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CoordinadorR. Pérez García

Servicio de NefrologíaHospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

ExpertosR. Alcázar Arroyo

Servicio de NefrologíaComplejo Hospitalario. Ciudad Real

J. Egido de los RíosServicio de NefrologíaFundación Jiménez Díaz. Madrid

R. Peces SerranoServicio de NefrologíaHospital Central de Asturias. Oviedo

M. Praga TerenteServicio de NefrologíaHospital «12 de Octubre». Madrid

F. Rivera HernándezServicio de NefrologíaHospital General Universitario. Alicante

A. Valera CortésServicio de NefrologíaHospital Regional Carlos Haya. Málaga

La proteinuria es la presencia de proteínas en la orina, tanto si es normal,resultado de situaciones fisiológicas especiales, o patológica. Esta última con-dición se suele denominar simplemente proteinuria.

PROTEINURIA NORMAL

En la orina de personas sanas se detecta una media de 80 ± 24 mg/día deproteínas; el límite normal es 150 mg/día en adultos y 140 mg/m2/día enniños. En niños una proteinuria menor de 10 mg/mmol de creatinina es nor-mal si se mide en función de la relación proteinuria/creatinina que evita re-coger la diuresis de un cierto período de tiempo.

El 50% de esta proteinuria fisiológica corresponde a proteínas de origenplasmático, sobre todo albúmina (5-30 mg/día), mientras que la otra mitadcorresponde a proteínas cuyo origen está en los túbulos y tracto urinario, quecorresponden en una gran proporción a la proteína de Tamm-Horsfall (10 a

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60 mg/día). Además, hay que tener en cuenta que el 99% de las proteínasfiltradas son reabsorbidas por los túbulos.

PROTEINURIA ANORMAL. CLASIFICACIÓN FISIOPATOLÓGICA

Si la medición es adecuada, una proteinuria superior a 150 mg/1,7 m2/díaes anormal. Existen determinadas circunstancias en las que en ausencia decualquier tipo de alteración del glomérulo, funcional o estructural, aparecencantidades significativas de proteínas en la orina. En condiciones normales,la pared capilar glomerular limita el filtrado de las proteínas plasmáticas enrelación a su tamaño molecular y su carga eléctrica. Las proteínas de grantamaño prácticamente no aparecen en el filtrado glomerular o lo hacen enmínima cantidad. La filtración de la albúmina está muy limitada por su tamañomediano y su carga aniónica, aunque debido a su alta concentración plas-mática y al gran volumen total de filtrado glomerular cantidades importantespasan al espacio urinario. Las proteínas de bajo peso molecular se filtran conmayor facilidad, y para alguna de las proteínas de este grupo heterogéneo,la concentración en el filtrado es superior al 50% de la concentraciónplasmática. La carga proteica filtrada total es importante, pero sólo una mí-nima fracción aparece en orina, ya que la mayor parte se reabsorbe en eltúbulo proximal por procesos endocíticos y posteriormente es hidrolizada porlos lisosomas. La situación hemodinámica glomerular influye en la proteinuria,de tal forma que la utilización de estrategias que disminuyan la presión defiltración glomerular, inhibidores de la enzima de conversión de la angio-tensina (IECAS) o antagonistas A II, modifican considerablemente la intensi-dad de la proteinuria.

PROTEINURIA EN SITUACIONES ESPECIALES

Estas formas de proteinuria son transitorias y funcionales y su diagnósticodiferencial consiste precisamente en demostrar estas dos características.

Proteinuria transitoriaEn ciertas situaciones, como el ejercicio intenso, gestación no complicada,fiebre, convulsiones, infecciones e insuficiencia cardíaca puede aparecerproteinuria que no expresa patología glomérulo-tubular, sino unas condicio-nes especiales de filtración glomerular por lo general mediadas por laangiotensina II y la noradrenalina.

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Proteinuria ortostáticaAparece en adolescentes y en personas con hiperlordosis en ortostatismoprolongado; aumenta la proteinuria normal y desaparece con el decúbito. Sucuantía suele ser menor de 1 g/día. En la mayoría de los casos no implicaningún trastorno. Si se asocia a hipertensión arterial o alteraciones del sedi-mento su pronóstico es más incierto. En ocasiones, se transforma en protei-nuria persistente.

