Quand peut-on arrêter le traitement de l ’ hépatite B par analogues ?

Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ?

EPU Paris-DiderotEPU Paris-Diderot

7 janvier 20147 janvier 2014

Pr Tarik AsselahPr Tarik Asselah

MD, PhDMD, PhDService dService d’’HépatologieHépatologie INSERM U773, CRB3INSERM U773, CRB3

Université Paris Diderot Université Paris Diderot Hôpital Beaujon, ClichyHôpital Beaujon, Clichy

[email protected]@bjn.aphp.fr

1 – Introduction

2 – Qui ne pas traiter

3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement

4 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement

5 - Comment mieux prédire le risque de réactivation

6 - Conclusion


Il existe un vaccin efficace

1976: premier vaccin contre l’hépatite B (Maupas et al., 1976)

1970: VHB en Microscopie Electronique (AgHBs) (Dane et al., 1970)

1972: premiers tests sérologiques de dépistage de l’hépatite B (Alter et al., 1972)

1967: découverte de l’antigène Australia (Blumberg et al., 1967), prix nobel en 1976

Dienstag et al. NEJM 2008

Epidémiologie de l’hépatite B dans le monde

360 millions de porteurs

AgHBs prévalence

8% - Elevée

2-7% - Intermédiaire

<2% - Faible

élevée ≥ 8%

Intermédiaire 2%-7%

Prévalence de l’AgHBs

Epidémiologie de l’hépatite B en Asie-Pacifique

Structure du VHB:Famille des Hepadnaviridae

Organisation du génome viral Longueur de 3,2Kb Chevauchement des cadres de lecture

Lipides

Protéine S

Protéine préS1

Protéine préS2

Polymérase virale

Protéine core

Brin (+)

42 nm de diamètre

ENVELOPPE

Brin (-)GENOME VI RAL

Lipides

Protéine S

Protéine préS1

Protéine préS2

Polymérase virale

Protéine core

Brin (+)

42 nm de diamètre

ENVELOPPE

Brin (-)GENOME VI RAL

22 nm de diamètre

Particule de Dane

Sphère Bâtonnets

PréS2

S

PréS1

Brin (+)

Brin (-)

5’

Signal de polyadénylation

Polymérase

Précore

Core

X

5’

3,5 kb

2,4 kb

2,1 kb

0,7 kb

Promoteur X

Promoteur C

Promoteur S

Promoteur PréS1

Enh

ance

r

S1

S2

Le virus: ADN, AgHBs, cccDNA

seroconversionHBe

ADN VHBindetectable

ALTNormales

PEG-IFN

LAMADV

ETV LdTTDF

30%22%

12%

22% 26%21%

PEG-IFN

LAMADV

ETV LdTTDF

25%

39%

21%

67%60%

74%

PEG-IFN

LAMADV

ETV LdTTDF

39%

66%

48%

68%77%

69%

Les traitements ont progressé: Ag-HBe positive

Résultats à 1 an

Les traitements ont progressé: Ag-HBe négative

ADN VHB indétectable ALT normales

PEG-IFN

LAMADV

ETV LdTTDF

63%72%

51%

90% 88% 92%

PEG-IFN

LAMADV

ETV LdTTDF

38%

74% 72%78%

74% 77%

European Association for the Study of the Liver . EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.

Résultats à 1 an

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

24%

38%

49%

67%70%

0%

4%

22%

3%

11%

18%

29%

0%

LAM ADV ETV LdT TDF

0.5%1.2%

1.2%1.2%0.2% 0%

Année 1Année 2Année 3Année 4Année 5

Pas de problème de résistance

Ishak Fibrosis Score

1

2

3

4

Entecavir: Regression de la fibrose

5

6

Missing

0

n=57

Nu

mb

er o

f P

atie

nts

(%

)

Chang et al Hepatology, 2010

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0%

Marcellin et al. Lancet 2013

Reviewed in Marcellin & Asselah. J Gastroenterol Hepatol 2013

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0Baseline Year 1 Year 5

Pati

en

ts (

%)

Ishak score

p<0.001

p<0.001

0

1

23

45

6

Tenofovir: Regression de la Fibrose

Dienstag JL., N Engl J Med 2008, 359(14): 1486-1500; Marcellin et al., AASLD 2011, Abstract 238; Wursthorn et al., Hepatology 2010, 52(5): 1611-1620.

Pro

po

rtio

n d

es p

atie

nts

Ag

HB

e-n

egat

if (

%)

Pro

po

rtio

n d

es p

atie

nts

Ag

HB

e-p

osi

tif

(%)

3-4 ans 2 ans 4-5 ans 2 ans

3-4 ans 2 ans 4-5 ans 2 ans 3 ans 5 ans

Perte de l’AgHBs pendant le traitement

Amélioration de la survie

Régression de la fibrose

Réversibilité de la cirrhose

Réduction du carcinome hépato-cellulaire

Pourquoi arrêter un traitement qui marche ?

