PRINCIPIOS ACTIVOS DEL METABOLISMO SECUNDARIO 4ª. Parte

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Con el auspicio de la

Director

Dr. Jorge R. Alonso

Docente de la Facultad de Medicina

de la Universidad de Buenos Aires

Rep. Argentina

PRINCIPIOS ACTIVOS DEL METABOLISMO SECUNDARIO

4ª. Parte

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CURSO DE FITOMEDICINA Metabolismo Secundario IV

ALCALOIDES

Se trata de compuestos orgánicos nitrogenados de origen vegetal en su mayoría, que poseen propiedades básicas y están dotados de gran actividad, formando sales cristalizables en la mayoría de los casos (dado su carácter básico) o están en unión con ácidos orgánicos y taninos. Todos los alcaloides contienen nitrógeno, hidrógeno y carbono. La gran mayoría contiene también oxígeno. La presencia de nitrógeno los relaciona con las aminas, dando una reacción básica, lo cual explica la denominación del término alcaloide = similar a los álcalis. Los alcaloides son sustancias procedentes del metabolismo secundario, siendo sintetizados a partir de los aminoácidos (salvo contadas excepciones como los alcaloides esteroídicos y diterpénicos), teniendo la particularidad de ser amargos en el gusto, solubles en alcohol, éter, cloroformo o hexano, cristalizables, y poco solubles en agua. El término alcaloide fue acuñado por W. Meissner en 1819, dando cuenta de las propiedades alcalinas de estos compuestos por la presencia de nitrógeno amínico en su estructura. Se conocen como pseudoalcaloides aquellos compuestos que también poseen nitrógeno en un ciclo, pero no son originados por aminoácidos, como sucede con los derivados de purina. Con el nombre de protoalcaloides se conocen a aquellas aminas simples con nitrógeno extracícilico, producto del metabolismo de los aminoácidos. No está muy claro el papel que cumplen los alcaloides en el vegetal. Se preconiza que cumplirían funciones defensivas frente a parásitos o insectos; también como reserva de nitrógeno, como reguladores del crecimiento vegetal, o serían productos de excreción del propio metabolismo vegetal. Fueron los primeros principios activos aislados de las plantas. Para obtener los alcaloides de los vegetales en forma práctica, se extraen de las partes de la planta que los contienen, con agua si están en forma de sales (solubles), o con ácido clorhídrico diluido si están en forma insoluble. En 1803, el alemán Sertürner logró aislar por primera vez un alcaloide: la morfina a partir de la planta del opio (Papaver somniferum). La denominación de morfina fue dada por Sertürner en honor a Morfeo, el dios de los sueños (en alusión al efecto que provocaba la sustancia hallada).

