Prof. Domenico Delfino Insegnamento di Farmacologia Corso ... · Alosetron Sindrome del colon...
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ORIENTAMENTO ALLA
FARMACOLOGIA
Prof. Domenico Delfino
Insegnamento di Farmacologia
Corso di Laurea in Odontoiatria e Protesi dentarie
Università di Perugia
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QUATTRO TERMINI BASILARI
• FARMACO
• FARMACOLOGIA
• FARMACOLOGIA CLINICA
• TERAPIA
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FARMACO
• Qualsiasi sostanza chimica che può
influenzare i processi viventi
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FARMACOLOGIA
• Lo studio dei farmaci e della loro
interazione con sistemi viventi
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FARMACOLOGIA CLINICA
• Lo studio dei farmaci nell’uomo
– Pazienti
– Volontari sani
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TERAPIA
• L’uso dei farmaci per diagnosticare, prevenire, o curare malattie o per prevenire
la gravidanza
• Oppure
• L’uso medico dei farmaci
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PROPRIETA’ DEL FARMACO IDEALE
Le tre proprietà maggiori
Altre proprietà di un farmaco ideale
Non esiste nella realtà nessun farmaco ideale
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LE TRE PROPRIETA’ MAGGIORI
• Efficacia: Promuove l’effetto per cui è stato somministrato
• Sicurezza: un farmaco sicuro non produce effetti indesiderati (non esiste)
• Selettività: è selettivo il farmaco che causa solo l’effetto per cui è stato somministrato (non esiste, in quanto tutti i farmaci producono anche effetti collaterali)
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ALTRE PROPRIETA’ DI UN FARMACO IDEALE
• Azione reversibile
• Predicibilità
• Facilità di somministrazione
• Assenza di interazioni con altri farmaci
• Basso costo
• Stabilità chimica
• Possedere un nome generico semplice
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POICHE’ NESSUN FARMACO E’ IDEALE
• Tutti i membri delle equipes sanitarie
devono esercitare la cura per promuovere
effetti terapeutici e minimizzare gli effetti
indesiderati dei farmaci
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L’OBIETTIVO TERAPEUTICO
• L’obiettivo della terapia farmacologica è di procurare il massimo beneficio con il minimo danno
• L’Odontoiatra ha la responsabilità del raggiungimento dell’obiettivo terapeutico e per fare ciò deve “conoscere” i farmaci che utilizza
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FATTORI CHE INFLUENZANO
L’INTENSITA’ DELLA RISPOSTA FARMACOLOGICA
• Somministrazione
• Farmacocinetica
• Farmacodinamica
• Variabilità Individuale
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FATTORI CHE INFLUENZANO L’INTENSITA’ DELLA RISPOSTA FARMACOLOGICA
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PUNTI CHIAVE
• Le proprietà più importanti di un farmaco ideale sono efficacia, sicurezza, selettività
• Se un farmaco non è efficace non dovrebbe essere utilizzato
• Non esistono farmaci sicuri: tutti i farmaci possono causare danni
• Non esistono farmaci selettivi: tutti i farmaci possono causare effetti collaterali
• L’obiettivo della terapia farmacologica è di fornire il massimo beneficio con il minimo danno
• Poiché ogni paziente è unico, la terapia farmacologica deve essere tagliata su misura per ciascun individuo
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REGOLAMENTAZIONE, SVILUPPO,
NOMI, E INFORMAZIONE SUI FARMACI
Prof. Domenico Delfino
Farmacologia e semeiotica infermieristica
Modulo di farmacologia
Corso di Laurea in Odontoiatria
Università di Perugia
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Legislazione basilare sui farmaci
• Federal pure food and drug act (1906)
• Food, drug and cosmetic act (1938)
• Harris-kefauver Amendments (1962)
• Controlled substances act (1970)
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FARMACO
• Qualsiasi sostanza chimica che può
influenzare i processi viventi
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Sviluppo di nuovi farmaci
• Studio Randomizzato Controllato
– Uso dei controlli
– Randomizzazione
– Cieco (singolo cieco e doppio cieco)
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Fasi dello sviluppo di nuovi
farmaci
• Studio preclinico
• Studio clinico
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Limitazione delle Procedure di Studio
• Informazioni limitate in donne e bambini
• Impossibilità ad evidenziare tutti gli effetti
avversi
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Tabella 2: Alcuni nuovi farmaci ritirati da mercato USA per ragioni di sicurezza
Farmaco Indicazione Anno introduzione/ ritiro Mesi nel
mercato Motivo del ritiro
Natalizumab Sclerosi Multipla 2004/2005 3 Leucoencefalopatia multifocale progressiva
Valdecoxib Artrite, dolore 2001/2005 41 Infarto miocardico, ictus
Rofecoxib Artrite, dolore 1999/2004 64 Infarto miocardico, ictus
Rapacuronium Blocco
neuromuscolare 1999/2001 19 Broncospasmo, morte insiegata
Alosetron Sindrome del colon
irritabile 2000/2000 9 Colite ischemica, costipazione severa, morti
occasionali
Troglitazone Diabete tipo 2 1999/2000 12 Insufficienza epatica fatale
Grepafloxacin Infezione 1997/1999 19 Eventi cardiovascolari severi, tra cui sette
morti
Bromfenac Dolore acuto 1997/1998 11 Insufficienza epatica severa
Mibefradil Ipertensione, angina
pectoris 1997/1998 11 Inibisce il metabolismo dei farmaci,
causando accumulo tossico di molti farmaci
Dexfenfluramina Obesità 1996/1997 16 Malattia valvolare cardiaca
Flosequinan Insufficienza cardiaca 1992/1993 4 Ospedalizzazione aumentata; diminuita
sopravvivenza
Temafloxacina infezione 1992/1992 4 Ipoglicemia, anemia emolitica spesso
associata ad insufficienza renale,
epatotossicità, e coagulopatia
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Praticare la prudenza riguardo
i nuovi farmaci
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Nomi dei Farmaci
• I tre tipi di nome dei farmaci
– Nome Chimico
– Nome Generico
– Nome Commerciale
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I piccoli problemi con i nomi generici
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I grandi problemi con i nomi commerciali
• Uno stesso farmaco può avere molti nomi
commerciali
• Lo stesso nome commerciale può essere
usato per prodotti diversi
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Farmaci da Banco
• Gli Americani spendono all’incirca 20 milioni $ ogni anno sui farmaci FDB.
