Proteccion Cerebral

7/16/2019 Proteccion Cerebral

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Inrormen/lédico20 1 i; 13 (.10): 369-378 i

Protección Cerebral ante el Daño Neuronal

Daniel José Sánchez Silva

Servicio de Anestesiología, Hospital Vargas.Cátedra de Historia de la Medicina, Escuela de Medicina JMVargas. Universidad Centrai de Vene-

zueía. San José, Ca racas. Venezueía

Correo e: [email protected]

Resumen

La protección cerebral incluye unconjunto demedidas que seponen enpráctica para mantener la integridad de las interacciones neuronalesfisiológicas de ei cerebro. Se intenta con estas medidas reducir la pérdida neuronal isquémica q ue produce una lesión cerebral. Hay procedim ien-tos preventivos que seponen en práctica con anticipación a un evento isquémico/hipóxico, por ejemplo, el uso de lanimodipina para prevenir el

vaso espasmo secundario en lahipoxia aneurismática; y procedimientos terapéuticos como los intentados luego de que la lesión se ha instalado,con eiobjetivo de m inimizar el daño inicial.

La injuria cerebral puede presentarse como resultado del efecto primario, ya sea de tipo traumático, isquém ico o hipóxico. Ante un caso de lesióncerebral pueden emplearse medidas terapéuticas de tipo farmacológico y no farmacológico, las cuales son discutidas en este a rtículo: a)Control

de las variables fisiológicas; b)Hipotermia, hem odilución, hipertensión inducida; c) Agentes anestésicos; d)Corticóides como metilprednisolona;e) Calcioantagonistas; f) Sulfato demagnesio; g) Estatinas; h) Antagonistas del glutamato; i) Buffer THAM; j) Barbitúricos; \<.) Aminoesteroides(lazaroides); I)Diuréticos osmóticos; m) Agentes reologicos como el piracetam y finalmente métodos neuroquirúrgicos.

PALABRAS CLAVE: Protección cerebral. Lesion cerebral. Fármacos neuroprotectores, Tratamiento no farmacológico.

Abstract

BRAIN PROTECTION INNEURONAL INJURY

Brain protection includes many therapeutic measures to put in practice in order to maintain neuronal integrity and its physiological interactions.The objective of these strategies is to reduce ischémie neuronal loss that follows a brain lesion.Some preventive procedures can be set in practice to control spread of the ischemic-hypoxic event to wider brain areas; as is the case with nimo-dipine ad ministration to reduce the secondary spasm that happens after aneurismatic rupture and hypoxia. The therapeutic measures have the

intention ofminimizing the initial dama ge.

Brain injury may ap pear as the result of the primary event that can be traumatic, hypoxic or ischémie. When this event occur, pharmacological an dnon-pharmacological treatment can be installed for controlling several p hysiological parameters.Intensive therapy can include a combination of the following procedures and pharm acological agents: a)body hypothermia, hemodilution, inducedhypertension b)general anesthetics a dministration c)glucocorticoids, asmethylprednisolone d)calcium antagonistas e)magnesium sulphate f)

statins g)glutamate antagonists h)Buffer THAM i) aminosteroids or lazaroid compounds j) osmotic diuretics k)hemorheological agents aspira-cetam and I)neurosurgical approach.

KE Y WORDS:Brain protection. Brain iesion, Neuroprotective age nts.

Introducción

La isquemia y la hipoxia cerebral comúnmente

acompañan al traumatismo craneal, la enfer-medad cerebrovascular, la hidrocefalia, la hi-

pertensión intracraneal y los efectos de volumencausados por tumores. Estas injurias pueden ser fo-cales o difusas, transitorias o prolongadas, simpleso mú ltiples, ligeras oseveras.

Protección cerebral

Protección cerebral significa prevención del daño

neuronal cerebral; la cual incluye el conjunto de

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medidas que ponemos en práctica para mantener

la integridad de las interacciones neuronales en el

cerebro. Dicho deotro modo, se intenta con estas

medidas reducir lapérdida neuronal isquémica quese produce ante una lesión cerebral.^

La protección ante un insulto neural cualquieraimplica la posibilidad de que la respuesta del tejidoa la injuria pueda ser modificada favorablementebajo algunas circunstancias; esta puede ser alcan-zada con objetivos preventivos o terapéuticos.

