MENINGOENCEFALITISMENINGOENCEFALITIS

Prof. dr. Milan Čižman, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vročinska

stanja, UKC Ljubljana

Definicija

• Encefalitis pomeni vnetje možganov, ker pa ima večina bolnikov istočasno prizadete meninge →meningoencefalitis

• Encefalomyelitis: sočasna prizadetost hrbtenjače.

Epidemiologija Epidemiologija IncidencaIncidenca

3 – 19/100 000/preb./leto

Etiologija

•• Skoraj 100 infekcijskih agensovSkoraj 100 infekcijskih agensov– Najpogostejši: virusi, bakterije, glive, praživali

•• NeinfekcijskiNeinfekcijski vzroki: vzroki: – Toksični, neoplastični, avtoimuni, metabolni

Virusni povzroVirusni povzroččitelji akutnega virusnega itelji akutnega virusnega encefalitisaencefalitisa

• Arbovirusi– odvisno od regije (v Evropi, zahodnoevropski in vzhodno

evropski KME)

• Enterovirusi– coxackie virusi A in B

– echovirusi

– Poliovirusi

• Herpesvirusi– HSV 1 in 2, CMV, VZV, EBV, HHV6, simian herpes B virus

• Drugi virusi:– ošpice, mumps, adenovirus, HIV, influenca, rabies virus, JC

virus, limfocitni horiomeningitis virus

Etiologija encefalitisa/2 Etiologija encefalitisa/2 BakterijeBakterije

• Listeria monocytogenes

• Mycoplasma pneumoniae

• Borrelia Burgdorferi

• M. tbc

• Tropheryma whipplei

• Treponema pallidum

• Chlamydia spp.

• Burkholderia pseudomallei

• Bartonella spp.

• Coxiella burnetii

• Erlichia, anaplasma

• Nocardia asteroides

Etiologija encefalitisa/3 Etiologija encefalitisa/3 Glive, praGlive, pražživali, ivali, helmintihelminti

• Glive– Cryptococcus neoformans

– Mucormycosis– Candida spp

– Aspergillus spp– Druge endemske glive, npr. Histoplasma capsulatum,

Coccidioides spp.

• Praživali– Naegleria fowleri, Plasmodium falciparum– Toxoplasma gondii, Trypanosoma spp.

– Balamuthia mandiilaris

– Acanthamoeba

• Helminti– Taenia solium

Etiologija Etiologija postinfekcijskegapostinfekcijskegaencefalitisa/4encefalitisa/4

• Po cepljenju– ošpice, mumps, črne koze

• Postinfekcijski– ošpice, rdečke, norice, druge izpuščajne bolezni

– virusne okužbe dihal

NeinfekcijskiNeinfekcijski vzroki encefalopatijevzroki encefalopatije

•• NeinfekcijskiNeinfekcijski vzroki vzroki – tumor, subduralni hematom

– metabolni (hipoglikemija ↑Na, ↓Na, ↓Ca

– pomanjkanje tiamina (Wernikova encefalopatija)

– zdravila

– vnetja (Behcet, sarkoidoza, cerebralni vaskulitis,

SLE, Wegener granulomatoza)

– maligne bolezni (paraneoplastični sindrom)

– status epileptikus

– toksini

Klinična klasifikacija encefalitisa/1

• Sporadični – HSV

– Drugi virusi pridruženi sistemski bolezni ali živalskem rezervoarju

• Epidemični– Prenos z insekti – arbovirusi– Feko-oralni prenos – enterovirusi

– Izločki dihal - influenca

Klinična klasifikacija encefalitisa/2

• Parainfekcijski– Encefalopatija vključno Reye sindrom– ADEM– Akutna hemoragična levkoencefalopatija (Hurst)– Granulomatozni arteritis

• Subakutni kronični vključno (“slow viral”)– Običajni virusi– Neobičajni agens – Creutzfeldt – Jakob

John Booss J., Esiri MM. Viral Encephalitis, 1986.

