Prinzipien der onkologischen Therapie Allgemeine Onklogie · Medizinische Klinik...
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Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Prinzipien der onkologischen Therapie
+Allgemeine Onklogie
Dr. Karsten SchulmannMedizinische Universitätsklinik
Knappschaftskrankenhaus Bochum
Ruhr-Universität Bochum
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1) Stadieneinteilung
2) Therapieziele
3) Prognose - Definitionen
4) Therapieansprechen, Remissionskriterien
5) Performance Status
6) Multimodale Therapiekonzepte
7) Zellzyklus
8) Zytostatika-Klassen, Beispiele
9) Nebenwirkungen zytostatischer Therapie
10) Paravasate
11) Zielgerichtete Therapie
Themen
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Oncologypatient management - basics
NormalNormalcellcell
DividingDividing
MalignantMalignanttransformationtransformation
2 cancer2 cancercellscells
DoublingDoubling 4 cells4 cells
DoublingDoubling
8 cells8 cells
DoublingDoubling
16 cells16 cells
1 million cells1 million cells(20 doublings)(20 doublings)undetectableundetectable
1 billion cells1 billion cells(30 doublings)(30 doublings)lump appearslump appears
1 trillion cells1 trillion cells(40 doublings (40 doublings –– 2 lb/1kg)2 lb/1kg)
41 41 –– 4343doublingsdoublings—— DeathDeath
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Oncologypatient management - basics
10101212
101099
timetime
DiagnosticDiagnosticthresholdthreshold
(1cm)(1cm)
UndetectableUndetectablecancercancer
DetectableDetectablecancercancer
Limit ofLimit ofclinicalclinical
detectiondetection
HostHostdeathdeath
Num
ber
ofN
umbe
r of
canc
er c
ells
canc
er c
ells
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Therapiegrundsätze
• histologisch gesicherte Diagnose
• exaktes Staging
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ONCOLOGYPatient management
Therapeutic decisionTherapeutic decision
Clinical findingsClinical findings
Cancer diagnosisCancer diagnosis
Therapeutic intentionTherapeutic intention
BiopsyBiopsy CT scansCT scans
Staging/GradingStaging/Grading
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ONCOLOGYPatient management
Localized diseaseLocalized disease= limited stage= limited stage
ChemotherapyRadiotherapy
SurgeryImmunotherapy
Hormonal therapyPalliative care
Tumor extent/stagingTumor extent/staging
Metastatic diseaseMetastatic disease
ExtentExtentResectableResectable
tumortumorNonresectableNonresectable
tumortumor
OperableOperablepatientpatient
InoperableInoperablepatientpatient
Surgery+ Radiation therapy+ Chemotherapy+ Hormonal-immunotherapy
Radiation therapyChemotherapyHormonal therapyImmunotherapy
and/or
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TNM-System
• T: Ausbreitung des Primärtumors
• N: Fehlen oder Vorhandensein und Ausbreitungvon regionären LK-Metastasen
• M: Fehlen o. Vorhandensein von FernmetastasenBestehen Zweifel an der korrekten Zuordnung zu einer T-, N-
oder M-Kategorie, soll die niedrigere Kategorie gewählt werden.
• G: histopathologisches Grading (G1-4)
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Stadieneinteilung GI-TumorenT-Stadium
• Tiefeninfiltration
• Größe
• Lagebeziehung zu anderen Organen / Strukturen
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Stadieneinteilung ÖsophagusN-Stadium, reg.LK
15cm
25cm
35cm40cm
Zervicaler Ö.
Intrathorakaler Ö.
Carina
GE-Junction
Pars abdominalis
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TNM-System: Abkürzungen
• p: pathologische Klassifikation • c: klinische Klassifikation• m: multiple Primärtumoren in einem
anatomischen BezirkBei multiplen Tumoren in einem Organ soll der Tumor mit der
höchsten T-Kategorie klassifiziert werden (z.B. T3(m))
• r: Rezidivtumoren• y: Klassifikation während oder nach multimodaler
Therapie (z. B. ypT2pN2cM0)
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TNM-System: fakultative Deskriptoren
• L: LymphgefäßinvasionL0: keine LymphgefäßinvasionL1: Lymphgefäßinvasion
• V: VeneninvasionV0: keine GefäßinvasionV1: mikroskopische GefäßinvasionV2: makroskopische Gefäßinvasion
• C: Certainty = Diagnosesicherheitz. B. T3C2, N2C1, M0C2
C1: Inspektion, Palpation, StandardröntgenC2: CT, Sono, MRT, EndoskopieC4: patholog. Untersuchung eines Resektats
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LymphknotenstatusIsolierte Tumorzellen (ITC)
• ITC: Kluster von Tumorzellen, die < 0,2 mm im Durch-messer sind. ITC in regionären LK sollen als N0 klassifiziert werden
• pN0: histologisch keine LK-Metastasen, keine Unter-suchung zum Nachweis von ITC
• pN0 (i-): histologisch keine LK-Metastasen, kein morpho-logischer Nachweis von ITC
• pN0 (i+): histologisch keine LK-Metastasen,
morphologisch Nachweis von ITC
Anwendung beim Mammakarzinom
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Residualtumor (R)- Klassifikation
• RX: Vorhandensein von Residualtumor kann nicht beurteilt werden
• R0: kein Residualtumor
• R1: mikroskopischer Residualtumor
• R2: makroskopischer Residualtumor