Procedimientos preventivos. Estos se ponen en

práctica con anticipación a un evento isquémico/

hipóxico, locual ejerce una función protectora (por

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ejemplo, el uso de la nimodipina para preYenir elYaso espasmo secundario en la hipoxia secundariaaneurismática (HSA).

Procedimientos terapéuticos: la protección es in-

tentada como tratamiento del tejido dañado, luegode que la lesión se ha instalado, con el objetiYo deminim izar el daño inicial y controlar la injuria secun-daria que puede sobreYenir; por ejem plo, con el usodel manitol para controlar la presión intracerebral(PIC) después de un traumatismo craneoencefálico(TCE) seYero.2

Metabolismo y circulación cerebral

El cerebro humano consume una enorme cantidad

de energía; con un peso que representa el 2% delpeso corporal, consume 20% del O^ y contiene el15% del Yolumen circulatorio total.

Toda esta energía es utilizada para la síntesis deneurotransmisores (moléculas de bajo peso mole-cular), macromoléculas complejas, mantenimientodel potencial de reposo y otros potenciales eléctri-cos neurales y así garantizar la conducción sinápticay axonal.

En condiciones normales, el flujo sanguíneo ce-rebral (FSC) es de 55 mlViOO gramos tejido /m inuto ,lo que asegura un aporte continu o de oxígeno y glu-

cosa que sirYen como substratos para mantener lospotenciales de membrana celular y la síntesis y laliberación de neurotransmisores.

Cuando el FSC disminuye 10 a 15 m iy i 00 gramostej ido/min, el daño neuronal puede ser irreYersibledespués de 30 minutos.^'*

INJURIA CEREBRAL

La injuria cerebral puede presentarse com o resulta-do del efecto primario, ya sea traumático, isquémi-

co , hipóxico, y como se reconoce actualmente, lainjuria puede ser secundaria a una serie de eYentosneuroquímicos desencadenados por el insulto me-cánico p rimario, los cuales se describen a continua-ción:

• El increm ento excesiYO de neurotransmisores deltipo aminoácidos excitatorios como el glutamato yaspartato.• La sobrecarga intracelular de Ca-H.• Activación de la cascada del ácido a raquidónico.

• Edema cerebral Yasogénico.• Disrupción del intercambio iónico.• Pérdida de la autorregulación Yascular.• Degeneración axonal y mielínica.• Efecto de reperfusión.

• Vasoespasmo.• Producción de radicales libres por peroxidaciónlipídica.

Tratamiento de la injuria cerebral

Ante un caso de injuria cerebral deben emplearselas siguientes medidas terapéuticas de tip o farmaco-lógico y no farmacológico:

a. Control de las Yariables fisiológ icas

b. Hipotermia, hemodilución, hipertensión induci-da.c. Anestésicosd. Corticoidese. Calcioantagonistasf. Magnesiog. Estatinash. Otros tratam ientos en fase experimen tal (antago-nistas del glutama to).i. Buffer THAM

j . Barbitúricosk. Me tilprednisolon a, aminoesteroides (lazaroides)I. Diuréticos osmóticosm. Agentes reológicos, piracetamn. Métodos neuroquirúrgicos

Hipotermia

La hipoterm ia profunda suprime la demanda energé-tica cerebral entre 10-25% de lo normal, en pacien-tes que toleran un paro circulatorio entre 40-60 minde duración. Además podría tener un papel repara-dor de la integridad de la barrera hematoencefálica,

en la reducción de la apoptosis y en la eliminaciónde los gradientes de tem peratura intracraneales queson de hasta 2 °C entre diferentes zonas.

Hipertensión

El tratamiento de la isquemia focal secundaria alYasoespasmo cerebral puede producir remisión delos signos clínicos casi de inmediato; mediante laeleYación inducida de la tensión arterial. Los riesgosde este tratamiento deben ser considerados antes

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de inducir lahipertensión farmacológicamente pararevertir la isquemia focal.

Hemodilución

Esta modalidad terapéutica incrementa el flu jo san-guíneo cerebral por reducción de la viscosidad san-guínea. Los factores que determinan la viscosidadson el hematocrito, la agregación eritrocitaria, la

flexibilidad eritrocitaria, laagregación plaquetaria y

la viscosidad plasmática. Los parámetros que se de-sean alcanzar intentan mantener el hematocrito en

30% y la presión venosa central (PVC) y PCP entre8-12 mmHg.

