Prof. Andréa R. C. Pires. “Tudo o que é bom é ilegal, imoral ou engorda...” Roberto Carlos...
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Prof. Andréa R. C. PiresProf. Andréa R. C. Pires
““Tudo o que é bom é ilegal, imoral ou engorda...”Tudo o que é bom é ilegal, imoral ou engorda...”
Roberto CarlosRoberto Carlos
... E dá câncer!!!... E dá câncer!!!
Epidemiologia do câncer
Causas de mortalidade no Brasil
Dados do INCa, 2000Dados do INCa, 2000www.inca.org.brwww.inca.org.br
Dados do INCa, 2000Dados do INCa, 2000www.inca.org.brwww.inca.org.br
Evolução das taxas de Evolução das taxas de incidência de câncer no incidência de câncer no Brasil para homens e Brasil para homens e mulheres.mulheres.
Epidemiologia do câncer
Bases moleculares do câncer Evento em múltiplas etapas:
Célulanormal
SEM correção
CarcinógenoCarcinógeno
Lesão do DNA
COM correção
Apoptose
Correção e apoptoseInibidas = mutação
Novas mutações + proliferação celular
CÂNCER
Bases moleculares do câncer
capacidade de proliferação, independente dos estímulos externos (auto-perpetuação, imortalidade celular)
Capacidade de migrar para outros órgãos (metástase)
Mutações cumulativas no DNA de uma célula, conferindo:
Bases moleculares do câncer
Evento em múltiplas etapas:
Mutação (“ativação”) de proto-oncogenes, levando ao surgimento de oncogenes
Inativação de genes supressores de tumores (antioncogenes)
Alterações em genes que regulam a apoptose (antioncogenes)
Bases moleculares do câncer
Proto-oncogenes: genes promotores do crescimento e diferenciação celulares, controlando a divisão celular de maneira ordenada.
Oncogenes: proto-oncogenes que sofreram qualquer alteração estrutural (mutação, rearranjo, translocação) levando à formação de uma proteína anormal, ou sofreram alteração na regulação da sua expressão (produção aumentada ou diminuída de uma proteína normal).
Anti-oncogenes: genes promotores da correção do DNA e/ou da indução da apoptose.
Tabela 1. Principais proto-oncogens, seus produtos, via de ativação e neoplasias humanas associadas. Adaptado de ROBBINS, S.L. et al. Pathologic basis of disease. 5 ª ed. Philadelphia, WB Saunders Co., 1994, p260.
Proto-oncogen
Síntese / Ação Mecanismo Neoplasias humanas associadas
Sis Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)
Expressão aumentada Astrocitoma e osteossarcoma
Hst1 Fator de crescimento fibroblástico (FGF)
Expressão aumentada Câncer de estômago
erb-B1 Receptor para fator de crescimento epidérmico
Expressão aumentada Carcinoma de células escamosas do pulmão
erb-B2 Receptor para fator de crescimento epidérmico
Amplificação Cânceres de mama, ovário, estômago e pulmão
erb-B3 Receptor para fator de crescimento epidérmico
Expressão aumentada Câncer de mama
Fms Receptor para fator de estimulação de colônias (CSF)
Mutação puntiforme Leucemia
Ras Transdutores de sinal Mutação puntiforme Diveros, incluindo pulmão, cólon, pâncreas e leucemias
Abl Transdutores de sinal Translocação Leucemia mielóide crônica, leucemia linfoblástica aguda
Myc Ativação da transcrição Translocação Linfoma de Burkitt
N-myc Ativação da transcrição Amplificação Neuroblastoma e carcinoma de pequenas células do pulmão
L-myc Ativação da transcrição Amplificação Carcinoma de pequenas células do pulmão
Tabela 2. Principais anti-oncogens e neoplasias humanas associadas de forma esporádica e familiar. Adaptado de ROBBINS, S.L. et al. Pathologic basis of disease. 5 ª ed. Philadelphia, WB Saunders Co., 1994, p268.
