PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE DES LAL à lhôpital Aziza Othmana Tunis B.MEDDEB.
-
Upload
alphonse-nicolas -
Category
Documents
-
view
109 -
download
2
Transcript of PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE DES LAL à lhôpital Aziza Othmana Tunis B.MEDDEB.
PRISE EN CHARGE
THÉRAPEUTIQUE DES LAL
à l’hôpital Aziza Othmana Tunis
B.MEDDEB
Thèse H. R Thèse Y.A EORTC 58881
Nombre de patients
30 58 2065
Années d’étude 1993-1995 2001- 2003 1989-1998
Protocole EORTC 58881(RS)
EORTC 58951 Sans MRD
EORTC 58881
Taux de RC 83.3% 87% 97.8%
Taux de décès 6% 8% 0.9%
Taux de rechute (à 36 mois)
- 46% 21.2 (à 5 ans)
SG (à 36 mois) 50% 55.4% -
SSE 40% 45.94% 70.9% (5 ans)
SSR 40% 49.79% -
-HISTORIQUE
ADAPTATION DE L’EORTC 58951ADAPTATION DE L’EORTC 58951
EORTC 58951 avec ajustements thérapeutiques EORTC 58951 avec ajustements thérapeutiques
- Etude de la clairance blastique à J7 et J15/J19- Etude de la clairance blastique à J7 et J15/J19
- Etude MRD à J35 par CF en triple marquage avec un seuil de - Etude MRD à J35 par CF en triple marquage avec un seuil de
positivité à 10positivité à 10-2-2
R.faible : MJ7 < 5% MRD J35 (-)R.faible : MJ7 < 5% MRD J35 (-)
R.M1 : MJ7 < 25% MRD J35 (-)R.M1 : MJ7 < 25% MRD J35 (-)
MJ15 < 25 %MJ15 < 25 %
RM2 : MJ7 RM2 : MJ7 25% MRD J35 (-) 25% MRD J35 (-)
MJ15 < 25 %MJ15 < 25 %
VHR : les autres en dehors des indications d’allo VHR : les autres en dehors des indications d’allo
Protocole Nombre des patients
Age Age < 10 ans
Notre série 62 9 (2-20 ans) 55%
BFM90 2178 4.6 (0.01-18.53) 82%
NOPHO ALL-92 2860 - 83.5%
EORTC 58831, 58832
735 - 82.6%
EORTC 58881 178 - 87%
1ère étude multicentrique
en Tunisie
133 9 54%
PROFIL CLINIQUE ET BIOLOGIQUE
- Age moyen : 9 ans.- 55% un age < 10 ans vs 80 % littérature
- Sex-ratio = 1.48
1- L’age et le sexe:
62 patients (2-20 ans )
2- La leucocytose initiale
• Taux médian des GB : 82.000/mm3 (400-760.000/mm3)
• BFM 90 : 11000 /mm3
• Saint Jude XIII B : 11.900/mm3
• GB > 50.000/mm3 dans 31 % des cas
3- Syndrome tumoral
Type de Sd tumoral
ADP périphériques
SMG HMG Atteinte testiculaire
Élargissement médiastinal
Atteinte méningée
Nombre (%)
41(66%) 35(56.5)
25(40)
1(2)
5 (8)
0
Nombre de patients
LAL B LAL T
Notre série 62 46 (74%) 16 (26%)
EORTC 58881 178 149 (84%) 29 (16%)
SJCRH XIII B 247 202 (82.4%) 43 (17.6%)
BFM90 2178 1826 (86.3%) 284 (13.5%)
AIEOP-ALL 82 902 792 (87.8%) 110 (12.2%)
4- Immunophénotypage
- Prédominance des B > T 74% vs 26%.