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CURSO DE FITOMEDICINA Metabolismo Secundario IV Planta del opio (Papaver somniferum) Friedrich Sertürner Los alcaloides se encuentran en la mayoría de los vegetales superiores y por lo general, las plantas de las regiones cálidas o tropicales son las más ricas respecto a las especies de climas fríos. Fuera de las plantas los hallamos en bacterias (piocianina de Pseudomonas aeruginosa) y en hongos (Psylocibe sp y en el cornezuelo de centeno). Existen alrededor de 100 familias botánicas que los contienen, habiendo generado ellas alrededor del 20% de los productos naturales que conocemos. Dentro de las familias con mayor riqueza en alcaloides destacan las Solanáceas, Papaveráceas, Rubiáceas, Liliáceas, Amarillidáceas, Fumariáceas, Rutáceas y Apocináceas. Se localizan generalmente en los tejidos periféricos de corteza, raíces, hojas, frutos y semillas, lo cual hace pensar precisamente en el rol de defensa frente al ataque de insectos. El nitrógeno disponible en las plantas con alcaloides, no pasa a formar siempre proteínas, sino que puede canalizarse a través de otras vías o fijarse con otras sustancias. Por ejemplo si se combina con azufre dará heterósidos sulfurados y si se combina con cianuro dará heterósidos cianogenéticos. La cantidad de sustancia mínima necesaria para ser considerada como alcaloide en una planta es del 1 por mil. Estas cantidades se han incrementado a través de abonos químicos de acuerdo a los usos que se les quiera dar. Por ejemplo en el caso del tabaco, ha sido necesario disminuir la cantidad de alcaloides para proceder a su comercialización. Si bien las proporciones de alcaloides suelen ser muy pequeñas en las plantas, existen algunos casos como el de la quina que puede alcanzar hasta un 10% en ciertas variedades. Al ser compuestos básicos, su solubilidad frente a distintos solventes dependerá del ph y de la forma en que se encuentren: como bases o como sales. En forma de sales son solubles en solventes polares: agua, soluciones ácidas e hidroalcóholicas. En forma de base, son solubles en solventes orgánicos no polares como benceno, éter etílico, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, etc. Una vez extraídos por medio de disolventes químicos, son purificados, y pasan a ser a fraccionados o separados a través de procesos cromatográficos. Atento que algunas plantas son abundantes en alcaloides de similar estructura química, pueden llevar a confusión (como en el caso de la adormidera). La posibilidad de dar fenómenos adictivos en algunas especies condiciona sobremanera su espectro terapéutico. Plantas que los contienen por ejemplo: opio, peyote, papaverina, coca, cornezuelo de centeno, belladona, etc.

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CLASIFICACIÓN

Químicamente existen varias clasificaciones, pero siguiendo los lineamientos modernos de la farmacognosia los podremos agrupar de la siguiente manera: HETEROCÍCLICOS

DERIVADOS DEL TRIPTOFANO - Con núcleo indólico - Con núcleo quinoleínico

DERIVADOS DE FENILALANINA Y TIROSINA

- Con núcleo bencil-isoquinoleínico - Con núcleo de aporfina

HETEROCÍCLICOS DERIVADOS DE ORNITINA Y LISINA

- Alcaloides tropánicos - Con núcleo pirrolizidínico - Con núcleo piridina y piperidina - Alcaloides quinolizidínicos

DIVERSOS

- Con núcleo imidazólico - Bases xantínicas - Alcaloides esteroídicos - Alcaloides diterpénicos

NO HETEROCICLICOS

ESTRUCTURA DE FENILETILAMINA CON ANILLO DE TROPOLONA

ALCALOIDES HETEROCÍCLICOS

Derivados del Triptofano: Representan el grupo con mayor cantidad de alcaloides identificados (alrededor de 4.000), caracterizando por su alto valor medicinal. En su mayoría provienen del triptofano y de su producto de decarboxilación: la triptamina. Se pueden dividir en dos grupos:

con núcleo indólico

con núcleo de quinoleína.

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Nombre Científico

Nombre Popular

Alcaloides con grupo Indol

Usos Terapéuticos

Aspidosperma quebracho-blanco

Quebracho Yohimbina, aspidospermina

Antitusivo, antiasmático

Catharanthus roseus

Vinca mayor Vinblastina, vincristina Antitumoral, hipoglucemiante

Claviceps purpurea (desarrolla en el ovario del centeno: Secale cornutum)

Cornezuelo de centeno

Ergotamina, ergonovina, ergometrina, ergocriptina, bromo y ergocriptina, LSD

(por hemisíntesis)

Ergotamina (antimigrañosa), ergonovina (vasoconstrictora, ocitócica), ergocriptina (Enf.

de Parkinson). LSD (alucinógeno)

Gelsemium sempervirens

Jazmín amarillo Gelsemina Analgésica en neuralgias del trigémino y antimigrañosa

Pausinystalia yohimbe

Yohimbo Yohimbina (+) colinérgico, bloqueante α-2-adrenérgico, afrodisíaco (?)

