Primer immunhiányos állapotok a mindennapokban
Transcript of Primer immunhiányos állapotok a mindennapokban
Primer immunhiányos állapotok a mindennapokban
Kriván Gergely
Egyesített Szent István és Szent László Kh
Tévhitek
• A veleszületett immunhiányos (PID) állapotok ritka
betegségek
• A PID súlyos betegség
• A PID gyermekkorban jelenik meg
• A PID előterében mindig a fertőzések állnak
• A PID többféle kórokozóval szembeni fogékonyságot
jelent
INFEKCIÓK
jellemzői
normális kóros (ID)
Gyakoriság max. 8-12 enyhe infekció/év,
iskolakezdés után kevesebb
több mint 12 infekció/év
Súlyosság enyhe súlyos
Lezajlás akut krónikus, sok visszaesés
Maradandó károsodások nem krónikus
Visszaesés - ugyanazon kórokozó
általában nem igen
Infekciók apatogén/részlegesen patogén kórokozókkal
nem igen
10 figyelmeztető jel PID-ben
1 8 vagy több új otitis egy éven belül 6 Visszatérő mély bőr-, vagy belső
szervi tályogok
2 2 vagy több súlyos sinusitis egy
éven belül
7 Perzisztáló soor oris, vagy egyéb
bőrgombásodás 1 éves kor után
3 2 vagy több hónapos antibiotikum
kezelés csekély hatással
8 Csak intravénás antibiotikum
mellett gyógyuló infekciók
4 2 vagy több pneumonia egy éven
belül
9 2 vagy több mélyre terjedő
fertőzés
5 Csecsemőkori súlyállás, fejlődésbeli
elmaradás
10 Pozitív családi anamnézis ID-ra
Primer immunhiány következményei
• Külső patogének csökkent eliminációja
• Megváltozott belső antigének csökkent eliminációja
• Dysregulált immunfolyamatok – Autoimmunitás
– Krónikus gyulladásos állapotok (pl. bél)
– Granuloma képződés
– Lymphoproliferáció (lymphadenopathia, splenomegalia)
– Fokális vagy diffúz lymphocytás szervinfiltrációk (pl. GLILD)
– Haemophagocytosis
Immundysreguláció figyelmeztető jelei
• G ranuloma
• A utoimmunity
• R ecurrent
• F ever
• I
• E czema
• L ymphoproliferation
• D iarrhea
IUIS* - Immundefektusok
320 összesen
68
252
Infekciók
PIDD
Autoimmunitás Autoinflammatio
PIRD
- Elsősorban infekciók - autoimmunitás/autoinflammatio előfordul
- CVID – bél, tüdő, máj, bőr stb. - CGD – bél, stb. - WAS – vasculitis, stb
- Elsősorban autoimmunitás/autoinflammatio - Infekciók előfordulhatnak
- STAT1-GOF – CMC, Mycobacteria
*International Union of Immunological Societies
Családi anamnézis!!!
• Vérrokonság
• Váratlan csecsemő-, kisdedkori
halálozás (oltás, infekció)
• Gyakori infekciók családtagoknál,
autoimmunitás, halmozottan malignitás
PID jellemzői
• Ritka
• Súlyos
• Visszatérő fertőzések
• Többféle patogén betegít
• Maradványtünet
• Nehezen gyógyítható
• Korai (csecsemőkori) kezdet
• Mendeli öröklődés
• Családon belüli halmozódás
• Immun-fenotípus
• 1:250
• Enyhe (sIgA def)
• Egyszeri súlyos fertőzés
• 1 PID 1 patogén (XLP, IRAK4, gIFN/IL-12)
• Fertőzés gyógyul
• Esetek többsége gyógyítható
• Késői kezdet
• Hypomorph mutációk
• Sporadikus
• Nem immun-fenotípus
Specifikus bakteriális fertőzésekre hajlamosító tényezők
Kórokozó Megjelenés Érintett gén/ kromoszóma régió
Funkcionális hiba
Megjegyzés
S. pneumoniae Invazív betegség IRAK-4, MyD88 Csökkent gyulladásos citokin termelés TLR stimuláció után
Más pyogén baktériumokkal (pl. S aureus) szemben is
Neisseria Invazív betegség
Invazív betegség, rossz prognózissal
MAC komponensei (C5,C6,C7,C8A,C8B,C8G,C9)
PFC
MAC hiány
Properdin hiány
Mycobacteriumok MSMD ILI2B,ILI2RB1, IKBKG
IFNGR1, IFNGR2, STAT1
Csökkent IFNγ válasz IL-12/23-ra
Csökkent sejtválasz IFNγ-ra
Salmonella typhi fertőzésre is hajlamosít
Mycobacterium leprae
Lepra PARK2
LTA
Ismeretlen
Ismeretlen
E3-ubiquitin ligáz diszfunkció lehetséges
Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009
Specifikus vírus fertőzésekre hajlamosító tényezők
Kórokozó Megjelenés Érintett gén/ kromoszóma régió
Funkcionális hiba
Megjegyzés
Herpes simplex (HSV-1)
HSV encephalitis
UNC93B1, TLR3 Csökkent IFNγ-1 termelés
STAT-1 és NEMO hiány is hajlamosít HSV fertőzésekre, de másra is
Epstein-Barr vírus
XLP SH2D1A
XIAP/BIRC4
SAP hiány
XIAP hiány
Fulmináns mononucleosis.