Klasifikacija akutnih virusnih encefalitisov in virusom pridruženih encefalopatij/1

Predvsem v beli substanci perivaskularnademielinizacija krvavitve, Infiltracije s PMN

NevroalergičnaPostinfekcijski ali postvakcinalniencefalitis

Predvsem v sivi substanci, nevronofagija, vnetni infiltrati

Direktni učinek virusa

Akutni virusni encefalitis

Patoanatomskespremembe

Patogeneza Tip infekcije

Klasifikacija akutnih virusnih encefalitisov in virusom pridruženih encefalopatij/2

Patoanatomskespremembe

Patogeneza Tip infekcije

Možganski edem brez vnetja, nekroze, demielinizacije

?Parainfekcijska nevnetnaencefalopatija a) akutna toksična

encefalopatijab) Reyev sindrom

Ni tipičnih sprememb demielinizacijeNi perivenoznega vnetjaNi glioze

?Parainfekcijski vnetni encefalitis

Patogeneza Patogeneza meningoencefalitisameningoencefalitisa

• Hematogeno

• Nevrogeno (olfaktorna pot, po perifernih živcih)

• Piki insektov

PatoloPatološška morfologija HSEka morfologija HSE

1. Edem2. Vnetni infiltrati3. Nevronofagija4. Nekroza5. Hemoragija6. Intrnuklearne eozinofilne inkluzije

KliniKliniččna slikana slika

• Večinoma akuten začetek z vročino• Znaki prizadetosti možganov

– difuzna– fokalna– multifokalna

• Simptomi prizadetosti ovojnic• Lahko prodromalni simptomi pred

nevrološkimi znaki• Enofazna ali dvofazna bolezen

Sindrom akutnega encefalitisa

• Akutna vročinska bolezen

• Znaki prizadetosti mening

• Znaki prizadetosti možgan

– motnje zavesti

– psihične motnje

– krči

– priramidna lezija

– ekstrapiramidni znaki

– cerebelarna ataksija

– prizadetost možganskih živcev

– nevrovegetativni simptomi

– motnje metabolizma vode in elektrolitov

KliniKliniččna slika akutnega encefalitisana slika akutnega encefalitisa

• Difuzen • Multifokalen• Fokalen

– z lateralizacijo

– bazalni gangliji – možgansko deblo

– mali možgani

Potek Potek meningoencefalitisameningoencefalitisa

• Perakuten

• Akuten

• Kroničen

Počasi napredujoča virusna vnetja CŽS

HTLV-1Kronična progresivna mielopatija (tropska spastičnaparapareza)

Virus rubeleRubella panencefalitis (RPE)

Virus ošpicSSPE

JCV virusProgresivna multifokalnaleukoencefalopatija (PML)

Povzročitelj Bolezen

PrognozaPrognoza

• Slabša pri mlajših otrocih• Pri bolnikih z globlje moteno zavestjo • Pri encefalitisu kjer je mehanizem nastanka

encefalitisa neposreden• Odvisno od povzročitelja

– Rabies >99% smrt

– HSV nezdravljen > 70% ACV zdravljenje ∼∼∼∼ 20%– Nenormalni okulocefalični odgovori

– Visoke vrednosti albuminov v likvorju

Etiologija akutnega encefalitisaEtiologija akutnega encefalitisa (otroci 1 (otroci 1 mesmes--15 15 let), Ljubljana, Infekcijska klinika 1979let), Ljubljana, Infekcijska klinika 1979--1996/11996/1

041HAV

0,92Chlamydia psittaci

0,92Virus ošpic

1,33M. pneumoniae

1,84Virus mumpsa

2,35Virus rdečk

8,819HSV

13,930VZV

33,472KME

%n=215Povzročitelj

Etiologija akutnega encefalitisaEtiologija akutnega encefalitisa (otroci 1 (otroci 1 mesmes--15 let), Ljubljana, Infekcijska klinika 197915 let), Ljubljana, Infekcijska klinika 1979--1996/21996/2

32,570Neznano

0,41Več agensov

0,41MMR pridružen cepljenju

0,41Borreliaburgdorferi

0,41ECHO3

0,41Adenovirus 1

0,41Virus influenca B

0,41EBV

%n=215Povzročitelj

Etiologija akutnega fokalnega Etiologija akutnega fokalnega encefalitisa (70 encefalitisa (70 –– 80 % odrasli bolniki)80 % odrasli bolniki)

