Institut de Formation des Aides-Soignants (IFAS) Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière 1.
Prise en charge de la maladie de Waldenström V.Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière Prise en...
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Prise en charge de la Prise en charge de la maladie de Waldenströmmaladie de Waldenström
V.LeblondV.Leblond
Hôpital Pitié-SalpêtrièreHôpital Pitié-Salpêtrière
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Maladie de Waldenström
• Rare : 3 à 5 nouveaux cas/an/million d'habitants: 1,7/ femmes, 3,6/ hommes. Cette incidence augmente à 36,4 chez l’homme et à 16,4 chez la femme après 75 ans.
• Age moyen: 63 ans
• Représente 2% des hémopathies malignes
• Aux Etats-Unis: entre 4000 et 8000 patients
• Pas de registre épidémiologique. Formes familiales
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CRITERES DIAGNOSTIQUES
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Critères diagnostiques 2nd international workshop on WM, Owen 2003
Athens 2002
• IgM monoclonale quelque soit le taux.
• Infiltration médullaire par des lymphocytes, lymphoplasmocytes et plasmocytes
• Infiltration médullaire à la BOM diffuse, interstitielle ou nodulaire
une infiltration paratrabéculaire doit faire éliminer un LNH folliculaire
• Immunophenotype: sIg+ CD19+ CD20+ CD5- CD10- CD23-
• Parfois (15-20% des cas)– CD5+ CD10-CD23-– CD5+ CD10- CD23+– CD5- CD10+ CD23+/-
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Manifestations cliniques de la maladie de Waldenström
Adenopathies, SM <18%
HCT, PLT, GB
Syndrome hyperviscositéInteraction proteine-proteineCryoglobuline type I
IgM Neuropathie (20%)Cryoglobuline II (5%) Agglutinines froides(<5%)Amylose (1%)Fatigue
Signes B Cytokines?
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Entité BM+ GG /rate
extra-nodal IgM infiltration BM
WM 100% 20% rare 100% Diffuse
MALT 20% variable commun +/- X
LPL 100% variable rare 0%(IgA,IgG)
Diffuse
LZM ganglionnair
e
45% 100% rare 30% X
LZM splénique
80% LN:rare rare 40% X
Comparaison de la MW et des autres hémopathies avec infiltration lymphoplasmocytaire
X: perifolliculaire, interfolliculaire infiltration nodulaire
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Critères cliniques et biologiques pour initier le Critères cliniques et biologiques pour initier le traitementtraitement
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Critères cliniques et biologiques Critères cliniques et biologiques pour initier le traitementpour initier le traitement
Notion de Waldenström asymptomatique
pas de traitement curatif20% à 25% des cas sont
asymptomatiques au diagnostic et ne nécessitent pas de traitement ( médiane évolution vers un traitement: 8 ans)
Un traitement précoce dans les lymphoproliférations de bas grade ne prolonge pas la survie
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Critères cliniques et biologiques Critères cliniques et biologiques pour initier le traitementpour initier le traitement
• IgM monoclonale doit être monitorée sur l’electrophorèse, le dosage pondéral étant peu reproductif
• recherche d ’agglutinines froides et de cryoglobuline à la première consultation
• NFS• Béta-2 microglobuline
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Critères cliniques et biologiques Critères cliniques et biologiques pour initier le traitementpour initier le traitement