El mecanismo por el cual la hemodilución actúa

en el mejoramiento de la isquemia está basado enla ecuación de Hagen-Poiselle, la cual postula que

el flujo sanguíneo es inversamente proporcional a la

viscosidad de la sangre, demostrando la veracidad y

eficacia de los diferentes métodos de hemodiluciónsegún indicaciones.^

Hiperventilación

La hipocarbia reduce generalmente el flujo sanguíneocerebral si la PCO^ cae por debajo de 15-18 mm Hg.Más recientemente, se ha demostrado que los valo-res de PCOj inferiores a 25 mmHg, comienzan a fa-cilitar el desarrollo de isquemia y de hipoxia. Sinem-bargo, los riesgos de isquemia son mayores cuandola PCO2es<30m mHg.

Se considera actualmente a la normoventilación,como estándar en el tratamiento de protección ce-

rebral y se ha dejado lahiperventilación como una

medida heroica, cuando ocurre un aumento de la

presión intracraneal (PIC) que nobaja con medidasfarmacológicas.''

Hiperglicemia-hipoglicemia

La hiperglicemia agrava el daño cerebral isquémico,probablemente por facilitar la acidosis láctica cere-bral apartir de la glucólisis anaeróbica desarrolladaen el cerebro isquémico. La hipoglicemia produceun efecto protector en cuanto a la producción de

lactato, debido a la reducida concentración de sus-trato a la vía de la glucólisis.

No obstante lo anterior, la hipoglicemia comouna modalidad de tratamiento primario en protec-

ción cerebral, no ha sido empleada debido a q

esta medida en los estados de injuria cerebral caudaño cerebral difuso, coma y muerte.

Tampones ácido-base

La protección cerebral de la isquemia y la hipoxia la administración del Buffer THAM (tris-hidroximtil-aminometano), está basada en sus propiedadalcalinizantes del medio intracelular, su permealidad a través de la barrera hematoencefálica y

potencialidad para revertir los efectos adversos deacidosis tisular. Su efecto alcalinizante en el tejidosimilar al obtenido por la hipocarbia, pero sin redcir el flujo sanguíneo cerebral como ventaja, lo cevita la glucólisis anaeróbica, disminuyen do el ác

láctico tisular a través del m etabolismo aeróbico.Anestésicos

El potencial efecto neuroprotector de los anestésicradica en su capacidad de reducción de la tasa mtabólica y el estímulo simpático, en general basaen una potenciación del estímulo GABAérgico (bbitúricos, propofol, inhalatorios), que es el principneurotransmisor inhibitorio a nivel cerebral, contrrestando así los postulados efectos deletéreos d

glutamato.

Barbitúricos

Los barbitúricos han sido extensamente estudiadcomo agentes neuroprotectores. El mecanismoacción propuesto es el siguiente: reduce el consmo metabólico regional de O^ (CMCRO^, valor nmal de 3 miyiOO g/min. ), por reducción de la engía consumida en la transmisión sináptica, lo cmantiene la energía requerida para las funcioncelulares. Los barbitúricos logran establecer ca

bios en el flujo sanguíneo cerebral manteniendorelación FSC/CMCRO^ en el tejido sano, esto pe

mite aumentar el flujo a las zonas isquémicas (efeto "Robin Hood"). Actúa favorablemente sobremetabolismo de los ácidos grasos libres y radicalibres. Suprime los ataques convulsivos, por lo

reduce el metabolismo cerebral y el consumo engético resultante. Estabiliza lamembrana lisosomReduce la liberación de neurotransmisores duranla isquemia. Reduce el Ca+ intracelular en el árisquémica y tiene propiedades anestésicas.''"

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Se ha postulado la capacidad de los barbitúricospara bloquear los canales de Na+, lo que ayuda areducir el CMRO„

' 2 '

En el TCE severo, luego del uso del coma barbi-

túrico durante algunos años, se demostró que losresultados no eran tan favorables como se pensaba.En la actualidad existe la tendencia en algunos gru-pos de trabajo a utilizar la terapéutica barbitúrica abajas dosis, en específico, en los pacientes con TCEsevero, con el objetivo de lograr la reducción de lapresión intracapilar y de esta manera reducir la PIC.Al respecto, ellos explican que el barbitúrico usadoa dosis entre 0,5-3 mg/kg/min, logra producir unavasoconstricción venosa y precapilar, lo que reducela entrada de líquidos al espacio intracapilar y deesta manera dism inuye la presión a este nive l, con la

consecuente reducción en los valores de la PIC.