PROTEINURIA PATOLÓGICA

Es una proteinuria persistente y según sus características y cuantía se clasifi-ca en dos formas:

Microalbuminuria. La eliminación urinaria normal de albúmina es de 5 a30 mg/día. Albuminurias persistentes entre 30 y 300 mg/día se consideranpatológicas y se denominan microalbuminuria. Este grado de albuminuria noes detectable por las tiras reactivas convencionales para orina. Lo ideal esefectuar la medición en orina de 24 h mediante radioinmunoanálisis, técni-ca de radioinmunoanálisis (ELISA) o nefelometría. Por simplificar, se ha suge-rido que se podría determinar en orina de períodos más cortos o en muestrasde primera hora de la mañana; también se puede medir en relación conla concentración de creatinina en la misma orina. En adultos, 30 µg albúmi-na/mg creatinina equivaldrían a 30 mg/día de microalbuminuria. Esta rela-ción depende de la excreción diaria habitual de creatinina. Los casos posi-tivos se deberían confirmar en orina de 24 h. La fiebre, el ejercicio, el mal con-trol de la glucemia y la insuficiencia cardíaca pueden causar microalbumi-nuria transitoria. Su detección tiene importancia en la diabetes e hipertensiónarterial por implicar afectación glomerular incipiente. Se puede considerarcomo un factor de predicción de riesgo cardiovascular.

Proteinuria patológica o clínica. Se caracteriza por una proteinuria persistentemayor de 300 mg/dl. Las cifras de la proteinuria patológica tienen valorpronóstico y condicionan la pauta de diagnóstico y tratamiento. Se conside-ran leves las proteinurias menores de 2 g/día, medias entre 2 y 3,5 g/día;valores superiores definen el síndrome nefrótico.

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CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA

En función de su origen la proteinuria se clasifica en proteinuria glomerular,que corresponde a proteínas filtradas por aumento de la permeabilidadglomerular; proteinuria por sobrecarga filtrada, se debe a proteínas que porsu elevada concentración en el plasma son filtradas en gran cantidad y so-brepasan la capacidad tubular de reabsorción y, por último, proteinuriatubular, cuando disminuye la capacidad de reabsorción tubular proteica yaparecen en la orina las proteínas filtradas.

PROTEINURIA GLOMERULAR

Es el resultado de un aumento de la permeabilidad de la pared capilar delglomérulo al paso de macromoléculas, como la albúmina. Este tipo de pro-teinuria puede corresponder a las formas transitorias, funcionales y ortostáticao al trastorno glomerular estructural, que se denomina glomerulonefritis. Lasprimeras, raramente superan los 2 g/día. Cuando la proteinuria glomerularestá constituida fundamentalmente por albúmina (más del 85%), se denomi-na selectiva e implica una lesión glomerular menor, pues sólo estaría afecta-da la electronegatividad de la barrera glomerular. La proteinuria no selecti-va contiene mayor proporción de proteínas de mayor peso molecular, sobretodo inmunoglobulinas, e indicaría afectación estructural de la barreraglomerular.

PROTEINURIA POR SOBRECARGA FILTRADA

En situaciones en las que aumenta la concentración plasmática de una pro-teína de bajo peso molecular, su carga filtrada puede superar la capacidadde reabsorción del túbulo proximal para esa proteína y, en consecuencia,provocar una proteinuria específica. Esto puede ocurrir por producción anó-mala o excesiva (p. ej., lisozima en leucemias mielomonocíticas) o como re-sultado de liberación masiva por lesión tisular (p. ej., mioglobina en la rab-domiólisis). El caso más típico es el de las gammapatías monoclonales, en lasque gran cantidad de cadenas ligeras libres puede aparecer en orina; debesospecharse cuando una proteinuria de alto o medio rango no se acompañade otros datos de síndrome nefrótico y cuando el resultado de las tirasreactivas es negativo y se ha detectado proteinuria por otros métodos. Unaforma de proteinuria por sobrecarga es la perfusión exógena de una proteí-na, como sucede con la perfusión de albúmina en grandes cantidades.

