CHINOLONEDei au fost produse prin sintez mai multe clase chimice cu aciuni antibacteriene prin inhibiia biosintezei de acizi nucleici prin afectarea girazei ADN, cele mai multe sunt reprezentante ale chinolonelor, termen generalizat i acceptat pentru toi aceti compui. Introducerea unui atom de fluor (fluorochinolone) augmenteaz efectele antibacteriene, lrgete spectrul de activitate i amelioreaz proprietile farmacocinetice.Actualmente, chinolonele sunt clasificate n patru generaii (convenionale, cu numeroase suprapuneri) dup specificitatea spectrului de activitate i a proprietilor farmacologice.

Prima generaie: acid nalidixic, cinoxacina.

Generaia a doua: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, enoxacina, lomefloxacina.

Generaia a treia: levofloxacina, sparfloxacina, gatifloxacina.

Generaia a patra: trovafloxacina, moxifloxacina.

Filiaia chinolonelor

Chinolonele intervin pe mai multe ci n biosinteza ADN. Un prim punct de atac este reprezentat de subunitatea A a girazei ADN, efect preponderent pe germenii Gram negativ. ADN giraza are rol n procesul de replicare a moleculelor de ADN prevenind supranfurarea catenelor n cursul separrii. A doua int de atac, unic pentru fluorochinolone, este reprezentat de topoizomeraza de tip IV, activitate prezent pe germenii Gram pozitiv. Enzima intervine n separarea celulelor surori n cursul replicrii.

Efectul chinolonelor este iniial bacteriostatic, dar devine bactericid pe msur ce bacteriile devin incapabile s repare leziunile ADN.

Mecanismul de aciune al girazei ADNSpectrul de activitateChinolonele din generaia ntia au activitatea limitat pe bacteriile Gram negativ. Acidul nalidixic i cinoxacina nu au efecte antibacteriene sistemice, fiind indicate pentru tratamentul infeciilor urinare cu E. coli, Klebsiella i Proteus spp. Dei acioneaz bactericid, apariia rezistenei a redus mult utilizarea lor. Generaia a doua de chinolone acioneaz de asemenea pe germeni Gram negativ, inclusiv Enterobacteriaceae. Sunt active i pe Haemophilus spp., pe Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum i Moraxella catarrhalis. Chinolonele din aceast clas, care au un nucleu piperazinic n molecul (ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina i lomefloxacina) sunt active pe piocianic. De remarcat c au aprut tulpini bacteriene rezistente la aceste chinolone. Chinolonele din generaiile a treia i a patra au efecte evidente i pe germenii Gram pozitiv. Stafilococii rezisteni la meticilin i Enterococcus faecium sunt ns rezisteni i la chinolone. Chinolonele din generaia a patra au efecte pe anaerobi. Cu excepia primei generaii, chinolonele sunt active pe bacterii responsabile pentru infecii ale tractului respirator, cum ar chlamidii, micoplasme, legionelle i de asemenea, pe micobacterii. Relativ recent, ciprofloxacina a devenit popular prin activitatea evident asupra bacilului antraxului, un potenial i major agent patogen n condiii de bioterorism.

Rezistena bacterian Aceasta apare n mod predominant prin mutaii pe gyrA, gena girazei ADN. De asemenea, apar mutaii pe topoisomeraza IV. Mutaiile gyrA sunt nsoite de un grad exprimat de rezisten, iar cele pe topoizomeraza IV de rezisten bacterian moderat. Rezistena bacterian mai este produs prin alterarea porinelor la germenii Gram negativ i prin activarea pompelor de eflux al antibioticelor din celula bacterian. Rezistena este mediat cromozomial. Aciunea chinolonelor este dependent de concentraie i este nsoit de un postefect antibacterian ndelungat. Rezistena ncruciat ntre chinolone este evident. Moxifloxacina este implicat mai rar n aceast rezisten ncruciat.

Utilizri cliniceChinolonele se administreaz n infecii urinare, respiratorii, abdominale, ale tractului digestiv, ale tegumentelor i ale esuturilor moi, ale oaselor i ale articulaiilor.

