Petra Bogovič

Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja

UKC Ljubljana

9. junij, 2017

PROTIMIKROBNA ZDRAVILA V

NOSEČNOSTI

Uvod

„Uporaba zdravil v nosečnosti –

koristi in tveganja za nosečnico in plod“

Skoraj vsa zdravila prehajajo iz materinega krvnega obtoka skozi

posteljico v krvni obtok ploda (za večino učinkovin njihov neškodljiv/škodljiv vpliv na plod ni dokazan)

Raziskave na živalih, retrospektivne raziskave »primer-kontrola«, poročila o primerih, podatki iz registrov

Med 213 novimi učinkovinami (FDA, 2003-2012) – le za 5 % humani podatki

glede varnosti uporabe v nosečnosti Mazer-Amirshahi M et al. Am J Obstet Gynecol 2014

Nezdravljena bolezen lahko škodljivo vpliva na plod

(spremenjena presnova, okužba ploda)

Teratogeni (toksičen) učinek zdravil

Prirojene razvojne nenormalnosti (2‒5 % otrok)

- Nepojasnjen vzrok (65‒70 %) - Genetski dejavniki, kromosomske nepravilnosti (20 %)

- Zdravila (2‒3 %)

~ 30 zdravil/skupin zdravil so verjetni/dokazani teratogeni

- Narava učinkovine (lastnosti in mehanizem delovanja)

Freyer AM. Drug-prescribing challenges during pregnancy. Obstet Gynaecol Reproduct Med 2008

Teratogeni (toksičen) učinek zdravil

Prirojene razvojne nenormalnosti (2‒5 % otrok)

- Nepojasnjen vzrok (65‒70 %) - Genetski dejavniki, kromosomske nepravilnosti (20 %)

- Zdravila (2‒3 %)

~ 30 zdravil/skupin zdravil so verjetni/dokazani teratogeni

- Narava učinkovine (lastnosti in mehanizem delovanja)

- Odmerek

- Trajanje izpostavljenosti

- Razvojna stopnja zarodka/ploda

- Genotip zarodka

- Součinkovanje z drugimi snovmi (alkohol, kajenje…)

Freyer AM. Drug-prescribing challenges during pregnancy. Obstet Gynaecol Reproduct Med 2008

FDA razvrstitev učinkovin glede varnosti uporabe med nosečnostjo

Dostopno na : http://www.fda.gov/fdac/

SKUPINA DEFINICIJA

A Kontrolirane raziskave pri nosečnicah niso pokazale povečane nevarnosti za razvoj nenormalnosti

pri plodu.

B Raziskave na živalih niso dokazale škodljivosti za plod, vendar kontrolirane raziskave na

nosečnicah niso bile opravljene ALI raziskave na živalih so dokazale škodljivost za plod, vendar

kontrolirane raziskave na nosečnicah škodljivosti za plod niso potrdile.

C Raziskave na živalih so dokazale škodljivost za plod, kontrolirane raziskave na nosečnicah niso bile

opravljene ALI Raziskave na živalih in kontrolirane raziskave na nosečnicah niso bile opravljene.

D Kontrolirane ali opazovalne raziskave na nosečnicah so potrdile škodljivost za plod, vendar lahko

korist pretehta potencialno nevarnost.

X Kontrolirane ali opazovalne raziskave na živalih ali nosečnicah so potrdile škodljivost za plod.

Uporaba učinkovin je prepovedana pri ženskah, ki so ali lahko postanejo noseče.

Fiziološke spremembe v nosečnosti

- Pojavijo se zgodaj po zanositvi, najbolj izražene so v 3. trimesečju

- Vplivajo na vse faze farmakokinetičnih procesov

Absorpcijo, porazdelitev, presnovo in izločanje

Spremenijo se:

- motiliteta GIT, bruhanje nepredvidljiva biološka uporabnost, tmax

- celokupna voda (znotraj- in zunajžilna) Vd hidrofilnih substanc

- maščobnih zalog Vd in upočasnjeno izločanje lipofilnih substanc

- pretok čez ledvice in GF (za ~50 %) očistek - konc. albuminov konc. prostih substanc

- aktivnost jetrnih encimov konc. aktivnih/neaktivnih produktov

Prenizki odmerki, toksičnost…

Fiziološke spremembe v nosečnosti – klinična praksa?

Prilagajanje odmerka?

Prilagajanje odmernega intervala?

Objektivnih podatkov je zelo malo (merjenje koncentracij opazovanih učinkovin)

- Manj kot 2% vseh farmakokinetičnih raziskav (ZDA) vključuje nosečnice

McCormack SA et al. Front Pediatr 2014

Fiziološke spremembe v nosečnosti – klinična praksa?

Prilagajanje odmerka?