Anti-oncogen
Neoplasias associadas com mutações somáticas Neoplasias associadas com mutações herdadas
Rb Retinoblastoma, osteossarcoma, carcinomas de mama, próstata, bexiga e pulmão
Retinoblastoma e osteossarcoma
p53 A maioria dos cânceres humanos Síndrome de Li Fraumeni, carcinomas de mama e córtex supra-renal, sarcomas, leucemias e tumores cerebrais
APC Carcinomas do cólon, estômago e pâncreas Polipose colônica familiar, carcinoma de cólon
WT-1 Tumor de Wilms Tumor de Wilms
DCC Carcinomas do cólon e estômago Desconhecido
NF-1 Schwannomas Neurofibromatose tipo 1, tumores neurais
NF-2 Schwannomas e meningeomas Neurofibromatose tipo 2, schwannoma central e meningeomas
VHL Desconhecido Doença de Von Hippel-Lindau, carcinoma de células renais, hemangioblastomas cerebelar e retiniano, angiomas e cistos em múltiplos órgãos
Bases moleculares do câncer
Mecanismo de ação dos anti-oncogenes – ex.: p53
NeuroblastomaX
Antioncogen Rb
Mecanismos de proliferaçãoAumento da produção de fatores de crescimento
Concentração aumentadade fator de crescimento
Ativação do receptordo fator de crescimento
Transdutor de sinalintracitoplasmático
Sinalização +
Gen codificador do fatorde crescimento ativado(ex.: c-sis)
Mecanismos de proliferação
Aumento do n° de receptores para fatores de crescimentoConcentração aumentada de receptorpara fator de crescimento
Ativação do receptor e transdução do sinal
Sinaliza-ção +
Produção aumentada do receptor para fator de crescimento
Amplificação de gen que codifica receptor de fator de crescimento(ex.: c-erbB-2)
Mecanismos de proliferaçãoMutações no transdutor de sinal (ativação)
Receptor para fator de crescimento inativo
Transdutor continuamenteenviando sinal
Mutação no gen quecodifica o transdutorcitoplasmático(ex.: c-ras)
Transdutor de sinalproduzido na forma ativada
Mecanismos de proliferação
Mutação no fator de transcrição
Mutação no gen codificador de fator de transcrição,produzindo formas ativadas(ex.: c-myc)
Receptor para fatorde crescimento inativo
Proteínas nucleares de ativação da transcrição
Agentes oncogênicos
Químicos: Duas etapas: iniciação e promoção
Agentes oncogênicos
Químicos: Principais substâncias:
hidrocarbonetos policíclicos aromáticos - são os mais potentes. Derivam da combustão incompleta do carvão, petróleo, tabaco e gordura animal
aminas aromáticas - alguns derivados da anilina azocompostos - derivados do azobenzeno, são
cancerígenos indiretos; usados nas industrias de corantes alquilantes - são carcinogenos diretos de baixa potência.
Interagem com o DNA e e são usados no tratamento do câncer e como imunossupressores (quimioterapia; ex.: ciclofosfamida, clorambucil e bussulfan)
Agentes oncogênicos
Químicos Principais substâncias:
nitrosaminas - formadas a partir de nitritos e aminas ingeridos nos alimentos (conserva em salmoura; ex.: bacalhau, carne-de-sol, pickles)
aflatoxina - produzidas por algumas cepas do fungo Aspergillus flavus (fungo do amendoim, causa hepatocarcinoma)
asbesto - encontrado nas industrias de amianto. A inalação prolongada leva à asbestose pulmonar, mesoteliomas e câncer pulmonar
cloreto de vinil carcinogenos inorgânicos - arsênico (câncer de pele e
pulmão), cromo, cimento (pele e pulmão), ferro, níquel; ciclamatos e sacarina (câncer vesical em ratos, discutível em humanos)
Oncogênese química
Câncer de pulmão (fumo) Câncer de intestino (má alimentação)
Agentes oncogênicos
Físicos
radiação ultravioleta - depende da intensidade e do tempo de exposição à radiação; o alvo principal é o DNA, com a formação de dímeros de timina (mutação puntiforme)
radiação ionizante - podem ser eletro-magnéticas (raios X e gama) ou particuladas (partículas alfa e beta, prótons e neutrons); causam mutações de ponto, inversões, deleções, translocações
Oncogênese física
Tumores cerebrais Câncer de pele Linfomas e leucemias
Agentes oncogênicos
Biológicos
Vírus
EBVEBV: infecta células epiteliais da orofaringe e linfócitos B que possuem receptores específicos (CD21). O EBV permanece no estado epissomal (não integrado ao genoma), logo não há replicação. Ele produz proteínas importantes para a proliferação de células B, aumentando o risco de uma serie de mutações que são importantes para a imortalização das células
HTLV-1HTLV-1: infecta linfócitos T. Responsável pelo linfoma / leucemia de células T do adulto
Linfoma de Burkitt X vírus de
Epstein-Barr
Agentes oncogênicos Biológicos
Vírus HPV:HPV: infecta células epiteliais escamosas. Nos tipos
oncogênicos o DNA virótico está integrado ao genoma da células hospedeira. O vírus codifica varias proteínas entre elas E6 e E7. Estas se ligam às proteínas Rb e p53, importantes na regulação do ciclo celular, inativando-as e levando ao descontrole do ritmo de proliferação celular
HBV:HBV: seu efeito é indireto e multifatorial, pois causa hepatite crônica que leva a hiperplasia regenerativa. Mutações podem ocorrer espontaneamente ou induzidas pelo ambiente. Ainda codifica a proteína HBx que ativa a proteína C quinase (importante na transdução de sinais para o núcleo) e diversos proto-oncogenes.
