Prof.: Ubiracir F. Lima 1 Dr. UBIRACIR F. LIMA Vigilância Sanitária P&D Analítico Estabilidade de...

prof.: Ubiracir F. Lima 1

Dr. UBIRACIR F. LIMA

Vigilância Sanitária

P&D Analítico

Estabilidade de Formulações Farmacêuticas

prof.: Ubiracir F. Lima 2

Medicamento

AtivoAtivoDesi

nte

gra

nte

Desi

nte

gra

nte

Lubri

fica

nte

Lubri

fica

nte

Anti

oxid

ante

…A

nti

oxid

ante

…

Aglu

tin

an

teA

glu

tin

an

te

EspecificaçõesTécnicas

EspecificaçõesTécnicas

Eficácia terapêuticaSegurança

Eficácia terapêuticaSegurança

Processo ProdutivoTecnologia Farmacêutica

Pré Formulação:

- Idealizar formulação

- Identidade de ativo e excipientes

- Funcionalidade

- Características: moléculas; partículas;

- Compatibilidade

- Fornecedores

Pré Formulação:

- Idealizar formulação

- Identidade de ativo e excipientes

- Funcionalidade

- Características: moléculas; partículas;

- Compatibilidade

- FornecedoresL M Cabral

3 prof.: Ubiracir F. Lima

O que é ?O que é ?O que é ?O que é ?

Porque avaliar ?Porque avaliar ?Porque avaliar ?Porque avaliar ?

1.1. Estudo de EstabilidadeEstudo de Estabilidade1.1. Estudo de EstabilidadeEstudo de Estabilidade

1. Objetivo


Teor

(%)

Tempo (meses)

Lote A Lote BLote C

2 12 24

PRAZO DE VALIDADE DE FORMULAÇÕES

Eficácia

10%10%

Segurança

Perigo e R

isco


O que é estabilidade ?

resistência de uma dada formulação à alterações técnicas, durante o tempo em que se pretende comercializar o produto (dureza, dissolução, desagregação, viscosidade, e outros).

resistência de ativos e excipientes a sofrer alterações em sua estrutura (reações), durante o tempo em que se pretende comercializar o produto.

• Estabilidade farmacêutica• Estabilidade farmacêutica • Estabilidade química• Estabilidade química


Porque avaliar ?

• Parte da documentação necessária para registro e comercialização dos produtos (prazo de validade /AVISA)

• Suporte ao DT (validação das formulações desenvolvidas)

• Vigilância Sanitária – “conjunto de ações capazes de prevenir, reduzir ou eliminar riscos à saúde...”

(Lei 8080/90)

Um medicamento é capaz de causar risco à saúde?Um medicamento é capaz de causar risco à saúde?


• Encontro da Associação de Medicamentos

Parenterais – Filadélfia, 1968.

“O Conceito de Data de Expiração de Medicamentos”

Ernest G. Wollish, Bull Parenter Drug Assoc. 1969, 23(1), p. 45-52.

Hoffman-La Roche, Nutley, NJ.


Reação químicaReação química

Constituinte da embalagem x componente da formulação

Constituinte da embalagem x componente da formulação

O2, CO2O2, CO2

Nenhuma decomposiçãodeve resultar em reduçãoda segurança

Nenhuma decomposiçãodeve resultar em reduçãoda segurança

Tetraciclina anidrotetraciclina e epiteraciclina

Frimpter, A.W., JAMA, 1963,184, 111-3

Tetraciclina anidrotetraciclina e epiteraciclina

Frimpter, A.W., JAMA, 1963,184, 111-3

Danos renaisDanos renais

controle do tempo durante o qual ummedicamento se mantém sem perdersua potência declarada em rótulo;

controle do tempo durante o qual ummedicamento se mantém sem perdersua potência declarada em rótulo;

Método Analítico Indicadorde Estabilidade ?


Para uma empresa que tem como principal

interesse garantir que seus produtos não estão

alterados ou sendo vendidos em uma condição

potencialmente adulterada, uma política

conservadora , enfatizando principalmente

segurança e estabilidade, aparece como sendo

abordagem mais ética e prudente.


– Década de 50Década de 50 – Período de intensas descobertas e lançamentos de novos medicamentos

O uso da cinética química já parecia ser uma alternativa científica para a previsão do prazo de validade dos medicamentos.

• Por meio da ordem da reação de decomposição de substâncias químicas, em função da temperatura, pode-se calcular o tempo necessário para que ocorra uma redução de 10% do teor original.

• Este tempo é caracterizado como prazo de validade de um medicamento.

LimitaçãoLimitação – – este tipo de determinação somente pode ser feita para substâncias puras e dissolvidas em água.

(Moretto, L.D., Pharm. Technol., 3, 46-8, 1999)

2. Histórico2. Histórico


– T. HigushiT. Higushi, , J. Am. J. Am. Pharm. Assoc., Pharm. Assoc., 12, 707, 1953 –12, 707, 1953 –

• Determinação da cinética de degradação da solução do antibiótico Cloranfenicol, observando perda da atividade.

• Neste trabalho foi monitorada a velocidade de formação do íon cloreto (Cl-) em meio aquoso.

O2N

OH

NH

OHO

Cl

Cl hidrólise

O2N

OH

NH

OHO

OH

OH + 2 Cl2 Ag

2 AgCl (s)

Primeiros trabalhos


Estabilidade Estabilidade históricohistórico

– E.R. Garret,E.R. Garret, J. Am. J. Am. Pharm. Assoc., Pharm. Assoc., 12, 684, 1959 –12, 684, 1959 –

• Estudo dos produtos, e mecanismos, da degradação pirolítica do Anidrido de Aspirina.

-Estudos em 40 oC, 50 oC, 60 oC, 70 oC e 4oC

-Material de embalagem - contato com a substância ativa

-Umidade residual

-IV – 1700 – 1800 cm-1 ( região de carbonila)

OAc

O

O O OAc

pirólise

OAc

O

O

CO2H

+

OH

O

+

O

O

O O O

AcO OAc


. Até 1984Até 1984

metodologias próprias,reunião de dados einformações na documentaçãode registro

metodologias próprias,reunião de dados einformações na documentaçãode registro

ComércioComércio

internacional internacional

ComércioComércio

internacional internacional

Reconhecimento das zonas climáticas Reconhecimento das zonas climáticas

Estímulo nas autoridades da saúde e entidades do setor industrial farmacêutico, a buscar uma racionalização na coleta de dados para compor os documentos necessários para registro, dentre os quais o da estabilidade.

Estímulo nas autoridades da saúde e entidades do setor industrial farmacêutico, a buscar uma racionalização na coleta de dados para compor os documentos necessários para registro, dentre os quais o da estabilidade.

GlobalizaçãoGlobalizaçãoRacionalização da produçãoRacionalização da produção

princípios técnicos e científicossem interferências de atos regulatórios

princípios técnicos e científicossem interferências de atos regulatórios

Processo de especializaçãodas unidades produtivas

Processo de especializaçãodas unidades produtivas


.•Década de 80 – surgimento de alguns regulamentos utilizados para a previsão do prazo de validade de fármacos e medicamentos.

•Década de 80 – surgimento de alguns regulamentos utilizados para a previsão do prazo de validade de fármacos e medicamentos.

Multiplicidadede documentos

Multiplicidadede documentos

ampliar o conhecimento sobrea complexidade do assunto

confusão nos profissionaisenvolvidos:

confusão nos profissionaisenvolvidos:

atividades técnicas,atividades técnicas, preparação de documentospreparação de documentos encarregados na avaliaçãode documentação de registro

encarregados na avaliaçãode documentação de registro


PAÍSPAÍS GUIDELINE GUIDELINE ANO DE INTRODUÇÃOANO DE INTRODUÇÃO

• JapãoJapão Standards for Stability Testing of New Drugs 1980 (1984)

• UKUK Guidance Notes on Applications for Products Licenses 1984

• USAUSA Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs and Biologicals

1987

• UEUE Stability Testing on Active Ingredients and Finished Products 1988

Singh, S., Pharma. Technol., 68-88, 1999


.

HarmonizaçãoJapão, USA e EU.

“Brasil”

HarmonizaçãoJapão, USA e EU.

“Brasil”

1991 – First InternationalConference on Harmonization(ICH1)

1991 – First InternationalConference on Harmonization(ICH1)

2004 – ANVISA – RE 3982004 – ANVISA – RE 398


1999 - Resolução 391/991999 - Resolução 391/99 1996 - Resolução GMC Nº 53/961996 - Resolução GMC Nº 53/96

Década de 90Década de 90

2003 - Stability Testing of New Drug Substances and Products – ICH (R2)

2003 - Stability Testing of New Drug Substances and Products – ICH (R2)

1991 – New Trends and Requirements – An InternationalSymposium for the EU, USA and Japan.

1991 – New Trends and Requirements – An InternationalSymposium for the EU, USA and Japan.

1993 – Stability Testing ofNew Drug Substances andProducts – (ICH2)

1993 – Stability Testing ofNew Drug Substances andProducts – (ICH2)



. RDC nº 210, de 04 de agosto de 2003 –REGULAMENTO TÉCNICO DAS BOAS PRÁTICASPARA A FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTOS

1.3 O fabricante é responsável pela qualidade dos medicamentos por ele fabricados,

assegurando que estes são adequados aos fins aos quais se destinam,

cumprem com os requisitos estabelecidos em seu registro e não colocam os

pacientes em risco por apresentar segurança, qualidade ou eficácia inadequadas....

10.1.4 Todo o pessoal deve conhecer os princípios das BPF

e receber treinamento inicial e contínuo...

Todo o pessoal deve ser motivado a apoiar a empresa na manutenção

dos padrões de qualidade.


• 16.6 Estudo de estabilidade16.6 Estudo de estabilidade

• 16.6.1 O Controle de qualidade deve avaliar a qualidade e a estabilidade dos produtos terminados e, quando necessário, das matérias-primas, dos produtos intermediários e a granel.

• 16.6.2 O Controle de qualidade deve fixar as datas de vencimento e as especificações quanto ao prazo de validade, tendo como base os ensaios de estabilidade realizados de acordo com as condições de armazenamento (RE 398).


.

