Química Farmacêutica I - · PDF file- Otimização da rota...
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Disciplina Semestral – 4 créditos2ª feira – 8:00-10:00h (anf. 4)4ª feira – 8:00-10:00h (anf. 4)
Laboratórios de Pesquisa e de Aula Prática:Bloco M – 1º Andar
Sala e lab. Prof. Flávio: Bloco S
Docentes
Profa. Dra. Mônica Tallarico PupoProf. Dr. Flavio da Silva Emery
Profa. Dra. Ivone CarvalhoProf. Dr. Carlos H. Tomich P. Da Silva
Aluna PAEAndreza Figueredo
Docentes
Profa. Dra. Mônica Tallarico PupoProf. Dr. Flavio da Silva Emery
Profa. Dra. Ivone CarvalhoProf. Dr. Carlos H. Tomich P. Da Silva
Aluna PAEAndreza Figueredo
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Química Medicinal é uma disciplina que tem como base
a química, envolvendo também aspectos das ciências
biológicas, médicas e farmacêuticas.
Preocupa-se com a invenção, descoberta,
planejamento, identificação e preparação de
compostos biologicamente ativos, com o estudo do seu
metabolismo, com a interpretação do seu modo de
ação em nível molecular e com a construção das
relações entre a estrutura e a atividade
Química Medicinal é uma disciplina que tem como base
a química, envolvendo também aspectos das ciências
biológicas, médicas e farmacêuticas.
Preocupa-se com a invenção, descoberta,
planejamento, identificação e preparação de
compostos biologicamente ativos, com o estudo do seu
metabolismo, com a interpretação do seu modo de
ação em nível molecular e com a construção das
relações entre a estrutura e a atividade
Definição recomendada pela IUPAC (1996)elaborada por: C. G. Wermuth, C. R. Ganellin, R. Imhof, P. Lindberg e L. Mitscher
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Dessa forma a Química Medicinal, segundo a divisão científica de MD da SBQ, poderia ser assim racionalizada:
(i) planejamento racional de biomoléculas; (ii) síntese. Isolamento de produtos naturais;(iii) identificação e elucidação estrutural; (iv) determinação de parâmetros físico-químicos e estruturais;
(v) determinação da atividade farmacológica; (vi) estudo das interações ao nível molecular;(vii) estudo das relações entre estrutura química e atividade farmacológica.
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Química Farmacêutica I e II FCFRP-USP
OBJETIVOSEstudar as propriedades estruturais de fármacos.
Fornecer conhecimentos teóricos para entendimento de relação entre a estrutura química e a atividade biológica
de fármacos, observada em diversas classes terapêuticas; bem como noções de planejamento de
fármacos.
Estratégia: Os fármacos serão estudados sob os aspectos de nomenclatura, estrutura química, propriedades eletrônicas, estéricas e hidrofóbicas, mecanismo de ação molecular, modificações moleculares relacionadas à alteração da atividade biológica, transformações químicas e metabólicas que interferem na ação terapêutica e eliminação dos fármacos
Química Farmacêutica I e II FCFRP-USP
OBJETIVOSEstudar as propriedades estruturais de fármacos.
Fornecer conhecimentos teóricos para entendimento de relação entre a estrutura química e a atividade biológica
de fármacos, observada em diversas classes terapêuticas; bem como noções de planejamento de
fármacos.