• I farmaci FDB rappresentano il 60% di tutte le dosi
somministrate.
• Il 40% degli americani prendono almeno un FDB ogni 2
giorni.
• Le malattie trattate dai pazienti con i FDB sono 4 volte
superiori di numero rispetto a quelle trattate dopo visita
medica.
• Nella maggioranza delle malattie (dal 60 al 95%), la
terapia iniziale consiste di una auto-cura, anche con FDB.
• L’armadietto farmaceutico casalingo contiene in media 24 FDB.
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Aggiornamento sui Farmaci
• Persone
– Clinici e farmacisti
– Centri di controllo delle intossicazioni
– Informatori farmaceutici
• Pubblicazioni
– Libri di testo
• Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics
– Newsletter
– Libri di referenze
– Internet
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PUNTI CHIAVE
• Il Food, Drug and Cosmetic Act del 1938 è sta la prima legge a regolare la sicurezza dei farmaci.
• Gli emendamenti Harris-Kefauver, approvato nel 1962, è stata la prima legge ad imporre che i farmaci siano di qualche beneficio.
• ILl Controlled Substances Act, del 1970, ha stabilito le regole per la produzione e la distribuzione di farmaci con potenziale d’abuso. • Lo sviluppo di nuovi farmaci è un processo estremamente costoso e dura molti anni.
• Lo studio randomizzato controllato è il modo più affidabile per valutare obiettivamente una terapia farmacologica.
• Lo studio dei farmaci in fase II e III degli studi clinici è limitato ad un numero relativamente piccolo di soggetti, molti dei quali prendono il
farmaco per un tempo relativamente breve.
• Dal momento che le donne e i bambini in passato venivano esclusi dagli studi farmacologici, le nostre conoscenze sull’efficacia e sicurezza
dei farmaci in questi gruppi è limitata.
• Quando un nuovo farmaco viene immesso in commercio per uso generale, può avere effetti avversi che non sono stati ancora rilevati. Di
conseguenza, quando si lavora con un nuovo farmaco, bisogna essere particolarmente attenti a rilevare reazioni farmacologiche ancora
sconosciute.
• I farmaci hanno tre tipi di nomi: un nome chimico, un nome generico o non della proprietà, ed un nome commerciale o di marca.
• Ciascun farmaco ha solo un nome generico ma può avere molti nomi commerciali.
• I nomi generici facilitano la comunicazione e quindi vanno bene. Al contrario, i nomi commerciali confondono la comunicazione e
dovrebbero essere messi fuori legge.
• I farmaci da banco (FDB) sono definiti come farmaci che possono essere acquistati senza ricetta medica.
• Dal momento che il lavoro dell’informatore farmaceutico è di vendere e non di istruire, queste persone possono non essere la migliore
sorgente di informazioni soprattutto se uno sta tentando di stabilire un paragone oggettivo tra il prodotto del rappresentante ed un prodotto
concorrente.
• Uno studente di farmacologia dovrebbe sapere che Goodman & Gilman’s The pharmacological Basis of Therapeutics (G & G) è il più
classico dei testi di farmacologia.
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FARMACOCINETICA
Studio del movimento dei farmaci nel corpo
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Caratteristiche delle vie di somministrazione
usate più frequentemente
• Enterali
– Orale (PO)
– Rettale
– Sublinguale
• Parenterali
– Endovenosa (IV)
– Sottocutanea (subQ)
– Intramuscolare (IM)
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Orale • Barriere all’assor i e to
– Cellule epiteliali
– Parete capillare
• Rit o dell’assor i e to
– Altamente variabile
• Movi e to del far a o dopo l’assor i e to
• Vantaggi
– Facilità di somministrazione
– Sicurezza
– Basso costo
• Svantaggi
– Disagio
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Endovenosa • Barriere all’assor i e to
– Nessuna barriera
• Quadro dell’assor i e to
– Istantaneo e completo
• Vantaggi
– Inizio rapido
– Controllo
– Uso di grandi volumi di liquido
– Uso di farmaci irritanti
• Svantaggi
– Costo elevato, difficoltà, disagio
– Irreversibilità
– Eccesso di liquido
– Infezione
– Embolia
– I porta za della lettura dell’eti hetta
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Intramuscolare • Barriere all’assor i e to
– Parete capillare
• Rit o dell’assor i e to
• Vantaggi
– Farmaci scarsamente solubili
– Preparazioni depot
• Svantaggi
– Disagio
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I QUATTRO PROCESSI FARMACOCINETICI
BASILARI
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STRUTTURA DELLA MEMBRANA
CELLULARE
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Passaggio dei farmaci attraverso la
membrana
• Canali e pori
• Sistemi di trasporto
– P-Glicoproteine
• Penetrazione diretta della membrana
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Molecole polari
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Ioni e ionizzazione
Gli acidi tendono a ionizzarsi in mezzi basici
Le basi tendono a ionizzarsi in mezzi acidi
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Intrappolamento ionico
(riapartizione da pH)
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Assorbimento
Movimento di un farmaco dal suo sito di
assorbimento al sangue
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Fattori che influenzano
l’assor i e to dei far a i
• Ritmo di dissoluzione
• Area della superficie
• Flusso sanguigno
• Liposolubilità
• Ripartizione da pH
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Legame dei farmaci alle proteine
plasmatiche
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Movimento dei farmaci attraverso la
barriera emato-encefalica
![Page 48: Prof. Domenico Delfino Insegnamento di Farmacologia Corso ... · Alosetron Sindrome del colon irritabile 2000/2000 9 Colite ischemica, costipazione severa, morti occasionali ... •](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022409/5bd3ee9209d3f2ba578b6e7b/html5/thumbnails/48.jpg)
Barriera placentare
![Page 49: Prof. Domenico Delfino Insegnamento di Farmacologia Corso ... · Alosetron Sindrome del colon irritabile 2000/2000 9 Colite ischemica, costipazione severa, morti occasionali ... •](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022409/5bd3ee9209d3f2ba578b6e7b/html5/thumbnails/49.jpg)
Metabolismo