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UICC-Stadium - TNM-FormelBeispiel Kolorektales Karzinom
<5<5jedes T, jedes T, jedes N, M1jedes N, M1Stadium IVStadium IV
3030––6060jedesjedes T, T, N1N1––3, M03, M0Stadium IIIStadium III
6060––8080T3, N0, M0 T3, N0, M0 T4, N0, M0T4, N0, M0Stadium IIStadium II
8585––9595T1, N0, M0T1, N0, M0T2, N0, M0T2, N0, M0Stadium IStadium I
55--JahresJahres --ÜÜberleben %berleben %T N MT N MU I C CU I C C
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ÖsophaguskarzinomStadium und Prognose nach Resektion
Ezinger, N Engl J Med 2003
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MagenkarzinomStadienadaptierte Therapie
Stadium T N M 5-JÜR bei OP Therapiekonzept
0 Tis 0 0IA 1 0 0 70-80% OPIB 1 1 0
2 0 0II 1 2 0
2 1 0 50-60% CTX-OP-CTX3 0 0
IIIA 2 2 03 1 0 20-30% CTX-OP-CTX4 0 0
IIIB 3 2 0IV 1-3 3 0
4 1-3 0 <5% i.d.R. palliative CTXjedes jedes 1
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Therapieziele
• Kurative Behandlung - Heilungsabsicht:• solide Tumoren:
• Basis in der Regel Tumorresektion• ggf. Einbeziehung anderer Verfahren (Ctx, Rtx)
• nicht-solide Tumoren.• Basis in der Regel Ctx, ggf. mit Rtx
• Palliative Therapie - Tumorbezogene Symptome lindern :• palliative Interventionen• palliative Chemotherapie• Schmerztherapie• Ernährung
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Palliative Interventionen
Beispiele
Passagehindernis Ösophagus-Ca Stent, PEGMKG-Ca
Kompression Pankreas-Ca Stent
Schmerzen ossäre Met. Bestrahlung
Dyspnoe Pleurakarzinose Pleurodese
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1 Robert Koch Institut 2008
Kolorektales Karzinom (KRK)Inzidenz/Mortalität und Lokalisation
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Inzidenz* ( x 1.000) und Mortalität** ( x 1.000) in Deutschland 2006 1
73*
28**
Lösungsansätze
•Prävention
•Screening
•Identifiz. Risikogruppen
•Op-Standards
•Grading/Primär-Tu
•Staging/Mikromet.
•Neue Therapien
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Kolorektales KarzinomStadien bei Erstdiagnose
I
II
III
IV
15 %15 %
2020--30 %30 %
3030--40 %40 %
2020--25 %25 %
Inzidenz: n = 73 000
Mögliche adjuvante Txca. n= 45 000 (60%)
Palliative Txca. n= 17 000 (25%)
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UICC-Stadium - TNM-FormelBeispiel Kolorektales Karzinom
<5<5jedes T, jedes T, jedes N, M1jedes N, M1Stadium IVStadium IV
3030––6060jedesjedes T, T, N1N1––3, M03, M0Stadium IIIStadium III
6060––8080T3, N0, M0 T3, N0, M0 T4, N0, M0T4, N0, M0Stadium IIStadium II
8585––9595T1, N0, M0T1, N0, M0T2, N0, M0T2, N0, M0Stadium IStadium I
55--JahresJahres --ÜÜberleben %berleben %T N MT N MU I C CU I C C
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Prognose
Diagnose
R0-Resektion
SymptomeDiagnose:
Metastase/Rezidiv
Tod
Zeit
Krankheitsfreies Überleben(DFS)
Gesamtüberleben(OS)
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Prognose
R0-Resektion
Rezidiv
Lokalrezidiv Fernmetastasierung
Disease Free Survival (DFS)Krankheitsfreies ÜberlebenRezidivfreies Überleben
LokalrezidivfreiesÜberleben
z.B. Rektum, PankreasProphylaxe: adjuvante Radiatio(Erfahrener Chirurg)
z.B. KolonProphylaxe: adjuvante Ctx
Fernmetastasen-freies Überleben
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Prognose: metastasierte Erkrankung
Ctx-StartProgreß
Ctx-Wechsel
Tod
Zeit
Progressionsfreies Überleben(PFS)
1st line Ctx
ProgreßCtx-Abbruch
Gesamtüberleben (OS)
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Metastasiertes KRK IFL plus Bevacizumab
Median survival15.6 vs 20.3 mo
∆OS = 4.7 mo
HR = 0.66, p<0.001
Hurwitz et al. NEJM 2004
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Therapieansprechen
• WHO
– Zweidimensional
– Größter Längsdurchmesser x senkrecht stehendem Durchmesser
• RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors )
– Mindestens eine meßbare Läsion
– Unidimensional
– Größter Längsdurchmesser
– > 20 mm, im Spiral-CT > 10 mm
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RECIST - Definitionen
Messbare Erkrankung
Nachweis mindestens einer messbaren Läsion
Messbare Läsion
Tumor, der sich eindimensional genau messen läßt
Größter Durchmesser > 20 mm, bei Spiral-CT > 10 mm
Nicht messbare Läsion
alle anderen Läsionen (Aszites, Knochentumore,
Menigeosis, Lymphangiosis, …)
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RECIST-KriterienTherasse et al., 2000
Zielläsion:Es muss mindestens eine messbare Läsionvorhanden sein, die in einer Ebene vermessen werden kann. Bei mehreren Läsionen wird die Summe der längsten Durchmesser der einzelnen Zielläsionen zur Beurteilung herangezogen. Es sind immer alle initialidentifizierten Läsionen zu beurteilen.
Als nicht-Zielläsionen werden definiert:Knochenläsionen, leptomeningealer Befall, Pleura/ Perikarderguss, Aszites, Lymphangitis, zystischeLäsionen und Läsionen, die nicht durch ein CT oder MRT vermessen werden können. Alle Nicht-Zielläsionen werden im Verlauf beschrieben und müssen nicht vermessen werden.