Acidul nalidixic se utilizeaz n infeciile urinare joase, dar au aprut numeroase bacterii rezistente pe msura utilizrii ndelungate a medicamentului. n aceste infecii sunt eficace chinolonele de generaia a doua, care au efecte comparabile cu ale co-trimoxazolului. De asemenea, chinolonele au fost utilizate n tratamentul prostatitelor. Fluorochinolonele se indic n sinusite bacteriene acute i cronice, fr a fi ns medicamente de prim alegere. n pneumoniile comunitare cu Str. pneumoniae, chinolonele de generaia a doua sunt relativ ineficace, mult mai utile sunt fluorochinolonele din generaiile III i IV, active pe aceast bacterie. Fluorochinolonele sunt utilizate i n pneumoniile nosocomiale, exacerbrile acute din bronita cronic i n otita medie cronic. Fluorochinolonele se indic n numeroase infecii gastrointestinale, cum ar fi diareea turitilor prin E. coli, dizenterie i febr tifoid. La pacienii cu SIDA sunt eficace n tratamentul bacteriemiei i n eradicarea strii de purttor cu salmonele. Fluorochinolonele sunt contraindicate n tratamentul infeciilor enterohemoragice cu E. coli, deoarece induc biosinteza toxinei citotoxice.

Cervicitele, uretritele i boala inflamatorie pelvian cu N. gonorrhoeae i C. trachomatis sunt influenate favorabil de fluorochinolone, n special de ciprofloxacin i ofloxacin. Acestea acioneaz i pe Haemophilus ducreyi, dar sunt ineficace pe Treponema pallidum. Fluorochinolonele au efecte bune n infeciile osteoarticulare, administrate chiar pe cale oral. Durata tratamentului este lung. Chinolonele se administreaz topic n infecii oculare. Efecte adverse

n general chinolonele sunt bine suportate. Cele mai frecvente efecte adverse (2 13%) apar pe tractul digestiv cu greuri , vrsturi, diaree i dureri abdominale. Pe SNC s-au observat ameeli, slbiciune, somnolen, cefalee i uneori convulsii i psihoze toxice. Chinolonele interacioneaz cu receptorii GABAA i pot produce convulsii, mai ales n asociere cu antiinflamatoarele nesteroidice. Fotosensibilitatea apare la chinolonele substituite cu halogeni n poziia 8, cum ar fi lomefloxacina, clinafloxacina i sparfloxacina. Aceasta din urm determin ntr-o proporie relativ crescut (6-7%) hipotensiune arterial, insuficien cardiac i trombembolii. Sparfloxacina, moxifloxacina i gatifloxacina prelungesc intervalul QT (risc aritmii cardiace). Trovafloxacina a fost implicat n producerea hepatitelor acute fulminante. Chinolonele afecteaz dezvoltarea osoas, troficitatea ligamentelor i a tendoanelor (rupturi). Pot produce de asemenea modificri articulare experimental la animale tinere i posibil i la om. Reaciile alergice (eozinofilie, erupii cutanate) pot aprea la toate chinolonele. Alte efecte adverse mai rar observate, dar severe, prezente la unele chinolone sunt icterul colestatic, discrazii sanguine, anemie hemolitic cu uremie (temafloxacina), nefrotoxicitate, hiperglicemie i augmentarea hipoglicemiei prin sulfamidele antidiabetice (gatifloxacina). Aceste efecte adverse au fost observate dup aprobarea punerii pe pia i au fost urmate de retragerea din vnzare a sparfloxacinei, lomefloxacinei, gatifloxacinei, temafloxacinei, trovafloxacinei, grepafloxacinei i clinafloxacinei.Interaciuni

Toate chinolonele se cupleaz cu cationii multivaleni i formaez chelai cu absorbie redus. De asemenea fluorochinolonele reduc absorbia digestiv a warfarinei i a fenitoinei. Ciprofloxacina i pefloxacina cresc concentraiile i implicit toxicitatea teofilinei. Antiinflamatoarele nesteroidice cresc riscul convulsiilor n tratamentul asociat cu chinolone.Contraindicaii

Chinolonele se contraindic la copii n faza de cretere, nainte de nchiderea epifizelor. Excepie fac subiecii cu fibroz chistic, care vor fi permanent supravegheai. De asemenea chinolonele pot produce leziuni ale ligamentelor i tendoanelor. Clasificare ATC. Medicamentele boldate sunt incluse n Nomenclatorul Medicamentelor din Romnia 2015. J ANTIINFECIOASE DE UZ SISTEMICJ01 ANTIBACTERIENE PENTRU UZ SISTEMIC