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PROTEINURIA TUBULAR

En enfermedades que afectan al túbulo proximal, se deteriora precozmentela capacidad de reabsorción proteica y aparece proteinuria con cargas fil-tradas normales. La proteinuria se compone de las diversas proteínas queforman la carga filtrada normal. A diferencia de las proteinurias glomerulares,a las proteínas de bajo peso molecular les corresponde una fracción mayory a la albúmina una menor, por lo general inferior al 40%. Las proteinuriastubulares generalmente no superan los 2 g/día. Estas proteinurias en las quepredominan las proteínas de bajo peso molecular se diferencian medianteinmunoelectroforesis de proteínas en orina concentrada o análisis específicospara alguna de ellas como la β2-microglobulina. La determinación deβ2-microglobulina es útil en la detección precoz de lesión renal en pacientescon sospecha de algunas enfermedades, como la enfermedad de Wilson ocistinosis, con factores de riesgo como la exposición a metales pesados, plo-mo, cadmio, mercurio u otros tóxicos o como en la nefropatía de los Balcanesy en la de «hierbas chinas». Las tiras reactivas para proteinuria no detecta-rían este tipo de proteínas. En fases avanzadas, algunas nefropatías, origi-nalmente túbulo-intersticiales, llegan a afectar al glomérulo y producen ade-más proteinuria glomerular. En enfermedades tubulares se detectan en la orinaproteínas de las células tubulares, como la N-acetil-β-D-glucosaminidasa(NAG) que es una enzima localizada en los lisosomas de las células tubulares.

MEDICIÓN DE LAS PROTEÍNAS URINARIAS O PROTEINURIA

Ante el resultado de un análisis de proteinuria debe valorarse:

MÉTODO DE DETERMINACIÓN

Métodos de detección de la proteinuria. En la tabla 1.1 se sintetizan los tresmétodos genéricos más utilizados para medir la proteinuria en clínica y susprincipales características. Conviene saber sus limitaciones para emitir undiagnóstico acertado. Las tiras colorimétricas o reactivas son de elecciónpara hacer muestreos en pacientes asintomáticos o en urgencias; en un pasoposterior, sus resultados positivos se deberán confirmar y cuantificar mediantemétodos turbidométricos o colorimétricos. Cuando se sospeche proteinuria tu-bular o por sobrecarga filtrada se recurre a los métodos turbidométricos, pueslas tiras dan resultados negativos.

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CIRCUNSTANCIAS CLÍNICAS EN LAS QUE SE HA RECOGIDO LA ORINA

La historia clínica que acompañe a una proteinuria debe recoger qué circuns-tancias del paciente anteceden a la toma de la muestra de la orina: decúbi-to u ortostatismo, ejercicio, fiebre, infección, ingesta de fármacos, explora-

Precipitación yTiras colorimétricas: turbidometría ELISA oindicadores o colorimetría. radioinmunoanálisiscolorimétricos Ácido sulfosalicílico para albúminade pH o tricloroacético (microalbuminuria)

Sensibilidad 10-20 mg/dl 5-10 mg/dl < 10 mg/l

Proteínas Albúmina Todas Albúmina detectadas

Falsos Orina concentrada Orina concentrada positivos pH > 7,0 Contrastes yodados

Clorhexidina Penicilinas,Detergentes cefalosporinas,Tiempo prolongado sulfamidas, tolbutamida de contacto de la tira con la orinaContrastes yodados*

Falsos Proteinuria sin Orina muy diluida negativos albuminuria Orina alcalina

Cadenas ligeras de las inmunoglobulinasOrina diluida

Propiedades Barato, resultado Más sensibles que las Permite detectar inmediato tiras; permiten la albuminuria

cuantificación de en rangos de forma más exacta 20-30mg/día

TABLA 1.1. MÉTODOS DE DETERMINACIÓN DE LA PROTEINURIA

* Se recomienda esperar más de 24 h después del uso de contrastes yodados para determinar laproteinuria. ELISA: técnica de radioinmunoanálisis.

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ciones clínicas, gestación y antecedentes personales. La exploración valora-rá la presencia de edemas e hipertensión arterial (HTA). Se deberá pregun-tar sobre datos sugestivos de enfermedad sistémica, artritis-artralgias, fiebrepersistente o recurrente, púrpura y vasculitis cutánea.