- 26 % T vs littérature 12 à 17 % T (Age moyen + élevé)
- 69 % LALT GB > 50.000/mm3
Notre série BFM 90 UKALL XI
LAL CD 10(-) 21% 4.9% -
LAL pré pré B 39% 64.4% 13%
LAL pré B 14% 17% 79%
LAL CD10(-) : 21% vs 4% BFM
Fréquence des différents stades de maturation des LAL B
4- Immunophénotypage
Notresérie
EORTC58881
BFM 90 Pui POG 86 96
SJCRH XIIIB
UKALL XI 90-97
Stjude
Normal 52% 31% - 22% - - 28%
t (9,22) 3% 2% 2.3% 3% 1% 3% 1% 4%
t (4,11) 2% 1% 2.9% - 0.1% 3% 0.7% -
Hyperploidie 13% 19% 25% - - - 25%
• Notre série : 52% de caryotypes normaux
• Littérature : 22 à 31%
• Pas d’étude en FISH
5- Caryotypes médullaires : cytogénétique conventionnelle
Notre population se caractérise :
- âge médian + élevé
- Plus de formes T
- Plus de formes GB 50.000/mm3
- Plus de formes CD 10(-)
PROFIL DES PATIENTS
1- La rémission complète
Notre série
EORTC 58881
BFM 90 NOPHO92
St Jude XIIB
AIEOP 91
RC 89% 96.2% 98.3% > 95% 98% 96.5%
Echec 5% 1.3% 0.7% - 0.8% -
Décès 6% 0.4% 1% - 1.2% 1.4%
89 % RC
• taux de RC < à la littérature : plus de décès et plus des formes réfractaires.
• Le taux décès au cours de l’induction reste encore élevé malgré une
amélioration de la prise en charge des chocs septiques et des problèmes
hémorragiques et infectieux .
RESULTATS THERAPEUTIQUES
Notre SérieNotre Série CCG8388CCG8388 CCG 89-95CCG 89-95 COGCOG
M1M1 00 5959 5252 6262
M2M2 4%4% 1515 2323 1717
M3M3 96%96% 26 26 2525 2121
* Zero patient M1 vs 52 à 61 % dans les groupes qui démarrent la chimiothérapie à J1 * 96 % patients M3
Moelle de J7 :
- NF : 13 patients ( 21 %)- 2 Down syndrome ( RM1)- 1 Taux de GB élevé à j7- 10 LALT ( RM2 systématique )
2- Étude de la clairance blastique
2-1/ Blastose médullaire de J7 (49 malades) 79 %
2-2- Etude du F.S de J8
corticorésistance
Notre série 24 (40%)
BFM 90 202 (9.5%)
EORTC 58881 243 (11.8%)
• 40 % Corticoresistance
FS < 1000/mm3 (n= 37) FS ≥1000/mm3 (n=25)
LAL B (n=46) 70% 30%
LAL T (n=16) 31% 69%
- 69 % corticoresistance T > 56 % T littérature
- 30 % corticoresistance B > 5 % B ( BFM 90)
2-3- Blastose médullaire de J15/J19
Notre série Notre série Saint Jude Saint Jude BFM 90BFM 90 CCG83-88CCG83-88 COG COG
M1 M1 00 92,4%92,4% 45,4%45,4% 90 %90 % 62 %62 %
M2M2 44 %44 % 7 %7 % 17 %17 %
M2 + M3M2 + M3 7,6%7,6% 54,6%54,6%
M3M3 56 % 56 % 3 % 3 % 21%21%
• Zero M1 vs 45 % BFM vs 90 % dans les protocoles J1 et 56% M3
• Malgré MTX 5g/m²à J8 pour tous les patients
• 56 % M3
2-4- MRD J35
Notre série Notre série
(CF)(CF)
EORTCEORTC
5888158881
BFM 95BFM 95 COGCOG NOPH92NOPH92
MRD MRD 10 10-2-2 31%31% 11%11% 12,79%12,79%
MRD 10MRD 10-2-2- 10-3 7%7%
MRD < 10MRD < 10-3-3 82%82%
MRD MRD 10 10-4-4 40,9%40,9% 47%47%
• MRD faite chez 73 % de patients ( 45/55 RC)
• 31 % MRD 10-2 (CF)
• Littérature MRD en PCR
- 11 à 12 % MRD 10-2
- 40 à 47 % MRD 10-4
•Validation méthode par CF +++
• Détermination du seuil de positivité décisionnel
BRAS DE TT CHOISI EN FONCTION DE LA CLAIRANCE BLASTIQUE
Groupe de risque
RM1 RM2 VHR
critères de l’EORTC seuls.
49% (n =29) 14% (n=9) 39% (n=24)
critères de l’EORTC,+
PS J7 *et PS J19 *.