• Altération de l’état général, fièvre etc..• Masse tumorale• Hb < 10g, plaquettes < 100.000• IgM Symptomatique ( hyperviscosité,
neuropathie sévère, cryoglobulinémie etc…)
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ANALYSES MULTIVARIEES: LE MODELE PRONOSTIQUE
Modèle pas à pas des “hazards” proportionnel comportant les 7 variables sélectionnées avec les résultats des rééchantillonnages par bootstrap
Variable avant “Hazard” % analyses Initiation du ratio pas à pas traitement incluant la
variable
Age 2.714 100Hemoglobine 1.594 84Plaquettes 1.714 85B2-microglobuline 1.587 95IgM monoclonale 1.695 72Polynucléaires Neutrophiles 1.533 63Albumine 1.000 43
Modèle de Cox final
Variable avant “Hazard” Initiation du Ratiotraitement
Age2.792
Hemoglobine 1.456Plaquettes 1.970B2-microglobuline 1.639IgM monoclonale 1.702
ISSWM ( Morel P : 600 patients, Blood, 2009 )
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L’INDEX PRONOSTIQUE: ISSWM
Risque Score Total Nb évts Mediane 0.95lcl 0.95ucl
Faible 0 ou 1 (sauf âge)
155 (27%) 38 142.5 120.3 195.7
Intermediaire Age>65
ou 2
216 (38%) 87 98.6 81.7 137.2
Elevé >2 203 (35%) 134 43.5 36.6 55.1
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ISSWM
Number at riskYears
Survival Time in Years
Pro
po
rtio
n s
urv
ivin
g
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
(p=
0 )
Number of patients at risk:
3692031487395136170203High
1423325079106126143174194216Inte
25334351648796110133152155Low
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TRAITEMENT DE LA MALADIE DE WALDENSTRÖM
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• Alkylant
• Analogues des purines
• Anticorps monoclonaux
• Agents biologiques
• Intensifications : autogreffe et allogreffe
TRAITEMENT: LES OPTIONS
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Réponse globale
CR Mediane survie sans progression
Essais randomisés
CLB(Facon 1993, Kyle 2000
Dimopoulos 1994 Garcia- Sanz 2001)
40-80% <5% 26m/46mClb daily vsintermittent
Analogues Purine
(Foran 1999, Dhodapkar 2001)
38-79% <5% 24- 40 m F vs Clb
WM1
Purine +Cyclophosphamid
e(Tamburini 2006 Weber
2003)
70-90% <5%27-36m
CHOP( Buske 2008, Dimopoulos
2002 40-60% 5-10%22 -24 m R-CHOP/
CHOP
Alkylants combinés
(Case 1991, Annibali 2005)
80% 15 %? 40 -45 m
Première ligne : chimiothérapie
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FCG CLL/WM, GELA, GOELAMS in collaboration with Roger Owen and Steve Johnson UK
Centers
414 patients: UK+Australia: 214 / France: 200 Number of patients
Véronique LeblondCoordinator
Groupe Coopératif Français sur la Leucémie Lymphoïde Chronique
Sponsor
Randomized phase III Study
WM and closely related disorders ( LPL, MZL) requiring treatmentPatients
Waldenström’s Macroglobulinemia – 1st line WM1 (UK, Australia, France)
Biological studySecondary end point Chlorambucil 8 mg/m2 D1-D10 /month x 12
max Fludarabine (oral) 40 mg/m2 D1-D5/month x 6 max
Treatment
To compare the efficacy of chlorambucil to that of fludarabine ► response rate
Primary end point
versus
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201 patients (179: France / 22: UK): cytogenetic analyses
175 WM (87%), 14 MZL (7%), 12 LPL (6%)Sex ratio M/F: 1.96Median Age: 67 [58-73]% of tumour cells: 53% [8-97] 102 patients: Chlorambucil / 99 patients: Fludarabine
Conventional KaryotypesSuccessful: 161/199 (81%)Clonal Abnormalities: 79/161 (49%)Complexe Karyotypes (> 3 abnormalities): 25/79 (32%)Translocations: 32/79 (40%): balanced: 9 / unbalanced: 23