Physostigma venenosum

Haba de Calabar

Fisostigmina, eseramina, geneserina,

isofisostigmina

Fisostigmina (antiglaucomatosa, enf. de

Alzheimer)

Psilocybe mexicana Psilocibe Psilocina, psilocibina Alucinógeno

Ochrosia spp. Ocrosia Elipticina, metoxi-elipticina Elipticina (antileucémico)

Rauwolfia serpentina

Rauwolfia Reserpina Antihipertensivo

Strychnos nux vomica

Nuez vómica Estricnina, brucina (+) SNC, neurotóxico, vermicida, insecticida

Vinca minor Vinca menor Vincamina Circulatorio cerebral

Nombre Científico Nombre Popular

Alcaloides con grupo Quinoleínico

Usos Terapéuticos

Camptotheca acuminata

Árbol del amor Camptotecina Antitumoral

Cinchona spp. Quina Quinina, quinidina Quinina (antimalárico), quinidina (antiarítmico)

Molécula de

estricnina y

productos

elaborados

como raticidas

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CURSO DE FITOMEDICINA Metabolismo Secundario IV Derivados de Fenilalanina y Tirosina: Se trata de otro de los grupos de alcaloides más numerosos presentes en el reino vegetal, pudiéndolos dividir en aquellos derivados de la feniletilamina (se verán como no heterocíclicos), de la bencilisoquinoleína y aporfinoides (con núcleo de aporfina).


Alcaloides con grupo Bencil-isoquinoleínico

Usos Farmacológicos

Berberis vulgaris e Hydrastis canadensis

Agracejo Sello de oro

Berberina Astringente, antimicrobiano

Cephaelis ipecacuanha

Ipecacuana Emetina, cefelina, psicotrina, emetamina

Emético, expectorante. Amebicida (hidroclorato)

Chelidonium majus Celidonia Quelidonina Espasmolítica (sobre vías biliares), sedante,

papilomas.

Chondrodendron spp.

Curare Tubocurarina Analgésico

Fumaria officinalis Fumaria Fumaricina, fumaritrina, protopina

Colerético, espasmolítico

Jateorrhiza palmata Raíz de Colombo

Palmatina, jatrorrizina, columbamina

Digestivo (junto a lactonas presentes en

la droga)

Papaver rhoeas Amapola Roeadina Insomnio

Papaver somniferum Opio, adormidera

Codeína, morfina, narceína, noscapina, papaverina, tebaína, protopina, lantopina, criptopina

Codeína (antitusiva), morfina (analgésica),

papaverina (antiespas-módica), etc

Papaverina Morfina

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Nombre Científico

Nombre Popular

Alcaloide con núcleo de Aporfina


Peumus boldus Boldo, boldo de Chile

Boldina (25-30%), isoboldina, sinoacutina, reticulina

Colerética, Hepatoprotectora

(boldina)

boldina Peumus boldus Derivados de la Ornitina y Lisina: Son alcaloides de interés farmacológico y toxicológico, con estructuras químicas complejas de tipo bicíclico (quinolizidínicos, pirrolizidínicos) o con la intervención de precursores como el acetato, que generan estructuras tropánicas. Los pirrolizidínicos suelen encontrarse entre las familias de las Borragináceas y Asteráceas, los quinolizidínicos entre las Fabáceas (la mayoría ornamentales), los piperidínicos (derivan de la lisina y no cuentan con alguna familia preponderante) y los tropánicos abundan entre las Solanáceas y Eritroxiláceas. Estos últimos tienen gran importancia medicinal, merced a sus compuestos atropina, hiosciamina y escopolamina fundamentalemnte. Un párrafo aparte merecen los alcaloides pirrolizidínicos, agentes protectores para las plantas que los albergan e incluso para los insectos que las polinizan. Sin embargo, en el ser humano y el ganado caracterizan por generar la llamada enfermedad veno-oclusiva hepática. Allí generan un gran desarrollo de tejido conectivo alrededor de la capa íntima de las venas hepáticas, con oclusión parcial o total de las mismas. Ello lleva a un proceso de fibrosis centrolobulillar que trae aparejado hemorragias, necrosis y cirrosis. Estos alcaloides al metabolizarse en parte en el sistema hidroxilante microsomal hepático (atacan principalmente a los hepatocitos centrolobulillares) bloquean la síntesis de ADN y ARN con lo cual alteran los procesos mitóticos y la síntesis citoplasmática por la acción alquilante de los metabolitos secundarios.