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Therapieansprechen
CR Vollständige Rückbildung aller Tumorparameter > 4 Woch en
PR Rückbildung der Fläche aller Tumorparameter um > 50%
SD/NC Fläche aller Tumorparameter 50-125 % im Vergleich zum
Ausgangsbefund
PD Größenzunahme der Fläche aller Tumorparameter um > 25% od er
Auftreten neuer Metastasen
OR Objektive Response (CR + PR)
DC Disease Control (CR + PR + SD)
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RECIST - Messmethoden
Klinisch diagnostizierte Läsion
nur oberflächlich (Hautknoten, LK, …)
Röntgen-Thorax
deutlich abgegrenzte Rundherde (CT jedoch immer besser )
CT und MRT
beste Methode, max. 10 mm Schichtdicke
Ultraschall
NUR bei oberflächlichen Läsionen (LK, SD-Knoten, …)
Endoskopie, Laparaskopie, Tumormarker
NICHT zu verwenden
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Allgemeinzustand des Patienten
Karnofsky-Index 0 - 100 %
WHO 5 - 0
ECOG 5 – 0
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0%Tod5Tod
10%Moribunder Pat.
20%Schwertskranker Pat., Hospitalisierung
30%Schwerbehinderung, Pflegekraft erforderlich
4Rasche Progredienz der Erkrankung, Bettlägerigkeit 100%
40%Überwiegende Bettlägerigkeit, besondere Hilfe/ Unterstützung notwendig
50%Erhebliche Unterstützung und Pflege, ärztliche Hilfe erforderlich
3Selbständige Versorgung ∅möglich, kontinuierliche Pflege oder Krankenhauspflege nötig, Bettlägerigkeit > 50% des Tages
60%Gelegentliche Unterstützung nötig, Versorgung weitestgehend selbständig
70%Selbständige Versorgung, normale Aktivität ∅ möglich
2Arbeitsunfähigkeit, selbständige Lebensführung möglich, zunehmende Pflegebedürftigkeit, Bettlägerigkeit < 50% des Tages
80%Normale Aktivität nur mit Anstrengung, einige Krankheitssymptome
90%Geringfügig verminderte Aktivität, geringe Symptome
1Symptomatisch, mäßig einge-schränkte körperliche Aktivität und Arbeitsfähigkeit, ∅ Bettlägerigkeit
100%Normale Aktivität, ∅ Krankheitssymptome0Asymptomatisch, ∅ Einschränkung der normalen Aktivitäten
Index KarnofskyGradECOG/WHO
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Multimodale Therapiekonzepte
Chirurgie
Strahlen-therapie
Systemische Therapie
Radiochemotherapie- Simultan- Sequentiell
(neo-) adjuvanteChemotherapie
(neo-) adjuvanteRadiotherapie
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Multimodale TherapiekonzepteBeispiel Rektumkarzinom
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
28 Tage à 1,8 Gy
CTX
RTX
OP
4-6 Wochen Pause
4 Wochen PauseCTX
21 22 23 24 25 26 27 28
CTX
Neoadjuvante RCTX
Adjuvante CTX
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Therapiekonzepte• Adjuvante Therapie :
nach R0-Resektion zur Senkung der Rezidivrate, Elimination residualer Tumorzellanteile (Radiatio oder systemische Therapie)
• Neoadjuvante Therapie :vor potentiell kurativer Resektion, Downsizing, bessere Resektabilität, Rektum: Sphinctererhalt
• Additive Therapie :nach OP (keine Tumorfreiheit erreicht, R1/R2-Resektion)
● Palliative Therapie : Tumor- und Symptomkontrolle
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Stadium II,
p = n.s.
Jahre nach Randomisation
Übe
rlebe
nsw
ahrs
chei
nlic
hkei
t
Stadium III
1 2 3 4
22% weniger Sterbefälle
Kolorektales KarzinomAdjuvante Therapie (5-FU/FA vs. Placebo)
IMPACT investigators. Lancet 1995
Intervention n=736
Kontrolle n=757
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Adjuvante Therapie KolonkarzinomBenefit Stadium III
% survival30 40 50 60 70 80 90 1000 10 20
St. III
+ MikrometsKein Risiko
Geheilt durch OP
20% geheilt durch CTX5-FU/FA 6 Monate
Keine Heilung
SOLL Empfehlung!!!
+7% durch FOLFOX
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Adjuvante Therapie KolonkarzinomBenefit Stadium II
% survival30 40 50 60 70 80 90 1000 10 20
St. II
+ MikrometsKein Risiko
Geheilt durch OP
3-5% geheilt durch CTX
KeineHeilung
KANN Empfehlung!!!