3% (n =2)Down sd
28% (n=16) 69% (n=40)
adaptation M J7 et M J19
Intensification thérapeutique = VHR 70 % de patients VHR + RM2 : 100 %
- Après
- Si pas d’adaptation RM1 : 50 % de patients
ANALYSE DE LA SURVIEANALYSE DE LA SURVIE
Temps en mois
42
39
36
33
30
27
24
21
18
15
12
9
6
3
0
Surv
ie c
um
ulé
e s
ans
évè
nem
ent
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
SSR : 74% à 24mois 58% à 36 mois Plateau de SSR à 58% à partir du 35ème mois.
SSR
Temps en mois
42
39
36
33
30
27
24
21
18
15
12
9
6
3
0
Surv
ie c
um
ulé
e s
ans
rech
ute
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
SSE : 66% à 24 mois 52% à 36 mois 5 décès toxiques post induction
SSE
ETUDE DE LA SURVIE SELON L’AGEETUDE DE LA SURVIE SELON L’AGE
Temps en mois
42
39
36
33
30
27
24
21
18
15
12
9
6
3
0
Surv
ie c
um
ulé
e s
ans é
vènem
ent
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
AGE
>=10
<10
SSE selon l’âge
SSE 10 ans : 42 % EORTC 58881 : 58,2%
SSE < 10 ans : 53 % Mais > à 2 ans p = 0.01
Temps en mois
42
39
36
33
30
27
24
21
18
15
12
9
6
3
0
Surv
ie c
um
ulé
e s
ans r
echute
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
Leucocytose initiale
>=50000
<50000
SSR : 67% GB < 50 000/mm3
p = ns 30 % GB 50 000/mm3.
SSR
Temps en mois
42
39
36
33
30
27
24
21
18
15
12
9
6
3
0
Surv
ie c
um
ulé
e s
ans é
vènem
ent 1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Leucocytose initiale
>=50 000/mm3 (n=14)
GB<50 000/mm3 (n=41)
SSE : 64% GB < 50 000/mm3 p = 0.007 21 % GB 50 000/mm3
SSE
Impact péjoratif de la leucocytose sur la SSR et SSE avec + de significativité pour la SSE (3 décès en post induction dans les formes avec GB 50.000/mm3 )
ETUDE DE LA SURVIE SELON LA LEUCOCYTOSE ETUDE DE LA SURVIE SELON LA LEUCOCYTOSE
ETUDE DE LA SURVIE SELON LA LEUCOCYTOSEETUDE DE LA SURVIE SELON LA LEUCOCYTOSE
Notre série UKALL XI AIEOP 91
GB < 50 000/mm 64% 65% 73.5%
GB≥50 000/mm 21% 54% 65.5%
SSE proche de celles de la littérature dans les formes GB< 50.000/mm3
SSE trés en deça de celles de la littérature dans les formes GB> 50.000/mm3
Temps en mois
42
39
36
33
30
27
24
21
18
15
12
9
6
3
0
Surv
ie c
um
ulé
e s
ans
rech
ute
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
Immunophénotypage
LAL T
LAL B
SSR 36 M : 65% LAL B 39% LAL T. p = 0.16
Temps en mois
42
39
36
33
30
27
24
21
18
15
12
9
6
3
0
Surv
ie c
um
ulé
e s
ans
évè
nem
ent
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Immunophénotypage
LAL T(n=15)
LAL B (n=40)
SSR. SSE
SSE à 36 M : 61% LAL B 30% LAL T.
p : 0.03.
Le phénotype de la LAL influence aussi bien la SSR que la SSE. Mais
statistiquement + la SSE . Il y a plus d’évènements dans les T que les B
( 3 décès LALT) .