Estratégia: Os fármacos serão estudados sob os aspectos de nomenclatura, estrutura química, propriedades eletrônicas, estéricas e hidrofóbicas, mecanismo de ação molecular, modificações moleculares relacionadas à alteração da atividade biológica, transformações químicas e metabólicas que interferem na ação terapêutica e eliminação dos fármacos
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1- Definição e importância da Química Farmacêutica e Medicinal2- Fatores estereoquímicos e reconhecimento molecular3- Forças de Interação Fármaco-receptor4- Fundamentos do metabolismo de Fármacos5- Estratégias do Planejamento de Fármacos6- Bioisoterismo7- Latenciação de Fármacos
1- Definição e importância da Química Farmacêutica e Medicinal2- Fatores estereoquímicos e reconhecimento molecular3- Forças de Interação Fármaco-receptor4- Fundamentos do metabolismo de Fármacos5- Estratégias do Planejamento de Fármacos6- Bioisoterismo7- Latenciação de Fármacos
PROGRAMA QUÍMICA FARMACÊUTICA IPROGRAMA QUÍMICA FARMACÊUTICA I
PROGRAMA TEÓRICO
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8- Estudo de Relação Estrutura-atividade, planejamento e mecanismo de ação molecular das seguintes classes terapêuticas:
a. Sistema Nervoso Autônomob. Sistema Nervoso Central: ansiolíticos, antipsicóticos e antidepressivosc. Analgésicos opióidesd. Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensinae. Anti-histamínicos (Receptores H1 e H2)f. Anti-inflamatóriosg. Hipolipêmicos
8- Estudo de Relação Estrutura-atividade, planejamento e mecanismo de ação molecular das seguintes classes terapêuticas:
a. Sistema Nervoso Autônomob. Sistema Nervoso Central: ansiolíticos, antipsicóticos e antidepressivosc. Analgésicos opióidesd. Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensinae. Anti-histamínicos (Receptores H1 e H2)f. Anti-inflamatóriosg. Hipolipêmicos
PROGRAMA TEÓRICO
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Bibliografia1. WERMUTH, C. G. The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Ed, Academic Press, London, 2008.
2. D. A. WILLIAMS; T. L. LEMKE (2. D. A. WILLIAMS; T. L. LEMKE (edseds) ) Foye’sFoye’s PrinciplesPrinciples ofof Medicinal Medicinal ChemistryLippincottChemistryLippincott Williams & Williams & Wilkins, Baltimore, , 6Wilkins, Baltimore, , 6thth Ed, 2008. / Ed, 2008. / 77thth Ed. 2013Ed. 20133. E. J. BARREIRO, C. A. M. FRAGA 3. E. J. BARREIRO, C. A. M. FRAGA -- Química Medicinal Química Medicinal –– As Bases Moleculares da Ação de Fármacos, 2º As Bases Moleculares da Ação de Fármacos, 2º Ed., Ed., ArtmedArtmed, Porto Alegre, 2008, Porto Alegre, 2008. . 3ª Ed. 20153ª Ed. 20154. G. L. PATRICK 4. G. L. PATRICK –– AnAn IntroductionIntroduction to Medicinal to Medicinal ChemistryChemistry. Eds, Oxford . Eds, Oxford UniversityUniversity PressPress, , NewNew York, 3York, 3rdrd, , 2005 / 2005 / 44thth, 2009 , 2009 / / 55thth, 2013, 2013..
5. R. B. SILVERMAN – The Organic Chemistry of Enzyme-Catalyzed Reactions. Academic Press, SanDiego, 2000.6. G. THOMAS (ed) – Medicinal Chemistry – An introduction. John Wiley & Sons, Chichester, 2000.7. J. N. DELGADO e W. A. REMERS - Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal andPharmaceutical Chemistry, 10ª. Ed., J. B. Lippincott, New York, 1998.8. A. GRINGAUZ – Introduction to Medicinal Chemistry. Drugs: How Drugs Act and Why,VCH Pub, Newyork, 1997.9. M. E. WOLF (ed) – Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, v.1 (Principles and Pratice), John Wiley & Sons, New York, 1995.10. C. R. GANELLIN, S. M. ROBBERS (eds) – Medicinal Chemistry – The role of organic chemistry in drugresearch, 2nd. ed., Academic Press, Cambridge, 1993.11. CARVALHO, I.; PUPO, M. T.; BORGES, A. D. L.; BERNARDES, L. S. C. – Introdução a Modelagem molecular de fármacos no curso experimental de Química Farmacêutica, Química Nova , 2003, 26 (3), 428-438.12. CARVALHO, I.; BORGES, A D. L.; BERNARDES, L. S. C. Medicinal Chemistry and Molecular Modeling: An Integration to Teach Drug Structure-Activity Relationship and the Molecular Basis of Drugs Action, Journal of Chemical Education, 2005, 82 (4), 588-596.
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PROGRAMA TEÓRICO
1- Modelagem molecular de fármacos e seus alvos biológicos. 2- Estudo de Relação Estrutura-atividade, planejamento e mecanismo de ação molecular das seguintes classes terapêuticas:a. Antimaláricos. b. Antibióticos. c. Antivirais. d. Antineoplásicos.