Agentes oncogênicos
Biológicos
Bactérias: Helicobacter pylori. Efeito indireto e multifatorial, pois causa gastrite crônica, que leva a hiperplasia epitelial regenerativa e hiperplasia lifóide reacional, causando carcinomas e linfomas gástricos. Mutações podem ocorrer espontaneamente ou induzidas pelo ambiente.
Parasitas: Schistosoma hematobium. Efeito indireto e multifatorial, pois causa cistite crônica que leva a hiperplasia regenerativa. Mutações podem ocorrer espontaneamente ou induzidas pelo ambiente. Schistosoma mansoni (?)
Oncogênese virótica
Linfomas e leucemias
Linfoma de Burkitt (EBV) e leucemia / linfoma de células T do adulto (HTLV1)
Oncogênese virótica
HPV: câncer do colouterino e pênis
Bases moleculares do tratamento do câncer Causar mutações incompatíveis com a vida da célula
tumoral através de agentes químicos (drogas quimioterápicas) e de radiação (radioterapia)
Bases moleculares do câncer
Mutações do DNA (translocação, inverção, deleção, amplificação, mutação de ponto)
Cariograma de indivíduo exposto ao acidente nuclear com Césio137 em Goiânia, 1986
Agentes anti-oncogênicos
Como evitar o câncer Alimentação saudável, rica em fibras não
digeríveis e anti-oxidantes (vitaminas C, A e E e vegetais crus)
Evitar exposição à radiação UVB (sol de 11:00 às 15:00 h)
Utilizar proteção ao lidar com equipamentos / reagentes que emitam radiação ionizante (aparelhos de raio X, iodo radioativo etc)
Vacinas Bom senso
VERSOS NEGROS (MAS NEM TANTO)Carlos Drummond de Andrade
Ao levantar, muito cuidado, amigo.Não ponha os pés no chão. Corre perigoSe há nylon no tapete: ele dá câncer. Pise somente no ar, mas com cautela.Uma pesquisa nos revelaEsta triste verdade: o ar dá câncer. À hora do café, não seja pato,Pois tanto açúcar como ciclamatoE xícara e colher, sorry: dão câncer. O banho de chuveiro? Não tomá-lo.O de imersão, também. Sinto informa-loDo despacho londrino: água dá câncer. Não se vista, meu caro ou minha caraUm cientista famoso eis que declara:Na roupa, qualquer roupa, dorme o câncer. A nudez, por igual, não recomendo,A fim de prevenir um mal tremendo:Sábado se apurou que o nu dá câncer. Rumo ao batente, agora. Antes, porém, Permita que eu indague: o amigo temUm carrinho? Que azar. Carro dá câncer. E coletivo, nem se fala. Em massa Aumenta a perspectiva de desgraça.No ônibus, no avião, viaja o câncer. Invente um novo meio de transportePara ir ao trabalho, e não à morte....Mas não sabe que o trabalho já dá câncer?
Isso mesmo: afirmou-me com certeza Uma nega com o nome de TeresaQue dar duro é uma fábrica de câncer.
Pare de trabalhar enquanto é tempo!Mas evite o lazer, o passatempo,Que no jardim da folha nasce o câncer. Dormir? Talvez. Ou antes, nem pensar.Em sonho, pelo que ouço murmurar,É quando mais solerte chega o câncer. O amor, então, é a grande solução?Amor, fonte de vida...essa é que não.Amor, meu Deus, amor é o próprio câncer. Viva, contudo, sem ficar nervoso, Mas sabendo que é muito perigoso(lá disse o Rosa) e que viver dá câncer. Já que você nasceu...ah, não sabiaDeste resumo da sabedoria?Nascer, mero sinônimo de câncer. Resta morrer, por precaução? Nem isto.Veja, no céu, o aviso trismegisto:No mundo de hoje, até morrer dá câncer. Viva, portanto, amigo. Viva, vivaDe qualquer jeito, na esperança viva De que o câncer há de morrer de câncer. Ou morrerá – melhor – pela coragemDe enfrentarmos o horror desta linguagemQue faz do câncer dor maior que o câncer. Pois se souber do trágico brinquedoQue é ver câncer em tudo desta vida, O câncer vai morrer – morrer de medo.