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Tod/Apoptose
Differenzierung
DNA Gehalt = 2n
MitoseMitose
MM
SSDNA DNA SyntheseSynthese
GG22 GG11
GG00
DNA Gehalt = 4n
Zellzyklus
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Antibiotika
Antimetabolite
S(2-6h)
G2
(2-32h)
M(0.5-2h)
Alkylantien
G1
(2-∞h)
G0
Vincaalkoloide
Mitoseinhibitoren
Taxane
Angriffspunkt der Zytostatika imZellzyklus
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DNA Synthese
AntimetaboliteAntimetabolite
DNA
DNA Transkription DNA Transkription
Mitose
AlkylantienAlkylantien
SpindelgifteSpindelgifte
InterkalierendeInterkalierendeSubstanzenSubstanzen
Angriffspunkt der Zytostatika auf zellulärer Ebene
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Antineoplastisch wirksame Substanzen
• Alkylanzien• Antimetaboliten• Alkaloide• Antibiotika• Sonstige Substanzen
• Tyroinkinase-Inhibitoren (TKI‘s) • Monoklonale Antikörper (moAb‘s)• Hormone• Zytokine
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BUSULFAN CYTOSIN ETOPOSID BLEOMYCIN L-ASPARAGINASE
CARMUSTIN ARABINOSID TENIPOSID DACTINOMYCIN HYDROXYUREA
CISPLATIN FLOXURIDIN IRINOTECAN DAUNORUBICIN PROCARBAZ IN
OXALIPLATIN 5-FLUOROURACIL VINCRISTIN DOXORUBICIN
CYCLOPHOSPHAMID CAPCITABINE VINBLASTIN MITOMYCIN-C
IFOSFAMID METHOTREXATE TAXANE MITOXANTRON
MELPHALAN GEMCITABIN PLICAMYCIN
ALKYLANTIEN ANTI-METABOLITE
ALKALOIDE ANTIBIOTIKA ANDERE
Klassifikation Zytostatika
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AlkylanzienKopplung von reagiblen Alkylgruppen an die DNA, Vernetzung der DNA, Strangbrüche, DNA-Protein-
Vernetzung• Alkylsulfonate
Busulfan (Myleran®), Treosulfan (Ovastat®)
• EthylenimineThiotepa (Thiotepa®)
• NitrosoharnstoffeCarmustin (BCNU, Carmubris®), Lomustin
(CCNU,Cecenu®), Nimustin (ACNU®), Streptozotocin
• StickstofflostderivateBendamustin (Ribomustin®), Chlorambucil (Leukeran®), Melphalan (Alkeran®)
• OxazaphosphorineCyclophosphamid (Endoxan®), Ifosfamid (Holoxan®), Trofosfamid (Ixoten®)
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AntimetaboliteEinbau als falsches Substrat in die DNA oder RNA,
Enzyminhibition
• Folsäure-AnalogaMethotrexat, Ralitrexed (Tomudex®)
• Purin-AnalogaCladribin (Leustatin®), Fludarabin (Fludara®),6-
Mercaptopurin (Puri-Nethol®), Pentostatin (Nipent®),
Thioguanin
• Pyrimidin-AnalogaCytarabin (Alexan®), 5-Fluorouracil, Capecitabin
(Xeloda®), Tegafur (UFT®), Gemcitabin (Gemzar®)
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Alkaloide• Podophyllin-Derivate
Interaktion mit DNA-Reperaturenzymen, (Topoisomerase II), StrangbrücheEtoposid (VP16, Vepesid®), Teniposid (VM26-Bristol®)
• TaxanePathologische Bildung der MikrotubuliDocetaxel (Taxotere®), Paclitaxel (Taxol®)
• Vinca-AlkaloideStörung der Polymerisation der mikrotubulären
Proteine: Vinblastin (Velbe®), Vincristin, Vindesin
(Eldesine®), Vinorelbin (Navelbine®)
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AntibiotikaInterkalation in die Doppelhelix der DNS,
Hemmung der Topoisomerase I und II
• AnthrazyklineDaunorubicin , Doxorubicin (Adriablastin®), Epirubicin
(Farmorubicin®), Idarubicin (Zavedos®), Mitoxantron
(Novantron®)
• Sonstige zytostatische AntibiotikaBleomycin, Dactinomycin (Lyovac-Cosmegen®), Mitomycin
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Sonstige Zytostatika
• Platin-VerbindungenQuervernetzung der DNA-Einzel- und DoppelsträngeCarboplatin , Cisplatin, Oxaliplatin (Eloxatin®)
• Campthotecin-DerivateTopoisomerase I HemmungIrinotecan (Campto®), Topotecan (Hycamtin®)
• SonstigeAltretamin, Amsacrin, L-Asparaginase, Dacarbazin, Estra-mustinphophat, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Procarbazin, Temozolomid
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Supportive Maßnahmen bei Chemotherapie
• Antiemese (ANE, Anorexie, Nausea, Emesis)
• Flüssigkeit
• Harnalkalisierung
• bei Hyperurikämie Uratoxidase
• Wachstumsfaktoren (G-CSF, EPO)
• Infektionsprophylaxe
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Supportive Maßnahmen bei einzelnen Chemotherapeutika
• Cyclophosphamid: hämorrhagische Zystitis,
Mesna
• (Oxaliplatin: PNP, Calcium und Mg
• Taxane: allergische Reaktionen,
Vormedikation
• Irinotecan: cholinerges Syndrom, Atropin
• MTX: Leukovorin-Rescue
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Supportive Maßnahmen in der Tumortherapie
• Psycho-Onkologie
• Sozialmedizinische Aspekte
• Ernährung
• Schmerztherapie
• Bisphosphonate
• Kryokonservierung Spermien, Eizellen
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Dosierungsgrößen
• Nach Körperoberfläche (gute Korrelation zu wichtigen
Organfunktionen) in m2 (Normogramme)
• Nicht > 2m2
• bei adipösen Patienten „idealisiertes KG“ berechnen
• selten nach kg/KG
• Bei Carboplatin Dosis nach AUC
(Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve, Maß für Gesamt-
Wirkstoff-Konzentration über die Zeit, AUC korreliert mit der Nierenfunktion)
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Alopezie
Mukositis
Diarrhoe
Sterilität
Neuropathie
LungenfibroseKardiotoxizität
Nephrotoxizität
Myelosuppression
Chemotherapie Nebenwirkungen
Alopezie
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WHO - Toxizität
• Common Toxicity Criteria (CTC)
– http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf
• Grad 0 - 4
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Übelkeit und Erbrechen
Akute Emesis
Verzögertes Emesis
Antizipatorische Emesis
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Übelkeit und Erbrechen
CISPLATIN
DTIC
ARA C
CARBOPLATIN
CYCLOPHOSPHAMID
IFOSFAMID
ADRIAMYCIN
Dosisabhängig!