![Page 50: Prof. Domenico Delfino Insegnamento di Farmacologia Corso ... · Alosetron Sindrome del colon irritabile 2000/2000 9 Colite ischemica, costipazione severa, morti occasionali ... •](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022409/5bd3ee9209d3f2ba578b6e7b/html5/thumbnails/50.jpg)
Eliminazione
![Page 51: Prof. Domenico Delfino Insegnamento di Farmacologia Corso ... · Alosetron Sindrome del colon irritabile 2000/2000 9 Colite ischemica, costipazione severa, morti occasionali ... •](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022409/5bd3ee9209d3f2ba578b6e7b/html5/thumbnails/51.jpg)
Cinetica di una singola dose di
farmaco
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Accumulo del farmaco dopo
somministrazione ripetuta
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FATTORI CHE INFLUENZANO L’INTENSITA’ DELLA RISPOSTA FARMACOLOGICA
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RELAZIONE DOSE-RISPOSTA
La relazione dose-risposta è graduale
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EFFICACIA MASSIMA E POTENZA
RELATIVA
Efficacia massima: Massimo effetto che un farmaco può produrre Potenza relativa: Quantità di un farmaco che bisogna dare per ottenere un effetto E’ importante notare che la potenza di un farmaco non implica nulla a proposito della
sua efficacia massima
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INTERAZIONE FARMACO-
RECETTORE
Recettore:
qualsiasi macromolecola funzionale della
cellula a cui si lega un farmaco per
produrre i propri effetti
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• Recettori “classici” di sostanze endogene
• enzimi
• canali ionici
• acidi nucleici
• proteine strutturali
RECETTORI FARMACOLOGICI
il termine recettore viene generalmente riservato per quello che ragionevolmente
è il gruppo più importante di macromolecole attraverso cui i farmaci agiscono: i
recettori endogeni dell’organismo per ormoni, neurotrasmettitori, ed altre molecole regolatorie
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INTERAZIONE FARMACO-
RECETTORE
I farmaci possono solo mimare o bloccare l’azione di una molecola endogena
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I RECETTORI
Recettori intracellulari
Recettori di membrana
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CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI
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RECETTORI INTRACELLULARI
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RECETTORE ACCOPPIATO A PROTEINA G
(GPCR)
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Un unico trasmettitore può attivare varie proteine G ed interferire con differenti effettori contemporaneamente
Meccanismi di trasduzione dei recettori α1 e α2 adrenergici: molteplicità della risposta ai farmaci
α1 α2
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RECETTORI A TIROSINA/SERINA CHINASI
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RECETTORI A CANALE IONICO
![Page 67: Prof. Domenico Delfino Insegnamento di Farmacologia Corso ... · Alosetron Sindrome del colon irritabile 2000/2000 9 Colite ischemica, costipazione severa, morti occasionali ... •](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022409/5bd3ee9209d3f2ba578b6e7b/html5/thumbnails/67.jpg)
RECETTORI E SELETTIVITA’ DELL’AZIONE FARMACOLOGICA
La selettività non garantisce la sicurezza
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• Legami ionici
• Ponti idrogeno
• Attrazioni di van der Waals
• Interazioni Idrofobiche
TIPI DI LEGAME
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R + F RF Effetto RF(RF*) (evento biochimico cellulare) effetto finale
TEORIA DELL’OCCUPAZIONE
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TEORIA DELL’OCCUPAZIONE
(1) l’intensità di risposta ad un farmaco è proporzionale al numero dei recettori occupati da quel
farmaco e che (2) ci sarà una risposta massima
quando tutti i recettori disponibili saranno occupati
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TEORIA DELL’OCCUPAZIONE MODIFICATA
Affinità: si riferisce alla forza
d’attrazione tra un farmaco ed il proprio recettore
Attività intrinseca: si riferisce alla
capacità di un farmaco di attivare un
recettore in seguito al legame
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AGONISTI, ANTAGONISTI ED
AGONISTI PARZIALI
Agonisti: molecole che attivano i
recettori
Antagonisti: producono i loro effetti
bloccando l’attivazione dei recettori da parte delle molecole regolatorie
endogene e dei farmaci
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AGONISTI
Pieni (Totali)
Parziali
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ANTAGONISTI
Competitivi (sormontabili)
Non Competitivi (insormontabili)
![Page 75: Prof. Domenico Delfino Insegnamento di Farmacologia Corso ... · Alosetron Sindrome del colon irritabile 2000/2000 9 Colite ischemica, costipazione severa, morti occasionali ... •](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022409/5bd3ee9209d3f2ba578b6e7b/html5/thumbnails/75.jpg)
REGOLAZIONE DELLA
SENSIBILITA’ RECETTORIALE
Diminuzione della sensibilità
Desensibilizzazione
Down-regolazione
Aumento della sensibilità
Ipersensibilità
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RISPOSTE FARMACOLOGICHE
CHE NON COINVOLGONO I
RECETTORI
agiscono attraverso delle semplici interazioni fisiche o chimiche con altre piccole molecole
Antiacidi
Lassativi
Antisettici
Agenti chelanti
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VARIABILITA’ INDIVIDUALE DELLE RISPOSTE FARMACOLOGICHE
Misurazione della variabilità tra pazienti
curva di distribuzione della frequenza
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DOSE EFFICACE 50 (DE50)
la dose richiesta per produrre una determinata risposta terapeutica nel 50% della popolazione
![Page 79: Prof. Domenico Delfino Insegnamento di Farmacologia Corso ... · Alosetron Sindrome del colon irritabile 2000/2000 9 Colite ischemica, costipazione severa, morti occasionali ... •](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022409/5bd3ee9209d3f2ba578b6e7b/html5/thumbnails/79.jpg)
INDICE TERAPEUTICO
il rapporto della DL50 e della DE50 di un farmaco
la DL50, o dose letale media, è la dose che è
letale per il 50% degli animali trattati
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PUNTI CHIAVE La farmacodinamica è lo studio degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci e dei meccanismi molecolari
attraverso cui questi effetti vengono prodotti.