16.6.3 Deve ser desenvolvido e Implementado um programa escrito de estudo de estabilidade, incluindo os seguintes elementos:

(a) descrição completa do produto envolvido no estudo;(a) descrição completa do produto envolvido no estudo;

b) todos os parâmetros dos métodos e dos ensaios, que devemdescrever os procedimentos dos ensaios de potência, de purezae as características físicas, bem como as evidências documentadasde que os ensaios realizados são indicadores da estabilidadedo produto;

b) todos os parâmetros dos métodos e dos ensaios, que devemdescrever os procedimentos dos ensaios de potência, de purezae as características físicas, bem como as evidências documentadasde que os ensaios realizados são indicadores da estabilidadedo produto;

(c) previsão quanto a inclusão de um número suficiente de lotes;(c) previsão quanto a inclusão de um número suficiente de lotes;

(d) cronograma de ensaio paracada produto;(d) cronograma de ensaio paracada produto;

(e) instruções sobre condiçõesespeciais de armazenamento;(e) instruções sobre condiçõesespeciais de armazenamento;

(f) instruções quanto à retençãoadequada de amostras; e(f) instruções quanto à retençãoadequada de amostras; e(g) um resumo de todos os dados obtidos,

incluindo a avaliação e as conclusões do estudo.(g) um resumo de todos os dados obtidos,incluindo a avaliação e as conclusões do estudo.

16.6.4 A estabilidade de um produto deve ser determinada antes dacomercialização e deve ser repetidos após quaisquer mudanças significativas nos processos de produção, equipamentos, materiais de embalagem, etc.

16.6.4 A estabilidade de um produto deve ser determinada antes dacomercialização e deve ser repetidos após quaisquer mudanças significativas nos processos de produção, equipamentos, materiais de embalagem, etc.


. GMP – Gerenciamento administrativoGMP – Gerenciamento administrativo

AmostrasAmostras

quantidade suficiente paracobrir todos os testes

quantidade suficiente paracobrir todos os testes

DocumentaçãoDocumentação

sistema de alertapara data de testes

sistema de alertapara data de testes

armazenamento de resultadosanalíticos e históricos

armazenamento de resultadosanalíticos e históricos

Espaço físico nascâmaras climáticas

Espaço físico nascâmaras climáticas


Amostras

Metil Dopa 500mg ( blister Alu- Alu c/ 6 comp.)

40 °C / 75% UR 30 °C / 75 % UR 4 °C 1 0 2 3 3 6 6 12 24 36 4 análises 6 análises 2 análises (n cartuchos) (n cartuchos) (n cartuchos) Total de 12 análises

Parâmetros: Comprimidos Aspecto X Cor X Odor X Dureza 6 Desagregação 6 Dissolução 6 Teor 18 Total = 30 comprimidos / análise bister c/ 5 comp. – cartucho c/ 2 blisters 3 cartuchos / análise Para as câmaras: 3+2= 5 cartuchos (1,5 vezes o necessário) 12 análises = solicitar 60 cartuchos Analista: Data: Responsável: Data:


. GMP - Gerenciamento TécnicoGMP - Gerenciamento Técnico

Equipamentos

Volume efetivodimensionado

Volume efetivodimensionado

AnalistasAnalistas

QualificaçãoQualificação

Método analítico(Cromatografia)

Método analítico(Cromatografia)

ValidaçãoValidação

Treinamento /capacitação

Treinamento /capacitação

Exclusividade /histórico

Exclusividade /histórico


• Considerações GeraisConsiderações Gerais

• Reconhecimento das características da substância ativaReconhecimento das características da substância ativa.

– Reatividade dos grupamentos funcionais

– Elucidação dos produtos de decomposição (submeter amostras a condições favoráveis a formação)

– Avaliação toxicológica – Determinação de limites de especificação

• Desenvolvimento de metodologias analíticasDesenvolvimento de metodologias analíticas

– Métodos cromatográficos

– Validação das metodologias eleitas


– Produtos em lançamento – ANVISA

– Alteração na formulação

– Troca de fornecedores/fabricantes de matérias primas, especialmente do princípio ativo

– Alterações ou substituições de equipamentos que afetem a qualidade do produto

Pré-requisitos para realização de testes de Estabilidade.Pré-requisitos para realização de testes de Estabilidade.

25

– Trocas ou modificações nas instalações físicas e nos sistemas de apoio, crítico da área da produção

– Mudanças de tamanho de lotes;

– Trocas ou modificações dos procedimentos de manutenção e de limpeza dos equipamentos e da área de fabricação comprometidas com o produto;

– Modificações ou troca da embalagem primária e fechamento

– Troca de fornecedor de materiais da embalagem primária e fechamento sempre que modifiquem as características do material

26

– Reprocesso de produtos

– De forma periódica programada, como uma política de checagem da fabricação de um produto; ou os 3 primeiros lotes de produção de um produto novo ou de um processo padronizado e validado;

– Quando houver alterações relevantes no processo de fabricação.

– Follow-Up – FDA

• Uso de lote comparativoUso de lote comparativo


. 3. Estudo Racional da Estabilidade dos Fármacos3. Estudo Racional da Estabilidade dos Fármacos

PráticoPrático

Vivência no laboratório:DT + CQ

Vivência no laboratório:DT + CQ

Adaptação de relatosda literatura

Adaptação de relatosda literatura

CientíficoCientífico

Conhecimento dasPropriedades dos insumos

Conhecimento dasPropriedades dos insumos

Domínio da metodologiaanalítica empregada

Domínio da metodologiaanalítica empregada

Processo ágil e eficazProcesso ágil e eficaz


Estabilidade e as Propriedades FarmacêuticasEstabilidade e as Propriedades Farmacêuticas

O termo “estabilidade farmacêutica”, engloba O termo “estabilidade farmacêutica”, engloba vários conceitos. Foi primeiro aplicado à estabilidade vários conceitos. Foi primeiro aplicado à estabilidade química de um fármaco em uma formulação adequada.química de um fármaco em uma formulação adequada.

Entretanto a performance de um fármaco, quando Entretanto a performance de um fármaco, quando

formulado como um comprimido, cápsula, solução, formulado como um comprimido, cápsula, solução,

suspensão, não depende unicamente do conteúdo do suspensão, não depende unicamente do conteúdo do

fármaco, mas também, de suas propriedades fármaco, mas também, de suas propriedades

farmacêuticas (dureza, tempo de dissol., desag.).farmacêuticas (dureza, tempo de dissol., desag.).

Todos estes aspectos devem ser parte de um Todos estes aspectos devem ser parte de um programa de estabilidade.programa de estabilidade.


.

Testes FísicosTestes Físicos

SólidoSólido

Dissolução XBiodisponibilidade

Dissolução XBiodisponibilidade

Eficácia terapêuticaEficácia terapêutica

SoluçãoSolução Material precipitadoMaterial precipitado Queda no teor ?Queda no teor ?

Parenteral !Parenteral !

Sol. oralSol. oral

MercadoMercado

30

a) Soluções

Importantes fatores: Importantes fatores:

AparênciaAparência

Propriedades organolépticasPropriedades organolépticas

Para avaliação organoléptica é importante estabelecer um painel teste Para avaliação organoléptica é importante estabelecer um painel teste

Treinar mais que um analista para realização destes testes Treinar mais que um analista para realização destes testes

OdorOdor

capacidade orgânica (análise sensorial);capacidade orgânica (análise sensorial);

diferenças por pequenas sutilezasdiferenças por pequenas sutilezas

soluções diluídasde quinina

soluções diluídasde quinina


Sabor –

• um bom analista sensorial consegue duplicar seus resultados e lembrar-se de um sabor avaliado a 3 meses.

Descrição:

a) Grau de acidezb) Grau de salinidadec) Nível de sabord) Tipo de sabor

Aparência –• soluções, podem ter uma tendência à alteração na cor. Muitas

vezes não é possível, com sensibilidade analítica, estabelecer a fonte da coloração, nem o nível de substância que a causa.

Cromóforos / estado de oxidação de metais

• padrões de cores !


– Muitos processos de descoloração são de natureza oxidativa e catalisadas por íons metálicos.

– uso de antioxidantes.

• Acetilcisteína 0,5%

• Ác. Ascórbico 0,02 – 1%

• Ác. Cítrico (quelante) composição variável

• EDTA-Na 0,01 – 0,75%

Mendenhall (Drug. Dev. Ind. Pharm., 1984, 10, 1297)


• b) suspensões

Em regra geral: suspensões vão separar.

Velocidade de sedimentação

Volume de sedimentação

A composição da embalagem pode ser fator crítico na estabilidade das suspensões.


C) Sistemas semi-sólidos (pomadas, cremes e supositórios)

Fatores para checar em um programa de estabilidade de sistemas semi-sólidos:

a) Consistência

b) Viscosidade

c) Polimorfismo

Davis (Stability Testing of Drug Products - 1987)


• d) Comprimidos

– Propriedades físicas associadas:• dureza, desintegração, dissolução e aparência

Dureza

freqüentemente comprimidos se tornarão tanto moles quanto duros em pequenos espaços de tempo após a produção.

O amolecimento provém da expansão das “ligações” cruzadas adquiridas na etapa de compressão

O aumento na dureza é decorrente da cristalização de compostos solúveis em pequena quantidades de umidade absorvidas.


Desintegração e dissolução

Se um comprimido desintegra por virtude de um agente desintegrante que expande quando umidecido, então o fator mais importante é a velocidade com que o líquido desintegrante penetra no comprimido, o desintegra e permite que os ativos sejam solubilizados.

(Covreur, tese de doutoramento na Univ. Catholique de Louvrain – Belgica)

Etapa de adição do agente desintegrante.


Aparência

Trata-se de estabilidade a ser monitorada em função do tempo Muitas vezes é observado com descrição subjetiva.

métodos quantitativos

Ficha ou quadro de cores (Rothgang, 1974, Dtsc. Apoth. Ztg.)

Avaliação espectrofotmetrica ( Hammouda, 1971,

Pharmazie)

Fotografia (Armstrong, 1974, J. Pharm. Sci.)

Alteração na coloraçãoAparecimento de pontos escuros


4. Estabilidade e as Propriedades Químicas - Estruturas dos Fármacos

– Estabilidade -Estabilidade - Resistência a reações químicas, principalmente de ocorrência nos constituintes ativos das formulações.

– Objetivo: determinação de prazo de validade!

• Tempo em que se observa uma redução de 10% na potência declarada em rótulo.