Nombre Científico

Nombre Popular

Alcaloides de tipo Tropánico Usos Farmacológicos

Atropa belladona Belladona Atropina y hiosciamina (90-95%), escopolamina (5-10%)

Parasimpaticolisis, (+) SNC (atrop, hiosciamina)

Datura stramonium Estramonio Atropina y hiosciamina (60%), escopolamina (30%)

Parasimpaticolisis, alucinaciones

Erythroxylon coca Coca Cocaína Anestésico, euforizante, simpaticomimético

Hyosciamus niger Beleño negro Escopolamina (25-50%) Depresor del SNC, anti-emético, alucinaciones

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CURSO DE FITOMEDICINA Metabolismo Secundario IV Belladona atropa

Nombre Científico

Nombre Popular

Alcaloides de con núcleo Pirrolizidínico


Borago officinalis Borraja Senecionina, acetil-licopsamina, tesinina, supinina, licopsamina

Antiinflamamtorio, hepatotoxicidad

Eupatorium cannabinum

Eupatorio Equinatina, licopsamina, intermedina

Hepatotóxico a largo plazo

Petasites officinalis

Sombrerera Trazas Hepatotóxica a largo plazo

Senecio vulgaris Senecio jacobea

Senecio, hierba de Santiago

Senecionina, jaconina, jacobina, senecifilina, etc

Antiespasmódico flebotónico,

hepatotóxico

Symphitum officinale

Consuelda Consolidina, acetil-licopsamina, lasiocarpina, licopsamina, etc

Antiinflamatorio hepatotoxicidad

Tussilago farfara Tusílago Senkirkina, tusilagina, senecionina

Béquico. Poco tóxico (baja concentración)

atropina

La toxicidad de los

alcaloides

pirrolizidínicos

depende de aquellas

necinas que contienen

el doble enlace entre

las posiciones C1 y C2

(insaturados). También

la presencia de mono

ó diésteres es requisito

para su toxicidad.

Ácido nécico

Base necina

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CURSO DE FITOMEDICINA Metabolismo Secundario IV Dadas todas las combinaciones químicas posibles de estas estructuras, podría haber más de 600 moléculas diferentes de alcaloides pirrolizidínicos, siendo hasta el momento que se han identificado más de 350 en diversas plantas de todo el mundo. Si bien no son tóxicos por sí mismos, lo son a través de sus productos metabólicos, ya que son transformados por las enzimas hepáticas citocromo P-450 en pirroles, que son los que causan daño a nivel cromosómico. Al respecto, los alcaloides pirrolizidínicos se absorben en intestino, siendo hidrolisados por estearasas y generando necinas de fácil eliminación del organismo. Pero si los ácidos carboxílicos que esterifican el alcaloide presentan ramificaciones, la hidrólisis no se produce, siendo metabolizados oxidativamente a nivel hepático, generando estructuras pirrólicas muy reactivas y tóxicas para el hígado (se comportan como agentes alquilantes y mutagénicos). Existen algunos alcaloides con núcleo pirrolizidínico saturado, nitrógeno cuaternario o derivados N-óxidos, que son poco tóxicos. Un detalle a tener en cuenta es el de la borraja, cuyo aceite no es tóxico (no presenta estos alcaloides), siendo una de las fuentes más importantes de ácido gamalinolénico. En el caso de la consuelda, su uso más recomendado es el externo, no trayendo problemas tóxicos bajo esta práctica. La equinácea (planta empleada como inmunoestimulante) presenta trazas de estos alcaloides, no alcanzando a llegar a dar toxicidad en sus plazos convencionales de ingesta. Han aparecido epidemias causadas por intoxicación con estos alcaloides, debido a que varias especies que los producen invaden cultivos como el maíz y la soja y contaminan la cosecha. También se han registrado casos de lactantes afectados en animales y humanos, con síntomas de la enfermedad debido a que estos alcaloides pasan a la leche materna y de vaca.