CUANTIFICACIÓN DE LA PROTEINURIA POR UNIDAD DE TIEMPO

La cuantificación de la proteinuria por unidad de tiempo es importante parael diagnóstico diferencial de las proteinurias y para determinar el pronóstico.Se realiza una vez confirmada la proteinuria y excluidas las causas transito-rias e incluso la ortostática. La mejor forma de determinación es la recogidacuidadosa de orina de 24 h. Se vaciará la vejiga y descartará esta orinaantes de comenzar su recogida, generalmente por la mañana, a la hora delevantarse; a partir de ese momento se recogerá la orina de todas lasmicciones hasta el día siguiente, a la misma hora del día anterior, en que síse recogerá la primera micción (orina de la noche). No se debe perder nin-guna micción. Todas las muestras mezcladas, se aportarán al laboratorio ouna muestra de la mezcla junto al volumen total exacto. En el caso de niñoso personas en las que es difícil recoger la orina, se puede recurrir a la rela-ción entre la concentración de las proteínas y la creatinina en la orina. Larelación [prot.]/[creat.], ambas en mg/dl, se correlaciona con la proteinuriaexpresada en g/1,73 m2/día. Por ejemplo, 200 mg/dl de proteinuria y unacreatininuria de 50 mg/dl, implicarían una proteinuria de 4 g/1,73 m2/día.Su mayor limitación es que en hombres musculosos, la proteinuria diaria seinfraestima y en las ancianas caquécticas se sobreestima, dadas las elimina-ciones dispares de creatinina diaria.

CLASE O TIPO DE PROTEÍNAS ELIMINADAS

En la tabla 1.2 se enumeran algunas de las proteínas específicas que se en-cuentran en la orina y su significado clínico. Una de sus aplicaciones clínicases la determinación de los coeficientes de selectividad de la proteinuria. Elmás utilizado relaciona el cociente de concentraciones orina/plasma de laIgG y transferrina. Cuando es menor de 0,1, indica una mayor selectividadde la proteinuria y mejor pronóstico. Cuando es mayor de 0,2, la proteinuriase considera no selectiva. La proteinuria patológica glomerular selectiva estáconstituida por más de un 85% de albúmina y, en general, tiene un buenpronóstico por responder al tratamiento con esteroides en la mayoría de los

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casos. Otro índice interesante en orina es el cociente albúmina/ß2-microglo-bulina que, cuando es mayor de 100, indica proteinuria glomerular.

TABLA 1.2. PROTEINURIAS ESPECÍFICAS

Proteína Tipo proteinuria PM Enfermedad asociada Determinación

Cadenas ligeras Sobrecarga 22.000 Gammapatía monoclonal, Proteína de monoclonales Filtrada 44.000 mieloma, linfomas Bence-Jones;

inmunoelectroforesisNormal: 1-7 mg/día

Lisozimas Sobrecarga 17.000 Leucemia mielocítica Tira reactiva, SSFiltrada

N-acetil- Tubular Trastorno tubuloproximal β-glucosaminidasa

Mioglobina Sobrecarga 17.000 RabdomiólisisFiltrada

Hemoglobina Filtrada 68.000 Hemólisis

Amilasa Filtrada 45.000 Pancreatitis Normal 1-17 U/h

Fibrinopéptido A Filtrada 2.000 Trombosis vena renal

β2-microglobulina Tubular y 11.800 Nefritis tubulointersticial ELISA, RIA sobrecarga filtrada

Apolipoproteína, proteína unida al retinol, glucoproteína humana formadora de complejos α1-microglobulina Tubular Nefritis tubulointersticiales

PDF Glomerular GN aguda, extracapilar y membranoproliferativa

Complejo C5b-C9 Glomerular GN membranosa

Albúmina Glomerular 69.000 Glomerulonefritis Electroforesis,Diabetes nefelometría,HTA inmunoanálisis

SS: ácido sulfosalicílico; PDF: productos de degradación del fibrinógeno; HTA: hipertensión arterial;ELISA: técnica de radioinmunoanálisis; RIA: radioinmunoanálisis.

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EVALUACIÓN PRÁCTICA DEL PACIENTE CON PROTEINURIA

En la figura 1.1 se describe un algoritmo orientativo de la pauta de actuaciónante la proteinuria. Después de la detección de proteinuria por los métodoshabituales de inicio y de la comprobación del resultado positivo, el paso si-guiente es su cuantificación. Para ello se recoge la diuresis de 12 o 24 ho-ras y se determina la cantidad de proteínas eliminadas en ese período de

FIGURA 1.1.

Algoritmo/diagrama de actuación ante la proteinuria.Ac.Cr.: aclaramiento de creatinina; PA: presión arterial.