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SPEZIFISCHE NEBENWIRKUNGEN
ARA C Lungenschäden,Bindehautentzündung
Adriamycin Herzschäden, Paravasat
Ifosfamid Nieren- und Blasenschäden
Fludarabin Abwehrschwäche
Cyclophosphamid Blasenentzündung,Herzschäden
Vincristin Nervenschäden
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Kontrolle unter Therapie
• Gezielte Anamnese und Dokumentation sonstiger NW
(Diarrhoe, PNP, …)
• BB, Kreatinin-Kontrolle im Nadir (ca. Tag 10)
• Ggf. Therapieanpassung (Dosisreduktion)
• Regelmäßige Kontrolle (Echo, Lufu,
Kreatininclearance,…) der Organfunktionen
• Keine Therapie, wenn aktuell Grad 3 oder 4 Toxizität
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Therapiemodifikation
Mit Ausnahme von Bleomycin, Vincristin und L-Asparaginase sind alle Zytostatika knochenmarktoxisch
Leukozyten Thrombozyten Dosis
> 3.500/µl > 100.000/µl 100 %
3.000-3.500/µl 75- 100.000/µl 75 %
2.500-3.000/µl 50-75.000/µl 50 %
< 2.500/µl < 50.000/µl 0 %
Individuell unterschiedlich je nach Zytostatikum und Studie
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Oxaliplatin-Neurotoxizität Graduierung
Grad 1 Parästhesien/Dysästhesien < 7 TageGrad 2 Parästhesien/Dysästhesien Dauer 8-14
TageGrad 3 Parästhesien/Dysästhesien > 14 Tage
Grad 4 Parästhesien/Dysästhesien mit Funktionseinschränkung
Wassermann E et al.: J Clin Oncol 1999 ; 17 :1751-9
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MOSAIC Studie: PNP
Parästhesie FOLFOX4 Arm
Per patient One year(n=1108) after
Grade 0 8 % 71 %
Grade 1 48.1 % 24 %
Grade 2 31.5 % 4 %
Grade 3 12.4 % 1 %
(NCI version 1)
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Oxaliplatin - Neuropathie Grad 3 / 4 nach Lévi
J. L. Misset, Br J Cancer 1998; 77: 4-7
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Rückbildung Grad 3 Neuropathie
% der Patienten mit Grad 3
0102030405060708090
100
Therapie 1 Mo 6 Mo 12 Mo
N=137
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Oxaliplatin-Neurotoxizität
L-OHP absetzen
5-FU fortsetzen
Minus 50%Keine ÄnderungParästhesie mit funktioneller Beeinträchtigung
L-OHP absetzen5-FU fortsetzen
Minus 25%Keine ÄnderungParästhesie mit Schmerzen
Minus 25%Keine ÄnderungKeine ÄnderungParästhesie
Keine ÄnderungKeine ÄnderungKeine ÄnderungDysästhesie bei Kälte
Zwischen den Zyklen anhaltend
> 7 Tage 1-7- Tage
Dauer der Toxizität
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Langzeitfolgen
Zweittumore
Teratogenität
Folgen von BluttransfusionenHIV? Hepatitis?
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Neutropenes Fieber
Definition (AGIHO + IDSA)
Fieber: ≥ 38,0°C für mindestens eine Stunde oder zweimal inne rhalb von 12 Stunden+Neutropenie: < 500/µl bzw. < 1.000/µl mit zu erwartendem Abfall auf unter < 500/µl
Risikogruppen nach Neutropeniedauer (AGIHO)
Niedrigrisiko ≤ 5 TageStandardrisiko 6-9 Tage
Hochrisiko ≥ 10 Tage
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Inzidenz von neutropenem Fieber
0 03 104 205 378 60
10 7015 8521 90
0
20
40
60
80
100
0 5 10 15 20 25
Tage mit Neutrophilen < 500 /µl
Neu
trop
enis
ches
Fie
ber
(%)
Bodey et al, Ann Intern Med 1966
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Hochrisiko (Neutropenie < 500 µl, > 10 Tage)
zu erwarten möglich• Remissionsinduktion bei AML • Remissionsinduktion II bei ALL• Doppel-Mehrfach-Induktionen • autologe KMT/PBSCT• Hoch-Dosis-Cytosin-Arabinosid • Systemerkrankung mit • allogene KMT/PBSCT ausgedehnter KM-Infiltration
• frühere lange Neutropeniephasen• Therapie mit Purinanaloga
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Empirische Therapie
Fieber ≥ 38°C, Neutropenie (< 500 /µl)
empirische Antibiose *Reevaluierung nach 72-96h
Entfieberung persistierendes odererneutes Fieber
modifizierte Antibiosesystemische Antimykose
modifiziert nach Risikogruppen
Fortsetzen der Therapienach Neutropeniedauer
* Pseudomonas-, Streptokokken-wirksame Mono-/Doppeltherapie
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Neutropenes FieberInitiale Diagnostik
• klinische Untersuchung• Blutdruck, Puls- u. Atemfrequenz• Rö-Thorax in 2 Ebenen• bei Symptomatik: z.B. NNH-CT/Sonographie• 2 separate venöse Blutkulturen (aerob/anaerob)
• weitere mikrobiologische Diagnostik bei entsprechender Symptomatik (z.B. Urinkultur)
• Labor
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Neutropenes Fieber: Dokumentierte Infektionen
PEG-Studie
49,1 %Dokumentierte Infektionen
5,3 %- klinisch u. mikrobiologisch dokumentierte Infektionen
12,6 %- andere klinisch dokumentierte Infektionen
14,1 %- Bakteriämien/Fungämien
17,1 %- Lungeninfiltrate
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Definition von Niedrigrisikogruppen (orale oder ambulante Therapie)
Neutropeniedauer: < 5 Tage
Kontraindikation: Hinweise auf ZNS-Infektion,schwere Pneumonie, Katheter-Infektion, Sepsis
bzw. Schock, ausgeprägte abdominelleBeschwerden,
intravenöse Supportivtherapie, Dehydratation,rezidivierendes Erbrechen, Notwendigkeit zurStändigen Überwachung, ECOG-Performance
Score: >2Leitlinienempfehlung der AG Infektiologie der DGHO
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Ambulante Therapie: Voraussetzungen
• Medizinische Betreuung ist sichergestellt• Patient lebt nicht allein• Patient/Mitbewohner haben Telefon• Patient kann innerhalb 1 Stunde die Klinik
erreichen• Patient ist bewußtseinsklar, kennt und versteht
die Risiken.