ETUDE DE LA SURVIE SELON L’IMMUNOPHENOTYPAGE ETUDE DE LA SURVIE SELON L’IMMUNOPHENOTYPAGE
Notre série EORTC 58881
AIEOP 91 UKALL XI
LAL B 61% (36m) 72% 74.9% 65%
LAL T 30% (36 m) 64.4% 40.4% 51%
ETUDE DE LA SURVIE SELON L’IMMUNOPHENOTYPAGEETUDE DE LA SURVIE SELON L’IMMUNOPHENOTYPAGE
SSE proche de celles de la littérature dans les LALB
SSE très en deça de celles de la littérature dans les LALT
Temps en mois
42
39
36
33
30
27
24
21
18
15
12
9
6
3
0
Surv
ie c
um
ulé
e s
ans
rech
ute
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
Groupe de risque
VHR (n=38)
RM2 (n=15)
SSR
Temps en mois
42
39
36
33
30
27
24
21
18
15
12
9
6
3
0
Sur
vie
cum
ulée
san
s év
ènem
ent
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
Groupe de risque
VHR (n=38)
RM2 (n=15)
SSR : 36 m : 78 % RM2 48 % VHR p = NS
SSE
SSE : 36 m : 78 % RM2 40 % VHR p = 0.07
Meilleure survie dans le bras RM2
Écart plus important dans les SSE: tous les décès post induction dans le bras VHR
ETUDE DE LA SURVIE SELON LE BRAS DE TT ETUDE DE LA SURVIE SELON LE BRAS DE TT
COMMENTAIRES
• Age
• GB influencent nfluencent SSR , SSE +++
• T
• Clairance blastique :Clairance blastique :
- FS à J8, - FS à J8,
n’influencent pas la SSRn’influencent pas la SSR
- M2 ou M3 à J7 et à J15/J19.- M2 ou M3 à J7 et à J15/J19.
. Absence de bons répondeurs à la CT . Absence de bons répondeurs à la CT pas de possibilité pas de possibilité
de comparaison de comparaison
Zero M1 à J7 Zero M1 à J7 alors quealors que 60% des patients sont 60% des patients sont
corticosensibles à J8 . corticosensibles à J8 .
L’épuration blastique étudiée sur le seul frottis sanguin est L’épuration blastique étudiée sur le seul frottis sanguin est donc faussement rassurante.donc faussement rassurante.
COMMENTAIRES
- M J15/J19 ainsi que la MRD J15/J19 sont peu contributives : - M J15/J19 ainsi que la MRD J15/J19 sont peu contributives :
. Problème d’interprétation de moelles pauvres. Problème d’interprétation de moelles pauvres
blastiques (M2 : 44%et M3 : 56%).blastiques (M2 : 44%et M3 : 56%).
- MRD J35 : - MRD J35 :
Au seuil de positivité de 10-2, Au seuil de positivité de 10-2,
Si MRD à J35 Si MRD à J35 10-2 : SSR 42% 10-2 : SSR 42%
Si MRD à J35 < 10-2 : SSR 65% p NSSi MRD à J35 < 10-2 : SSR 65% p NS
Pas de conclusionPas de conclusion concernant la MRD : l’échantillon dans concernant la MRD : l’échantillon dans
les 2 groupes est trop différent (12 MRD + et 31 MRD-)les 2 groupes est trop différent (12 MRD + et 31 MRD-)
Temps en mois
42
39
36
33
30
27
24
21
18
15
12
9
6
3
0
Sur
vie
cum
ulée
glo
bale
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
A 36 mois la SG : 76%.Un plateau de survie est obtenu à partir de 18 mois.
Survie globale
Parmi les 16 rechutes , 6 patients sont vivants en RC2 ( 5 après CT 1 après allo)
ETUDE DES RECHUTESETUDE DES RECHUTES
St Jude EORTC 58881 Notre série Notre série
médullaire 65.5% 12% 62.5%
CNS isolé 14% - 12.5%
CNS+ médullaire
2% - 19%
Testiculaire 3% - -
Autres 15.5% 16% 8%.