Nombre Botánico Nombre Popular

Alcaloides de tipo quinolizidínico


Cytissus scoparius Retama negra Esparteína, lupanina y sus derivados hidroxilados

Bloqueante ganglionar y neuromuscular,

oxitócico, antiarrítmico

Cytissus laburnum Laburno Citisina, anagirina Antitabaco (citicina)

Lupinus spp. Altramuz Lupinina, lupanina, anagirina Hepatotóxicos

Lycopodium serratum

Licopodio Huperzinas A y B Anticolinesterasa, gangliopléjico

Los alcaloides de tipo quinolizidínico son especialmente abundantes en la familia Fabáceas, aunque también se han identificado en plantas de las familias Solanáceas, Berberidáceas, Ranunculáceas, Rubiáceas y Quenopodiáceas. Por lo general pueden considerarse como sustancias tóxicas (hepatotóxicas, neurotóxicas, teratogénicas) con la excepción de las Huperzinas A y B, empleadas en la enfermedad de Alzheimer y miastenia. En el caso de la esparteína, figura en algunas farmacopeas por su acción antiarrítmica sobre el corazón (no está aprobada por la FDA de EE.UU). La citisina se está ensayando como agente antitabaquismo. En el caso de la lupinina (presente en los lupines o altramuces), contribuye al sabor amargo que presentan esas plantas.

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Alcaloides con núcleo de piridina y piperidina

Usos farmacológicos

Areca catechu Nuez de areca Arecolina Midriático (como colirio)

Conium maculatum

Cicuta Cicutina Neurotóxico

Lobelia inflata Tabaco indio Lobelina, lobelidina, lobelanina (+) centro respiratorio bulbar

Lycopodium clavatum

Licopodio Annotina, trazas de nicotina, licopodina, licodolina, etc

Espasmolítico, diurético

Nicotiana tabacum Tabaco Nicotina, nor-nicotina, anabasina, anatabina

Gangliopléjico, carcinogenético

Ricinus communis Ricino Ricinina Irritante intestinal, tóxico

Piper nigrum Pimienta negra Piperina, piperetina, piperillina, piperinina, etc

(+) SNC y secreciones digestivas, vermífugo

Punica granatum Granado Peletierina, pseudopeletierina Antihelmíntico, neurotóxico

De este grupo cabe consignar que la lobelina fue empleada como analéptico, y en tratamientos de deshabituación de tabaquismo. La piperina posiblemente sea el alcaloide más estudiado, ya que se ha demostrado experimentalmente que puede contribuir a la reducción de grasas en torrente sanguíneo; demostró incrementar la secreción de jugos digestivos (gástricos, pancreáticos, intestinales); es vermífugo; mejora la absorción de nutrientes (vitamina C, selenio, beta-caroteno, vitamina A, vitamina B-6, curcuminoides y coenzima Q); produce estimulación de la proliferación de melanocitos, lo cual al combinarse con terapia de luz ultravioleta, demostró ver mejoras en el tratamiento del vitíligo. La piperina también posee efectos antidepresivos a nivel experimental, debido al aumento de la neurotransmisión de la serotonina y la dopamina. Por último, la ricinina presente en la planta del ricino (Ricinus communis), se considera el alcaloide más tóxico conocido hasta el momento, pudiendo causar la muerte en un niño con el consumo de apenas tres semillas frescas de la planta. Un décimo de gramo es suficiente para matar a un hombre de 100 kilos de peso. No hay antídoto conocido para esta sustancia. En el aceite de ricino que se comercializa, se extrae este compuesto a efectos de evitar toxicidad. Alcaloides Diversos: Se trata de un grupo diverso de alcaloides de distintos orígenes. Por ejemplo los alcaloides imidazólicos provenientes de la histidina, que caracterizan por tener un anillo imidazólico. Son muy pocos en realidad, encontrándose en las familias Rutáceas, Euforbiáceas, Cactáceas, Leguminosas, etc. Los derivados del metabolismo terpénico tienen su origen en el ácido mevalónico, siendo considerados por algunos autores como pseudoalcaloides debido a la incorporación tardía del nitrógeno durante el proceso biosintético. Si bien se dividen en cuatro grupos: monoterpénicos, sesquiterpénicos, diterpénicos y esteroidales, solo revisten importancia farmacológica los últimos dos grupos. Finalmente las bases xánticas, derivados de las xantinas, son un tipo muy peculiar de alcaloides ya que si bien poseen cuatro nitrógenos heterocíclicos, presentan en contraposición un carácter anfótero y solubilidad en agua caliente y disolventes clorados.