Per la maggioranza dei farmaci la relazione dose-risposta è graduale. Ciò significa che la risposta diviene più intensa aumentando la dose.
L’efficacia massima è definita come l’effetto più grande che un farmaco può produrre. Nonostante che l’efficacia sia importante, ci sono molte situazioni in cui un farmaco con una efficacia relativamente
bassa è preferibile ad un farmaco con efficacia molto elevata.
Un farmaco potente è semplicemente un farmaco che produce i propri effetti a dosi basse. Di regola la potenza non è importante.
Potenza ed efficacia sono qualità indipendenti. Il farmaco A può essere più efficace del farmaco B anche se il farmaco B può essere più potente. Inoltre, il farmaco A ed il farmaco B possono avere la stessa efficacia, anche se uno dei due può essere più potente dell’altro.
Un recettore può essere definito come qualsiasi macromolecola funzionale di una cellula a cui si lega un farmaco per produrre i propri effetti.
Il legame dei farmaci con i propri recettori è quasi sempre reversibile.
I recettori attraverso cui i farmaci agiscono sono normali punti di controllo dei processi fisiologici.
In condizioni fisiologiche, la funzione recettoriale è regolata da molecole prodotte dall’organismo. Tutto ciò che i farmaci possono fare a livello dei recettori è mimare o bloccare l’azione delle molecole regolatorie
proprie dell’organismo. Poiché l’azione dei farmaci si limita a mimare o bloccare le molecole regolatorie proprie dell’organismo, i farmaci
non possono conferire alle cellule delle nuove funzioni. Piuttosto, i farmaci possono solo alterare il ritmo di processi preesistenti.
I recettori rendono possibile la selettività d’azione dei farmaci. Ci sono quattro famiglie principali di recettori: enzimi nel contesto della membrana cellulare, canali ionici dipendenti
dal ligando, sistemi recettoriali accoppiati a proteina G, e fattori di trascrizione.
Se un farmaco interagisce con un solo tipo di recettore, e se quel tipo recettoriale regola pochi processi, l’effetto del farmaco sarà relativamente selettivo.
Se un farmaco interagisce con un solo tipo di recettore, ma quel tipo recettoriale regola molteplici processi, l’effetto del farmaco sarà non selettivo.
Se un farmaco interagisce con molteplici recettori, i suoi effetti saranno non selettivi.
La selettività non garantisce la sicurezza.
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Il termine affinità si riferisce alla forza d’attrazione tra un farmaco ed il proprio recettore. I farmaci con affinità elevata hanno una potenza relativa elevata.
Il termine attività intrinseca si riferisce alla capacità del farmaco di attivare i recettori.
I farmaci con attività intrinseca elevata hanno una elevata efficacia massima.
Gli agonisti sono molecole che attivano i recettori.
In termini di teoria dell’occupazione modificata, gli agonisti hanno sia affinità che elevata attività intrinseca. L’affinità consente loro di legarsi ai recettori, mentre l’attività intrinseca gli consente di “attivare” il recettore dopo il legame.
Gli antagonisti sono molecole che prevengono l’attivazione del recettore da parte di molecole regolatorie endogene e altri farmaci.
In termini di teoria modificata dell’occupazione, gli antagonisti hanno affinità per il recettore ma non attività intrinseca. L’affinità consente agli antagonisti di legare il recettore, ma la mancanza di attività intrinseca previene l’insorgenza di attività intrinseca grazie al legame dell’antagonista.
Gli antagonisti non hanno effetti osservabili in assenza dell’agonista. Gli agonisti parziali hanno solo una moderata attività intrinseca. Quindi la loro efficacia massima è più bassa di
quella degli agonisti totali.
Gli agonisti parziali possono agire da agonisti (se non c’è un agonista totale presente) e come antagonisti (se un agonista totale è presente).
L’esposizione continua delle cellule agli agonisti può risultare in desensibilizzazione recettoriale (alias refrattarietà o down-regolazione), mentre l’esposizione continua agli antagonisti può causare ipersensibilità (alias supersensibilità).
Alcuni farmaci agiscono attraverso semplici interazioni fisiche o chimiche con altre piccole molecole piuttosto che attraverso recettori.
La DE50 è definita come la dose richiesta per produrre una determinata risposta terapeutica nel 50% della popolazione.
La dose iniziale di un farmaco è necessariamente un’approssimazione. Dosi successive devono essere “finemente regolate” in base alla risposta del paziente.
Una dose media efficace (DE50) è perfetta per alcune persone, insufficiente per altre, ed eccessiva per altri ancora.
Poiché la risposta farmacologica non è completamente prevedibile, bisogna tenere sotto osservazione il paziente (e non basarsi solo sui prontuari) per determinare se il dosaggio è appropriato.