20 - 45Neznano

redkoParaziti in glive

< 5Bakterije

10Drugi virusi

40-60Herpes simpleks virus

%

Etiologija encefalitisa ZDA Etiologija encefalitisa ZDA 19881988--19971997

Incidenca Incidenca 7.3/100.000/letno7.3/100.000/letno

• Znani vzroki 40,5%– virusi 15,%%

– druge okužbe 13,8%

– po cepljenju <0,1%

– postinfekcijski 5,3%

– Toksični 0,9%

– Drugi 5,5%

• Neznani vzroki 59,5%

Etiologija encefalitisa, Francija 2007 (n=131) Etiologija encefalitisa, Francija 2007 (n=131) CID 2009; 49:1838CID 2009; 49:1838

<1Drugi: R. conorii, F. tularensis, L. pneumophila,

Influenca A, West Nile virus, C. neoformans

1,5Mycoplasma pneumoniae

1,5B. burgdorferi

1,5Enterovirus

2KME

2EBV

2CMV

10Listeria monocytogenes

15Mycobacterium tuberculosis

15VZV

42HSV

%Etiologija

Epidemiološki podatki in dejavniki tveganja

• Starost (novorojenec – HSV, CMV, T. gondii)

• Kontakti z živalmi

• Imunokompromitirane osebe

• Hrana

• Kontakt z insekti

• Poklic

• Laboratorijski delavci

• Prenos iz osebe na osebo

• Nedavno cepljenje

• Rekreacija

• Sezona

• Transfuzija in transplantacija

• Potovanje

• Cepljenje

Klinični status, ki kaže na etiologijo meningoencefalitisa

• Hepatitis – hepatitis A, Coxella burnetii

• Limfadenopatija (HIV, EBV, CMV)

• Parotitis

• Izpuščajna bolezen

• Okužba dihal

• Retinitis (CMV, B. henselae, T. pallidum)

• Nevrološki znaki– cerebelarna ataksija (VZV)

– možganski živci (TBC)

• Demenca: HIV, sCJD, vCJD

• Parkinsonizem: West Nile virus, T. gondii

• Poliu podoben encefalitis (enterovirus 71)

• Rombencefalitis: HSV, L. monocytogenes

KliniKliniččna slika na slika herpetiherpetiččneganega encefalitisaencefalitisa

• Običajno:– žariščni encefalitis (>75%)

• Neobičajno:– Blag encefalitis

– Subakuten encefalitis– Psihiatrični sindrom

– Encefalitis možganskega debla– Prizadetost predvsem bazalnih ganglijev

– Atipična lokalizacija (okcipitalni reženj)– Difuzni encefalitis

– Multifokalen

– Anteriorni operkularni sindrom– Kronični encefalitis z neobvladljivimi krči (Rasmussen tip)

– Počasno progresiven encefalitis (imunokompromitirani)

KliniKliniččna slika HSEna slika HSE

70%Psihične motnje

85%Znaki žariščne okvare

95%Motnje zavesti

90%Vročina

30%Prodromalni stadij

Diferencialna diagnoza herpetičnegaencefalitisa/1

VIRUSNI ENCEFALITISIVIRUSNI ENCEFALITISI

• Enterovirusi• Mumps

• Rubela• Klopni meningoencefalitis• Akutni hemoragični levkoencefalitis

• EBV, adenovirusi, drugi virusi• SSPE

Diferencialna diagnoza herpetičnegaencefalitisa/2

BAKTERIJSKE BOLEZNIBAKTERIJSKE BOLEZNI• Možganski absces, subduralni empyem, epiduralni emyem,

• Tuberkulozni meningitis

• Nevrosifilis

• Listeria meningitis

• Embolilčno metastatski fokalni encefalitis

BOLEZNI Z REDKIMI POVZROBOLEZNI Z REDKIMI POVZROČČITELJIITELJI• Rikecije

• Kriptokokoza

• Toksoplazmoza

• mukormikozis

Diferencialna diagnoza herpetičnegaencefalitisa/3

CEREBROVASKULARNE BOLEZNICEREBROVASKULARNE BOLEZNI

• Venska tromboza

• Možganski infarkt

• Intrakranialni hematom

• SLE

• Arteriovenozne malformacije

TUMORJI ALI METASTAZE TUMORJI ALI METASTAZE

TOKSITOKSIČČNA ENCEFALOPATIJANA ENCEFALOPATIJA• syndroma Reye

• alkoholna encefalopatija

Diagnoza encefalitisaDiagnoza encefalitisa

• Zanesljiva – histopatološka• Klinična

– Encefalopatija > 24 ur– Vročina ≥ 38 st.C

• Pleocitoza• <2 mes >15 celic levkocitov• >2 mes >5 celic levkocitov

• EEG združljiv z encefalitisom• CT, MR združljiv z encefalitisom

MeningoencefalitisMeningoencefalitis

Normalna PL ne izključuje encefalitisa (pri HSV encefalitisu

3-5% normalen izvid)