Se detecta proteinuria en un paciente asintomático

Historia clínica y exploración

Repetir la proteinuria en dos muestras, una de ellas en una muestra de la primera orina de la mañana, al levantarseCuantificar proteinuria de 24 horasEstudiar el sedimento en fresco

Coincide con Proteinuria persistente aislada Proteinuria persistente fiebre, ejercicio Descartar proteinuria por y microhematuria intenso, etc. sobrecarga tubular dismórfica

Posteriormente negativa

Alta

Sin proteinuria en Control de presión arterial la muestra matutina Aclaramiento de creatinina

Ecografía renal/abdominalCultivo de orina

Controlar: PA, Todo normal ecografía renal, Ac. Cr. Si algo está anormal o si

Repetir a los 3 meses persiste proteinuria > 2 g/día y luego anualmente al año o con microhematuria

NormalesSi la proteinuria Considerar biopsia renal desaparece

Alta

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tiempo. La cuantificación de la proteinuria permite hacer una primera aproxi-mación diagnóstica y establecer la gravedad del cuadro. Las proteinuriasinferiores a 2 g/día se observan en multitud de procesos renales. Cualquiernefropatía puede causar proteinuria en ese rango y, por tanto, su hallazgoes poco específico. Con estas excreciones moderadas, debe pensarse tam-bién en las proteínas funcionales o transitorias, repitiendo la determinaciónen un período breve de tiempo; se emite el diagnóstico de proteinuriaortostática cuando la muestra de orina recogida durante la noche, con elpaciente en decúbito, no contiene proteínas, a diferencia de la diurna. Lasproteinurias entre 2 y 3,5 g/día reflejan mayor gravedad del proceso subya-cente, aunque las posibilidades diagnósticas siguen siendo múltiples. Cuan-do la excreción es mayor de 3,5 g/día debemos analizar si se acompaña deun síndrome nefrótico completo o no. En el primer caso, se orienta el diagnós-tico hacia trastornos glomerulares primarios o secundarios. Otro aspecto avalorar junto a la proteinuria es la existencia de microhematuria dismórfica,que apuntará hacia un trastorno glomerular estructural de peor pronóstico.

Cuando se determina la presencia de proteinuria persistente se descartan enprimer lugar las proteinurias tubulares y por sobrecarga filtrada. Para reali-zar este diagnóstico diferencial además de la historia clínica son útiles unaserie de determinaciones analíticas: hemograma; autoanalizador: glucemia,calcio, creatinina, urea, proteínas totales, albúmina, colesterol, triglicéridos,bilirrubina, transaminasas; proteinograma; sedimento de orina; densidad ypH de orina y urocultivo y aclaramiento de creatinina. Este estudio inicialpermite estimar la gravedad de la proteinuria y si se acompaña o no dehematuria u otra alteración del sedimento, de insuficiencia renal o de un sín-drome nefrótico completo.

En todos los casos de proteinuria significativa o persistente, debe disponer-se de información morfológica del parénquima renal; generalmente unaecografía es suficiente, aunque se valorarán otras exploraciones, ecografía-Doppler, uretrocistografía, en casos de asimetrías renales, muescas corticaleso historia de infecciones urinarias de repetición o HTA grave. Además el es-tudio bioquímico se completa con la determinación del complemento sérico:C3, C4, CH50 y cuantificación de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM; es re-comendable la investigación de infecciones virales: virus B y C de la hepati-tis, VIH, por la cada vez mayor incidencia de procesos glomerulares asocia-dos a estos agentes, así como la de anticuerpos antinucleares (ANA), anti-

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ADN, crioglobulinas o anticuerpos anticitoplasmáticos de los neutrófilos ymonocitos (ANCA) ante cualquier dato que sugiera enfermedad sistémica. Lainmunoelectroforesis en sangre y orina se realizará cuando se sospechamieloma u otra disproteinemia.

La biopsia renal está indicada en la gran mayoría de las proteinurias nefró-ticas que se asocian a síndrome nefrótico, a no ser que la situación generaldel paciente la contraindique. Las proteinurias en rango nefrótico sin reper-cusión clínica o bioquímica, así como las superiores a 2 g/día persistentes,requieren una valoración más detenida de cada caso. Salvo que exista undiagnóstico clínico que explique la proteinuria, diabetes mellitus conretinopatía, HTA mantenida durante años, reflujo vesicoureteral, etc., la ma-yoría de estos pacientes requerirán una biopsia renal diagnóstica. Por último,en las proteinurias menores de 2 g/día se recomienda un seguimiento delcaso sin recurrir a la biopsia, a no ser que se eleven los valores o surjan da-tos clínicos especiales.

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