L’indice terapeutico – definito
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INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
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Interazioni farmacologiche
• Interazioni Farmaco-farmaco
• Interazioni Farmaco-cibo
• Interazioni Farmaco-vegetali
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Conseguenze delle interazioni
farmaco-farmaco
• Intensificazione degli effetti (potenziante)
– Effetti terapeutici aumentati
– Effetti avversi aumentati
• Riduzione degli effetti (inibitorie)
– Effetti terapeutici ridotti
– Effetti avversi ridotti
• Creazione di nuovi effetti
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Meccanismi di base delle interazioni
farmaco-farmaco • Interazione diretta chimica o fisica
– Non bisogna mai combinare due o più farmaci nello stesso contenitore a meno che non sia stato stabilito che non c’è un’interazione diretta
• Interazione farmacocinetica – Assorbimento alterato
– Distribuzione alterata • Competizione per il legame alle proteine
• Alterazione del pH extracellulare
– Metabolismo alterato • Induzione degli isozimi CYP
• Inibizione degli isozimi CYP
– Escrezione renale alterata
– Interazioni che coinvolgono la P-glicoproteina • Assorbimento ridotto
• Ridotta esposizione fetale ai farmaci
• Ridotta esposizione del cervello ai farmaci
• Aumentata eliminazione dei farmaci
• Interazione farmacodinamica – Interazioni sullo stesso recettore
– Interazioni risultanti da azioni su siti separati
• Tossicità combinata
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Tabella 1: Farmaci che sono substrati importanti, inibitori o induttori di specifici isozimi CYP
CYP Substrati Inibitori Induttori
CYP1A2 Caffeina, clomipramina, clozapina, sertralina, teofillina Cimetidina
Fluvoxamina
Ticlopidina
Fluorochinoloni
Omeprazolo
Tabacco
CYP2C9 Diclofenac, ibuprofene, irbesartan, piroxicam, losartan, tamoxifene, tolbutamide,
warfarin
Azoli antimicotici
Imatinib
Fluvastatina
Zafirlukast
Rifampina
CYP2C19 Omeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, diazepam, nelfinavir, voriconazolo Cimetidina
Isoniazide
Fluvoxamina
Rifampina
CYP2D6 Farmaci del SNC: amitriptilina, atomoxetina, desipramina, imipramina, paroxetina,
aloperidolo, tioridazina, risperidone
Farmaci antiaritmici: mexiletine, propafenone
Beta-bloccanti: propranololo, metoprololo, timololo
Oppioidi: codeina, idrocodone, destrometorfano
Cimetidina
Fluoxetina
Paroxetina
Aloperidolo
Imatinib
Quinidina
Amiodarone
Ritonavir
CYP3A4 Bloccanti dei canali del calcio: diltiazem, felodipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina,
nitrendipina, verapamil
Immunosoppressivi: ciclosporina, tacrolimo
Steroidi: budesonide, cortisolo, progesterone, 17-beta-estradiolo, testosterone
Antibiotici macrolidi: claritromicina, eritromicina, troleandomicina
Farmaci anticancro: ciclofosfamide, tamoxifene, vincristina, vinblastina, ifosfamide,
gefitinib
Benzodiazepine: alprazolam, midazolam, triazolam
Oppioidi: alfentanil, fentanil, sulfentanil
Inibitori della HMG-CoA reduttasi: lovastatina, simvastatina, atorvastatina
Inibitori delle proteasi HIV: indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir
Altri: quinidina, sildenafil, eletripan, ziprasidone
Azoli antimicotici
Amiodarone
Claritromicina
Eritromicina
Succo di pompelmo
Mibefradil
Imatinib
Indinavir
Ritonavir
Nevirapina
Troleandomicina
Isoniazide Rifampina
Carbamazepina
Fenitoina Nefazodone
Barbiturici Efavirenz
Erba di San Giovanni
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Significato clinico delle interazioni
farmaco-farmaco
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Minimizzare le interazioni avverse
farmaco-farmaco
• Diminuire la poli-farmacoterapia
• Storia farmacologica accurata
• Aggiustamento del dosaggio
• Aggiustamento dei tempi di somministrazione
• Monitoraggio dei segni precoci di tossicità
• Vigilanza per farmaci a basso indice
terapeutico
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Interazioni farmacologiche
• Interazioni Farmaco-farmaco
• Interazioni Farmaco-cibo
• Interazioni Farmaco-vegetali
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I patto del i o sull’assor i e to dei farmaci
• Assorbimento diminuito
• Assorbimento aumentato
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Impatto del cibo sul metabolismo dei
farmaci
• Succo di pompelmo
– Felodipina
– Lovastatina
– Ciclosporina
– midazolam
Tabella 2: Alcuni farmaci i cui livelli possono essere aumentati dal succo di pompelmo
Farmaco Indicazioni Conseguenze potenziali degli aumentati livelli farmacologici
CCB diidropiridinici:
amlodipina, felodipina,
nifedipina, nicardipina,
nimodipina, nisoldipina
Ipertensione; angina pectoris Tossicità: eruzione, mal di testa, tachicardia, ipotensione
CCB non diidropiridinici:
diltiazem, verapamil
Ipertensione; angina pectoris Tossicità: bradicardia, blocco cardiaco AV, ipotensione, costipazione
Inibitori della HMG-CoA
reduttasi: lovastatina,
simvastatina (effetto minimo
su atorvastatina,
pravastatina, fluvastatina, o
rosuvastatina)
Diminuzione del colesterolo Tossicità: mal di testa, disturbi al tratto GI, tossicità epatica e muscolare
Amiodarone Aritmie cardiache Tossicità
Caffeina Previene la sonnolenza Tossicità: agitazione, insonnia, convulsioni, tachicardia
Carbamazepina epilessia; disordine bipolare Tossicità: atassia, sopore, nausea, vomito, tremori
Buspirone Ansia Sopore, disforia
Triazolam Ansia; insonnia Aumento della sedazione
Midazolam I duzio e dell’a estesia; sedazione cosciente Aumento della sedazione
Saquinavir Infezione da HIV Au e to dell’effetto te apeuti o
Ciclosporina Previene il rigetto dei trapianti d’o ga o Effetti terapeutici aumentati. Sse i livelli salgono troppo, insorgeranno tossicità epatica e
renale
Sirolimo e Tacrolimo Previene il rigetto dei trapianti d’o ga o
Tossicità
SSRI: fluoxetina,
fluvoxamina, sertalina
Depressione Tossicità: sindrome serotoninergica