• Moretto ( Pharm. Technol.- 1999)Moretto ( Pharm. Technol.- 1999)

O detentor do registro do medicamento é responsável pela O detentor do registro do medicamento é responsável pela manutenção das características especificadas perante o manutenção das características especificadas perante o órgão de vigilância sanitária e perante a sociedade.órgão de vigilância sanitária e perante a sociedade.

De acordo com os conceitos internacionais, um De acordo com os conceitos internacionais, um medicamento deve ser medicamento deve ser eficazeficaz e e seguroseguro, e ter as , e ter as características de qualidade conforme definido no registro.características de qualidade conforme definido no registro.


““Na natureza nada se Na natureza nada se perde e nada se cria.perde e nada se cria.

Tudo se transformaTudo se transforma””

Antoine Lavoisier (1743-1794) - Antoine Lavoisier (1743-1794) -

lei da conservação das massaslei da conservação das massas


.

Qualquer alteração na estrutura do fármaco pode reduzir sensivelmente a atividade terapêutica, bem como levar a efeitos indesejados.

vitamina C 1g 900 mg+ 100 mg

OO

HO OH

OH

OH

OCHO

HO OH

OO

+

ác ascórbico furfuralDL 50 = 65mg/Kg

ác. oxálicoDL 50 = 7500mg/Kg

OO

HO OH

OH

OH

OCHO

HO OH

OO

+

ác ascórbico furfuralDL 50 = 65mg/Kg

ác. oxálicoDL 50 = 7500mg/Kg


.FerramentasFerramentas

Porque as substânciasse transformamem outras ?

Porque as substânciasse transformamem outras ?

Processo de degradação

Como se processa essa transformação ?

Como se processa essa transformação ?

Fatores que afetam a estabilidade das formulações

Fatores que afetam a estabilidade das formulações

Ocorre o rompimento de algumas ligações e formação de novas !

Ocorre o rompimento de algumas ligações e formação de novas !

Estabilidade químicaEstabilidade química


• 4.1 - Química Orgânica – Fundamentos4.1 - Química Orgânica – Fundamentos

109,5°

C

2p2sp3

sp3

hibridização

E

1s

2s90°

C

2p

2s

1s

E

6C - 1s2 2s2 2p21H - 1s1

1s

E

109,5°

C

2p2sp3

sp3

hibridização

E

1s

2s90°

C

2p

2s

1s

E

6C - 1s2 2s2 2p21H - 1s1

1s

E

Estrutura atômicaEstrutura atômica

Parte da química que estuda os componentes de carbono.

C, H, N, OC, H, N, O

44

107°

2p2sp3

E

1s

2s

7N - 1s2 2s2 2p3

N O

8O - 1s2 2s2 2p4

2s

1s

E

2sp3

2p

105°


• Estrutura molecular – formação e quebra das ligaçõesEstrutura molecular – formação e quebra das ligações

a) Formação de ligações (pq se formam?)a) Formação de ligações (pq se formam?)

H H

H H

H H

Distância internuclearr = 0,74A

IV - repulsão nuclear

III - mais estável

II - há atração

I - não há atração

H HEH2

H H

H H

H H

Distância internuclearr = 0,74A

IV - repulsão nuclear

III - mais estável

II - há atração

I - não há atração

H HEH2

Níveis de EnergiaNíveis de Energia Preenchimento orbitaisPreenchimento orbitais


.CH4CH4

.C

.

. .. H.H.

+ 3 . ..C

.... H

H

HH

109,5osp3 s

sp3 - s

.C

.

. .. H.H.

+ 3 . ..C

.... H

H

HH

109,5osp3 s

sp3 - s


C

H

HC

H

H2s

1s

E

2sp2

2p

hibridização sp2C C

H

H

H

H120°

C120°

90°

p

sp2

C

H

HC

H

HC C

H H

H H

sp2-sp2

p-p

H2C=CH2


8O

p-p sp2-sp2

C OH

HO

H

H

C

C OH

Hhibridização sp2

2p2sp2

E

1s

2s

H2C=O


bb) Rompimento de ligações) Rompimento de ligações (pq se rompem?)(pq se rompem?)

Lig. π p-p = 63 Kcal/mol

Lig. σ sp2-sp2 = 83 Kcal/mol



HH22C=CHC=CH22HH22C=CHC=CH22

A ligação π é 13% mais fraca que a lig.

Um alceno será mais reativo que um alcano !


.

HH22C=OC=OHH22C=OC=OLig. π p-p = 82 Kcal/mol




Nesta carbonila, a ligação π é 9% mais fraca que a lig.

A carbonila será mais reativa frente a um álcool !A carbonila será mais reativa frente a um álcool !


Estabilidade Estabilidade químicaquímica

– Polaridade da LigaçãoPolaridade da Ligação

• Ligação covalenteLigação covalente - há compartilhamento de elétrons

• EletronegatividadeEletronegatividade - capacidade de um átomo atrair elétrons

H = 2,1 C = 2,5 N = 3,0 O = 3,5



• Exemplos: Exemplos: ApolarApolar PolarPolar

– Esta polarização das ligações resulta em deficiência eletrônica no carbono da carbonila, conferindo maior reatividade a esta função!

H H C H

O O

C C

C O

C O



C O

R

R

OH

B

OB

O

O

HOR+H OR

O B

H

OH

B

H H

OH

B

B

H H

O


RO

RR OH R OH+

hidr.R

OR

R OH R OH+hidr.

R OHR H

Ooxid.

R OHR H

Ooxid.

R R

OH

R R

Ooxid.

R R

OH

R R

Ooxid.

álcoolálcool

•4.2- Funções orgânicas sensíveis à degradação4.2- Funções orgânicas sensíveis à degradação

éteréter

aldeídoaldeído R H

O

R OH

Ooxid.

R H

O

R OH

Ooxid.


ésteréster

lactonalactona

amidaamida

H - αH - α

hidr.O

O

nOH

OHO n

hidr.O

O

nOH

OHO n

R OR

Ohidr.

+ R OHR OH

O

R OR

Ohidr.

+ R OHR OH

O

R NR2

Ohidr.

R OH

O

+ HNR2

R

O

R

R

O

R

R

O

R

+R

O

R

R

O

R

R

O

R

+


O

NHH

O

O

HO

NN

H2N

O H2N NH2

O

N

N

H

N

O

H

HO

N

OH

S

N

O

O

O

HO

HOHO

O OH

OH

H2N

O

HO

H

O O

Bleomicina (carciomas)Bleomicina (carciomas)


• 5. Reações que causam 5. Reações que causam degradaçãodegradação

Para antecipar os problemas de estabilidade, deve-se ser capaz deidentificar as potenciais reações e estimar a reatividade dos fármacosPara antecipar os problemas de estabilidade, deve-se ser capaz deidentificar as potenciais reações e estimar a reatividade dos fármacos

Variedade de compostos utilizados como fármacosVariedade de compostos utilizados como fármacos

diversidade estruturaldiversidade estrutural

Diversidade nas espécies de reações de decomposição são possíveis.

Diversidade nas espécies de reações de decomposição são possíveis.

Grupamentos funcionaisGrupamentos funcionais


• Apesar de um grande número de reações levarem à degradação, a sua maioria pode ser classificada como reações de HIDRÓLISE e OXIDAÇÃO.

grupos funcionais comuns nos fármacos grupos funcionais comuns nos fármacos

ocorrência natural de umidade e oxigênio ocorrência natural de umidade e oxigênio


– 5.1 – Hidrólise5.1 – Hidrólise

• São reações que envolvem adição de uma molécula de

água resultando em clivagem do fármaco.

• Exemplos farmacêuticos de substâncias que degradam por hidrólise incluem ésteres como a Aspirina, amidas como o Cloranfenicol, lactamas como as Penicililnas e outros.

a)

CO2H

O

O

CO2H

OHhidrólise

HO

H

OH

O

ác. acetil salicílico ác. salicílico ác. acético

+


cloranfenicol

O2N

OHNH

OH

Cl

Cl

O

O

H

H

hidrólise

O2N

OHNH

OH

H

HO

Cl

ClO

+

b)


c)

+N

S

O OH

CO2H

H

HN

HOH

O

NH2

hidrólise

H

OH

NH

ON

S

O OH

CO2H

H

NH2

NH

N

S

O

CO2HO

NH2

hidrólise

benzil penicilinaác. benzil penicilinóico

HOH

NH

ON

S

O OH

CO2H

H

NH2


– 5.2 – Oxidação5.2 – Oxidação

O termo oxidação é aplicado a reações em que um ou mais átomos eletropositivos, radicais ou elétrons são perdidos, ou quando um ou mais átomos eletronegativos ou radicais são ganhos.

Redução

Oxidação

+ 4+ 20- 2- 4

C

O

OH

COH

O

HC

H

O

C

OH

H H

H

C

H

H H

H


Reação Reação redoxredox

Em certas formulações, pode-se prever a reatividade de uma substância frente a este processo de oxidação através de seu potencial padrão de oxidação εo.

Transferência reversível de elétronssem adição ou remoção de O2.

Transferência reversível de elétronssem adição ou remoção de O2.


• Em solução aquosa de ác. Ascórbico (ε0 = +0,14v) e adrenalina (ε0 = +0,52v), ocorre oxidação do ácido.

OO

HO OH

OHOH

ác. ascórbico

ox.

red.

OO

O OH

OHOH

HO

HONHMe

OH

red.

ox. O

ONHMe

OH

v

v


• auto-oxidaçãoauto-oxidação

– Trata-se de uma reação irreversível em que uma substância torna-se oxidada na presença de oxigênio atmosférico.

Na fabricação e estocagem de produtos farmacêuticos,auto-oxidações são mais comuns que reações redox.

Na fabricação e estocagem de produtos farmacêuticos,auto-oxidações são mais comuns que reações redox.

Radicais livresRadicais livres


O Oh

R H +

O O

O O R O O H

R O O H R H+ R O H R O R H O H2 ++

O2HO

h

OH

+

limoneno 58% 42%


• 5.3 – Isomerização geométrica e óptica5.3 – Isomerização geométrica e óptica

– Neste processo de isomerização há conversão de uma substância no seu isômero.

IsômeroIsômero – são substâncias que possuem a mesmafórmula molecular, porém diferem estruturalmenteIsômeroIsômero – são substâncias que possuem a mesmafórmula molecular, porém diferem estruturalmente

ESTEREOQUÍMICAESTEREOQUÍMICA


• Isomeria geométricaIsomeria geométrica

• Esta conversão envolve troca na configuração relativa espacial de átomos ou grupos ligados a duplas ligações etilênicas, ou a compostos cíclicos.