Taux de rechutes : 29 % (nb : 16)Délai : 16 m (8-38 m)
Notre Notre sériesérie
Thèse H. RThèse H. R Thèse Y.AThèse Y.A EORTC 58881EORTC 58881
Taux de RCTaux de RC 89%89% 83.3%83.3% 87%87% 97.8%97.8%
Taux de décèsTaux de décès 6%6% 8%8% 0.9%0.9%
Taux de Taux de rechute (à 36m)rechute (à 36m)
29%29% 46%46% 21.2 (à 5 ans)21.2 (à 5 ans)
SGSG 76%76% 49%(à32 m)49%(à32 m) 55.4%55.4%
SSESSE 52%52% 45.94%45.94% 70.9% (5 ans)70.9% (5 ans)
SSRSSR 58%58% 40%40% 49.79%49.79%
EVOLUTION DE NOS RESULTATS
AMELIORATIONAMELIORATION DES RESULTATS DES RESULTATS
MAISMAIS
TOUJOURS TOUJOURS INFERIEURSINFERIEURS A CEUX DE A CEUX DE LA LITTERATURELA LITTERATURE
NON RESPECT DES INDICATIONS DE NON RESPECT DES INDICATIONS DE L’ALLOGREFFE EN RC 1L’ALLOGREFFE EN RC 1
23 patients (42 % des patients ) 23 patients (42 % des patients )
18 non greffés 18 non greffés 5 greffés ( 9 % des patients) 5 greffés ( 9 % des patients)
14 pas de donneur HLA14 pas de donneur HLA - 4 DC (2GVH, 2 Rechutes) - 4 DC (2GVH, 2 Rechutes)
- 10 rechutes - 10 rechutes - 1 vivant RC - 1 vivant RC
- 1DC - 1DC
- 7 vivants RC - 7 vivants RC
SSR et SSE en fonction de l’indication ou non à l’allogreffeSSR et SSE en fonction de l’indication ou non à l’allogreffe
Groupe de patients SG SSE SSR
Indication d’allogreffe (23 patients)
65% 25% 32%
Non indication d’allogreffe (28 patients) - RM2 : 13 - VHR : 13 - 2 Down Sd
93% 93% 100%
- SSR 3 ans de l’allogreffe : 45 à 84 %
NOS LALB CLASSEES RS SELON NCI NOS LALB CLASSEES RS SELON NCI SONT-ELLES D’AUSSI BON SONT-ELLES D’AUSSI BON
PRONOSTIC?PRONOSTIC?
Temps en mois
42
39
36
33
30
27
24
21
18
15
12
9
6
3
0
Surv
ie c
um
ulé
e s
ans r
echute
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
NCI
RS (n=23)
HR (n=17)
SSR des LAL B en fonction de la classification NCI.
Sur les critères du NCI (B < 10ans GB < 50.000/mm3)et de façon rétrospective nous avons classé nos LAL B en RS et HR.
23 RS SSR : 70 %
17 H R SSR : 56 %
p= 0.013
mois
7260483624120
Su
rvie
cu
mu
lée
sa
ns
rech
ute
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
NCI
HR (n=18)
rechute (n=8)
RS (n=11)
rechute (n=8)
15%
50,2%
P: 0,51
30%
11 RS : SSR : 30 % 18 HR : SSR : 50,2 %
29 malades 40 malades
p = 0.51
L’intensification thérapeutique en fonction de la clairance blastique améliore la SSR surtout dans le bras RS
SSR DANS LES LALB RS ET HR SELON LES SERIESSSR DANS LES LALB RS ET HR SELON LES SERIES
Notre série BFM 90 AIEOP 91
RS 70% 87.4% 79.9%
HR 56% 66.3% 61.5%
Après ajustement sur la clairance blastique Il n’y a pas de grandes
différences par rapport aux résultats de la littérature en terme de SSR.
CONCLUSIONCONCLUSION
Profil particulier de nos patients : + T ,+ CD10Profil particulier de nos patients : + T ,+ CD10- - + de formes hyperleucocytaires + de formes hyperleucocytaires Mauvaise épuration blastique : FS J8 seul insuffisant pour l’évaluationMauvaise épuration blastique : FS J8 seul insuffisant pour l’évaluation
Malgré MTX J8 MRD10Malgré MTX J8 MRD10-2 -2 J35 + 32 % des cas J35 + 32 % des cas Choix : Choix :
1- Continuer à 1- Continuer à
- Évaluer l’épuration blastique sur M J7 - Évaluer l’épuration blastique sur M J7
- Intensifier sur l’aspect de M J7 et J19- Intensifier sur l’aspect de M J7 et J19
Cependant l’intensification thérapeutique = + de décès toxiques Cependant l’intensification thérapeutique = + de décès toxiques
post induction post induction
2- Instituer des protocoles multidrogues à partir du J12- Instituer des protocoles multidrogues à partir du J1
Essayer de respecter les indications d’allogreffe ( voire sur fichier Essayer de respecter les indications d’allogreffe ( voire sur fichier international ) international )