FISH analyses (8 probes)median: 1 abnormality / patient0-5 abnormalities
Cytogenetics: results in 201 patients (1) F. Nguyen Venise oct 2010
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Chromosomal abnormalities in WM
(n=175)
6q deletion: 44/136 (32%)
Trisomy 18: 15/108 (14%)
13q14 deletion: 18/144 (12%)
Trisomy 4: 11/137 (8%)
TP53 deletion: 11/138 (8%)
ATM deletion: 10/135 (7%)
Trisomy 12: 5/139 (4%)
IGH rearrangement: 3/122 (2%)
Results (2)
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6q-(n=44)
delATM(n=10)
+4(n=11)
delTP53(n=11)
Age>65* <0.05
Alb<40 0.003
Alb<35 <0.0001
Hb<11.5*
Hb<10 <0.05 <0.04
Plt<100
Gra<1.5*
B2M>3* <0.05 0.009
B2M>4 <0.02 <0.04
CRP>35
IgM>20 0.007IgM>70*
*:IPSS (Morel et al, Blood, 2009)
Biological correlations with chromosal abnormalities
in WM patients
Results (3)
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Probe CEP4
CEP6g-6q21r (Q-Biogen)
13q14r,13q34a,CEP12g (Vysis)
Patient DK : 46,XY[20]FISH : +4, del6q21,-13
CEP4 (Vysis)
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No delTP53 delTP53 p
Response rate
55/112 (49%)
6/10 (60%) ns
PFS 30 months 19 months 0.04 *0.07 **
TTF 26 months 8 months 0.001 *0.001 **
OS ns
Progression free survival and time to treatment failure in WM patients
according to del TP53
*: univariate / **: multivariate analysis
Results (4)
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Cytogénétique et syndromes lymphoprolifératifs
CLL LPL MZL MMWM
Déletion 6q ++++ + ++
Trisomy 4 ++
Délétion 13q14
+/-
++ ++++ +++
IgH - +/- t(9;14) t(11;14)
t(4;14)
t(14;16)
+
t(11;18)
+3q,7q-,+18q,8p
Hyper/Hypo
Trisomie 12 + ++ ++
Anomalies diverses
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Progression Free Survival
P=0.01
N Events Median (Months) 95%CI
Fludarabine 207 105 36.4 30.0; 44.8
Chlorambucil 207 124 27.1 21.6; 34.2
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Time to treatment failure
P=0.001
N EventsMedian
(Months)95%CI
Fludarabine
97 45 38.3 31.0; 52.0
Chlorambucil
81 46 19.5 15.5; 29.3
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Overall survival.
0 20 40 60 80 100
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
OS
FAMPCHB
P=0.1
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Réponse globale
RC Mediane de survie sans
progression
Alemtuzumab (Hunter 2006,
Owen 2005)
55-75 % 0 % 6-12 m
Rituximab (Dimopoulos 2002 Gertz 2004,Treon
2005) 30- 75 % 0 % 6-27 m
Immunothérapie
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Overall response Overall response raterate CRCR Median PFSMedian PFS
Rituximab + fludarabineRituximab + fludarabineTreon Blood 2009 Treon Blood 2009
43 43 Treated (20pts)Treated (20pts)untreated 23 untreated 23
95%95% 5%5%
Response duration 52 mResponse duration 52 m
Median treated :38mMedian treated :38m
Median untreated: 77 mMedian untreated: 77 m
Rituximab + purine Rituximab + purine analogsanalogs
( Treon 2004)( Treon 2004) 82%82% 7%7% 80% at 17m80% at 17m
Rituxumab + purine Rituxumab + purine analogs+ cycloanalogs+ cyclo
( Thomas 2007, Vargaftig ( Thomas 2007, Vargaftig 2008, Tedeschi 20072008, Tedeschi 2007
Compain 2010)Compain 2010)
80-90%80-90%17% in 17% in
untreated untreated patientspatients
27 -58m27 -58m
R- 2CDAR- 2CDA (Lazlo 2008)(Lazlo 2008)
(29 pts)(29 pts)89.6%89.6% 28%28% NANA
RituximabRituximab+Cyclo+ dexa +Cyclo+ dexa
( Dimopoulos 2007)( Dimopoulos 2007)