Diferentes isômeros podem possuir diferentes potênciasou até diferentes propriedades no organismo !

Diferentes isômeros podem possuir diferentes potênciasou até diferentes propriedades no organismo !


• A forma mais ativa da Vitamina A possui configuração trans. Em solução aquosa, isomeriza para formar os isômeros menos ativos 6-cis e 2,6-di-cis.

OH

HO

OH

+

6-cis 2,6-di cisvitamina A

OH

HO

OH

+

6-cis 2,6-di cisvitamina A


• Isomeria ópticaIsomeria óptica

Envolve a troca na configuração relativa de átomos

ou grupos em torno de um carbono assimétrico.

Cerca de 40% das drogas comercializadas são quirais !

(Ferreira, V.F. e Pinheiro, S.; Química Nova, 1999)

Cerca de 40% das drogas comercializadas são quirais !

(Ferreira, V.F. e Pinheiro, S.; Química Nova, 1999)


S (sinister)R (rectus)

OHHHO HOH 1

2 3

1

2 3

OHHHO H

H OH

S

HO H

R S R

OHHHO H

Possuem imagem especular não sobreponívelPossuem imagem especular não sobreponível

Carbono assimétrico (*)Carbono assimétrico (*) Contém 4 substituintes diferentesContém 4 substituintes diferentes


• Fenômeno ópticoFenômeno óptico – –

estes estereoisômeros são capazes de girar plano da luz plano-polarizada

luz plano-polarizada

luz comum

polarizador

amostraquiral

luz plano-polarizada

luz comum

polarizador

amostraquiral

Cada enanciômero é capaz de desviar o plano da luzpolarizada em igual amplitude, porém em sentido oposto.

Cada enanciômero é capaz de desviar o plano da luzpolarizada em igual amplitude, porém em sentido oposto.


• Dois tipos de isomerismo óptico são distinguidos em produtos farmacêuticos:

Racemização – envolve a conversão de um fármaco opticamente ativo em seu isômero.

A reação de conversão prossegue até a concentraçãodos isômeros se igualarem atingindo o equilíbrio – [α ] = zero

A reação de conversão prossegue até a concentraçãodos isômeros se igualarem atingindo o equilíbrio – [α ] = zero

RACEMIZAÇÃORACEMIZAÇÃORACEMIZAÇÃORACEMIZAÇÃO EPIMERIZAÇÃOEPIMERIZAÇÃOEPIMERIZAÇÃOEPIMERIZAÇÃO


• A atividade farmacológica do isômero levorotatório (-) da adrenalina em sol. Aquosa, é cerca de 15 vezes maior que a forma destro.

HO

HONHMe

OH

(-) adrenalina

H2O

HO

HONHMe

OH

HO

H

H OH

C

OH

ArNHMe

H

H2O

HO

HONHMe

OH

(+) adrenalina


Os receptores biológicos irão reconhecerde forma seletiva os diferentes estereoisômeros.

Nem sempre o processo de isomerização conduz unicamente à redução da atividade farmacológica.

Nem sempre o processo de isomerização conduz unicamente à redução da atividade farmacológica.


• A talidomida nos anos 50 causou sérios problemas quando administrado em sua forma isomérica errada.

S-talidomida (teratogênico)

N

N

O

O

O O

HHB

N

R2N

O O

B

R-talidomida (ativo)N

N

O

O

O O

H


• Epimerização –Epimerização –

mais de um centroquiral no fármaco

mais de um centroquiral no fármaco

racemização se processaem apenas um deles

racemização se processaem apenas um deles

o equilíbrio entre os isômerosnão representa concentrações iguais

o equilíbrio entre os isômerosnão representa concentrações iguais

favorececimento de um dos epímerosfavorececimento de um dos epímeros

[α ] zero


• A tetraciclina epimeriza em solução ácida para formar 4-epitetraciclina, que possui atividade antimicrobiana reduzida.

OH

O OHOHO

H NMe2

OH

NH2

O

H

H2O

NH2

OH

NMe2

OOH

OH

H-OH2

NH2

OH

NMe2

OOH

O

H

tetraciclina4-epitetraciclina


• 5.4 – Reações fotoquímicas5.4 – Reações fotoquímicas

LuzLuz

FármacosFármacos

ExcipientesExcipientes

ReaçõesFotoquímicas

ReaçõesFotoquímicas

IsomerizaçãoIsomerização CiclizaçãoCiclização

PolimerizaçaoPolimerizaçao


• Por exemplo, na isomerização do antifúngico ac. trans-cinâmico.

h

E

Estado excitado tripleteEstado fundamental

OM p-p antiligante

OM p-p ligante

E

h

E

Estado excitado tripleteEstado fundamental

OM p-p antiligante

OM p-p ligante

E

ác. trans-cinâmico

C CPh

H

H

CO2H

p-p

sp2-sp2

ác. trans-cinâmico

C CPh

H

H

CO2H

p-p

sp2-sp2

IsomerizaçãoIsomerização

promoção de elétrons π até orbitaismoleculares antiligantes (ψ*)

promoção de elétrons π até orbitaismoleculares antiligantes (ψ*)

rotação em torno da ligação σrotação em torno da ligação σ


cistrans

C CPh

H

CO2H

HC C

Ph

H

H

CO2H

C

H

PhC

H

CO2H+

H

CO2H

CPh

H

C- -h

C

H

PhC

CO2H

H

Hund

90°h C

H

PhC

CO2H

HC CH CO2H

Ph H

sp2-sp2

p-p

cistrans

C CPh

H

CO2H

HC C

Ph

H

H

CO2H

C

H

PhC

H

CO2H+

H

CO2H

CPh

H

C- -h

C

H

PhC

CO2H

H

Hund

90°h C

H

PhC

CO2H

HC CH CO2H

Ph H

sp2-sp2

p-p


• CiclizaçãoCiclização – – uma nova ligação será formada com um carbono de um centro vizinho.

• O ácido meclofenâmico sofre desidrohalogenação, e cicliza levando a formação de dois novos produtos.

CO2H

N

Cl

H Cl

Meh

CO2H

N

Cl

H Cl

Me

H- HCl

CO2H

N

H Cl

Me

CO2H

N

H Cl

Me

ác. meclofenâmico

+

CO2H

N

Cl

H Cl

Meh

CO2H

N

Cl

H Cl

Me

H- HCl

CO2H

N

H Cl

Me

CO2H

N

H Cl

Me

ác. meclofenâmico

+


• Polimerização –Polimerização –

A combinação de duas ou mais moléculas idênticas para formaruma molécula mais complexa é conhecida como polimerização.

Nos produtos farmacêuticos, este processo é responsável, alémda perda de atividade farmacológica, é também responsável pelosurgimento de precipitados insolúveis nas soluções.


A estocagem a frio de uma solução aquosa de formaldeído poderesultar no aparecimento de um depósito branco, que consiste noparaformaldeído formado por polimerização.

H H

O

H H

O

H H

O

O O On

formaldeído paraformaldeído

H H

O

H H

O

H H

O

O O On

formaldeído paraformaldeído


5.5 - Interação Fármaco-Excipiente e Fármaco-5.5 - Interação Fármaco-Excipiente e Fármaco-FármacoFármaco

processo de degradaçãoprocesso de degradaçãoquase que exclusivamente emfase líquida na superfície do cristal

quase que exclusivamente emfase líquida na superfície do cristal

excipientesexcipientes

catalisador de superfíciecatalisador de superfície

Alterando o pH da fase líquidaAlterando o pH da fase líquida

Reagindo diretamente com o fármacoReagindo diretamente com o fármaco

AçãoAção


A maioria das ocorrências envolvem trans-acilação de um fármaco, com outro contendo grupamentos hidroxila ou amina.

A maioria das ocorrências envolvem trans-acilação de um fármaco, com outro contendo grupamentos hidroxila ou amina.

• Reação entre dois fármacosReação entre dois fármacos

CO2HO

O

AASOH

NH

O

+

CO2HOH

O

NH

O

O

+

Acetaminofen

Ác. salicílico

O-acetil-acetaminofen

a)

CO2HO

O

AAS OH

NHOH

+

CO2HOH

+

Ác. salicílico

b)

fenil efedrinaOR

NROR

R = H ou acetil


• Na prática, este problema de reação entre um doador–acil ativo e um aceptor, pode ser prevenido por separação física das espécies reativas:

Comprimidos em camadasComprimidos em camadas


• 6. Fatores que afetam a estabilidade química e 6. Fatores que afetam a estabilidade química e métodos de estabilizaçãométodos de estabilização

Para se obter um aumento da estabilidade de um fármaco, é necessário um conhecimento seguro da natureza das reações de degradação passíveis de ocorrência durante a produção e estocagem,e dos fatores que podem acelerar a velocidade da degradação.

Para se obter um aumento da estabilidade de um fármaco, é necessário um conhecimento seguro da natureza das reações de degradação passíveis de ocorrência durante a produção e estocagem,e dos fatores que podem acelerar a velocidade da degradação.

Uma vez que muitos fármacos são complexos em termos físico-químicos,um vasto trabalho experimental é necessário para alcançar uma estabilidadequímica aceitável, e então prever o prazo de validade dos produtos.

Uma vez que muitos fármacos são complexos em termos físico-químicos,um vasto trabalho experimental é necessário para alcançar uma estabilidadequímica aceitável, e então prever o prazo de validade dos produtos.


Estágios importantespara monitorar

Estágios importantespara monitorar

Pré-formulaçãoPré-formulação

excipientesexcipientes

Desenvolvimentodo processo

Desenvolvimentodo processo

Avaliação de embalagemAvaliação de embalagem

Aplicação doCQ

Aplicação doCQ

condições de estocagem


Fatores que afetam a velocidade de reação químicaDe um Fármaco ou Excipientes

Fatores que afetam a velocidade de reação químicaDe um Fármaco ou Excipientes

pHpH

Natureza do SolventeNatureza do Solvente

ConcentraçãoConcentração

TemperaturaTemperatura

ProduçãoProdução

transportetransporte

EstocagemEstocagem


• pHpH – –

Conhecer os efeitos do pH na velocidade de degradação

permite ao formulador ajustar o pH próximo àquele

correspondente ao máximo de estabilidade.