Leitlinienempfehlung der AG Infektiologie der DGHO
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Paravasate - Toxizität
Hoch Mittel Niedrig
Doxorubicin Cisplatin Gemcitibine
Taxane 5-FU Mitoxantron
Oxaliplatin
Vincristin
Mitomycin C
DTIC0,1-05 % aller iv Zytostatikagaben
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Paravasate - Symptome
• Akut
– Ödem, Rötung, Schmerzen
• Im Verlauf
– fortschreitende Gewebsnekrose
• Superinfektion
• Langsame Heilung
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Paravasate - Maßnahmen• Infusion stoppen, über liegenden Zugang Versuch der
Aspiration, evtl. transkutane Punktion
• DMSO 99% alle 3-4 Stunden für 3 Tage (Anthrazykline,
Platin, Mitoxantron, Mitomycin C)
• Extremität hochlagern
• Trockene Wärme oder Kühlung
• Bei Gewebsnekrose Chirurgie
• DOKUMENTATION und PROPHYLAXE
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Paravasat: spezifische Maßnahmen
Berdel et al., in: Kompendium Internistische Onkologie 1999, S.
1689
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ChemotherapieChemotherapie ZielgerichteteZielgerichteteTherapieTherapie
““ ShotgunShotgun ”” ““ Silver bullet (?)Silver bullet (?) ””
Zielgerichtete Therapie
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• Zytogenetik:FISH: BCR-ABL-Rearrangement
• Molekulargenetik:Real-time-PCRQuotient BCR-ABL/ABL
Spezielle Diagnostik
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BCR-ABL: konstitutiv aktivierte Tyrosinkinase
BCR-ABL
RAS-GTP
RAF-1
STAT1, 5
ZytoskelettProteine
DNS / Transkription
- veränderte Adhäsion
- mitogeneAktivierung
- verminderte Apoptose
- genomischeInstabilität
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Imatinib- Wirkmechanismus -
Nach Goldman, Lancet 2000
Bcr-Abl
Bindungstasche für
ATP
Substrat
STI571
Y = TyrosinP = Phosphat
ATP = Adenosin-Tri-Phosphat
Bcr-Abl
Substrat
PPP
P Adapter/Effektor-Proteine
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IRIS Studie, 1106 Patienten
IFN-αααα+
Ara-C
Imatinib
Crossovern = 553
n = 55313 (2%)
364 (66%)
14 (3%)
359 (65%)
Discontinued study treatment 181 (33%)
RANDOMIZE
Druker BJ et al. N Engl J Med. 2006;355:2408-2417.
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IRIS Studie, Imatinib - Response
Druker BJ et al. N Engl J Med. 2006;355:2408-2417.
