Prostaglandinas y Fármacos anti-inflamatorioscronos.unq.edu.ar/farmaco/clasespdf/PGs_AINEs_2013 M...
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María Laura Ribeiro, PhDLaboratorio de Fisiología y Farmacología de la Reproducción
CEFYBO, Facultad de Medicina (CONICET – UBA)[email protected]
Prostaglandinas y
Fármacos anti-inflamatorios
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NOXAACTIVACIÓN DE LA
RESPUESTA INMUNE INNATA
REMOCIÓN DE LA INFECCIÓN Y ACTIVACIÓN DE LA RESPUESTA
ADAPTATIVA
INFLAMACIÓN LOCALIZADA
INFLAMACIÓN SISTÉMICA
RESPUESTA AMPLIFICADA Y DESREGULADA
• Infecciones microbianas.
• Agentes físicos ej. trauma, luz UV, radiaciones ionizantes, quemaduras, congelamiento.
• Agentes químicos ej. sust. químicas corrosivas.
• Necrosis tisular x ej. ocasionada por hipoxia
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RESPUESTA AMPLIFICADA Y DESREGULADA
SEPSISSHOCK SEPTICO
ALERGIASASMA
ARTRITIS REUMATOIDEAAUTOINMUNES
FARMACOS ANTI-INFLAMATORIOS / INMUNOSUPRESORES
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Mediadores de la inflamación
Moléculas mediadoras
TNF-αIL-1βIFN-γIL-6IL-8HMGB1PAFNOSp reactivas de O2
Prostaglandinas E2 y F2α
Pro - inflamatorias
Anti - inflamatoriasIL-10IL-4TGF-βIL-13GCReceptores sbProstaglandina J2
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¿Qué son las prostaglandinas (PGs)?
- Son moléculas de 20 C.
- Se sintetizan a partir del ácido araquidónico (20:4)→ hormonas de origen lipídico
- Deriva de la dieta o se sintetiza a partir del ácidolinoleico (18:2 → presente en los aceites vegetales).- Se absorbe en el intestino.- Circula unido a la albúmina.- En la membrana plasmática de las células seesterifica en fosfolípidos: PC, PE, PI.
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Libe
raci
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el A
A de
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embr
ana
DG lipasa
DG lipasa
Fosfolipasa C
Fosfolipasa Cespecífica
DG QuinasaPi
PLA2+Ca
liso PL
Ácido Fosfatídico(PA)
Fosfolipasa A2
Mono-acil-glicerol
CH2OOC--R1
R2 -COO--C-H O CH2O---P-O--R3 O
ÁCIDO ARAQUIDÓNICO(AA)
+
Diacilglicerol (DG)
1
20
COOH
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Rut
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ació
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l AA
AA
ciclooxigenasa-peroxidasa
endoperóxidos
prostaglandinas tromboxanos
vía
met
aból
ica
cícl
ica
lipoxigenasas epoxigenasas
leucotrienos lipoxinas HPETES
hidroxiácidos hidroperóx. conj. hidroxiác. conj.
vía metabólica lineal
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COX-1 COX-2
• Su expresión es constitutiva.• Está presente en todas las células salvoeritrocitos.
• En la mayoría de los casos es induciblepor citoquinas, hormonas, factores decrecimiento y moléculas séricas.• Su expresión es constitutiva ppalmenteen cerebro, riñón, vesículas seminales,útero. En menor cantidad en pulmón ymembranas fetales.
• Participa en los procesos relacionadoscon el funcionamiento y la homeostasisdel organismo y con la protección de lasmucosas.
• Participa en procesos de tipoinflamatorio.
• Ante estímulos específicos, su actividady expresión puede aumentar de 2 a 3veces.
• Su actividad y expresión aumenta entre20 y 80 veces.
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• Síntesis de prostaglandinas con función anti-inflamatoria.
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Prostaglandinas
AA libre en citosol
Metabolitos
Enzimas metabolizantes
Acción sobretejidos blanco
Receptores
COX-I
COX-II
Sín
tesi
s y
met
abol
ism
o de
PG
s
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Mecanismo de acción de las PGs
Receptores de membrana
Receptoresintracelulares
PPARγ↓
mecanismos genómicos
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Met
abol
ism
o de
PG
sPGE2 PGF2α
15-ceto-PGs
15-OH-PGDH
13,14-dihidro-15-ceto-PGs
13,14-PG reductasa
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Características de las PGs
- Tienen acción evanescente: son metabolizadas rápidamente aproductos inactivos en el tejido que se producen (no circulan en sangreen altas concentraciones).