• A oxidação da adrenalina injetável é minimizada pelo uso de ácido tartárico (pH 2,8-3,6) próximo ao pH de máxima estabilidade (pH 3,2-3,4)

adrenalina

O

ONHMe

OH

OO

ONHMe

OH

pH HO

HONHMe

OH

ác.tartárico


• A formulação de uma solução próximo ao pH de estabilidade máxima nem sempre é possível, devido à solubilidade (absorção por tecidos) e eficácia.

• Efeitos irritantes também devem ser considerados.

• A formulação de uma solução próximo ao pH de estabilidade máxima nem sempre é possível, devido à solubilidade (absorção por tecidos) e eficácia.

• Efeitos irritantes também devem ser considerados.

Bases fracas de alcalóides como a homatropina, são mais estáveis em solução ácida (pH 3-4), porém apresentam melhores resultados de absorção e minimização de efeitos irritantes em solução levemente alcalina (pH 7,4).

PhO

NO

OH

MepH

pHPh

O

NO

O

Mehomatropina


Em situações semelhantes, épossível selecionar um pHintermediário (pH 5) com o intuitode alcançar estabilidade adequada,eficácia e conforto para o paciente.

3 42

o

o

o

o

o

o

o

o

pH

(s-1)log K

3 42

o

o

o

o

o

o

o

o

pH

(s-1)log K


• Natureza do solvente –Natureza do solvente –

O deslocamento do equilíbrio favorecendo a formação dos produtos de degradação (polaridade dos solventes)

O deslocamento do equilíbrio favorecendo a formação dos produtos de degradação (polaridade dos solventes)

Reatividade dos solventes frente aos fármacos.Reatividade dos solventes frente aos fármacos.

Dois fatores podem ser responsáveis pela estabilidadedos fármacos nestas situações:


• A polaridade de um solvente é responsável pela habilidade de solvatar espécies semelhantes.

De acordo com a teoria do estado de transição, o equilíbrio será deslocado na direção mais favorável energeticamente.

energiade

ativação

estado de transiçãodE

CaminhoReacional

A + B

C + D

energiade

ativação

estado de transiçãodE

CaminhoReacional

A + B

C + D


solvente adequadosolvente adequado

experiência acumuladaexperiência acumulada

adaptação à sistemassemelhantes

adaptação à sistemassemelhantes literaturaliteratura

A solução da fenobarbitona de sódio em uma solução de propilenoglicol e água (9:1 v/v) pode ser esterilizada em autoclave, enquanto uma solução aquosa degrada apreciavelmente.

NH

NHO O

EtPh O

hidróliseNH

NH2O

EtPh O

OH

O

NH

NHO O

EtPh O

hidróliseNH

NH2O

EtPh O

OH

O


• A tintura de arnica tem como principais responsáveis pela atividade anti reumática, lactonas sesquiterpênicas como a diidrohelenalina. Estes fitoterápicos em contato com o solvente etanol, sofrem adição de Michael tipo 1,4, afetando a eficácia farmacológica da tintura.

O

H

ROO O

O

H

ROO O

EtO

diidrohelenalina

HO

Schmidt, T.J., Planta Med., 2000, 66, 678-681Schmidt, T.J., Planta Med., 2000, 66, 678-681

Interação Fármaco x Solvente


• Concentração do fármaco –

A concentração do fármaco nas formulações usualmente é determinada por considerações terapêuticas, porém algumas vezes possibilita elevar a estabilidade pela sua modificação.

Em suspensões de aspirina, onde a velocidade de degradação independeda concentração, o prazo de validade pode ser prolongado pelo incrementoda concentração do fármaco, embora um concomitante aumento naviscosidade restringe a aplicação desta abordagem.

CO2H

O

O

CO2H

OH HO

O+

H2O

partículas emsuspensão

solução saturadaprodutos de decomposição

CO2H

O

O

CO2H

OH HO

O+

H2O

partículas emsuspensão

solução saturadaprodutos de decomposição


• Para a ampicilina, soluções diluídas são mais estáveis, uma vez que soluções concentradas favorecem o processo de dimerização.

NH

N

S

O

CO2HO

NH2

NH

N

S

O

CO2HO

NH2

+

NH

N

S

O

O

NH2

O

NH

N

S

O

CO2HO

NH


O controle preciso da temperatura e o tempo de aquecimento noprocesso de esterilização, são especialmente importantes emprodutos termo-lábeis.

• Controle da temperaturaControle da temperatura

Para certos fármacos como a procaína, onde a energia de ativaçãodo processo de degradação é significantemente menor que para aeliminação da maioria de bactérias, é preferível esterilizar assoluções por um período muito curto de tempo à temperatura elevada.

H2N

O

ONEt2

hidrólise

H2N

OH

O

NEt2HO+

H2N

O

ONEt2

hidrólise

H2N

OH

O

NEt2HO+


• Controle do conteúdo de oxigênioControle do conteúdo de oxigênio

Manter criteriosamente fechado as embalagens contendo o fármaco.

Deslocar a atmosfera residual em frascos ou ampolas, por meio depassagem de gás inerte.

Geralmente N2


• Controle do conteúdo de águaControle do conteúdo de água

Fármacos Instáveis em soluçãoFármacos Instáveis em solução Reconstituição extemporâneaReconstituição extemporânea

Processos adequadosProcessos adequados

monitoramento do teor de umidade nos excipientes.monitoramento do teor de umidade nos excipientes.

liofilizaçãoliofilização

secagem na compressãosecagem na compressão

laqueamentolaqueamento

microencapsulação com materiais hidrofóbicosmicroencapsulação com materiais hidrofóbicos

Materiais de embalagens impermeáveisMateriais de embalagens impermeáveis

Adição de sílica gelAdição de sílica gel


• Anti-oxidantesAnti-oxidantes

São substâncias que adicionadas em pequena quantidade podeminibir o processo de oxidação

Anti-oxidantes verdadeirosAnti-oxidantes verdadeiros

Agentes redutores

bloqueadores de reações radicalaresbloqueadores de reações radicalares

possuem menor potencial padrão de oxidação εopossuem menor potencial padrão de oxidação εo

atuam elevando o potencial de outros anti-oxidantesatuam elevando o potencial de outros anti-oxidantesAnti-oxidantes sinérgicosAnti-oxidantes sinérgicos


7 - Metodologia Analítica7 - Metodologia Analítica

GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS

GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS

Resolução nº 391, de 09 de agosto de 1999 RDC nº 10, de 02 de janeiro de 2001

Resolução nº 391, de 09 de agosto de 1999 RDC nº 10, de 02 de janeiro de 2001

RDC nº 84, de 19 de março de 2002RDC nº 135, de 29 de maio de 2003RDC nº 210 de 04 de agosto de 2003

RDC nº 84, de 19 de março de 2002RDC nº 135, de 29 de maio de 2003RDC nº 210 de 04 de agosto de 2003

RE nº 475, de 19 de março de 2002 RE nº 899, de 29 de maio de 2003

RE nº 475, de 19 de março de 2002 RE nº 899, de 29 de maio de 2003


2.1. Especificidade e Seletividade: É a capacidade que o método possui de medir exatamente um composto em presença de outros componentes tais como impurezas, produtos de degradação e componentes da matriz.

2.1. Especificidade e Seletividade: É a capacidade que o método possui de medir exatamente um composto em presença de outros componentes tais como impurezas, produtos de degradação e componentes da matriz.

2.1.1. Para análise qualitativa (teste de identificação) é necessário

demonstrar a capacidade de seleção do método entre compostos com

estruturas relacionadas que podem estar presentes. Isto deve ser

confirmado pela obtenção de resultados positivos (preferivelmente em

relação ao material de referência conhecido) em amostras contendo

o fármaco, comparativamente com resultados negativos obtidos com

Amostras que não contém o fármaco, mas compostos estruturalmente

semelhantes.

2.1.1. Para análise qualitativa (teste de identificação) é necessário

demonstrar a capacidade de seleção do método entre compostos com

estruturas relacionadas que podem estar presentes. Isto deve ser

confirmado pela obtenção de resultados positivos (preferivelmente em

relação ao material de referência conhecido) em amostras contendo

o fármaco, comparativamente com resultados negativos obtidos com

Amostras que não contém o fármaco, mas compostos estruturalmente

semelhantes.


2.1.2. Para análise quantitativa (teor) e análise de impurezas, a

especificidade pode ser determinada pela comparação dos

resultados obtidos de amostras (fármaco ou medicamento)

contaminadas com quantidades apropriadas de impurezas ou

excipientes e amostras não contaminadas, para demonstrar

que o resultado do teste não é afetado por esses materiais.

2.1.2. Para análise quantitativa (teor) e análise de impurezas, a

especificidade pode ser determinada pela comparação dos

resultados obtidos de amostras (fármaco ou medicamento)

contaminadas com quantidades apropriadas de impurezas ou

excipientes e amostras não contaminadas, para demonstrar

que o resultado do teste não é afetado por esses materiais.


Quando a impureza ou o padrão do produto de degradação

não estiverem disponíveis, pode-se comparar os resultados

do teste das amostras contendo impurezas ou produtos de

degradação com os resultados de um segundo

procedimento bem caracterizado (por exemplo metodologia

farmacopéica ou outro procedimento validado). Estas

comparações devem incluir amostras armazenadas sob

condições de estresse (por ex. luz, calor umidade, hidrólise

ácida/básica, oxidação).

Quando a impureza ou o padrão do produto de degradação

não estiverem disponíveis, pode-se comparar os resultados

do teste das amostras contendo impurezas ou produtos de

degradação com os resultados de um segundo

procedimento bem caracterizado (por exemplo metodologia

farmacopéica ou outro procedimento validado). Estas

comparações devem incluir amostras armazenadas sob

condições de estresse (por ex. luz, calor umidade, hidrólise

ácida/básica, oxidação).


2.1.3. Em métodos cromatográficos, deve-se tomar as

precauções necessárias para garantir a pureza dos

picos cromatográficos. A utilização de testes de pureza

de pico (por exemplo, com auxilio de detector de

arranjo de fotodiodos ou espectrometria de massas) são

interessantes para demonstrar que o pico

cromatográfico é atribuído a um só componente.