PROGRAMA PRÁTICO
1- Introdução à modelagem molecular visando:a) Visualização e predição da estrutura de fármacos e biomoléculas.b) Análise conformacional.c) Comparação de fármacos por sobreposição estrutural e química.2- Medida das propriedades físico-químicas: eletrônicas, estéricas e hidrofóbicas.3- Análise das interações complementares entre fármacos e alvos biológicos, obtidos pelo PDB (“Protein Data Bank”).4- Identificação de grupos farmacofóricos
PROGRAMA QUÍMICA FARMACÊUTICA IIPROGRAMA QUÍMICA FARMACÊUTICA II
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Bibliografia
1. WERMUTH, C. G. The Practice of Medicinal Chemistry, 3th Ed, Academic Press, London, 2008.2. D. A. WILLIAMS; T. L. LEMKE (eds) Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 6a Ed, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2008.3. E. J. BARREIRO, C. A. M. FRAGA - Química Medicinal – As Bases Moleculares da Ação de Fármacos, 2º Ed., Artmed, Porto Alegre, 2008.4. G. L. PATRICK – An Introduction to Medicinal Chemistry. 3th Ed, Oxford University Press, New York, 2005 e 2008.5. R. B. SILVERMAN – The Organic Chemistry of Enzyme-Catalyzed Reactions. Academic Press, San Diego, 2000.6. G. THOMAS (ed) – Medicinal Chemistry – An introduction. John Wiley & Sons, Chichester, 2000.7. J. N. DELGADO e W. A. REMERS - Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 10ª. Ed., J. B. Lippincott, New York, 1998.8. A. GRINGAUZ – Introduction to Medicinal Chemistry. Drugs: How Drugs Act and Why,VCH Pub, New york, 1997.9. M. E. WOLF (ed) – Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, v.1 (Principles and Pratice), John Wiley & Sons, New York, 1995.10. C. R. GANELLIN, S. M. ROBBERS (eds) – Medicinal Chemistry – The role of organic chemistry in drug research, 2nd. ed., Academic Press, Cambridge, 1993.11. CARVALHO, I.; PUPO, M. T.; BORGES, A. D. L.; BERNARDES, L. S. C. – Introdução a Modelagem molecular de fármacos no curso experimental de Química Farmacêutica, Química Nova , 2003, 26 (3), 428-438.12. CARVALHO, I.; BORGES, A D. L.; BERNARDES, L. S. C. Medicinal Chemistry and Molecular Modeling: An Integration to Teach Drug Structure-Activity Relationship and the Molecular Basis of Drugs Action, Journal of Chemical Education, 2005, 82 (4), 588-596.
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www.sbq.org.br
Outros periódicos:
Journal of Medicinal ChemistryBioorganic & Med. Chem.Bioorg. Med. Chem. Lett.Curr. Med. Chem.Mini Rev. Med. Chem.etc
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Cronograma
DATA HORÁRIO TURMA ASSUNTO DOCENTE RESPONSÁVEL
15/02/2016 8h-10h ADefinição e importância da Química Farmacêutica e
MedicinalProfª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
17/02/2016 8h-10h A Fatores estereoquímicos e reconhecimento molecularProfª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
22/02/2016 8h-10h A Forças de Interação Fármaco-receptorProf. Dr. Flavio da Silva Emery
24/02/2016 8h-10h A Propriedades físico-químicas de fármacosProf. Dr. Flavio da Silva Emery
29/02/2016 8h-10h A Estratégias de Planejamento de FármacosProf. Dr. Flavio da Silva Emery
02/03/2016 8h-10h A Bioisoterismo Prof. Dr. Flavio da Silva Emery
07/03/2016 8h-10h A Fundamentos do metabolismo de Fármacos Prof. Dr. Flavio da Silva Emery
09/03/2016 8h-10h A Fundamentos do metabolismo de Fármacos Prof. Dr. Flavio da Silva Emery
14/03/2016 8h-10h A Latenciação de FármacosProf. Dr. Flavio da Silva Emery
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Cronograma16/03/2016 8h-10h A Latenciação de Fármacos Prof. Dr. Flavio da Silva Emery
21/03/2016 SEMANA SANTA - Não haverá aula
23/03/2016 SEMANA SANTA - Não haverá aula
28/03/2016 8h-10h A Latenciação de FármacosProf. Dr. Flavio da Silva Emery
30/03/2016 8h-10h A PROVA 1Prof. Dr. Flavio da Silva Emery
04/04/2016 8h-10h A Fármacos que atuam no sistema nervoso autônomoProfª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
06/04/2016 8h-10h A Fármacos que atuam no sistema nervoso autônomoProfª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
11/04/2016 8h-10h A Fármacos que atuam no sistema nervoso autônomoProfª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