Prilagajanje odmernega intervala?

Objektivnih podatkov je zelo malo (merjenje koncentracij opazovanih učinkovin)

- Manj kot 2% vseh farmakokinetičnih raziskav (ZDA) vključuje nosečnice

- Pariente G et al. Pregnancy-Associated Changes in Pharmacokinetics:

A Systematic Review. PloS Med 2016

- MEDLINE, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Web of Science

(do 20. 05. 2016)

- 198 študij, 121 različnih zdravil

SLIKA Drug prescribing challenges during pregnancy

Freyer AM. Obstet Gynaecol Reprod Med. 2008; 20: 241-7

8 % nosečnic prejelo /več zdravil

ostala zdravila ,7 različnih zdravil/nosečnico, ,7 Rp/nosečnico

ZDA, 1996-2000, n=152.531

82 % nosečnic prejelo 1/več zdravil

54 % - vitamini/minerali

64 % - ostala zdravila

1,7 različnih zdravil/nosečnico, 2,7 Rp/nosečnico

1. trimesečje 39 % 2. trimesečje 34,4 %

3. trimesečje 37,9 %

Slovenija Nacionalni perinatalni informacijski sistem

83 % žensk med nosečnostjo vzame vsaj 1 zdravilo

- Antibiotiki: 15 %

- Tokolitiki: 4–5 %

- Zdravila za zniževanje krvnega tlaka: 2–3 %

- Antiemetiki, antacidi, antihistaminiki, pomirjevala: <1 %

- Pripravki z železom in vitamini: 40 %

Antibiotiki

Najpogosteje predpisana protimikrobna zdravila v nosečnosti

- Brezsimptomna bakteriurija

- Okužba sečil - Okužba dihal (zgornjih! in spodnjih)

Večina antibiotikov uvrščenih v skupini B in C FDA

Topična uporaba antibiotikov je praviloma varna

skozi kožo absorbira le malo učinkovine

Dostopno na : http://www.fda.gov/fdac/

SKUPINA PROTIBAKTERIJSKE UČINKOVINE

A /

B fenoksimetilpenicilin, benzilpenicilin, ampicilin, sulbaktam, amoksicilin,

klavulanska kislina, piperacilin, tazobaktam, kloksacilin, cefazolin, cefuroksim,

cefotaksim, ceftriakson, ceftazidim, cefaklor, cefepim, aztreonam, etambutol,

linkomicin, ertapenem, meropenem, eritromicin, azitromicin, klindamicin,,

metronidazol*

C imipenem, cilastatin, klaritromicin, rifampicin, izoniazid, pirazinamid,

ciprofloksacin, norfloksacin, moksifloksacin, levofloksacilin, linezolid,

trimetoprim, sulfametoksazol, vankomicin, gentamicin

D amikacin, netilmicin, streptomicin, tobramicin, doksiciklin

Dostopno na : http://www.fda.gov/fdac/

SKUPINA PROTIBAKTERIJSKE UČINKOVINE

A /

B fenoksimetilpenicilin, benzilpenicilin, ampicilin, sulbaktam, amoksicilin,

klavulanska kislina, piperacilin, tazobaktam, kloksacilin, cefazolin, cefuroksim,

cefotaksim, ceftriakson, ceftazidim, cefaklor, cefepim, aztreonam, etambutol,

linkomicin, ertapenem, meropenem, eritromicin, azitromicin, klindamicin,

vankomicin po., metronidazol*

C imipenem, cilastatin, klaritromicin, rifampicin, izoniazid, pirazinamid,

ciprofloksacin, norfloksacin, moksifloksacin, levofloksacilin, linezolid,

trimetoprim, sulfametoksazol, vankomicin, gentamicin

D amikacin, netilmicin, streptomicin, tobramicin, doksiciklin

PENICILINI (naravni/polsintetični, tudi kombinacija z zaviralci βlaktamaz),

CEFALOSPORINI, MONOBAKTAMI, klindamicin;

KARBAPENEMI (ne imipenem), MAKROLIDI (ne klaritromicin);

metronidazol (1. trimesečje X)

Dostopno na : http://www.fda.gov/fdac/

SKUPINA PROTIBAKTERIJSKE UČINKOVINE

A /

B fenoksimetilpenicilin, benzilpenicilin, ampicilin, sulbaktam, amoksicilin,

klavulanska kislina, piperacilin, tazobaktam, kloksacilin, cefazolin, cefuroksim,

cefotaksim, ceftriakson, ceftazidim, cefaklor, cefepim, aztreonam, etambutol,

linkomicin, ertapenem, meropenem, eritromicin, azitromicin, klindamicin,

vankomicin po., metronidazol*

C imipenem, cilastatin, klaritromicin, rifampicin, izoniazid, pirazinamid,

ciprofloksacin, norfloksacin, moksifloksacin, levofloksacilin, linezolid,

trimetoprim, sulfametoksazol, vankomicin iv., gentamicin

D amikacin, netilmicin, streptomicin, tobramicin, doksiciklin

PENICILINI (naravni/polsintetični, tudi kombinacija z zaviralci βlaktamaz),

CEFALOSPORINI, MONOBAKTAMI, klindamicin;