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Tipo de alcaloide Usos Farmacológicos

Aconitum napellus Acónito Aconitina (1) Parálisis en centro bulbar

Coffea arabiga Cola nitida Ilex paraguariensis Paullinia cupana Thea sinensis

Café Nuez cola Yerba mate Guaraná Té

Cafeína (2)

Estimulante SNC, diurético, puede producir

gastralgias, insomnio, hábito, diarrea y pérdida de peso

Holarrhena antidysenterica

Holarrena Conesina (3) Antidisentéricas, antihelmínticas,

blenorragia

Pilocarpus jaborandi

Jaborandí Pilocarpina (4) Parasimpaticomimético, (+) secreciones, glaucoma

Solanum dulcamara

Dulcamara Soladulcidina, solasodina (3) Diurético, neurotóxico

Veratrum album Eléboro blanco

Protoveratrina A y B (3) Ansiolítico, hipotensor, tóxico en SNC y mucosas

Veratrum viride Eléboro verde Cevadina, germidina, germitrina, protoveratrina,

veratridina (3)

Hipotensor, sedante, cardiodepresor

Nota: (1) Alcaloides diterpénicos. (2) Alcaloides xantínicos. (3) Alcaloides esteroídicos.

(4) Alcaloides imidazólicos

Ilex paraguariensis Pilocarpus jaborandi cafeína pilocarpina

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ALCALOIDES NO HETEROCÍCLICOS Dentro del grupo de alcaloides nitrogenados no heterocíclicos tenemos aquellos que presentan la estructura feniletilamina y los que contienen un anillo de tropolona. Los de tipo feniletilamínico son alcaloides muy frecuentes en la naturaleza, encontrándose en forma de aminas y derivados, tales los casos de la tiramina, hordenina o betalaínas. Se distinguen dos tipos de aminas: las simpaticomiméticas (ejemplo: efedrina) y las alucinógenas (ejemplo: mescalina). La efedrina fue usada inicialmente en casos de asma y con el tiempo pasó a formar parte de fórmulas adelgazantes. Por hemisíntesis se obtiene tetrahidrozolina (descongestivo ocular) y fenilpropanolamina (descongestivo y antialérgico dado de baja por neurotoxicidad). La pseudoefedrina se emplea como antialérgico. La catinona presenta un efecto anorexígeno importante, pero presenta alto poder adictivo (no se comercializa). Finalmente en el grupo de alcaloides con anillo de tropolona destaca la colchicina, muy empleada en casos de gota.


Alcaloide no Heterocíclicos


Ephedra sinensis E. equisetina E. distachya

Efedra Efedrina, pseudoefedrina Vasoconstrictora (en rinitis), broncodilatador,

excitante, taquicardizante

Catha edulis Cat, Khat, té de los abisinios

Catinona, norpseudoefedrina

Psicoestimulante, produce taquicardia, insomnio

Colchicum autumnale

Cólchico Colchicina Antigotoso, antitumoral

Lophophora willamsii

Peyote Mescalina Alucinógeno (visual y auditivo)

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