- No se encuentran almacenadas ni preformadas: se producen dentrodel minuto posterior a la llegada del estímulo.
- Son autacoides: actúan localmente sobre el tejido que las produce oen las inmediaciones del mismo.
- Actúan como mediadores fisiológicos o producen respuestasfarmacológicas.
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1.- Síntesis de PGs está aumentada en los sitios inflamatorios.
2.- Inyección intradérmica de PGs produce cambios patológicos muysimilares a los de un proceso inflamatorio natural.
3.- PGE2 y PGI2 promueven edema e infiltración leucocitaria.
4.- LTs y PGs son los mayores contribuyentes a los sintomas deinflamación.
5.- Bloqueo de la ciclooxigenasa con aspirina u otros anti-inflamatorios alivia o mejora la inflamación.
Evidencias experimentales
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Evo
luci
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infla
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Agresión por agentes infecciosos
bazo
PMN
-quimiotaxis-fagocitosis-O2
-eliminación del agente-eliminación del detritus
LTs
-vasodilatación-permeabilidad vascular
PGs
vasosmacrófagos
-IFN-γ, TNF-α, TGF-β1, MHC-II-adhesión
↑ respuesta inmune inespecífica
-fiebre-dolor
proteínas de fase aguda
linfocitos Th
respuesta inmune específica Th1/Th2
citoquinas
PGs
TXs
Producción de mediadores inflamatorios
¿Cómo participan los eicosanoides de la inflamación?
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PGD2
15-deoxi-delta 12, 14 PGJ2Prostaglandina anti-inflamatoria
PPAR-γ
+• infiltración leucocitaria• secreción de citoquinas proinflamatorias• inducción de iNOS• inducción de COX-2• activación de NF-kB
-
Síntesis y efecto anti-inflamatorio de la PGD2
+
• Alquilación de proteínas proinflamatorias• unión a grupos SH
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COX-3 PGs anti-inflamatorias PGD2
COX-3 y PGD2
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Acidos grasos esenciales como anti-inflamatorios
AA (20:4)
• PGJ2 • LXA4• LXB4
• Se biosintetizan en los exudados inflamatorios durante la resolución dela inflamación.• Neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, células endoteliales.
AA: acido araquidonicoEPA: acido eicosapentaenoicoDHA: acido docosahexaenoico
EPA (20:5)
• Resolvinas
DHA (22:6)
• Protectinas
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Efe
cto
anti-
infla
mat
orio
de
las
LXs
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Efe
cto
anti-
infla
mat
orio
de
las
LXs
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1er etapaeicosanoides pro-inflamatorios
2da etapaeicosanoides anti-inflamatorios
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Resolvinas: Modelo de peritonitis murina inducida in vivo con zimozán
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in vivo
in vitro
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Blancos farmacológicos en la vía de las PGs
PLA2Liberación
COXBiosíntesis
PGDH
Catabolismo
Membrana
AA
PGs
AA
MetabolitosReceptores
Acción Biológica
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Isoformas de la COX COX-1 COX-2
GC:dexametasona, cortisona
No tienen efecto Inhiben proceso transcripcional y post-
transcripcional
AINEs clásicos:aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam
Inhibición Inhibición
NS-398 (30 ng/ml)Meloxicam (10-7_10-9)Nimesulide
No tienen efecto Inhibición selectivaMeloxicam: IC50 = 3 – 77Nimesulide: IC50 = 5 – 16
COXIBs:celecoxib, rofecoxib
No tienen efecto Inhibición selectivaCelecoxib: IC50 < 300
Rofecoxib: IC50 < 800
Mecanismo de acción de los anti-inflamatorios
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AINEs: anti-inflamatorios no esteroideos
- Son un grupo de fármacos con una alta variabilidad en su estructuraquímica → ejercen su efecto con diferente potencia.
- Antiplaquetarios, anticoagulantes, anti-inflamatorios, analgésicos,antipiréticos.