13/04/2016 8h-10h A Fármacos que atuam no sistema nervoso autônomoProfª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
18/04/2016 8h-10h A Analgésicos opióides Profª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
20/04/2016 8h-10h A Analgésicos opióides Profª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
25/04/2016 8h-10h A Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Central Profª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
27/04/2016 8h-10h A Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Central Profª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
02/05/2016 8h-10h A Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Central Profª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
04/05/2016 8h-10h A PROVA 2 Profª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
09/05/2016 8h-10h A Anti-histamínicos: Antagonistas do Receptor H-1 Profª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
11/05/2016 8h-10h A Anti-histamínicos: Antagonistas do Receptor H-2 Profª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
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Cronograma
16/05/2016 8h-10h A Anti-inflamatórios Profª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
18/05/2016 8h-10h A Anti-inflamatórios Profª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
23/05/2016 8h-10h A Hipolipêmicos Profª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
25/05/2016 8h-10h A Hipolipêmicos Profª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
30/05/2016 8h-10h A Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina Profª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
01/06/2016 8h-10h A PROVA 3 Profª. Drª. Mônica Tallarico Pupo
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Material didático:
- Capítulos de livros;
- Artigos científicos (Quimica Nova e outros);
- Slides;
- Exercícios;
- Moodle
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Droga X Fármaco
Dose efetiva x dose tóxicaÍndice terapêutico
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Química Medicinal envolve 3 etapas fundamentaisQuímica Medicinal envolve 3 etapas fundamentais
Etapa da descobertaEtapa da descoberta
Identificação e produção de novas substâncias ativas (“lead compounds”)
Etapa da otimizaçãoEtapa da otimização
- Modificações sintéticas na estrutura protótipo para aumentarpotência, seletividade e diminuir toxicidade.- Estabelecimento e análise das relações entre estrutura e atividade
Etapa do desenvolvimentoEtapa do desenvolvimento
- Otimização da rota sintética para obtenção em larga escala- Modificação das propriedades farmacocinéticas e farmacêuticaspara adequação ao uso clínico
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Farmacologia molecular e celular
Estudo da ação do fármaco/substância bioativa a nível molecular ou celular
Membrana celularCitossolNúcleo
Estudo da ação do fármaco/substância bioativa em sistemas íntegros
Farmacologia sistêmicaCardiovascularPulmonarSNC, GI, etc
Experimentos em humanos dos efeitos de um novo candidato a fármaco
Farmacologia clínica
Fases I, II, III e IV de testes clínicos
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Química medicinalQuímica medicinal
Modificações químicas de pequenas moléculas
Estudos de interação entre as moléculas ativas e seus alvos macromoleculares
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Micromoléculas Alvosmacromoleculares
Síntese orgânicaTécnicas cromatográficasIdentificação estrutural
Biologia molecularEngenharia genéticaDeterminação da estrutura 3D
Ferramentas computacionaisModelagem molecular,
QSAR, QSAR-3DModelagem molecular,
QSAR, QSAR-3D
Desenho de novas substâncias ativas com características melhoradas com base nos resultados
de estudos de modelagem ligante-receptor
Enzimasácidos nucleicosreceptores
Enzimasácidos nucleicosreceptores
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QuímicaMedicinal
QuímicaOrgânica
BioquímicaFarmacologia
Biologia molecularImunologiaToxicologia
ParasitologiaMicrobiologia
Físico-químicaEspectroscopiaCristalografia
Química quânticaMatemáticaComputação
Química medicinal, uma ciência interdisciplinar ...Química medicinal, uma ciência interdisciplinar ...