La protección cerebral con barbitúricos tiene las si-guientes indicaciones:1 . En cirugía cardiaca y circulación supra aórtica.2. En la cirugía cerebrovascular.

Agentes bloqueadores de los canales de Ca-t-

Los bloqueadores de los canales de Ca+ puedenejercer su efecto neuroprotector por alteración en

la entrada de Ca+ en las células neuronales, en lasmitocondrias o por efectos en el flujo sanguíneo ce-rebral. La isquemia determina un incremento en laconcentración de C a+ , no solo en el tejido neuronalsino también en el endotelio de la vasculatura cere-bral, lo cual puede reducir la agregación plaquetaria yel vasoespasmo.

Nimodipina

La nimodipina ha sido ampliamente estudiada en

modelos de animales y en humanos con isquemiacerebral, mostrando una mejoría ostensible de lahipoperfusión posisquémica. Los calcioantagonistasactúan fundamentalmente reduciendo la contrac-ción de la fibra muscular lisa, favoreciendo la vaso-dilatación, el flujo sanguíneo cerebral y posibleme n-te previniendo el vasoespasmo.'

Los radicales libres

Un radical libre es un átomo o molécula con un

electrón libre en su órbita, el cual al unirse a de-terminada sustancia, tales como los ácidos grasospoli-insaturados de los fosfolípidos de la membra-na y ácidos nucleicos, entre otros, son capaces deproducir grandes daños en la membrana celular y

demás organelos intracelularesEn las células, la mitocondria es capaz de reducir

el exceso de O^ en la misma, no obstante, cuandopor determinadas causas se exacerban los nivelesde oxígeno intracelularme nte, ocurren los daños an-teriormente expuestos.

Los mecanismos de generación, neu tralización yreacción química de los radicales libres han sido tra-tados extensamente en la literatura especializada.

Bloqueantes de radicales libres

Estos compuestos pueden actuar a diferentes n ive-les de la membrana celular: a) en la región hidro-fóbica de la membrana, como la vitamina E u los21-aminosteroides; b) en la porción hidrofílica de lamembrana como la Superoxidodismutasa, la cisteí-na, la ceruloplasmina y la ferritina; c) en el citoplas-ma como la vitamina C.

Metilprednisolona

El efecto beneficioso de los esteroides en el TCE noestá relacionado con su actividad glucocorticoide,sino con su capacidad para inhibir la peroxidaciónlipídica. Así, en múltiples estudios se ha demostra-do que la metilprednisolona (en bolos de 30 mg/kg) tiene efecto neuroprotector, sobre todo en losestadios iniciales de injuria neuronal, lesión trau-mática en el raquis y en daño tum ora l, basado fun -damentalmente en el efecto inhibido r de la peroxi-dación lipídica. ^^

Mecanismo de acción

• Ayuda a sostener el soporte del metabolismoenergético.• Previene la isquem ia postraumática progresiva y ladegeneración neurofilamentosa.• Previene los acúmulos de Ca+ intracelular.• Inhibe la formación de prostaglandina vasoactivaF2 alfa y tromboxano A 2.

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21 aminosteroidesCompuestos Iazaroides; mezilato de tirilazad,ebseíen

Son compuestos del tipo esteroides, no glucocor-

ticoides, cuyo mecanismo de acción en la protec-ción cerebral es el siguiente: producen un potenteefecto inhibidor de la producción de radicales deO j. Poseen un potente efecto inhibidor del hierrocom o catalizador de la peroxidación Iipídica. Tienenacción anti peroxidación Iipídica por mecanismoscooperativos, principalmente efecto antioxidante yefecto de estabiiización de la membrana.

Excitotoxicidad

Actualmente se ha dado m ucha importancia al dañocerebral causado por excitotoxicidad, por ei aumen-to de iiberación de neurotransmisores excitatoriostipo giutamato a consecuencia de la isquemia. Lasobreactivación del AMPA ha sido asociada a inju-ria neuronal en modeios de isquemia global y enisquemia cerebral focai prolongada, como eviden-cia la acción protectora de ios antagonistas de estereceptor.