KARBAPENEMI (ne imipenem), MAKROLIDI (ne klaritromicin);

vankomicin po., metronidazol (1. trimesečje X)

FLUOROKINOLONI, SULFONAMIDI IN TRIMETOPRIM,

vankomicin, linezolid, gentamicin, kloramfenikol

imipemem, klaritromicin

Dostopno na : http://www.fda.gov/fdac/

SKUPINA PROTIBAKTERIJSKE UČINKOVINE

A /

B fenoksimetilpenicilin, benzilpenicilin, ampicilin, sulbaktam, amoksicilin,

klavulanska kislina, piperacilin, tazobaktam, kloksacilin, cefazolin, cefuroksim,

cefotaksim, ceftriakson, ceftazidim, cefaklor, cefepim, aztreonam, etambutol,

linkomicin, ertapenem, meropenem, eritromicin, azitromicin, klindamicin,

vankomicin po., metronidazol*

C imipenem, cilastatin, klaritromicin, rifampicin, izoniazid, pirazinamid,

ciprofloksacin, norfloksacin, moksifloksacin, levofloksacilin, linezolid,

trimetoprim, sulfametoksazol, vankomicin iv., gentamicin

D amikacin, netilmicin, streptomicin, tobramicin, doksiciklin

PENICILINI (naravni/polsintetični, tudi kombinacija z zaviralci βlaktamaz),

CEFALOSPORINI, MONOBAKTAMI, klindamicin;

KARBAPENEMI (ne imipenem), MAKROLIDI (ne klaritromicin);

vankomicin po., metronidazol (1. trimesečje X)

FLUOROKINOLONI, SULFONAMIDI IN TRIMETOPRIM,

vankomicin, linezolid, gentamicin, kloramfenikol

imipemem, klaritromicin

AMINOGLIKOZIDI (izjema gentamicin), TETRACIKLINI

Metronidazol

- Raziskave na živalih (glodavci) – mutageno in karcinogeno delovanje

- Možna povezava - atrofija optičnega živca, razcepljeno nebo, nepravilnosti rok, mentalna retardacija

- Večina zbranih podatkov v nosečnosti tega ne potrjuje

- Dolgoročni postnatalni učinek z možnostjo mutagenega in karcinogenega delovanja pri uporabi v nosečnosti ni bil opredeljen

- EMA (European Medicines Agency) - SmPC - kontraindiciran v 1.

trimesečju, previdnost pri uporabi v 2. in 3. trimesečju

Klaritromicin

- Raziskave na živalih – srčno žilne nepravilnosti, razcepljeno nebo, več splavov

pri uporabi v prvem tromesečju

- Večje tveganje za spontani splav pri uporabi v 1. trimesečju

Andersen JT et al. Clarithromycin in early pregnancy and the risk of miscarriage and

malformation: a register based nationwide cohort study. PLoS One 2013

- 931.504 nosečnosti - tveganje za spontani splav (HR1,56)

- Pogostost malformacij primerljiva

Muanda FT et al.

Use of antibiotics during pregnancy and risk of spontaneous abortion. CMAJ 2017.

Tveganje za spontani splav

Azitromicin (OR 1,65)

Klaritromicin (OR 2,35)

Eritromicin (OR 0,70)

Tetraciklini (OR 2,59)

Kinoloni (OR 2,72)

Ciprofloksacin (OR 2,45)

Norfloksacin (OR 4,81)

Levofloksacin (OR 3,28)

Sulfonamidi (OR 2,01)

Metronidazol (OR 1.7)

Nitrofurantoin (OR 0,70)

Podobni rezultati, ko primerjalna skupina nosečnice izpostavljene penicilinom in cefalosporinom

Sulfonamidi – niso teratogeni

Izpodrivanje bilirubina iz vezavnih mest na plazemskih albuminih - huda

zlatenica, kernikterus (pozna nosečnost)

Pri plodu s pomankanjem Glu-6-P-DH primeri hude hemolitične anemije

(pozna nosečnost)

V kombinaciji s trimetoprimom (1. trimesečje) - povečana verjetnost za kardiovaskularne okvare (antagonist folne kisline)

Nitrofurantoin (urinarni antiseptik)

Tveganje za prirojene malformacije – nasprotujoče ugotovitve raziskav

- Crider KS et al. Arch pediatr Adolesc Med 2009; Ailes EC et al. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2016