Pimozide Sindrome di Tourette Tossicità: Prolungamento del QT che determina aritmia ventricolare con rischio per la
vita
Praziquantel Schistosomiasi Tossicità
Destrometorfano Tosse Tossicità
Sildenafil Disfunzione erettile Tossicità
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Tabella 2: Alcuni farmaci i cui livelli possono essere aumentati dal succo di pompelmo
Farmaco Indicazioni Conseguenze potenziali degli aumentati livelli farmacologici
CCB diidropiridinici:
amlodipina, felodipina,
nifedipina, nicardipina,
nimodipina, nisoldipina
Ipertensione; angina pectoris Tossicità: eruzione, mal di testa, tachicardia, ipotensione
CCB non diidropiridinici:
diltiazem, verapamil
Ipertensione; angina pectoris Tossicità: bradicardia, blocco cardiaco AV, ipotensione, costipazione
Inibitori della HMG-CoA
reduttasi: lovastatina,
simvastatina (effetto minimo
su atorvastatina,
pravastatina, fluvastatina, o
rosuvastatina)
Diminuzione del colesterolo Tossicità: mal di testa, disturbi al tratto GI, tossicità epatica e muscolare
Amiodarone Aritmie cardiache Tossicità
Caffeina Previene la sonnolenza Tossicità: agitazione, insonnia, convulsioni, tachicardia
Carbamazepina epilessia; disordine bipolare Tossicità: atassia, sopore, nausea, vomito, tremori
Buspirone Ansia Sopore, disforia
Triazolam Ansia; insonnia Aumento della sedazione
Midazolam I duzio e dell’a estesia; sedazione cosciente Aumento della sedazione
Saquinavir Infezione da HIV Au e to dell’effetto te apeuti o
Ciclosporina Previene il rigetto dei trapianti d’o ga o Effetti terapeutici aumentati. Sse i livelli salgono troppo, insorgeranno tossicità epatica e
renale
Sirolimo e Tacrolimo Previene il rigetto dei trapianti d’o ga o
Tossicità
SSRI: fluoxetina,
fluvoxamina, sertalina
Depressione Tossicità: sindrome serotoninergica
Pimozide Sindrome di Tourette Tossicità: Prolungamento del QT che determina aritmia ventricolare con rischio per la
vita
Praziquantel Schistosomiasi Tossicità
Destrometorfano Tosse Tossicità
Sildenafil Disfunzione erettile Tossicità
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Impatto del cibo sulla tossicità dei
farmaci
• Inibitori MAO/cibi ricchi in tiramina
• Teofillina/caffeina
• Diuretici risparmiatori di potassio/sostituti salini
• Antiacidi/bevande citriche
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Tempistica della somministrazione dei
farmaci in relazione ai pasti
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Interazioni farmacologiche
• Interazioni Farmaco-farmaco
• Interazioni Farmaco-cibo
• Interazioni Farmaco-vegetali
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Punti chiave
• Alcune interazioni farmaco-farmaco sono volute e benefiche; altre sono non volute e negative
• Le interazioni farmaco-farmaco possono intensificare gli effetti, possono diminuirli, o dare un effetto completamente nuovo
• Le interazioni potenzianti sono benefiche quando aumentano gliu effetti terapeutici e negativi quando aumentano gli effetti avversi
• Le interazioni inibitorie sono benefiche quando diminuiscono gli effetti avversi e negative quando diminuiscono gli effetti terapeutici
• Poiché i farmaci possono interagire in soluzione, non bisogna mai associare due o più farmaci nello stesso contenitore a meno che non si
sappia con certezza che non avvengono interazioni dirette tra di loro
• Le i te azio i fa a ologi he posso o dete i a e u au e to o u a di i uzio e dell’asso i e to
• La competizione per il legame alle proteine plasmatiche raramente determina un aumento prolungato o significativo dei livelli plasmatici di
farmaco libero
• I farmaci che inducono gli enzimi di metabolizzazione epatica possono accelerare il metabolismo di altri farmaci
• Quando un agente induttore è aggiunto al regime terapeutico, può essere necessario aumentare il dosaggio di altri farmaci. Al contrario
quando un agente induttore viene interrotto, i dosaggi degli altri farmaci possono avere bisogno di una riduzione
• Un farmaco che inibisce il metabolismo di altri farmaci ne aumenterà i livelli. Qualche volta il risultato può essere benefico, ma di solito è
dannoso
• I farmaci che agiscono da antagonisti di un particolare recettore diminuiranno gli effetti dei farmaci agonisti dello stesso recettore. Le
o segue ze posso o esse e e efi he se l’a tago ista p evie e gli effetti tossi i dell’ago ista o da ose se l’a tago ista previene gli
effetti te apeuti i dell’ago ista
• Farmaci tossici per uno stesso organo non dovrebbero essere associati (se possibile)
• Possiamo minimizzare il rischio di interazioni avverse riducendo il numero di farmaci dati al paziente e registrando accuratamente la sua storia
farmacologica
• Il cibo può ridurre il ritmo e la quantità di assorbimento dei farmaci. Riducendo la quantità di assorbimento si riducono le risposte
te apeuti he di pi o; idu e do la velo ità di asso i e to se pli e e te si ita da l’i izio degli effetti • Pe al u i fa a i, il i o può au e ta e la ua tità dell’asso i e to
• Il su o di po pel o i i is e il eta olis o i testi ale di al u i fa a i, e ui di e au e ta l’asso i e to, il chè a sua volta ne aumenta i
livelli ematici
• I i i posso o au e ta e la tossi ità dei fa a i. L’asso iazio e di u i i ito e MAO o i i i hi di ti a i a e app esenta l’ese pio classico
• Quando la prescrizione medica dice di somministrare un farmaco a stomaco vuoto, significa che bisogna somministrarlo 1 ora prima o 2 ore
dopo i pasti
• I farmaci convenzionali possono interagire con preparazioni vegetali. La preoccupazione maggiore è un aumento di tossicità ed una riduzione
degli effetti te apeuti i dell’age te o ve zio ale
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REAZIONI AVVERSE AI FARMACI
ED ERRORI NEI MEDICAMENTI
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Reazione avversa ai farmaci
• Qualsiasi effetto nocivo, non voluto, ed
indesiderato che avviene a dosi normali di
farmaco (OMS)
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Scopo del problema