2.1.3. Em métodos cromatográficos, deve-se tomar as

precauções necessárias para garantir a pureza dos

picos cromatográficos. A utilização de testes de pureza

de pico (por exemplo, com auxilio de detector de

arranjo de fotodiodos ou espectrometria de massas) são

interessantes para demonstrar que o pico

cromatográfico é atribuído a um só componente.


8. Métodos de Ensaio Indicadores de EstabilidadeStability-indicating assay methods (SIAM)

Embora a exigência destes métodos estejam presentes em documentos regulatórios ((RE 01/05RE 01/05)), nem Farmacopéias ou Guias de agências reguladoras disponibilizam etapas básicas para serem seguidas no seu desenvolvimento e validação.

HPLCHPLC 85-90% dos métodos citados na literatura85-90% dos métodos citados na literatura


• 8.1 8.1 Métodos Cromatográficos – Cromatográficos –

SeparaçãoSeparação IdentificaçãoIdentificação QuantificaçãoQuantificação


HPLC

Substância ativa +Produto de decomposição

ooooooooo

oooooooo

Quantificar os produtos formados


• HPLCHPLC• HPLCHPLC


• Características de detecção - UVCaracterísticas de detecção - UV

Tempo

V Substância Ativa

elétrons

Amostra Detector

posição = tempo de retençãoárea = teor

comprimentode onda

Luz


• A absorção da luz para soluções da mesma amostra é tanto maior quanto mais concentrada for a solução por ela atravessada:

solução 10 g/l

IoIT1

solução 20 g/l

IT2Io

feixe de luz deintensidade Io

A solução 20g/l absorve o dobro da solução 10g/l.


Devido às suas estruturas moleculares, amostras diferentes absorvem diferentes quantidades

de um mesmo tipo de luz !


Diferentes tipos de luzes (λ) serão absorvidas de forma diferente por uma mesma amostra ! Diferentes tipos de luzes (λ) serão absorvidas de forma diferente por uma mesma amostra !

b

a

b

a

A m

o s

t r

a

ε = coeficiente de absorção molarε = coeficiente de absorção molar


ác. acetil salicílico

OH

O

O

O

OO

HO OH

OH

OH

ác. ascórbico

Devido às suas estruturas moleculares, amostras diferentes absorvem diferentes quantidades de um mesmo tipo de luz !

Devido às suas estruturas moleculares, amostras diferentes absorvem diferentes quantidades de um mesmo tipo de luz !


Estimativa equivocada(

Transparência(inadequado)

Tempo

V Substância Ativa

produto de degradação

Substância Ativa V

Tempo

Tempo de Retençãocoincidente

Tempo

V Substância Ativa


Estimativa equivocada(

Transparência(inadequado)

Tempo

V Substância Ativa


Substância Ativa V

Tempo

Tempo de Retençãocoincidente

Tempo

V Substância Ativa



Qualquer sinal presente no cromatograma deve ser

identificado e a sua presença claramente

justificada !


• Cromatografia em Camada Fina –


8.2 Etapa 1: estudo crítico da estrutura do fármaco para prever processo da decomposição.

Primeira etapa sempre que se inicia umprojeto de desenvolvimento de um SIAM.

Primeira etapa sempre que se inicia umprojeto de desenvolvimento de um SIAM.

Grupamento FuncionalGrupamento Funcional

CategoriasCategorias

amidasamidas

ésteresésteres

lactonaslactonas

lactamaslactamas

hid

rólis

ehid

rólis

e

álcoolálcool aminaamina

oxidaçãooxidação

olefinasolefinas

Aril haloderivados

Aril haloderivados

Foto

deco

mposi

ção

Foto

deco

mposi

ção


Estrutura denovos fármacos

Estrutura denovos fármacos

Estrutura de moléculas já conhecidas

(bioisósteros)

Estrutura de moléculas já conhecidas

(bioisósteros)

n >

40 p

enic

ilinas

n >

40 p

enic

ilinas

Anel β

-lact

âm

ico

Anel β

-lact

âm

ico


Hidrólise dos Bloqueadores α-adrenérgicos de estrutura similarHidrólise dos Bloqueadores α-adrenérgicos de estrutura similar


Atenção !Atenção ! Alguns derivados sofrem forte influencia de substituintesAlguns derivados sofrem forte influencia de substituintes

meio

alcalino

meio

alcalino

meio

alcalino

meio

alcalino


Um bom ponto de partida é estudar o comportamento de fármacos congêneres

Análises críticas com suporte de pesquisa na literatura.

K. Florey, Analitycal Profiles of Drug Substances. Academic Press, London.K. Florey, Analitycal Profiles of Drug Substances. Academic Press, London.

K.A. Connors, G.L Amidon, V.J. Stella, Chemical Stability of Pharmaceuticals,Wiley, New York, 1986.

K.A. Connors, G.L Amidon, V.J. Stella, Chemical Stability of Pharmaceuticals,Wiley, New York, 1986.

TRATADOSTRATADOS

MONOGRAFIASMONOGRAFIAS


Etapa 2: Informações acerca das propriedadesfisico-químicas.

pKapKa pka do fármaco x pH da FMpka do fármaco x pH da FM

KpSKpS Solubilidade na FMSolubilidade na FM

λmáx

ε

λmáx

εDetecçãoDetecção

Estressar a amostraEstressar a amostra DADDAD

Impurezasdesconhecidas

Impurezasdesconhecidas


Etapa 3: Estudos de estresse (Decomposição forçada)

ICH – Q1A (R2)ICH – Q1A (R2)

10ºC acima da acelerada10ºC acima da acelerada

umidadeumidade 75% ou maior (! ?)75% ou maior (! ?)

calorcalor

hidrólisehidrólise pH ácidopH alcalino

pH ácidopH alcalino

oxidaçãooxidação

fotólisefotólise

Não apresentaroteiro prático !

Não apresentaroteiro prático !


Degradação hidrolítica Degradação hidrolítica HCl / NaOH – 0,1N; 8 h HCl / NaOH – 0,1N; 8 h

ou Concentração ou Concentração

ou tempo ou tempo

Retirada de alíquotasCCF

Retirada de alíquotasCCF

OxidaçãoOxidação H2O2 3-30%H2O2 3-30%

FotóliseFotólise

Lâmpada fria branca +Fluorescente UV

Lâmpada fria branca +Fluorescente UV

Lâmpadas de Xenônio eHaletos metálicos

Lâmpadas de Xenônio eHaletos metálicos

Mínimo de 1,2 milhões de lux hE 200W h/m2

Mínimo de 1,2 milhões de lux hE 200W h/m2

Roteiros


4 amostras4 amostras

BrancoBrancoCondições normaisCondições normais

Condições de estresseCondições de estresse

amostraamostraCondições normaisCondições normais

Condições de estresseCondições de estresse

Amostras

1 mg1 mg

H2OH2O

H2O + MeOHH2O + MeOH

DiluidasDiluidas

NeutralizadasNeutralizadas

ResfriadasResfriadas

Est

ress

eE

stre

sse

HPLCHPLC


Etapa 4: Estudos preliminares para separação dasamostras “estressadas”.

Am

ost

ra m

ult

i-co

mp

on

en

tes

Am

ost

ra m

ult

i-co

mp

on

en

tes

ODSODS MeOH/H2O

ACN/H2O

MeOH/H2O

ACN/H2O

TampãoTampão

PreparativaPreparativa LC-MSLC-MS

[Inicial] 50% [Inicial] 50% Fragmentos iônicos: TRR ~ 15 min.Fragmentos iônicos: TRR ~ 15 min.

DADDAD

MSMSOtimizaçãoOtimização

FMFM

pHpH

gradientegradiente

fluxofluxo

temperaturatemperatura

colunacoluna


Degradação do Metronidazol em condições ácidas e sob luz:(a) Análise inicial; (b) 3 dias; (c) 12 dias;

Balanço de massa: área do fármaco x área do PD ? ! Balanço de massa: área do fármaco x área do PD ? !


Etapa 5: Identificação e caracterização de PD, e Preparação de padrões.

CromatografiaPreparativa

CromatografiaPreparativa

EMEM RMNRMN IVIV

Amostra“Estressada”

Amostra“Estressada”

CL-EMCL-EM

CL-EM-EMCL-EM-EM

CL-RMNCL-RMN


Etapa 6: Validação

ICHQ2A e Q2B

ICHQ2A e Q2B

FDAFDA RE 899/03RE 899/03

SIAMSIAM

especificidadeespecificidade

seletividadeseletividade

Limite de detecção e quantificação

Limite de detecção e quantificação

1ª etapa (fármaco)

Estender à formulaçãoEstender à formulação

Outras matrizesOutras matrizes

2ª etapa (medicamento)


• o ICH aponta o teste de luminosidade como uma parte integrante do teste de estresse.

– Os estudos realizados no fármaco isolado, em solução ou outra formulação, podem gerar informações de características de fotoestabilidade úteis na determinação ou não de estudos adicionais.

– Se um produto é identificado como fotolábil sob exposição direta, porém é adequadamente protegido por uma embalagem, um estudo “em uso” pode ser necessário para suportar sua validade.

Droga parenteral sob infusão por um longo período de tempo

Cremes dérmicos

• FotoestabilidadeFotoestabilidade – –


– Teste na substância ativa

– Teste no produto fora da embalagem intermediária

– Teste no produto na embalagem intermediária

– Teste na embalagem comercial

• Abordagem sistemática para o teste de fotoestabilidadecobre os seguintes aspectos:


– USP – temperatura calculada em que o processo de degradação será equivalente àquele resultante da flutuação da temperatura durante o período de estocagem.

