Propiedades Inmunomoduladoras y Antitumorales de...
Transcript of Propiedades Inmunomoduladoras y Antitumorales de...
Propiedades Propiedades IInmunomoduladorasnmunomoduladoras y y Antitumorales de Compuestos Antitumorales de Compuestos SSintintééticosticos
NoNo--PeptPeptíídicosdicos
Dr. Ricardo GDr. Ricardo Góómezmez
Importancia de la Investigación Importancia de la Investigación de la Industria Farmacéutica de la Industria Farmacéutica
SIDA: más de 42 millones en el mundoSIDA: más de 42 millones en el mundo
RotavirusRotavirus: En México causa 2,200 muertes infantiles cada : En México causa 2,200 muertes infantiles cada año.año.
Dolor: En EU 50 millones de pacientes con dolor crónicoDolor: En EU 50 millones de pacientes con dolor crónico
Hepatitis B: 350 millones tienen infección crónica y Hepatitis B: 350 millones tienen infección crónica y riesgos de cáncer.riesgos de cáncer.
Herpes Genital: 1 de 3 lo van a padecerHerpes Genital: 1 de 3 lo van a padecer
Paludismo: 500 millones de infecciones al año. Tres Paludismo: 500 millones de infecciones al año. Tres millones de muertosmillones de muertos
Cáncer de CUCáncer de CU--VPH: Causa cada 4,000 muertes en VPH: Causa cada 4,000 muertes en México.México.
Disminución de la Mortalidad por Enfermedades Tratadas con Medicamentos
1965-96
Disminución de la Mortalidad por Disminución de la Mortalidad por Enfermedades Tratadas con Medicamentos Enfermedades Tratadas con Medicamentos
19651965--9696
% Disminución en Mortalidad Ajustado por EdadFuente: PhRMA, 1998, based on Boston Consulting Group, 1993, and U.S. National Center
for Health Statistics, 1998
Enfermedad Tratamiento
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Fiebre Reumática yCardiopatía Reumática
Aterosclerosis
Úlcera de Estómagoy Duodeno
Cardiopatía Isquémica
Enfisema
Hipertensión
Antibióticos
HMG-CA I, bloqueadores beta, nitratos, CCB
Bloqueadores H2, inhibidores bomba de protones
Inhibidores ECA, bloq. beta, nitratos, CCB
Anti-inflamatorios, broncodilatadores
Anti-hipertensivos,diuréticos
83%
74%
72%
62%
57%
21%
Perfil de Investigación de Alto-RiesgoPerfil de Investigación de AltoPerfil de Investigación de Alto--RiesgoRiesgo
Síntesis Química
5000 moléculas
500
Pruebas en Preparaciones
de Órganos
250
Pruebas enAnimales
5
EstudiosClínicos
en Humanos
1 molécula
Aprobadopor la FDA
Fuente: U.S. Food and Drug Administration and Center for Medicines Research, U.K.
Tiempo Total del Desarrollo de Fármacos desde su Síntesis hasta su
Aprobación
Tiempo Total del Desarrollo de Tiempo Total del Desarrollo de Fármacos desde su Síntesis hasta su Fármacos desde su Síntesis hasta su
AprobaciónAprobaciónAños
1960s 1970s 1980s 1990–2002
Fase Pre-Clínica
3.2 5.1 5.9 6.0
Fase Clínica
2.5
4.45.5 6.7
Fase Aprobación
2.4
2.12.8 2.2
14.9
8.1
11.6
14.2
Fuente: Tufts Center for the Study of Drug Development, 1998, PhRMA annual survey, 2003.
Costo del Desarrollo de Fármacos
Costo del Desarrollo de Costo del Desarrollo de FármacosFármacos
$ millones dólares
115
1970s
359
1980s
500 -800
1990 -2001Fuente: (1) Congress of the United States, Office of Technology Assessment (OTA), PharmaceuticalR&D: Costs, Risks and Rewards, Febrero, 1993. (2) Boston Consulting Group, Sustaining Innovation in U.S. Pharmaceuticals: Intellectual Property Protection and the Role of Patents, Enero, 1996, PhRMA annualsurvey, 2003.