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Mechanismen der Imatinib-Resistenz
Krause et al., NEJM 2005
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Imatinibresistenz von Mutationen der bcr-abl Kinasedomäne
O‘Hare Blood 2007
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Sensitivität von bcr-abl Kinasedomäne-Mutationen auf Imatinib, Dasatinib, Nilotinib
O‘Hare Blood 2007
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Monoklonale Antikörper - Auswahl
TNF-α
CEA
CD20
CD20
CD33
CD52
VEGF
EGF-Rezeptor
CD20
Her-2-neu
Antigen
Nicht-onkologisch (RA, Crohn)
B-NHL
B-NHL
ALL
CLL
Kolon, Mamma, Lunge, Niere
Kolon, MKG
B-NHL
Mamma
Erkrankung
Infliximab
Arcitumomab
Tositumumab
Ibritumomab
Gemtuzumab
Alemtuzumab
Bevacizumab
Cetuximab
Rituximab
Trastuzumab
Antikörper
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Komplement
RituximabRituximab
Tumorzelle
CD20
CD20
NatürlicheKiller-Zelle
Komplement
Wirkmechanismus Rituximab
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Jahre
Hochmaligne Lymphome in British Columbia
43210
1.0
.9
.8
.7
.6
.5
.4
.3
.2
.1
0.0
Post-Rituximab
Pre-Rituximab
p=0.000143210
1.0
.9
.8
.7
.6
.5
.4
.3
.2
.1
0.0
p=0.0009
Post-Rituximab
Pre-Rituximab
Jahre
GesamtüberlebenKrankheitsfreies Überleben
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A subway map of cancer
Nature 2002
A subway map A subway map of cancerof cancer
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70% der Patienten
Goldstein et al, Cancer 2001
+
+++
Vorhandensein des EGF-Rezeptorbei Darmkrebs
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Tumor Typ % EGFR+ - Tumoren Referenz
Kolon 25% - 77% Salomon (1995); Goldstein (2001)Kolon, refraktär 72% Saltz (2001)
Kopf-Hals 95% - 100% Salomon (1995); Grandis (1996)
Pankreas 30% - 89% Salomon (1995); Uegaki (1997);Abbruzzese (2001)
NSCLC 40% - 80% Salomon (1995); Fontanini (1998);Rusch (1997)
RCC 50% - 90% Salomon (1995); Yoshida (1997)
Brust 14% - 91% Klijn (1992); Beckman (1996);Bucci (1997); Walker (1999)
Ovar 35% - 70% Salomon (1995); Bartlett (1996);Fischer-Colbrie (1997)
Gliom 40% - 63% Salomon (1995); Rieske (1998);Watanabe (1996)
Blase 31% - 48% Salomon (1995); Chow (1997)
EGFR Expression in Humantumoren
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EGFR Signaltransduktion
ZielZiel --EffektEffekt
NFNF--κβκβκβκβκβκβκβκβGSKGSK--33mTORmTOR FKHRFKHR BadBadSignalgebung Signalgebung intrazellulintrazellul äär r
GenGen--TranskriptionTranskription
ZellzyklusZellzyklus --progressionprogression
p27p27
Ligandenbindung & Ligandenbindung & RezeptordimerisierungRezeptordimerisierung
KKK KKKShcShc
GenaktivitätZellzyklusprogression
Zellteilung
Anti-Apoptose Angiogenese
Metastasierung
DNAmyc
Myc
cyclin D1 Cyclin D1
JunFos
PP
Chemotherapie/ Radiotherapie Resistenz
EGFEGF--RezeptorRezeptor
PTENPTENPTEN AktAkt
PI3KPI3K
MEK1/2MEK1/2
MAPKMAPK
RasRasSosSos
RafRafGrb2Grb2
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EGFR Signaltransduktion
ZielZiel --EffektEffekt
NFNF--κβκβκβκβκβκβκβκβGSKGSK--33mTORmTOR FKHRFKHR BadBadSignalgebung Signalgebung intrazellulintrazellul äär r
GenGen--TranskriptionTranskription
ZellzyklusZellzyklus --progressionprogression
p27p27
Ligandenbindung & Ligandenbindung & RezeptordimerisierungRezeptordimerisierung
KKK KKKShcShc
GenaktivitätZellzyklusprogression
Zellteilung
Anti-Apoptose Angiogenese
Metastasierung
DNAmyc
Myc
cyclin D1 Cyclin D1
JunFos
PP
Chemotherapie/ Radiotherapie Resistenz
EGFEGF--RezeptorRezeptor
PTENPTENPTEN AktAkt
PI3KPI3K
MEK1/2MEK1/2
MAPKMAPK
RasRasSosSos
RafRafGrb2Grb2
Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus
0%10%Cetuximab80(50:30)
Khambata-Ford 2007JCO 25; 3230-7
0%27,6%Cetuximab48(29:19)
TaberneroASCO GI 2008 # 435
0%40%(+EGFR FISH +)
Cetuximab85(52:33)
Cappuzzo ECCO 2007# 3002
0%33%Cetuximab59(36:22)
Di FioreASCO 2007 #10502
0%17%Panitumuab208(124:84)
Amado 2008JCO 26; 1626-34
0%16%Panitumumab59(38:21)Freeman 2007
Mutant KRASWild-type
KRASTherapieN=(WT:MT)
Autor
Overall Responserate und K-ras Mutationen EGFR Antikörper - Monotherapie
Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Cetuximab beim Kolonkarzinom
Chemo+ CetuximabCetuximab mono
Ansprechen 21,2 % 10,8 %
Zeit –Progreß 4,1 Mo 1,5 Mo
Überleben 8,6 Mo 6,9 Mo
Cunningham et al., NEJM 351, 2004
Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Cunningham et al., NEJM 351, 2004
BOND BOND StudieStudieGrad 3 / 4 Grad 3 / 4 ToxizitToxizit äätt
DiarrhoeDiarrhoe 21.2%21.2% 1.7%1.7%
AkneAkne 9.4%9.4% 5.2%5.2%
NeutropenieNeutropenie 9.4%9.4% 0%0%
DyspnoeDyspnoe 1.4%1.4% 13%13%
IrinotecanIrinotecan + + CetuximabCetuximab CetuximabCetuximab monomono
Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Cunningham et al., NEJM 351, 2004
AnsprechenAnsprechen AnsprechenAnsprechen
AkneAkne -- 6%6% 0%0%
AkneAkne ++ 26%26% 13%13%
Chemo + Chemo + CetuximabCetuximab CetuximabCetuximab alleinealleine
CetuximabCetuximab NebenwirkungenNebenwirkungen
Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Folkman J. N Engl J Med 1971;285:1182–6