83%83% 7%7% 67% PFS at 2years67% PFS at 2years
R-CHOP R-CHOP (Buske 2008) (23pts(Buske 2008) (23pts
Rummel: 19pts)Rummel: 19pts)91%91% 9%9%
response duration 63mresponse duration 63mMedian PFS 52 mMedian PFS 52 m
Rummel median PFS: 40mRummel median PFS: 40m
Immunochemotherapy Immunochemotherapy
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Drug mg/m2 D 1 D 2 D 3
Rituximab IVL 375
Fludarabine PO 40
Cyclophosphamide PO 250
Courses repeated every 4 weeks
Infection prophylaxis: - trimethoprim-sulfamethoxazole or pentamidine aerosol - valaciclovirmedian number of courses : 4 (1-6)
Treatment schedule
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RFC: Progression-Free Survival (55 patients)
Median PFS not yet reached, 60% at 60 months Median follow-up: 48 months
![Page 31: Prise en charge de la maladie de Waldenström V.Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière Prise en charge de la maladie de Waldenström V.Leblond Hôpital Pitié-Salpêtrière.](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022061519/551d9d80497959293b8b96c0/html5/thumbnails/31.jpg)
untreated
treated
CR+ VGPR
MR+PR
P=0.06
P=0.04
Time to treatment failure according to previous treatments and quality of the response
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Overall Overall response response
raterateCRCR Median PFSMedian PFS
BortezomibBortezomib
WMCTG 03-248WMCTG 03-248 Treon 2007Treon 2007
85%85% 0%0% 8m8m
BRBR37pts relapse37pts relapse
(Ghobrial2010) (Ghobrial2010) 81%81% 5%5% 15.6 m de PFS15.6 m de PFSPFS à 18 mo 45%PFS à 18 mo 45%
BortezomibBortezomib(Dimopulos 2005)(Dimopulos 2005) 60%60% 0%0% 11m11m
BortezomibBortezomib(Chen 2007 )(Chen 2007 )
44%44% 0%0% 16M16M
R-Bortezomib R-Bortezomib (Rohatiner 2008)(Rohatiner 2008) 71%71% 0%0% NANA
Bortezomib+ R+ Bortezomib+ R+ dexadexa
( Treon 2009( Treon 2009Untreated )Untreated )
96%96% 22 %22 % 80% at 2 years80% at 2 years
BortezomibBortezomib
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Traitement première ligne MW
Drogue réponse Vitesse
réponse
Durée
Du
traitement
coÛt Toxicité
Hématologique
IO Toxicité
Cellules
souches
Divers
Chlorambucil 50% > 6 m 12-24 m bas modérée non Oui MDS/ LA
secondaire
Analogues
Purine
40-80% 1.5-5 m 2-6 m moyen moyenne oui oui +++ MDS/ LA
secondaire
Rituximab 40% 3-5 m 1m élévé aucune non non Flare
IGM
Association
R+ chimiothérapie
80% rapide 6m élevé Moyenne/élevée oui oui MDS/ LA
secondaire
Cytopénies durables
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Group 1• Completely
independent• No
comorbidity• Normal, age-
matched life expectancy
Group 3• Severely
handicapped• High
comorbidity• Reduced life
expectancy
Group 2 • Somewhat
impaired
Patient classification by comprehensive geriatric assessment
(CGA)
Balducci L & Extermann M, Oncologist 2000; 5:224–237.
Mild therapy:
control of symptoms
duration of the response
Low toxicity
Control of symptoms
Palliative care ?
Intensive therapy:
long lasting remissions!
Cure?
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Stage Fitness Therapy
Standard Alternatives ( trials)
Smoldering WM
Irrelevant None ? High risk patients????
Active disease
Fit
• R+ chemo (RDC, R+purine analogs, RFC, R BENDA)
• R+ Bortezomib+Dexa
• F, C , Bortezomib, Mab monotherapy
• Autologous , allogeneic
SCT
unfit
• CLB• F
• Dose-reduced FC, R BENDA, FCR ?
• CLB+R or CLB+O or CLB+GA101
• MAb monotherapy (R, Ofatumumab, GA 101..)
First-line treatments in WM