• J. D. Haynes, “Worldwide Virtual Temperatures for Product Stability Testing” , J. Pharm. Sci. 1971

Tk =

RT1

RT2

RTn+ ++e e e

n- ln

R

9 - Temperatura Cinética Média (Zonas Climáticas)9 - Temperatura Cinética Média (Zonas Climáticas)

ΔH = calor de ativação; 83,114 KJ/molR = constante universal dos gases; 8,3144x 10-3 KJ/mol KTn = média da temperatura de estocagem durante o nésimo período de tempon = no total de períodos de observação (min. 12)


• Aplicações diretas – Zonas climáticas e efeitos cinéticos durante a distribuição

WHO Thecnical Report Series, No 863 – 1996 Q1A (R2) fev/03 – zonas climáticas III/IV: 30ºC/65%

ICH/FDA – a 252°C / 605%u.r. (zc I/II)

WHO Thecnical Report Series, No 863 – 1996 Q1A (R2) fev/03 – zonas climáticas III/IV: 30ºC/65%

ICH/FDA – a 252°C / 605%u.r. (zc I/II)

ZonasZonas TCM TCM U.R. %U.R. %

Zona I Zona I (temperada)(temperada) 21 4521 45

Zona II Zona II (subtropical)(subtropical) 2525 60 60

Zona III Zona III (quente e seca) (quente e seca) 3030 35 35

Zona IV Zona IV (quente e úmida)(quente e úmida) 3030 75* 75*

ZonasZonas TCM TCM U.R. %U.R. %

Zona I Zona I (temperada)(temperada) 21 4521 45

Zona II Zona II (subtropical)(subtropical) 2525 60 60

Zona III Zona III (quente e seca) (quente e seca) 3030 35 35

Zona IV Zona IV (quente e úmida)(quente e úmida) 3030 75* 75*

140

Capitais/Anos 1999 2000 2001 2002 2003 2004*

Porto Alegre 74 74 77 78 76 77 Florianópolis 79 80 82 80 77 80 Curitiba 86 83 82 81 79 85 São Paulo 71 71 70 70 73 79 Rio de Janeiro 78 77 78 76 77 80 Belo Horizonte 63 64 61 65 62 80 Vitória 74 74 75 76 75 79 Campo Grande 63 69 68 64 70 72 Goiânia 59 63 61 59 61 71 Brasília 61 63 62 61 64 76 Palmas 71 66 67 65 68 74 Cuiabá 78 77 72 72 75 81 Porto Velho 81 81 81 82 81 84 Rio Branco 87 88 87 85 86 89 Manaus 85 84 80 80 83 88 Macapá 81 82 79 82 80 86 Boa Vista 78 77 72 70 72 73 Belém 85 86 82 83 83 86 Salvador 80 81 79 79 79 82 Aracajú 78 78 77 76 76 77 Maceió 74 78 79 80 78 81 Recife 73 78 78 79 78 81 João Pessoa 75 80 78 79 78 81 Natal 81 90 81 82 81 83 Fortaleza 74 78 78 78 79 83 Teresina 72 75 74 68 74 88 São Luis 80 82 83 83 84 87 Média anual da umidade relativa das capitais brasileiras. Dados fornecidos em porcentagem. UR < 70% (11%) UR > 70% (89%) Obs.: UR > 80% (30%) Fonte: INMET/DF - * até 06/2004

Prof.: Ubiracir F. Lima


– É destacado um novo método leva em consideração o histórico total das condições de estocagem, nas quais determinado produto foi submetido durante o transporte, a estocagem e a distribuição – TCMH.

– O histórico de exposição é registrado via recurso eletrônico instalado na embalagem do produto, antes da remessa.

– Quando o produto alcança seu destino, os registros de temperatura e/ou umidade são recolhidos e os valores para TCM são calculados.

DistribuiçãoDistribuição -


– Utilizando recursos similares, a USP realizou estudos intensivos sobre as condições nas quais os padrões de referência USP e produtos farmacêuticos são expostos durante as fases de expedição.

– A importância da determinação da TCMH está sendo colocada para produtos sensíveis como vacinas, insulinas e vários produtos biotecnológicos.


10 – Equações cinéticas

O cálculo do período de tempo, de acordo com a ordem cinética de

decomposição, por meio da equação de Arrhenius ou de gráficos

tem limitações.

substâncias puras e dissolvidas em água.

embora cientificamente válido, não se presta para avaliação da

estabilidade para formulações contendo outras substâncias dissolvidas

e para formulações em que o princípio ativo esteja sob a forma não

dissolvida !Moretto, L.D., Pharma. Technol., 46-8, 1999


Estabilidade Estabilidade Equações cinéticasEquações cinéticas

• Velocidades da reações químicas:

V α [F] [R]

V = - - [F] [R]

• Determina-se uma constante de proporcionalidade: KK

- = K [F] [R] ** Equação de 2Equação de 2aa ordem ordem

d[ F ]

dt

d[ F ]

dt

d[ F ]

dt



• Ordem de reação: soma dos Ordem de reação: soma dos expoentesexpoentes das das espécies envolvidas nas reações.espécies envolvidas nas reações.

• Equação de 1a ordem - = K [F]

• Equação de ordem zero - = K

d[ F ]

dt

d[ F ]

dt



* limitações

• Orbitais moleculares:

densidade eletrônica,

estequiometria das reações

• Mecanismo das reações:

número de colisões



• 7.1-7.1-Determinação dos prazos de validade a partir das Determinação dos prazos de validade a partir das equações cinéticasequações cinéticas

• Reações de 1a ordem

- = K [F] = - K dt = -K dt

ln [F] = ln [F]o – K t

F

Fo][

][

F

Fd

dt

Fd ][][

][

F

Fd t

to

[F] = [F]oe-Kt

303,2

Ktlog[F] = log[F]o- log [ F ]

K =t

x 2,303



• O prazo de validade do fármaco é observado quando [F] = 0,9[F]o

ln 0,9[F]o = ln[F]o – Kt90

Kt90 =

0,105

t90 =K

( ln [ F ]o - ln 0,9 [ F ]o )



• Em pH 2,5, a constante de velocidade (K) para degradação do ácido acetil salicílico na solução de aspirina é de 5 x 10 –7 s-1 a 25°C.

t90 = 0,105 / 5 x 10 - 7 = 2,1 x 105s = 2 dias

CO2H

O

O

CO2H

OH

H2O

+ HO

O



• Reações de ordem zero –

- = K d[F] = - K dt d[F] = -K dt

[F] – [F]o = - k t

• quando [F] = 0,9[F]o 0,9[F]o – [F] = - Kt

dt

Fd ][ F

Fot

to

t90 =K

0,1 [ F ]o



• A solubilidade da aspirina em pH 2,5 é de 0,33g/100mL. Formulando este fármaco como suspensão de 13g/100mL teremos K = 1,65 x 10-7 g/ mL . s

– A concentração da aspirina é constante. – A velocidade da reação independe da concentração

inicial– Equação de ordem zero.

t90 = = 7,9 x 106 s = 91 dias

71065,1

131,0

x

x



• 7.2- Efeitos da temperatura – Eq. De Arrhenius. 7.2- Efeitos da temperatura – Eq. De Arrhenius.

– O aumento da temperatura, aumenta o número de colisões e conseqüentemente a velocidade das reações.

– É determina uma relação exponencial da constante da velocidade com a temperatura.

Eq. de Arrhenius K = A e –Ea/Rt log K = log A – Ea/2,303 RT

• A = constante de freqüência das colisões• Ea = energia de ativação• R = constante universal dos gases• T = temperatura absoluta


Estabilidade Estabilidade Equações cinéticasEquações cinéticas• Para determinar o prazo de validade (t90), deve-se obter a

constante de velocidade (K) para a temperatura em que deseja-se armazenar o produto.

a) Armazenando os produtos em condições de estabilidade acelerada, obtém-se valores de K em temperaturas diferentes.

se o gráfico [ F ] x T resultar em uma reta, trata-se de reação de ordem zero.

se o gráfico log [ F ] x T resultar em uma reta, trata-se de reação de 1a ordem. K(40)[ F ]

K(90)K(60)

log [ F ]

T

log [ F ]

[ F ]

log [ F ]

[ F ]

TT



b) por meio da eq. de Arrhenius, extrapola-se para determinação de K na temperatura desejada.

Lembrando: ordem zero t90 = 0,1 [ F ]o / K

1a ordem t90 = 0,105 / K

log K(25°C)

log K

1298

1313 1

333

1363

Temperatura (1/T)

156

RESOLUÇÃO - RE Nº. 1, DE 29 DE JULHO DE 2005.

O Diretor-Presidente da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso de suas atribuições e tendo em vista o disposto no art. 111, inciso II, alínea "a" do Regimento Interno da ANVISA aprovado pela Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, resolve:

Art. 1º Autorizar ad referendum, a publicação do Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade, em anexo.

Art. 2° Fica revogada a Resolução - RE n° 398, de 12 de novembro de 2004, publicada no Diário Oficial da União de 16 de novembro de 2004.

Art. 3° Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.

157

GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE

A estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao próprio produto como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos materiais de embalagem.

APLICABILIDADE Guia para realização dos testes de estabilidade de

produtos farmacêuticos a fim de prever, determinar ou acompanhar o seu prazo de validade.

158

1. DEFINIÇÕES ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO Estudo projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças

físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa duração, podem ser usados para avaliar efeitos químicos e físicos prolongados em condições não aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte.

ESTUDO DE ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas

características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração.

159

ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO Estudo projetado para verificação das características físicas,

químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento.

LOTE Quantidade de um produto obtido em um único processo ou série

de processos, cujas características essenciais são a homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados.

LOTE EM ESCALA PILOTO Um lote de produto farmacêutico produzido por um processo

totalmente representativo simulando o lote de produção industrial e estabelecido por uma quantidade mínima equivalente a 10% do lote industrial previsto, ou quantidade equivalente à capacidade mínima do equipamento industrial a ser utilizado.

160

PRAZO DE VALIDADE Data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida

pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e transporte estabelecidos.

TESTE DE ESTABILIDADE Conjunto de testes projetados para obter informações sobre a

estabilidade de produtos farmacêuticos visando definir seu prazo de validade e período de utilização em embalagem e condições de armazenamento especificadas.

2. DISPOSIÇÕES GERAIS 2.1 O prazo de validade de um produto a ser comercializado no

Brasil é determinado por um estudo de estabilidade de longa duração de acordo com os parâmetros definidos em tabela abaixo. Por ocasião do registro poderá ser concedido um prazo de validade provisório de 24 meses se aprovado o relatório de estudo de estabilidade de longa duração de 12 meses ou relatório de estudo de estabilidade acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de longa duração com, conforme parâmetros definidos em tabela abaixo.