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DESENVOLVIMENTO
DE FÁRMACOS
Técnicascomputacionais
• Modelagem molecular• Docking / building• Bancos de dados
Distribuição• via de administração• ligação a proteínas
• deposição nos tecidos• metabolismo
• excreção• ligação ao receptor
Aspectos teóricos• QSAR
Forças envolvidasna interação
fármaco-receptor
Fatores estruturais• isomeria geométrica
• flexibilidade conformacional• isomeria óptica
Receptor• estrutura 3D
• ensaios biológicos• estrutura 3D de complexos
Química combinatória
FÁRMACOFÁRMACO
FERRAMENTASFERRAMENTAS
RECEPTORRECEPTOR
Biologia molecular
Bioisosterismo
Latenciação de fármacos
Coeficientede partição
Propriedadesácido-base
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ASPECTOS GERAIS DAAÇÃO DOS FÁRMACOSASPECTOS GERAIS DAAÇÃO DOS FÁRMACOS
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Fármacos estruturalmente INESPECÍFICOSFármacos estruturalmente INESPECÍFICOS
Dependem apenas de suas propriedades físico-químicas para promover o efeito biológico
F3C Cl
Br
O CF3
F
F2HC
Coef. part. (óleo/gás): 224,0 90,8
halotanohalotano isofluranoisoflurano
ANESTÉSICOSGERAIS
ANESTÉSICOSGERAIS
Mec. ação: complexação com macromoléculas da biofase
(interações de Van der Walls)
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Fármacos estruturalmente ESPECÍFICOSFármacos estruturalmente ESPECÍFICOS
Compreendem a maioria dos fármacos
O efeito biológico deve-se à interação específica com determinada biomacromolécula (RECEPTOR)
Modelo CHAVE-FECHADURA
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Modelo chave-fechadura e reconhecimento ligante / receptor
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HN NH
O
OO
HN NH
S
OO
Alteração naspropriedades
físico-químicas
Alteração naspropriedades
físico-químicas
Alteração nomecanismo
de ação
Alteração nomecanismo
de ação
Modificaçõesestruturais
Modificaçõesestruturais
pentobarbital tiopental
receptor GABAionofórico
ação anestésicainespecífica
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A viagem dos fármacos...
Fase farmacocinética
Fasefarmacodinâmica
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Da interação com receptor à resposta biológica...Da interação com receptor à resposta biológica...Da interação com receptor à resposta biológica...Da interação com receptor à resposta biológica...
Fase farmacodinâmicaFase farmacodinâmica
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FÁRMACO Sítio de açãono sistema biológico
Fase farmacodinâmicaFase farmacodinâmica
Forçasintermoleculares
Forçasintermoleculares
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Ác. acetilsalicílicoindometacina
diclofenaco
ibuprofeno
Ác. mefenâmico
piroxicam
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COOHfosfolipídeos demembrana celular
fosfolipase
ácido araquidônico
ciclooxigenase(prostaglandina endoperóxido sintase)
COOH
PGG2
O
O
OOH
COOH
O
O
OHPGH2
OH
COOH
HO
O
PG endoperóxidoisomerase
PGE2
OH
COOH
HO
HO
PGF2αααα
PG endoperóxidoredutase
OH
COOH
O
HO
Glutationa S-transferase
PGD2
Interleucina aumentaa atividade
Alvo para AINS
instáveis
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CH3SCoA
O
2 acetil-CoA CoA-SH
tiolaseCH3
Acetoacetil-CoA
O O
SCoA
SCoA
O CoA-SH
H2O
H3C
O
COOH
SCoA
H3C
HONADPH NADP+
HMG-CoA- redutase
O
COOH
SCoA
H3C
HO
H
H-CoASH
O
COOH
H
H3C
HO
B
ENZIMA
NADPH
NADP+
HMG-CoA- redutase
Etapa inicial de formação de ácido mevalônicoEtapa inicial de formação de ácido mevalônico
OH
COOH
H3C
HO
ácido mevalônico
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimaA (HMG-CoA)
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Formação de colesterolFormação de colesterol
OH
COOHHOO P
O
P
O
OH
OH OH
OPP
(C6)(C5)
(C15)
(C30)
HO
mevalonatoisopentenilpirofosfato
3 etapas
farnesilpirofosfato
3 etapas
2 etapas
esqualeno
2 etapas
20 etapas
HO
HH
H
LANOSTEROL
COLESTEROL
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Estatinas exploram a flexibilidade conformacional da HMGR (COOH term) para criar um bolsão de interação hidrofóbica próximo ao sítio ativo
Sítio ativo da HMGR complexada com HMG, CoA e NADP
Sítio ativo da HMGR complexada com rosuvastatina
Istvan, E. S., Deisenhofer, J. Science (2001), 292, 1160.
Não ocupam a região do NADP(H)Ocupam parcialmente a região da CoAInibição competitiva com HMG-CoA
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Coisas que não devem ser feitas na aula de QF… (parte I)
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Coisas que não devem ser feitas na aula de QF… (parte II)
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