““ In the absence ofIn the absence ofvascularisationvascularisation , solid, solidtumourstumours remainremaindormant and 2 dormant and 2 -- 3 mm3 mmin size, with size beingin size, with size beinglimited by the ability oflimited by the ability ofoxygen and nutrients tooxygen and nutrients todiffuse into the diffuse into the tumourtumour ““
Angiogenese in der Tumorbiologie
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Angiogenese
Ligand Receptor Interaction
AngiogenicFactors
Tumor Cells
Venule or Capillary
Invasion and Migration
Proliferation
Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Endothelial Cell
VEGFVEGF-B
PlGF VEGF-C VEGF-D
Flt-4(VEGFR-3)Flk-1/KDR
(VEGFR-2)
Flt-1(VEGFR-1)
VEGF- Familie: Rezeptor - LigandInteraktion
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Angiogenese und Tumorprogression
Modifiziert nach Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25
Schritte in der Tumorprogression, bei denen Angiogenese eine Rolle spielt
PrämalignesStadium
MalignerTumor
Tumor-wachstum
Gefäß-invasion
RuhendeMikrometastase
OffeneMetastasierung
(AvaskulärerTumor)
(Angiogenicswitch)
(VaskularisierterTumor)
(Tumorzell-freisetzung)
(Streuung inentfernte Organe)
(ZweiteAngiogenese)
Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Wirkmechanismus Bevacizumab
Kein Gefäßwachstum
Keine Bindung
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BevacizumabBevacizumab ((AvastinAvastin ®®))
Rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper gegenVascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
93% human, 7% murin
Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Bevacizumab bei Kolonkarzinom
Chemo Chemo
+ Bevacizumab
Patienten 412 403
Ansprechen (%) 35 45
Überleben (Mo) 15.6 20.3
Hurwitz et al. NEJM 2004
Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Metastasiertes KRK IFL plus Bevacizumab
Median survival15.6 vs 20.3 mo
∆OS = 4.7 mo
HR = 0.66, p<0.001
Hurwitz et al. NEJM 2004
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Metastastasiertes Kolorektales Karzinom Fallbeispiel
• 51jähriger Mann• Rezidivierend Oberbauchschmerzen• Abdomen-Sono: multiple hepatische RF• Tumorsuche:
– Koloskopie: C. asc.-Ca
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24.08.2004 30.12.2004
Metastastasiertes Kolorektales Karzinom Fallbeispiel
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Metastastasiertes Kolorektales Karzinom Fallbeispiel
07/04 Hemikolektomie rechts mit Ileotransversostomie08/04 Palliative Chemotherapie mit FOLFOX + Bevacizumab (Studie)12/04 Verlaufskontrolle nach 3 Zyklen: sehr gute partielle Remissionab 06/05 Verzicht auf Oxaliplatin bei Neurotoxizität12/05 Verlaufskontrolle nach 16 Zyklen: Status idem04/06: Verlaufskontrolle nach 19 Zyklen der o. g. Chemotherapie:
Progress (insgesamt 20 Monate bis Progress)05/06: Chemotherapie nach dem FOLFIRI + Bevacizumab (Studie)07/06 Verlaufskontrolle: stabile Erkrankung11/06 Verlaufskontrolle: Progress der Erkrankung (weitere 6 Monate bis
Progress)11/06 Palliative Chemotherapie mit FOLFIRI + Cetuximab01/07 Progreß und Exitus letalis
Gesamtüberleben: 30 Monate, davon 26 Monate voll beruf stätig
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Hurwitz et al., NEJM 350, 2004
BevacizumabBevacizumab Phase IIIPhase IIIGrad 3 / 4 TOXIZITGrad 3 / 4 TOXIZIT ÄÄTT
DiarrhoeDiarrhoe 24.7%24.7% 32.4%32.4%
HypertensionHypertension 2.3%2.3% 11.0%11.0%
NeutropenieNeutropenie 31.1%31.1% 37.0%37.0%
GI PerforationGI Perforation 0.0%0.0% 1.5%1.5%
IFLIFL IFL + IFL + BevacizumabBevacizumab
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Neue SubstanzenPemetrexed / Alimta®: multi-target-enzyminhibition, Antifolat,
→ NSCLC, Pleuramesotheliom
Bortezomib / Velcade®: Proteasominhibitor, Transkriptionshemmung,
Apoptoseinduktion, → Plasmozytom
Thalidomid: Antiangiogenese, Antiproliferation, IL-6-
Inhibition, → Plasmozytom
Imatinib / Glivec®: Blockierung der ATP-Bindungsstelle der BCR/ABL-
TKN, → Ph+ CML, GIST
Erlotinib / Tarceva®: small molecule, inhibiert EGF-RZP-TKN,
→ NSCLC, Pankreaskarzinom
…
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Neue Substanzen
Sorafenib / Nexavar® : VEGF-Inhibitor, RAF-Kinase, TKN-Inhibitor
→ HCC, NierenzellCa
Sunitinib / Sutent ®: Multi-Kinase-Inhibitor, VEGF-R, PDGF-R, KIT-R
→ NierenzellCa, GIST
Gefitinib /Iressa®:EGFR-TKN-Inhibitor
→ NSCLC, third-line
Cetuximab / Erbitux ®: EGF-R-AK
→ Kolorektale Karzinome
Bevacizumab / Avastin®:VEGF-R-AK
→ Kolorektale Karzinome
Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus
19801980 19851985 19901990 19951995 20002000 20052005
55--FUFU / FS/ FS
IrinotecanIrinotecan
CapecitabinCapecitabin
OxaliplatinOxaliplatin
CetuximabCetuximab
BevacizumabBevacizumabTherapiekonzepteTherapiekonzepte
Palliative Palliative CTxCTx
AdjuvanteAdjuvante CTxCTx
NeoNeo--adjuvanteadjuvante CTxCTx
Kolorektales KarzinomEinführung neuer Medikamente
Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus
30675
21399
11889
9381
70
FOLFIRI +Cetuximab
FOLFIRI +Bevacizumab
FOLFOX
FOLFIRI
5FU/FS
Metastasiertes Kolorektales KarzinomProtokollkosten für 8 Wochen
(Reg.Patient, 75kg, 175cm)