J01M CHINOLONE ANTIBACTERIENE

J01MA Fluorochinolone

J01MA01 Ofloxacina

J01MA02 Ciprofloxacina

J01MA03 Pefloxacina

J01MA04 Enoxacina

J01MA05 Temafloxacina

J01MA06 Norfloxacina

J01MA07 Lomefloxacina

J01MA08 Fleroxacina

J01MA09 Sparfloxacina

J01MA10 Rufloxacina

J01MA11 Grepafloxacina

J01MA12Levofloxacina

J01MA13 Trovafloxacina

J01MA14 Moxifloxacina

J01MA15 Gemifloxacina

J01MA16 Gatifloxacina

J01MA17 Prulifloxacina J01MA18 Pazufloxacina J01MA19 Garenoxacina J01MA21 Sitafloxacina

J01MB Alte chinolone

J01MB01 Rosoxacina

J01MB02 Acid nalidixic

J01MB03 Acid piromidic

J01MB04 Acid pipemidic

J01MB05 Acid oxolinic

J01MB06 Cinoxacina

J01MB07 Flumechina

Preparate (Nomenclatorul Medicamentelor din Romnia 2015)OfloxacinaOfloxacin, Zanocin, cpr.filmate, 200 mg

Ciprofloxacina

cpr. filmate 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg

cpr. filmate cu elib. prelungit (XR), 500 mg

concentrat pt. sol. perfuzabil, 10 mg/1 ml, fiol 10 ml

sol. perfuzabil, 2 mg/1 ml; flac. 50ml, 100 ml, 200 mlCiprofloxacina, Alvebar, Cifran, Ciprinol, Cipro Quin, Ciprobay, Ciprocin, Ciprolen, Cuminol, Loxacil, UfexilPefloxacina

Pefloxacine Laropharm, cpr.film. 4oo mg

Norfloxacina

cpr. film. 400 mg; caps. 400 mg

Norfloxacin, Epinor, Nolicin, Nor Quin, Norflox,

Levofloxacina

cpr. film. 250 mg; 500 mgsol.perf. 5 mg/1 ml; flac (pung) 50 ml; 100 mlLevofloxacina, Cenomar, Evolox, Fleraday, Levotor, Oroflocina, TavanicMoxifloxacina

Moxifloxacina Aurobindo, cpr. filmate, 400 mg

Avelox, cpr. filmate, 400 mg

sol.perf. 400 mg/250 ml, pung 250 ml; flac. 250 ml

Acid nalidixic

Nalixid, caps. 500 mgS ORGANE DE SIM

S01 OFTALMOLOGICE

S01A ANTIINFECIOASE

S01AE Fluorochinolone

S01AE01 Ofloxacina

S01AE02 Norfloxacina

S01AE03 Ciprofloxacina

S01AE04 Lomefloxacina

S01AE05 Levofloxacina

S01AE06 Gatifloxacina

S01AE07 Moxifloxacina

S01AE08 Besifloxacina

S02 OTOLOGICES02A ANTIINFECIOASES02AA AntiinfecioaseS02AA15 Ciprofloxacina

S02AA16 Ofloxacina

S03 PREPARATE OFTALMOLOGICE I OTOLOGICE

S03A ANTIINFECIOASES03AA AntiinfecioaseS03AA07 Ciprofloxacina PREPARATE OFTALMICE I AURICULARE(Nomenclatorul Medicamentelor din Romnia 2015)Ofloxacina

Floxal, pic.oftalmice, sol. 0,3%, flac. 5 ml

ung. oftalmic 0,3%, tub 3 gUniflox, pic.oftalmice (auriculare), sol. 0,3%, flac. 10 ml

Norfloxacina

Norflox, pic.oftalmice (auriculare), sol. 0,3%, flac. 5 ml

Ciprofloxacina

Ciprofloxacin RPH, pic.oftalmice (auriculare), sol. 0,3%, flac. 5 ml

Ciplox, pic.oftalmice (auriculare), sol. 0,3%, flac. 5 ml

ung. oftalmic 0,3%, tub 3 g

LevofloxacinaOftaquix, pic. Oftalmica, sol. 0,5%, flac 5 ml.

Moxifloxacina

Vigamox, pic.oftalmice, sol. 0,5%, flac. DROP-TAINER, 5 ml

PAGE 7