161

Forma Farm. Cond. de armaz. Embalagem Acelerado Longa Duração

Sólido 15°C -30°C Semi-permeável 40ºC +/-2 / 75% +/-5UR 30ºC+/- 2 / 75% +/-5 UR

Sólido 15°C -30°C Impermeável 40ºC +/-2 30ºC+/- 2

Semi-sólido 15°C -30°C Semi-permeável 40ºC +/-2 / 75% +/-5UR 30ºC+/- 2 / 75% +/-5 UR

Semi-sólido 15°C -30°C Impermeável 40ºC +/-2 30ºC+/- 2

Líquidos 15°C -30°C Semi-permeável 40ºC +/-2 / 75% +/-5UR 30ºC+/- 2 / 75% +/-5 UR

Líquidos 15°C -30°C Impermeável 40ºC +/-2 30ºC+/- 2

Gases 15°C -30°C Impermeável 40ºC +/-2 30ºC+/- 2

Todas as formas farmacêuticas

2°C - 8°C Impermeável 25ºC +/- 2º 5ºC +/- 3º

2°C - 8°C Semi-permeável 25ºC +/- 2ºC / 60 % +/-5% 5ºC +/- 3º

-20 °C Todas - 20ºC +/- 5º - 20ºC +/- 5º

162

* Qualquer recomendação de armazenamento em temperatura dentro destas faixas deve constar de bulas e rótulos. A temperatura recomendada não exime de que os testes de estabilidade sejam realizados com as temperaturas definidas nas duas últimas colunas da tabela.

** Os valores de temperatura e umidade são fixos e as variações são inerentes às oscilações esperadas pela câmara climática e por eventuais aberturas para retirada ou colocação de material.

*** Líquidos e semi-sólidos de base aquosa devem realizar o estudo com umidade a 25% UR ou 75% UR. Caso se opte por 75% UR, o valor da perda de peso deverá ser multiplicado por 3,0.

2.2. O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de um estudo de estabilidade de longa duração de 24 meses de duração, protocolado na forma de complementação de informações ao processo. A presença desta documentação no processo é necessária para a renovação do registro.

163

2.3. O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacêutico em sua embalagem primária.

2.4. Os produtos importados a granel devem descrever nos seus rótulos a data de fabricação, a validade e a condição de armazenamento até a execução da embalagem primária para serem liberados pela autoridade sanitária de portos e aeroportos. O estudo será avaliado durante a inspeção na empresa fabricante.

2.5. Para produtos importados, os estudos de estabilidade podem ser realizados no exterior de acordo com os parâmetros definidos nesta Resolução. Nos caso de produtos importados a granel, o prazo de validade deve levar em consideração o tempo máximo de armazenamento até a execução da embalagem primária.

2.6. Para produtos importados, a granel ou em embalagem primária, os estudos de estabilidade de acompanhamento devem ser realizados em solo brasileiro de acordo com os parâmetros definidos nesta Resolução.

164

2.7. Estudos adicionais, tais como fotoestabilidade que se façam pertinentes de acordo com as propriedades do produto em questão, poderão ser necessárias para a comprovação da estabilidade de produtos farmacêuticos. Nestes casos sugerimos seguir recomendação técnica disponível no portal da Anvisa. A não apresentação de estudo de fotoestabilidade deve vir acompanhada de justificativa técnica com evidência científica de que o(s) ativos(s) não sofre(m) degradação em presença de luz ou de que a embalagem primária não permite a passagem de luz.

2.8. É facultado utilizar modelos reduzidos de plano de estudo de estabilidade, baseados nos princípios estabelecidos na recomendação técnica disponível no portal da Anvisa.

2.9. Todo relatório de estudo de estabilidade, independente da forma farmacêutica, deve apresentar as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência:

165

Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária Número do lote para cada lote envolvido no estudo Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados Aparência Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma. Data de início do estudo Teor do princípio ativo e método analítico correspondente Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente Limites microbianos Para toda a forma farmacêutica sólida a empresa deve acrescentar as seguintes

informações ou justificativa técnica de ausência: Dissolução Dureza Para as formas farmacêuticas líquídas e semi-sólidas, a empresa deve acrescentar

as seguintes informações ou justificativa técnica de ausência: pH Sedimentação pós agitação em suspensões Claridade em soluções Separação de fase em emulsões e cremes Perda de peso em produtos de base aquosa

166

2.10. Para fins de prazo de validade provisório de 24 meses será aprovado o relatório de estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses que apresentar variação menor ou igual a 5,0% do valor de análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações. Caso as variações de doseamento estejam entre 5,1% e 10,0% no estudo de estabilidade acelerado, o prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja, será de 12 meses. O doseamento no momento zero não pode ultrapassar as especificações do produto de acordo com farmacopéias reconhecidas pela Anvisa ou, na ausência de informação farmacopeica, com método validado de acordo com o Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos. Caso a especificação farmacopeica e/ou proveniente de método validado permitir que o momento zero seja acima de 10% do declarado a variação da queda será analisada caso a caso.

2.11. Para fins de prazo de validade definitivo, somente será aprovado o

relatório de estabilidade que apresentar a variação do doseamento dos princípios ativos dentro das especificações farmacopeicas e/ou proveniente de método validado do produto de acordo com o Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos, e mantidas as demais características do produto.

167

2.12. Em caso de produtos que requeiram reconstituição ou diluição deve-se apresentar informações iniciais e finais que comprovem o período de utilização pelo qual o produto mantém a sua estabilidade depois da reconstituição, nas condições de armazenamento determinadas. Os estudos devem ser conduzidos utilizando o diluente especificado para reconstituição do produto farmacêutico. Se existir a opção de mais de um diluente, o estudo deve ser conduzido com aquele que apresente o produto farmacêutico reconstituído menos estável.

2.13. Em caso de comprimidos efervescentes deve-se apresentar informações iniciais e finais que comprovem o período de utilização pelo qual o produto remanescente mantém a sua estabilidade depois da abertura da embalagem primária nas condições de armazenamento determinadas. Estes estudos devem ser realizados com os parâmetros e testes definidos por esta Resolução.

2.14. Excepcionalmente, para os produtos cujos cuidados de conservação sejam inferiores a 25°C e de uso exclusivo em hospitais e clínicas médicas, serão aceitos estudos de estabilidade nas condições especificadas para Zona II (25°C/60%UR), desde que seja devidamente comprovado que o produto não suporta as condições estabelecidas nesta Resolução. Entretanto o titular do registro do produto deve assegurar a conservação recomendada durante o transporte e a distribuição.

168

3. SELEÇÃO DE LOTES 3.1. Para fins de registro e alterações pós-registro, nos estudos de

estabilidade acelerado e longa duração: um ou três lotes, de acordo com as normas legais e regulamentares pertinentes.

3.2. Os lotes a serem amostrados devem ser representativos do

processo de fabricação, tanto em escala piloto quanto escala industrial.

3.3. Para os produtos cuja concentração do princípio ativo esteja na

ordem de dosagem abaixo de 0.99 miligramas por unidade posológica, não serão permitidos lotes pilotos com quantitativos diferentes dos lotes industriais. Não aplicável a soluções.

3.4. Os estudos de acompanhamento deverão ser realizados nas

condições climáticas preconizadas neste Guia. A amostragem deve seguir os parâmetros abaixo descritos:

169

a) Um lote anual, para produção acima de 15 lotes/ano.

b) Um lote a cada 2 anos, produção abaixo ou igual de 15 lotes/ano.

c) Para produtos com diferentes concentrações e formulações proporcionais, poderá ser utilizado como critério de escolha, aquele que apresentar o maior número de lotes produzidos ao ano.

3.5. O estudo de acompanhamento somente poderá ser realizado se o

produto não sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração. Caso ocorra qualquer alteração no produto deverá ser realizado novo estudo de estabilidade de longa duração conforme preconizado neste Guia.

4. FREQÜÊNCIA DOS TESTES

4.1. Estudo acelerado: 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses comparativo ao momento zero.

170

4.2. Estudo de longa duração: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para doseamento, quantificação de produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Para as demais provas, apresentar estudo no prazo de validade requerido comparativo ao momento zero.

4.3. Estudo de acompanhamento: a cada 12 meses deverão ser realizados

todos os testes de um relatório de estudo de estabilidade, relatório que deve ser disponibilizado no momento da inspeção.

5. DA ADEQUAÇÃO

5.1. É obrigatória a apresentação de estudos de estabilidade no momento da primeira renovação de registro após a publicação desta Resolução caso este estudo não conste do dossiê do registro, mesmo que conduzidos de acordo com os parâmetros vigentes quando do início dos estudos.

5.2. A Anvisa aceitará até 31 de julho de 2007, no momento do registro, pós-registro ou da renovação de registro, estudos de estabilidade de longa duração que já estejam em andamento com o parâmetro de umidade abaixo de 75%. Entretanto as câmaras climáticas devem ser re-qualificadas para umidade de 75% a partir da data de publicação desta Resolução. Fica a critério da empresa reiniciar ou não estes estudos.

171

5.3. Caso os estudos de estabilidade de longa duração tenham sido realizados somente com parâmetros de umidade distintos do definido nesta Resolução, as empresas deverão na primeira renovação de registro após 1 de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de acompanhamento em um lote, de acordo com esta Resolução. Para produtos que atendam a esta circunstância, o momento da renovação é entre 1 de agosto de 2007 e 31 de julho de 2008 e já tenham validade igual ou superior a 36 meses, é possível aprovar um período de validade de 36 meses com a apresentação de estudos de no mínimo de 24 meses.

5.4. Caso os estudos de estabilidade de longa duração tenham sido realizados com parâmetros de temperatura e umidade distintos do definido nesta Resolução, as empresas deverão na primeira renovação de registro após 1 de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de longa duração de 12 meses, ou estudo acelerado de 6 meses acompanhado do respectivo estudo de longa duração de acordo com esta Resolução. Caso as condições de estabilidade não forem comprovadas na submissão da renovação de registro, a empresa deverá solicitar suspensão de comercialização para manter o registro, caso contrário o registro não será renovado.

172

5.5. Casos os estudos de longa duração, realizados através das condições desta Resolução, comprovem um prazo de validade menor que o estabelecido no registro do produto, a empresa deverá imediata e provisoriamente implementar e solicitar alteração pós-registro para alteração de prazo de validade com base nos dados obtidos.

173

Obrigado !

[email protected]

Prof.: Ubiracir F. Lima 1 Dr. UBIRACIR F. LIMA Vigilância Sanitária P&D Analítico Estabilidade de...

Documents

Transcript of Prof.: Ubiracir F. Lima 1 Dr. UBIRACIR F. LIMA Vigilância Sanitária P&D Analítico Estabilidade de...