Perte de l’AgHBs

Effets secondaires à long-terme

Observance à long-terme

Coût

1 – Introduction





6 - Conclusion


< <> >AgHBe + AgHBe -/ anti-HBe +

ALAT

ADN-VHB

Toléranceimmunitaire

Clairanceimmunitaire

Phase de faible réplication

Phase de réactivation

109–1010 cp/mL107–108 cp/mL

<105 cp/mL>105 cp/mL

Adaptée de Fattovich. Sem Liver Dis 2003

Qui ne pas traiter: Histoire naturelle

AgHBs

Portage inactif

Surveillance

Immuno-tolérant

Surveillance

1 - Hépatites minimes (fibrose F0 et F1)

2 - Porteur asymptomatiques

Transaminases normales,

Charge virale B < 20 000 UI/mL

3 - Immuno-tolérants

Age < 30 ans

Transaminases normales

Charge virale B élevée

Qui ne pas traiter ?« D’abord ne pas nuire » (Hippocrate)


1 – Introduction





6 - Conclusion


En cas de traitement par IFN-PEG (durée de 48 semaines)

Perte de l’AgHBs (même sans séroconversion)

Traitement pré-emptif (6 mois après, ADN indétectable)

Traitement de la femme enceinte 3ème trt (1 mois après accouchement)

Pour quels patients il est recommandé d’arrêter


Pas de perte deL’AgHBs

20

40

60

80

100

Su

rvie

(%

)

Perte del’AgHBs

p < 0.001

309 patients avec cirrhose (suivi moyen de 6 ans).

Fattowich et al. Am J Gastroenterology 1998

Durée (ans)1 2 3 4 5 6 7

Perte de l’AgHBs : survie améliorée

1 - Introduction




5 - Conclusion


Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement ?

Ag-HBe (+)

Après séroconversion Hbe

Après 6 à 12 mois de traitement additionnel (consolidation)

Chez les patients sans cirrhose

EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B.. J Hepatol. 2012; 50:227-242.Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus statement on chronic hepatitis B. Hepatol Int 2012;6:561-561.

Perspectives (prudence)

Peu d’études

Hadziyannis. Gastroenterology. 2012

Ag-HBe négative: arrêt du traitement (adéfovir)

33

30

27

24

21

18

15

12

9

6

3

0

n

EOT Month 6 Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 Year 6

Perte de l’AgHBs13/33 =

39%

Rechutes15/33 = 45%

33

3 3

68 9 10

13

27

23

18

11 10 8 5

37

1114 14

15 15

Etude “proof of concept”

Identifier les patients pour lesquels on peut arrêter :Quantification de l’AgHBs

Architect plateform Elecsys HBsAg II

0.05 UI/ml AgHBs 4000 particules virales/ml

Ac anti-HBsAc anti-HBs Ac anti-HBs

Acridinium RutheniumBiotine

Streptavidin

(< 0,05- 52 000 UI/ml dilution automatique 1/100 ou 1/400)

(<0,05- 250 UI/ml Dilution automatique 1/20 ou1/500)

Intérêt porté à la quantification de l’AgHBs est fondé sur les études initiales montrant une association entre

le titre AgHBs sérique et la quantité de cccDNA présent dans l’hépatocyte

Volz T et al. Gastroenterolgy 2007;133:843 Thompson AJV et al. Hepatology 2010; 51: 1933-

HBeAg positive 42 and HBeAg negative 77 HBeAg positive 71 and HBeAg negative 78

Quantification de l’AgHBs : outil

HBs : prédire la rechute après l’arrêt du traitement

Liaw et al. Hepatol Int 2008;2:263 APASL Liang Y. AP&T 2011: 34:344

AgHBs ≤ 2log IU/ml fin de traitement

AgHBs2-3 log IU/ml fin traitement

Ag HBs >3 log IU/ml fin traitement

ADN VHB non- détectable à 112 semaines

ADN VHB détectable à 24 semaines

p=0,034

p=0,01

Prédiction de l’évolution après arrêt du traitement avec NAs(2 mesures AgHBe ou ADN négatives pendant 6 mois APASL)

moismois

Probabilité cumulée de la rechute

AgHBs ≤ 2log IU/ml à arrêt du traitement est prédictif d’une réponse soutenue

20

40

60

80

100

20

40

60

80

100

Ag-HBe (+)

Après séroconversion Hbe

Après 6 mois de traitement additionnel (consolidation)

Chez les patients sans cirrhose

Ag-HBe (-) Chez les patients ayant un ADN indétectable pendant au moins 2 ans

Ceux avec un HBs < 100 UI/ml

Chez ceux sans cirrhose

Avec une surveillance rapprochée continue (ADN et transaminases)

ConclusionQuand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B ?

Quand peut-on arrêter le traitement de l ’ hépatite B par analogues ?

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