Malignus és nem malignus lympo-proliferáció, dysgammaglobulinaemia, autoimmunitás
Human papillomavírusok
Epidermoplasia verruciformis
WHIM
EVER1/TMC6
EVER2/TMC8
CXCR4
EVER1 hiány
EVER2 hiány
Truncált CXCR4
Megváltozott neutrophil mobilizáció, T sejtes lymphopenia, visszatérő bact. fert., chr. cutan és genitális papilloma fertőzések
Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009
Specifikus parazita- és gombafertőzésekre hajlamosító tényezők
Kórokozó Megjelenés Érintett gén/ kromoszóma régió
Funkcionális hiba
Megjegyzés
Plasmodium falciparum
Maláriás rohamok
Súlyos malária
Súlyos malária
10p15
GNAS
IFNR1
Ismeretlen
Ismeretlen
Ismeretlen
Kapcsoltsági vizsgálatok
SNP vizsg.
SNP vizsg.
Schistosoma mansoni
Fertőzés súlyossága
Májfibrosis
5q31-q33
6q22-q23, IFNR1
Ismeretlen
Ismeretlen
Leischmania donovani
Visceralis leischmaniasis (kala-azar)
22q12 2q35 (NRAMP1)
Ismeretlen
Candida APECED, chr. Candidiasis
Aire Ismeretlen APS-1 chr. Candidiasis, chr. Hypoparathyreosis, Addison kór
Pessah I és mtsai: Ped Res, 2009
Primer immundefektusok felosztása 1. Természetes immunitás zavarai 2. A sejtes és a humorális immunitást érintő PID
(kombinált immundeficienciák) 3. Elsősorban antitesthiány szindrómák 4. Kombinált immunhiányok jól meghatározott ID
szindrómákkal: pl. Wiskott-Aldrich sy. (WAS), Di George sy., Ataxia
teleangiectasia (AT), Chediak-Higashi sy (CHS)
5. Immunreguláció primer zavarai 6. Fagocita defektusok 7. Autoinflammatórikus szindrómák 8. Komplement defektusok 9. PID fenokópiák
Picard C: J Clin Immunol. 2015 Nov;35(8):696-726
T sejt defektusok klinikai jellemzői
• Visszatérő, súlyos vagy szokatlan vírusfertőzések (VZV, CMV, HSV)
• Gyarapodási zavar
• Krónikus candidiasis
• Krónikus hasmenés
• Lymphopenia (újszülött, csecsemőkor)
• Pneumocystis pneumonia
• GvHD
• Súlyos újszülöttkori eczematoid vagy seborrhoeás dermatitis
Pluripotens őssejt
Myelopoetikus őssejt
Lymphoid őssejt
B-sejt-Prekurzor
NK-sejt
Pro-T-sejt
CD8 T-sejt
T-sejt-Prekurzor
B-sejt
NK-sejt-Prekurzor
CD4 T-sejt
Pre-T-sejt
éretlen CD8
éretlen CD4 Thymus
ADA, PNP
Pluripotens őssejt
Myelopoetikus prekurzor
Lymphoid prekurzor
B-sejt-Prekurzor
NK-sejt
Pro-T-sejt
CD8 T-sejt
T-sejt-Prekurzor
B-sejt
NK-sejt-Prekurzor
CD4 T-sejt
Pre-T-sejt
éretlen CD8
éretlen CD4 Thymus
γc, JAK3
Pluripotens őssejt
Myelopoetikus prekurzor
Lymphoid prekurzor
B-sejt-Prekurzor
NK-sejt
Pro-T-sejt
CD8 T-sejt
T-sejt-Prekurzor
B-sejt
NK-sejt-Prekurzor
CD4 T-sejt
Pre-T-sejt
éretlen CD8
éretlen CD4 Thymus
RAG1,RAG2; Artemis
Pluripotens őssejt
Myelopoetikus prekurzor
Lymphoid prekurzor
B-sejt-Prekurzor
NK-sejt
Pro-T-sejt
CD8 T-sejt
T-sejt-Prekurzor
B-sejt
NK-sejt-Prekurzor
CD4 T-sejt
Pre-T-sejt
éretlen CD8
éretlen CD4 Thymus
CD3,CD45,ZAP70
SCID diagnózis buktatói… • Direkt kórokozó kimutatás…
• Ig szintek normálisak
– Anyai IG – Paraprotein (szérum feh ELFO minden gyanús esetben!!!)