- Kazemier BM. Lancet Infect Dis 2015

Posamezni opisi hemolitične anemije pri novorojenčkih s pomankanjem

encima Glu-6-P-DH (pozna nosečnost)

Fluorokinoloni

- Okvara sklepnega hrustanca pri poizkusih na živali

Aminoglikozidi

- Okvare sluha in ravnotežja

- Pri sočasni uporabi s cefalosporini se lahko poveča nefrotoksičnost

Tetraciklini

- Trajna obarvanost zob in hipoplazija sklenine, upočasnjena rast kosti

Protiglivne učinkovine

FDA razvrstitev protiglivnih učinkovin

FDA razvrstitev protiglivnih učinkovin

FDA spremenil uvrstitev flukonazola iz skupine C v D

Od odmerka odvisna toksičnost (≥ 300 mg) Enkratni odmerek 150 mg – vaginalna kandidoza (C)

Mølgaard-Nielsen D et al.

Use of Oral Fluconazole during Pregnancy and the Risk of Birth Defects.

N Engl J Med 2013; 369: 830-9

Walsh TJ et al. Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of

the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008; 46: 327–60.

Nosečnice kot posebna skupina niso izpostavljene

Za večino invazivnih oblik bolezni - Primarna terapija: vorikonazol (D)

- embriotoksičen in teratogen pri poskusih na živalih (glodavci, zajci) - opis uspešnega zdravljenja pri nosečnicah (2. in 3. trimesečje) Shoai Tehrani M et al. Exposure to voriconazole in second and third trimesters of pregnancy: a case

report. Antimicrob Agents Chemother 2013

- Alternativa: L-AMB (B), ABLC (B), kaspofungin (C), mikafungin (C),

posakonazol (C), itrakonazol (C)

Povrhnje glivne okužbe (koža, sluznice, nohti)

Vulvovaginalna kandidoza v nosečnosti pogostejša (20 %)

- Topična uporaba antimikotikov je praviloma varna

(vključno z azoli)

- Kadar je indicirano sistemsko zdravljenje (onihomikoza,

micetom) – zdravljenje odložimo na čas po porodu

Protivirusne učinkovine

Toksičnost je odvisna od stopnje selektivnega delovanja na virusne encime

Večina protivirusnih zdravil je razvrščenih v skupino C

V skupino B so uvrščeni: aciklovir, valaciklovir,

nekatera zdravila za zdravljenje okužbe s HIV in hepatitisa B

Oseltamivir (skupina C)

Težji potek gripe v nosečnosti, lahko neugoden vpliv na potek nosečnosti

CDC priporočila: - »Available risk-benefit data indicate that pregnant women

with suspected or confirmed influenza should receive prompt antiviral

therapy during any trimester of pregnancy«

- »Oral oseltamivir is currently preferred. The duration of antiviral

treatment is 5 days «

Učinkovine z delovanjem na parazite

Dostopno na : http://www.fda.gov/fdac/

SKUPINA DEFINICIJA

A /

B prazikvantel, progvanil, permetrin (topično), metronidazol

C albendazol, mebendazol, atovakon, progvanil, klorokin, kinidin,

meflokin, primakin, pentamidin, ivermektin, pirimetamin

D /

X kinin, metronidazol - 1. trimesečje

- Varnost uporabe v nosečnosti za večino zelo slabo poznana (malo raziskav-nerazviti svet)

- Ni jasnih/enotnih priporočil za uporabo v nosečnosti

Okužbe s paraziti

1. Zdravljenje odložimo na čas po porodu (drugo polovico nosečnosti)

- Okužbe s človeško glisto in podančicami (albendazol, mebendazol)

- Ameboza, okužbe z Giardio lamblio, Trihomonas vaginalis (metronidazol)

2. Zdravimo takoj

- Malarija! (večina antimalarikov je razvrščenih v skupino C)

- Akutna okužba s Toxoplazmo gondi (spiramicin)

- Okužbe s trakuljo (prazikvantel)

WHO od leta 1994 priporoča zdravljenje vseh nosečnic okuženih s trakuljo

Zaključek

Uporaba zdravil v nosečnosti postavlja na tehtnico tveganje za mater (in plod) ob nezdravljeni bolezni in teratogenost učinkovin (prirojene okvare ploda)

1. Zdravilo v nosečnosti predpišemo le, kadar zanj obstaja indikacija

2. V kolikor to dopušča indikacija, uvedbo zdravljenja preložimo na čas po prvem tromesečju nosečnosti

3. Izberemo najbolj varno zdravilo

4. Monoterapija ima prednost pred kombinacijo več zdravil

5. Uporabimo najnižji še učinkovit odmerek zdravila