Aspirina: es el prototipo de este grupo
Es la más usada y es el fármaco de referencia cuando se estudian otros fármacos anti-inflamatorios
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FC de la aspirina
- ADMINISTRACIÓN Y DISTRIBUCIÓN → los salicilatos puedenabsorberse a través de la piel. Luego de la administración oral, seabsorben en forma pasiva en el estómago e intestino delgado. Puedenatravesar BHE y placenta.
- DOSIS → ↓ dosis: efectos antipiréticos, analgésicos.→ ↑ dosis: efectos anti-inflamatorios.
- ELIMINACIÓN → se metaboliza a ácido salicílico → es convertido en elhígado a compuestos más solubles por reacciones de conjugación.Luego se elimina con la orina a través del riñón.
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FD de la aspirina
- ACCIÓN ANTI-INFLAMATORIA → inhibe COX-2 en periferia → ↓ síntesis de PGs enlos sitios donde se produce el foco inflamatorio.
- ACCIÓN ANALGÉSICA → inhibe COX-1 en SNC y COX-2 en periferia → ↓ síntesisPGE2 → se postula que esta PG aumenta la sensibilidad de las terminales nerviosas ala acción de la bradiquinina, la histamina y otros mediadores liberados localmente en elfoco de la inflamación ↔ ↓ sensación de dolor.
- ACCIÓN ANTIPIRÉTICA → inhibe COX-2 en HT → ↓ PGE2 en HT.
- Pulmón → aumenta la ventilación alveolar.- Sistema digestivo → úlceras GI.- Plaquetas → efecto antiplaquetario y anticoagulante.- Riñón → retención de sodio y agua.
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Mecanismo de acción de la aspirina
• Aspirina → ácido acetilsalicílico → inactivairreversiblemente las COXs (los otros AINEs inhiben lasCOXs de manera reversible) → importante en su efectoanti-plaquetario.
• Es rápidamente deacetilada → esterasas que seencuentran en los tejidos y en la sangre → ácidosalicílico → inhibe reversiblemente las COXs →relevante en acciones anti-inflamatorias, antipiréticas yanalgésicas.
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Efectos adversos de la aspirina• Daño renal → inhibición de COX-1 y COX-2 → fallas agudas y crónicas → edema,hipertensión, hipercalemia, hiponatremia, resistencia a diuréticos.
• Sindrome de Reye → falla hepática, hipertensión endocraneana, degeneracióngrasa en diversos órganos.
• Broncoespasmo y episodios de pseudohipersensibilidad hasta verdaderahipersensibilidad → Se desencadena por la inhibición de COX-1 de eosinofilos y
mastocitos→ ↑↑↑ leucotrienos.→ Síntomas: rinitis, conjuntivitis, espasmo laríngeo e incluso asma.→ Ocurre 3% de la población gral y 10% de los asmáticos.→ Gralmente aparece 30 min luego de la dosis; a veces 3 h después.
• Embarazo → a altas dosis puede producir el cierre del ductus arteriosus,hipertensión portal en el recién nacido, hemorragias endocraneanas por efectoanticoagulante.
• Daño gastrointestinal.
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• ácido acetilsalicílico → ácido salicílico: en hígado sufre reacciones de conjugacióny es eliminado por el riñón.
La Ve es de primer orden y hay una rápida eliminaciónpor el riñón (t½ ≈ 3 h).
Se satura el mtb hepático y la Ve pasa a ser de ordencero (t½ ≈ 15 h).
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¿Por qué se buscaron los inhibidores de COX-2?
- Entre el 15 – 20 % de los pacientes que consumen aspirina presentan intolerancialuego de un período prolongado de ingesta.
- La FDA estimó que 2 – 4 % de los pacientes tratados durante un año desarrollarán unaúlcera.
- Estos efectos son más pronunciados en pacientes mayores de 60 años.
- La muerte por úlceras GI desarrolladas luego deconsumir aspirina u otros AINEs es una de lascausas ppales de muerte.
New England Journal of Medicine 340:1888 (1999)
- 1990 → se descubre que la COX son dosisoformas distintas → una constitutiva y otrainducible → se pueden inhibir diferencialmente!!!
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Toxicidad GI → inhibición COX-1 en estómago
(-) (-)
AINEs
Sitio de inflamación
Tejidos normales-P
GI 2:
inhi
bela
secr
esió
nde
ácid
osgá
stric
os.
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Inhibidores selectivosde COX-2
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mPGES-1: un nuevo blanco farmacológico
artritis reumatoidea
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Muchas gracias!!!