Los receptores de giutamato son los siguientes:Receptor AMPA (ácido beta amino-3 hidrox i- 5 me til

propiónico).Receptor con alta afinidad al Kainato.Receptor con baja afinidad al Kainato.Receptor del NMDA.Receptor metabotrópico.

El efecto protector se logra con agentes bloquea-dores de estos receptores, medicamentos o sustan-cias como I MK 801 y la ketamina, que actúan porsu acción agonista de la fenciciidina y atraviesanfáciimente la barrera hematoencefálica, comportán-

dose como antagonistas no competitivos de estosreceptores.^^^

Antagonoistas de neurotransmisores y bloquean-tes de canales neuraies

Naloxone. Antagonista competitivo de receptoresopioides. Lidocaína: un inhibidor de la transmisiónsináptica e inhibidor del metabolismo en el tejidonormal (160 m g/kg en boio), además es bioqueanteinhibidor de los canales de Na+.

Flurocarbonados

Fluosol: esta pequeña molécuia tiene una eievda capacidad para transportar O^ y CO^. Ei fiuosmejora ia microcircuiación, probablemente por d

minución de la viscosidad sanguínea e incremendel FSC en áreas isquémicas. Este ha sido usaen combinación con ma nitoi, vitamina E y dexamtasona (coctel de Senda), en pacientes con infaragudo, antes de la cirugía vascular aneurismátireconstructiva.

Diuréticos osmóticos

Manitoi: es el medicamento más utilizado en mundo para el tratamiento dei edema cerebrai vsogénico, pero además protege contra ia isquemfocal por varios mecanismos:• Reduce el edema cerebra l.• Mejora el flujo sanguíneo cerebral (FSC).• Mejora la microcircuiación cerebrai.

Piracetam

Agente nootrópico de acción neuroprotectora en membrana ceiular. Con el uso de ésta moléculadosis de 12 g/día durante 3 semanas, iuego 4,8 g/d

durante 8 semanas, comenzand o en las primeras 2

horas, los resuitados no m ostraron diferencias signficativas respecto ai placebo excepto en los pacietes tratados en las primeras siete horas, lo cual motivado el diseño del estudio PASS II .

Citicolina

Medicamento con acción neuroprotectora demotrada en los pacientes con TCE, ictus y otros estdos postraumáticos, cuyo mecanismo de acción encuentra relacionado con su capacidad para incr

mentar los niveies de fosfatidiicoiina -compuesimportante en la mem brana ceiuiar-, facilita la síntsis de acetilcolina, presenta acción antioxidante admás de reducir el tenor de ácidos grasos libres entejido dañado. Hasta el momento, en los ensayclínicos realizados se ha demostrado una mejoren el funcionamiento cerebral general y reduce mortalidad en el grupo donde fue usado respectoplacebo. La dosis usada es de 5 00 mg/día, durantesemanas iniciando en las primeras 24 hrs.

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Estatinas

Este grupo farmacológico es objeto de múltiples es-tudios por su potencial protector, fundamentado notanto en su efecto hipo lipemia nte sino en su poder de

inhibic ión de la activación plaquetaria, la proliferacióndel músculo l iso y la apoptosis. Su efecto es conoci-do a nivel cardiovascular, pero evidencias recientes,sugieren que pueden contribuir a reducir los eventoscerebrales tardíos y el vasoespasmo asociados conla hemorragia subaracnoidea e incluso en un ensayoen fase II se observó red ucción de la mortalidad en eltratamiento durante dos semanas.^**

Otros agentes

1 . Gangl iosidos2 . Mediadores de la inf lamación

3. Anticuerpos antiadhesión leucoci tar ia4 . Glucocor t ico ides5. Benzodiazepinas6. Fenitoína7. Furosemida

Abordaje quirúrgico

Operaciones para mejorar o restaurar el f lu jo san-guíneo:Endarterectomía carotídea.Bypass extra-intracraneal.Transposición de epiplón;Embolectomía.Operaciones para remover fuentes embolígenas.Operaciones para remover sustancias vasoespásticas.

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para bs trastom os

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manhaëcon endofosfolípidos actúa sobre los trastornos

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Asuntos Regulatonos y el Fanracèutico Patrocinante. RIF: J-00041300-2. Caracas. TeH.: (0212) 543 39 45 E-mal [email protected] / w w w . l a b o r a t o r i o s p o l i n a c . c o m

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