• Incidenza nei pazienti ospedalizzati: 6,7%
• Il 5% vanno incontro a morte
• 2,2 milioni circa nel 1994
• 106000 morti
• Quarta causa di morte
• Dopo malattie cardiache, cancro, ictus
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Definizioni
• Effetto collaterale
• Tossicità
• Reazioni allergiche
• Idiosincrasia
• Malattie iatrogene
• Dipendenza fisica
• Effetto carcinogenetico
• Effetto teratogeno
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Effetto collaterale
• Un effetto secondario del farmaco
praticamente inevitabile prodotto a dosi
terapeutiche
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Tossicità
• Una reazione avversa del farmaco causata da
un dosaggio eccessivo
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Reazioni allergiche
• L’intensità delle reazioni allergiche è largamente indipendente dalla dose
![Page 104: Prof. Domenico Delfino Insegnamento di Farmacologia Corso ... · Alosetron Sindrome del colon irritabile 2000/2000 9 Colite ischemica, costipazione severa, morti occasionali ... •](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022409/5bd3ee9209d3f2ba578b6e7b/html5/thumbnails/104.jpg)
Idiosincrasia
• Una risposta farmacologica non comune
risultante da una predisposizione genetica
![Page 105: Prof. Domenico Delfino Insegnamento di Farmacologia Corso ... · Alosetron Sindrome del colon irritabile 2000/2000 9 Colite ischemica, costipazione severa, morti occasionali ... •](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022409/5bd3ee9209d3f2ba578b6e7b/html5/thumbnails/105.jpg)
Malattie iatrogene
• Malattia prodotta dal medico
• Malattia causata da farmaci
![Page 106: Prof. Domenico Delfino Insegnamento di Farmacologia Corso ... · Alosetron Sindrome del colon irritabile 2000/2000 9 Colite ischemica, costipazione severa, morti occasionali ... •](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022409/5bd3ee9209d3f2ba578b6e7b/html5/thumbnails/106.jpg)
Dipendenza fisica
• I pazienti dovrebbero essere avvertiti di non
interrompere bruscamente nessuna
medicazione senza prima consultare un
operatore sanitario competente
![Page 107: Prof. Domenico Delfino Insegnamento di Farmacologia Corso ... · Alosetron Sindrome del colon irritabile 2000/2000 9 Colite ischemica, costipazione severa, morti occasionali ... •](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022409/5bd3ee9209d3f2ba578b6e7b/html5/thumbnails/107.jpg)
![Page 108: Prof. Domenico Delfino Insegnamento di Farmacologia Corso ... · Alosetron Sindrome del colon irritabile 2000/2000 9 Colite ischemica, costipazione severa, morti occasionali ... •](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022409/5bd3ee9209d3f2ba578b6e7b/html5/thumbnails/108.jpg)
Effetto Carcinogenetico ed Effetto
teratogenetico
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![Page 110: Prof. Domenico Delfino Insegnamento di Farmacologia Corso ... · Alosetron Sindrome del colon irritabile 2000/2000 9 Colite ischemica, costipazione severa, morti occasionali ... •](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022409/5bd3ee9209d3f2ba578b6e7b/html5/thumbnails/110.jpg)
![Page 111: Prof. Domenico Delfino Insegnamento di Farmacologia Corso ... · Alosetron Sindrome del colon irritabile 2000/2000 9 Colite ischemica, costipazione severa, morti occasionali ... •](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022409/5bd3ee9209d3f2ba578b6e7b/html5/thumbnails/111.jpg)
![Page 112: Prof. Domenico Delfino Insegnamento di Farmacologia Corso ... · Alosetron Sindrome del colon irritabile 2000/2000 9 Colite ischemica, costipazione severa, morti occasionali ... •](https://reader031.fdocument.pub/reader031/viewer/2022022409/5bd3ee9209d3f2ba578b6e7b/html5/thumbnails/112.jpg)
Tossicità Organo-specifica
• Farmaci epatotossici
• Fa aci che i flue za o l’i te vallo QT
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Farmaci epatotossici
Alcuni Farmaci Epatotossici
Statine ed altri farmaci che
abbassano i lipidi
Atorvastatin
Fluvastatin
Lovastatin
Pravastatin
Simvastatin
Fenofibrato
Gemfibrozil
Niacina
Ipoglicemizzanti orali
Acarbose
Pioglitazone
Rosiglitazone
Farmaci antiepilettici
Carbamazepina
Felbamato
Acido Valproico
Farmaci antifungini
Itraconazolo
Ketoconazolo
Terbinafine
Farmaci per la Tubercolosi
Isoniazide
Pirazinamide
Rifampina
Immunosoppressivi
Azatioprina
Metotrexato
Farmaci antiretrovirali
Ritonavir
Nevirapina
Altri farmaci
Paracetamolo, ma solo in
combinazione con alcool
Amiodarone
Diclofenac
Alotano
Leflunomide
Metildopa
Nefazodone
Tacrine
Tamoxifene
Zileuton
Nitrofurantoina
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Farmaci QT Fa aci che p olu ga o l’i te vallo QT, i duco o To sio e di Punta, o entrambe le situazioni
Antiaritmici
Amiodarone
Disopiramide
Dofetilide
Flecainide
Ibutilide
Procainamide
Quinidina
Sotalolo
Antibiotici
Azitromicina
Claritromicina
Eritromicina
Gatifloxacina
Gemifloxacina
Levofloxacina
Moxifloxacina
Ofloxacina
Sparfloxacina
Telitromicina
Farmaci antitumorali
Triossido d’Arse i o
Tamoxifene
Antipsicotici
Clorpromazina
Aloperidolo
Mesoridazina
Pimozide
Quetiapina
Risperidone
Tioridazina
Ziprasidone
ACE inibitori/Bloccanti dei
canali del calcio
Bepridil
Isradipina
Nicardipina
Altri farmaci
Alfuzosina
Amantadina
Cloroquina
Cisapride
Droperidolo
Felbamato
Foscarnet
Fosfenitoina
Granisetron
Alofantrina
Indapamide
Levometadil
Litio
Metadone
Octreotide
Ondansetron
Pentamidina
Salmeterolo
Tacrolimo
Tizanidina
Vardenafil
Venlafaxina
Voriconazolo
www.QTdrugs.org
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Identificare le reazioni avverse ai
farmaci
• I sintomi sono comparsi subito dopo la prima
somministrazione del farmaco?
• I si to i so o di i uiti ua do l’assu zio e del farmaco è stata interrotta?
• I sintomi sono ricomparsi con la reintroduzione del
farmaco?
• La malattia in sé può spiegare i sintomi?
• Altri farmaci presenti nel regime terapeutico sono
sufficie ti a spiega e l’eve to?