KliniKliniččna slika in vana slika in važžnejnejšši laboratorijski izvidi i laboratorijski izvidi bolnikov z akutnim fokalnim encefalitisom/1bolnikov z akutnim fokalnim encefalitisom/1

Infekcijska klinika Ljubljana (1979Infekcijska klinika Ljubljana (1979--1990)1990)

89100Pleocitoza v likvorju

4242Hemipareza

4758Generalizirani krči

7992Fokalni krči

94 (17/18)100Motnje zavesti

100100Vročina

n=31

420Predhodna bolezen ≤ 30 dni

pred pojavom nevroloških znakov s prostim intervalom

Non HSE (n=19)

%

HSE (n=12)

%

KliniKliniččna slika in vana slika in važžnejnejšši laboratorijski izvidi i laboratorijski izvidi bolnikov z akutnim fokalnim encefalitisom/2bolnikov z akutnim fokalnim encefalitisom/2

38 (3/8)100 (8/8)Scintigram patološki (≤ 7 dni po začetku nevroloških znakov)

9 (1/11)100 (8/8)CT patološki (≤ 7 dni po začetku nevroloških znakov)

100100EEG patološki

Non HSE (n=19)

%

HSE (n=12)%

n=31

Diagnoza Diagnoza postinfekcijskegapostinfekcijskega AE AE (ARI, izpu(ARI, izpuššččaj)aj)

• Okužba (ARI, izpuščajne bolezni) ali cepljenje

• Interval 2-30 dni

• Akutna encefalopatija

• Pogosto je vročina odsotna

• PL – pleocitoza

• MR – posamezne spremembe fokalne ali multifokalne v beli substanci (demielinizacija)

MikrobioloMikrobiološška diagnoza AEka diagnoza AE

• Kultura – bakterije, glive, enterovirusi• Serološke preiskave (kri, likvor)• PCR – HSV, enterovirusi, erlichia, B.

henselae, M. pneumoniae, CMV, EBV, HHV6, Chlamydia spec., itd.

• Biopsija – R. rickettsii, rabies.

Terapija akutnega encefalitisa/1Terapija akutnega encefalitisa/1

1.1. VzroVzroččnanaa) ACV: fokalni encefalitis s lateralizacijo encefalitis

možganskega debla encefalitis bazalnih ganglijev

(če klinično ni arbo B)

b) Kortikosteroidi pri postinfekcijskem encefalitisu

(težke oblike, učinek ni dokazan)

2.2. SimptomatskaSimptomatska– vzdrževanje in nadzor respiracije

– merjenje in nadzor zvišanega IKP

– zdravljenje krčev

– terapija hiperpireksije

Terapija akutnega encefalitisa/2Terapija akutnega encefalitisa/2

3. Preventiva drugih zapletov– pljučnica

– okužbe sečil

– preležanine

– sepsa

– globoka venska tromboza

SpecifiSpecifiččna terapijana terapija

• HSV – ACV• VZV – ACV• CMV – ganciklovir + foskarnet• EBV – ganciklovir• HHV6 – ganciklovir, foskarnet pri IK• B virus – valaciklovir, ganciklovir, ACV• Influenca – oseltamivir• Ošpice – ribavirin• HIV – HAART• Enterovirusi - pleconaril

Terapija ADEM

• Visoki odmerki kortikosteroidov• Alternativno

– plazmafereza

– i/v imunoglobulini

PreprePrepreččevanjeevanje

• Cepljenje– KME– MMR– Rabies (po indikaciji)– Japonski encefalitis

ZakljuZaključčekek

• Akutni encefalitis ni pogosta bolezen• Pri bolniku moramo iskati herpetično

etiologijo, istočasno izključujemo druge bolezni, ker jih del od njih drugače zdravimo

• Bolnike s težko obliko (okrog 25%) zdravimo v IE

• Timski pristop v diagnostiki in terapiji