Desarrollo de Resistencia a:
Antibióticos
Agentes antitumorales
Desarrollo de Resistencia a:Desarrollo de Resistencia a:
AntibióticosAntibióticos
Agentes antitumoralesAgentes antitumorales
Productos Naturales:
Plantas
Alimentos
Microorganismos
Productos Sintéticos
Productos Naturales:Productos Naturales:
PlantasPlantas
AlimentosAlimentos
MicroorganismosMicroorganismos
Productos SintéticosProductos Sintéticos
DROGAS DE ABUSODROGAS DE ABUSO
MorfinaMorfina
HeroHeroíínana
CocaCocaíínana
AnfetaminasAnfetaminas
AlucinAlucinóógenosgenos
¿¿ DROGAS DE ABUSO EN DROGAS DE ABUSO EN ALIMENTOS ?ALIMENTOS ?
• Bebida no alcohólica con semillas de opio “Naughty Boy”, se vende en in Victoria, Queensland, Tasmania and WesternAustralia.
• La bebida, que contiene semillas de opio maceradas (como relajante) y cafeína, causó mucha controversia cuando se lanzóal mercado en Abril.
• Algunos políticos querían prohibirla.
“Opium pop a legal hit”
By Miranda WoodDecember 21, 2003The Sun-Herald
Vino de coca como relajante
La dosis que se indica al reverso dice: un vaso de vino lleno inmediatamente después de cada comida”. A los niños se les debe administrar en proporción……
La heroína se desarrolló comercialmente por la compañía BayerPharmaceutical….
…… y se lanzó al mercado en 1900 para varios usos medicinales incluyendo la supresión de la tos.
El jarabe relajante de la señora Winslow era indispensable para ayudar a las madres y al personal que cuidaba niños.
Contenía un grano (65 mg) de morfina por onza, y en realidad calmaba a los niños inquietos. También relajaba a las madres después de un día pesado de trabajo. Se promocionaba en libros de cocina, calendarios y tarjetas de intercambio (trading cards) como la que se mustra aquí.
EstructuraEstructura químicaquímica dedela la MorfinaMorfina
Alcaloide (cinco anillos) Alcaloide (cinco anillos) Puente de oxígeno en posición 4,5 Puente de oxígeno en posición 4,5 Tres anillos principalesTres anillos principalesGrupos Grupos fenólicosfenólicos en posición 3,6 en posición 3,6 Nitrógeno en posición 16. Su cambio por un grupo Nitrógeno en posición 16. Su cambio por un grupo alkiloalkilo lo lo convierte en convierte en naloxonanaloxona (de agonista a antagonista)(de agonista a antagonista)Su diSu di--acetilaciónacetilación, lo convierte en heroína, lo convierte en heroína
HeroHeroíínanaMorfinaMorfina
¿¿ QuQuéé relacirelacióónn tienentienen loslos opioidesopioides
con el con el estrestrééss ??
MorfinaMorfina
AlivioAlivio del dolordel dolor
InmunosupresiInmunosupresióónn
ACABO DE RECIBIR MI EXÁMEN…NO QUIERO NI VER…
ESPERO QUE NO HAYA REPROBADO…
DICEN QUE REPROBAR PODRÍA SUPRIMIR AL SISTEMA INMUNE Y ALTERAR EL EQUILIBRIO QUÍMICO DEL CUERPO……
LO SIENTOCUERPO…
Estrés/OpioidesEstrés/Opioides
INMUNOMODULACIÓNINMUNOMODULACIÓN
IndirectoIndirecto
HPA (HPA (glucocorticoidesglucocorticoides))SNS (norSNS (nor--epinefrinaepinefrina))
Control HYP ARC AMG MTH HIP PAG0
20
40
60
80
100
120
**
Act
ivid
ad re
lativ
a de
las
célu
las
NK
Sitio de injección de morfina
Richard Richard WeberWeber, 1989, 1989.
Estrés/OpioidesEstrés/Opioides
INMUNOMODULACIÓNINMUNOMODULACIÓN
DirectoDirecto
linfocito
terminal nerviosa
Felten et al., 1992.
NCH3 HO
NHN
O
OH
NCH3 HO
O
OH
N
NR
1a, R = CH31b, R = C6H51c, R = OH1d, R = NH2
2.