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Reazioni avverse a nuovi farmaci
• Farmacovigilanza
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Modi per minimizzare le reazioni
avverse ai farmaci
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Errori Medici
• Qualsiasi evento prevenibile che può causare o portare ad
un uso inappropriato dei medicamenti o a danno del
paziente, quando il medicamento è sotto il controllo
dell’ope ato e sanitario, del paziente o del consumatore.
Questi eventi possono essere correlati alla pratica
professionale, ai prodotti sanitari, alle procedure, ed ai
sistemi, incluse prescrizioni; comunicazioni ed ordini;
etichettatura, confezionamento e nomenclatura dei
prodotto; produzione; disprnsazione; distribuzione;
amministrazione; istruzione; monitoraggio; ed utilizzazione
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Tipi di errori medici
Tipi di errori medici
Paziente sbagliato
Farmaco sbagliato
Via di somministrazione sbagliata
Tempo di somministrazione sbagliato
Dose sbagliata
Eccesso di dose
Basso dosaggio
Dose aggiuntiva
Farmaco non somministrato
Formulazione sbagliata
Diluente sbagliato
Forza/concentrazione sbagliate
Ritmo di infusione sbagliato
Tecnica sbagliata (tra cui sbagliata frantumazione di compresse)
Deterioramento del farmaco (dopo la scadenza)
Errore nella durata del trattamento (troppo lungo o breve)
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Cause di errori medici
Causa Esempi
Fattori umani Deficit di prestazione
Deficit di conoscenze
Calcolo di dosaggio sbagliato
preparazione del farmaco
Errori del computer
Errore nella conservazione
Errore di trascrizione
Stress, affaticamento o perdita di sonno
Somministrazione per infusione IV invece che per IM
Ignoranza nel sapere e seguire pratiche standardizzate
Usare il diluente sbagliato; usare la quantità sbagliata di diluente; aggiungere il farmaco sbagliato;
aggiungere una sbagliata quantità di farmaco
Sbagliata selezione da un elenco da parte di un operatore del computer; sbagliata programmazione nel
database; sbagliato screening per allergie, interazioni, etc.
Errore ella o servazio e pri a e dopo l’uso; s aglio el o pilare le registrazio i Dall’origi ale ad u altro foglio; al o puter; al fax
Alto volume lavorativo, etc
Comunicazione Errore nella comunicazione scritta
Errore nella comunicazione orale
Scrittura illegibile; sbaglio di lettura; confusione nei decimali del dosaggio
Confusione nel nome Confusione del nome commerciale
Confusione del nome generico
Nome che assomiglia ad altro farmaco
Nome che assomiglia ad altro farmaco
Confezionamento, formulazione, e meccanismi di distribuzione
Confezionamento inappropriato
Confusione tra capsule e compresse
Problemi nei meccanismi di distribuzione
Prodotto topico confezionato in fiale multidose sterili per IV
Confusione a causa del fatto che compresse o capsule hanno colore, forma simili, o dimensioni di
compresse o capsule che contengono un farmaco diverso o una quantità differente dello stesso farmaco
Malfunzionamento; problemi con la pompa di infusione; selezione dello strumento sbagliato
Etichettatura e materiale bibliografico Inscatolamento
Etichettatura del produttore
Etichetta del prodotto da somministrare
Materiale bibliografico (bugiardino ed altro materiale stampato,
materiale elettronico)
La confezione somiglia ad altre confezioni dello stesso produttore o confezioni di un produttore diverso
L’eti hetta so iglia ad altre eti hette dello stesso produttore o ad etichette di un altro produttore
Sbagliato nominativo del paziente; nome del farmaco sbagliato; errore nella forza; istruzioni sbagliate o
incomplete
Informazioni inaccurate, incomplete, sbagliate, o datate
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Esempi di farmaci con nomi che suonano o sembrano simili
Amicar
Anaspaz
Carbastat
Celebrex
Clinoril
Clomifene
Cicloserina
Depo-estradiol
Dioval
Estratab
Etidronato
Flomax
Inderal
Lamictal
Levoxine
Lithobid
Lodine
Lomotil
Neprelan
Nasarel
Neoral
Nephron
Nicoderm
Plendil
Preven
Renagel
Sarafem
Serentil
Synagis
Tamiflu
Amikin
Antispas
Carbatrol
Cerebyx
Clozaril
Clomipramine
Cyclosporina
Depo-testadiol
Diovan
Estratest
Etretinato
Volmax
Adderall
Lamisil
Levoxyl
Lithostat
Iodine
Lamictal
Naprosyn
Nizoral
Neosar
Nephrox
Nitroderm
Pletal
Preveon
Remegel
Serophene
Seroquel
Synergis
Theraflu
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Sedici modi per diminuire gli errori medici
Cultura Istituzionale ° Promuovi un impegno organizzativo sulla cultura della sicurezza
°Fornisci una educazione sulla sicurezza medica per tutti gli impiegati professionisti nuovi e vecchi
°Mantieni l’aggior a e to sulle i ovazio i i te a di si urezza
°Promuovi u a ie te o pu itivo he i oraggi l’ide tifi azio e degli errori e lo sviluppo di °un nuovo sistema
di sicurezza del paziente
Infrastrutture °Designa un coordinatore/responsabile della sicurezza medica ed individua un campione di medici
°Promuovi un utilizzo maggiore dei farmacisti clinici in aree ad alto rischio
°Organizza specifiche linee guida di area per medicamenti
°Organizza meccanismi per assicurare la disponibilità di informazioni mediche critiche a tutti i membri della
squadra di cura del paziente
Pratica Clinica °Elimina abbreviazioni e designazioni di dose pericolose
°Promuovi un elenco di sicurezza per medicamenti ad alta pericolosità
°Promuovi un elenco di sicurezza per le pompe di infusione
°Sviluppa limitazioni e salvaguardie a proposito degli ordini verbali
°Attua analisi sul tipo di insuccesso durante il processo di approvvigionamento
°Promuovi azioni che indichino potenziali eventi avversi di medicamenti
Tecnologia
°Elimina l’utilizzo di po pe di i fusio e he o ha o la protezio e del li ero flusso
°Prepara la promozione di sistemi computerizzati per la prescrizione