSCEAR 2001
EFECTOS HEREDITARIOS DE LA RADIACION
Probabilidad de efectos en el nacido
como consecuencia de exposición
Probabilidad de efectos en el nacido
como consecuencia de exposición
de los padres:
0.0003 - 0.0005% por mSv
de los padres:
0.0003 - 0.0005% por mSv
Factor de riesgo
Cáncer ⇒⇒⇒⇒ 0.005% por mSv
90
Hereditario ⇒⇒⇒⇒ 0.0005% por mSv
La Radiobiología
en la Radioterapiaen la Radioterapia
Patología Tratada con Radioterapia
Tumoral Benigna
Tumoral Maligna (invasiva y metastásica)
No TumoralNo Tumoral
Objetivo de la Radioterapia
en patología tumoral
Objetivo de la Radioterapia
Entregar la dosis necesaria para tratar la lesión
No dañar estructuras sanas durante el tratamiento
Objetivo de la Radioterapia
Control Tumoral
Máximo
Daño Colateral Mínimo
Volumen
Blanco
Isodosis de
Referencia
Dosimetría Ideal
D = D r e f
D = 0
Dosimetría RealD > D r e f
D = D r e f
D < D r e f
Volumen
Blanco
Estructura
Crítica
Casos Reales
Braquiterapia (cervix)
Radioterapia Externa (próstata)
Tratamiento con radioterapia
• La probabilidad de control de un tumoraumenta con la dosis de radiación perotambién aumenta la posibilidad de dañotambién aumenta la posibilidad de dañopor radiación del tejido normal.
• La tasa de control tumoral depende de latolerancia del tejido normal
Cinética Tumoral
Células Malignas
• Frecuentemente son “inmortales” ó al menostienen la posibilidad de dividirse muchas mas veces quecélulas normales
• Usualmente crecen mas rápido que las células deltejido original
• Fallan en la relación célula a célula, por lo cual
invaden y generan metástasis
Células Malignas
La transformación puede generarse por una mutación que activa un oncogen o por la pérdida de función de un gen supresor de pérdida de función de un gen supresor de tumores
Gen: unidad de herencia, partícula de material genético que determina la herencia de una
característica determinada, o de un grupo de ellas.
Tiempo de duplicación Tumoral
Metástasis de linfoma en pulmón 27 dias
Metástasis de mama en pulmón 74 dias Metástasis de mama en pulmón 74 dias
Metástasis de colon en pulmón 95 dias
Adenocarcinoma de pulmón 148 dias
Tumor de colon 632 dias
Steel 1977
Distribución de Td en 159 MTTS. pulmonares
Steel 1977
Crecimiento Tumoral
Modelo de “corteza constante”
Crecimiento Tumoral
Zona de necrosis
Crecimiento No - exponencial
Causado por tres factores:
- incremento del tiempo del ciclo celular- incremento del tiempo del ciclo celular- disminución de las fracción de crecimiento- incremento de la perdida celular
Modelo de Gompertz
V(t) = V0 exp ( A (1 – e –a (t-to) ))
t : tiempo
A y a : parámetros de crecimiento
Tolerancia del tejido normal
a la radiación
Tolerancia del Tejido Normal
Puede definirse en relación a un objetivo clínico.
Por ejemplo:
50% de descamación húmeda de la piel
5% de neumonitis en pulmón5% de neumonitis en pulmón
La tolerancia clínica depende de la situaciónmédica del paciente, de la medicación yfundamentalmente del volúmen de tratamiento
Efectos de la Radiación
en tejido normal
• Agudos
• Tardíos
Tejidos Normales con Reacciones Agudas
- Tejidos con rápida proliferación
- Dependen fuertemente del tiempo total de tratamiento
Efectos de la Radiación
en tejido normal
- Dependen poco del tamaño de la fracción
Tejidos Normales con Reacciones Tardías
- Tejidos no proliferativos o de lenta proliferación
- No dependen del tiempo total de tratamiento
- Dependen fuertemente del tamaño de la fracción
Efectos de la Radiación
en tejido normal
Tejidos Normales con Reacciones Agudas
- Piel- Tracto gastrointestinal- Mucosa oral- Mucosa oral
Tejidos Normales con Reacciones Tardías
- Sistema nervioso central- Pulmón- Riñón- Hígado
Tolerancia de tejidos normales
Tejido Sintoma Riesgo Dosis (Gy)
Piel descamación 50% 55-60
fibrosis 50% 60-65fibrosis 50% 60-65
Mucosa Oral mucositis 50% 65-70
Intestino fibrosis 5% 50
Cerebro necrosis 5% 50
Nervios desmielinización 5% 65
Pulmón neumonitis 5% 20Dosis administrada en fracciones de 2 Gy
Tolerancia de tejidos normales
Tejido Sintoma Riesgo Dosis (Gy)
Piel descamación 50% 55-60
fibrosis 50% 60-65fibrosis 50% 60-65
Mucosa Oral mucositis 50% 65-70
Intestino fibrosis 5% 50
Cerebro necrosis 5% 50
Nervios desmielinización 5% 65
Pulmón neumonitis 5% 20
Dosis administrada en fracciones de 2 Gy
Efecto Volumen
El volumen de tejido irradiado es un factor
determinante de la tolerancia clínica de un organo.
- Órganos “paralelos”: admiten altas dosis en- Órganos “paralelos”: admiten altas dosis enpequeños volúmenes sin pérdida funcional.
- Órganos “series” : pequeños volumenesirradiados pueden generar la pérdida funcional detodo el órgano.
Diferente tipos de tejidos
• Organos serie (ej. medula) • Organos Paralelo (ej. pulmón)
Subunidad Funcional (FSU)
Radiosensibilidad
Las 4 R de la Radioterapia
• Reparación
• Redistribución
• Repoblación
• Reoxigenación
Reparación
Recuperaçión del daño celular por mecanismos celulares intrínsecos.
Se produce en unas pocas horas después de la irradiación
Efectos en el Ciclo Celular
La irradiación de una población celular alser distinta la sensibilidad en las distintas
Redistribución
ser distinta la sensibilidad en las distintasfases del ciclo produce indirectamente uncierto grado de sincronización de lapoblación
Ciclo Celular
Redistribución
Efectos sobre la progresión en el ciclo celular
Las células que sobrevivieron probablemente seencontraban en una fase resistente del ciclo celular y
en las próximas horas pasarán a una fase sensibleen las próximas horas pasarán a una fase sensible(base de algunos fraccionamientos).
Reoxigenación
Las células sobrevivientes pueden serhipóxicas (resistentes) pero luego de la dosisde irradiación pueden oxigenarse yde irradiación pueden oxigenarse yaumentar la radiosensibilidad
Repoblación
Fenómeno homeostático desencadenado por la muerte celular.
La proliferación aumenta el número de targets en un curso prolongado de radioterapia.
Las 4 R de la Radioterapia
• Reparación
• Redistribución
• Repoblación
• Reoxigenación
Las 5 R de la Radioterapia
• Reparación
• Redistribución
• Repoblación
• Reoxigenación
• Radiosensibilidad
Radiosensilidad
Característica genética intrínseca de cada tumor dada por su estirpe celularcada tumor dada por su estirpe celular
Las 5 R
• Dos de ellas provocan radioresistencia a una segunda dosis de irradiación
Reparación y Repoblación
• Dos de ellas aumentan la radiosensibilidad
Redistribución y reoxigenación
La Radiosensibilidad global depende de las 5 R