MorfinanosMorfinanos
10 10 10 10 10 10 100
2
4
6
8
10
12+ Con A (2.5 µg/ml)
-5-6-7-8-9-10-11
Indi
ce d
e pr
olife
raci
ón
Morfinano (M)
Metilo Fenilo Hidroxilo Amino Pirazolo
ActivaciActivacióónn de de leucocitosleucocitos……
SNC 80
(+)-4-((alpha R)-alpha-((2S, 5R)-4-allyl-2, 5-dimethyl-1-piperazinyl)-3-methoxybenzyl)-N, N-diethyl-benzamide
Sal-Sal Sal-SNC 80 Con-Sal Con A-SNC800
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000 a
*
**
*
TNF-α
(U/m
l)
Sal-Sal Sal-SNC 80 Con-Sal Con A-SNC800
1
2
3
4
5 b * **
Nitr
itos
(nm
ol/p
ozo)
EstimulaciónEstimulación de de macrófagosmacrófagos de rata de rata ex vivoex vivo……
0 10 10 101200
1400
1600
1800
2000
**
-12 -9 -6
TNF-α
(pg/
ml)
SNC 80 (M)
Sin tratar
EstimulaciónEstimulación de de macrófagosmacrófagos humanoshumanos……
EstimulaciónEstimulación de de macrófagosmacrófagos humanoshumanos……
G3PDH (922pb)G3PDH (922pb)
TNFTNF--a (682 a (682 pbpb))
ILIL--1b (528 1b (528 pbpb))
ILIL--12 p40 (433 12 p40 (433 pbpb))
ILIL--6 (358 6 (358 pbpb))
ILIL--8 (300 8 (300 pbpb))
ILIL--10 (228 10 (228 pbpb))
Pos
itiv
e P
osit
ive
Cco
ntr
olC
con
trol
PB
MN
C (
PB
MN
C (
Un
trea
ted
Un
trea
ted )
)
PB
MN
C +
LP
S (1
0 P
BM
NC
+ L
PS
(10
ngng /
ml)
/
ml)
PB
MN
C +
SN
C
PB
MN
C +
SN
C 8
0 (
80 (
1010-- 99
M )
M )
PB
MN
C +
SN
C
PB
MN
C +
SN
C 8
0 80 (
10(10-- 88
M )
M )
PB
MN
C +
SN
C
PB
MN
C +
SN
C 8
0 80 (
10(10-- 77
M )
M )
-5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
0
20
40
60
80
100
a
Inyección Sin tratar SNC80 (2mg/kg) SNC80 (4mg/kg) Vehículo SNC80 (4mg/kg) S/T Control sin tratar S/T
% S
obre
vive
ncia
Días post administración del tumor
ActividadActividad antitumoralantitumoral vs. L5178Yvs. L5178Y--R…R…
Sin tratar SNC80 SNC80 0
2
4
6
8
10
12
14b
**
(2 mg/kg) (4 mg/kg)
Indi
ce p
rom
edio
de
peso
tum
oral
(mg
final
/mg
inic
ial)
H
N
N
CH3
H3C
H2N
O
OR
SNC 80, R=CH3BW373U86, R=H
H
N
N
CH3
H3C
H2N
O
OCH3
H
N
N
CH3
H3C
H2 N
O
SNC 162A
N
N
CH3
H3C
H2N
O
SNC 128A
H
SNC 67
H
N
N
CH3
H3 C
H2 N
O
SNC 243A
F
DescubrimientoDescubrimiento, , disediseññoo, y , y ssííntesisntesis de de nuevosnuevos opiodesopiodescon con propiedadespropiedades inmuoreguladorasinmuoreguladoras, y , y antitumoralesantitumorales
ColaboraciónColaboración internacionalinternacional paraparadesarrollardesarrollar nuevasnuevas drogasdrogas
inmunoterapéuticasinmunoterapéuticas
FacultadFacultad de de CienciasCiencias BiológicasBiológicasLab. Lab. InmunologíaInmunología y y VirologíaVirología
UANL Monterrey, MéxicoUANL Monterrey, MéxicoDr. Ricardo Dr. Ricardo GómezGómez FloresFlores
DraDra. Cristina . Cristina RodríguezRodríguez Padilla Padilla Dr. Reyes Dr. Reyes TamezTamez GuerraGuerra
Department of Biomedical and Department of Biomedical and Therapeutic SciencesTherapeutic SciencesUniversity of IllinoisUniversity of Illinois
College of Medicine at PeoriaCollege of Medicine at PeoriaDr. Richard J. WeberDr. Richard J. Weber
DESARROLLO DE DROGASDESARROLLO DE DROGAS
Kenner RiceKenner Rice--NIHNIH(SNC 80(SNC 80--d)d)
Ivy CarrollIvy CarrollRes. Triangle, NCRes. Triangle, NC
H H MosbergMosberg--U.MICHU.MICH(CGPM(CGPM--99--m)m)
Sam Sam AnanthanAnanthan--ALAL((naltrindolnaltrindol))
William DunnWilliam Dunn--UICUIC((morfinanosmorfinanos))
SÍNTESISSÍNTESIS
EstudiosEstudios de de uniónunión Analgesia y Analgesia y ToxicidadToxicidad