• Norm/emelkedett T-sejtszám
– Oligoklonális (Omenn szindróma) – Maternofoetalis graft
• Későbbi életkorban jelentkező SCID =„leaky SCID”
• GVHD lehet előtérben vértranszfúzió vagy maternofoetalis graft
miatt
Absz. T-sejt szám, életkor percentilis
Components Age: 0-11 months
Age: 12-23 months
Age: 2 years and older
% CD4 (Helper T-cells) Absolute CD4
38-62 1580-4850
31-54 1020-3600
32-62 381-1469
% CD8 (Suppressor T-cells) Absolute CD8
16-34 680-2470
16-38 570-2230
12-45 196-1060
% CD3 (Total T-cells) Absolute CD3
58-85 2170-6500
53-81 1460-5440
58-87 684-2170
CD4: CD8 ratio 1.17-6.62 1.17-6.62 0.80-5.00
Csökkent celluláris immunitás: 4 hó alatt CD4+ <1 G/l (1000/mm3) 2év felett CD4+ <0.5 G/l (500/mm3)
Kezelés – celluláris/kombinált ID
• Centrumba szállítás, elkülönítés, (parenteralis) táplálás
• Bőr, nyálkahártya fertőtlenítés
• Korai, célzott antimikróbás kezelés
• Profilaktikus antimikotikus, antiviralis, anti-PCP kezelés
• Csontvelő transzplantáció (haploidentikus/identikus)
• IVIG
• Sugarazott, szűrt, CMV negatív vvt. cc.
• aktív védőoltások: élő (BCG, rubeola, mumpsz, kanyaró)
NEM adhatók sejtes immunhiányban!
• (szomatikus génterápia: T-B+NK- SCID IL-2Rec lánc hiány génjét retrovírus vektorral a beteg CD34+ őssejtjébe beviszik)
gyógyszer
donor
Beteg Gyógyult
Az őssejtátültetés folyamata
allogén
autológ fagyasztás
sugár megtapadás
PID - HSCT
• Gennery AR.: EBMT (1968-2005) J. Allergy Clin Immunol 2010
• 37 központ: 699 SCID, 783 non-SCID
• 3 szakasz <1995; 1995-1999; 2000-2005
• Javulás okai: – HLA tipizálás
– Gyorsan elérhető új őssejt források (CBU), 24 millió MUD
– Új CD34 szelekciós eljárások (negatív szelekció)
– Kevésbé toxikus előkészítő kezelések
– Jobb szupportív eljárások, korai vírus és egyéb diagnosztika
– Korai felismerés
– Több „centrum” tapasztalat
Transzplantációk száma 1992. 01. 01. - 2019. 03. 15.
0
10
20
30
40
50
19
92
19
93
19
94
19
95
19
96
19
97
19
98
19
99
20
00
20
01
20
02
20
03
20
04
20
05
20
06
20
07
20
08
20
09
20
10
20
11
20
12
20
13
20
14
20
15
20
16
20
17
20
18
20
19
Autológ 256/704
Allogén 448/704
Összes 704
(n=704)
PID betegek
• Vizsgálati időszak: 1992. 01. 01. – 2019. 02. 28.
• Transzplantációk száma: 61
• Betegek száma: 47
• Betegek: - SCID 19 - Wiskott-Aldrich syndroma 7 - X-hez kötött lymphoproliferatív betegség 6 - Leukocyta adhéziós defektus 1 - WHIM syndroma 1 - Schwachman-Diamond szindróma 1 - CD 40 ligand defektus 5 - DOCK8 defektus 1 - Krónikus granulomatosis (CGD) 4 - IPEX 1 - CVID 1
• Fiú/lány arány: 37/10
• Medián életkor: 1,01 (0,03-18,0) év
• Medián követés: 3,74 (0,06 – 27,16) év
Összesített túlélés 3 periódusban
1992. 01. 01. – 2019. 03. 15.
I. Periódus: 1992.01.01.-2001.12.31. (89 beteg) II. Periódus: 2002.01.01.-2011.12.31. (274 beteg) III. Periódus: 2012.01.01.-2019.03.15. (270 beteg)
n=89; OS 46,1%
n= 274 OS 61,1%
n=270; OS 77%
n=633
P=0,001
P=0,014
Túlélés a Txp idején zajló fertőzés szerint
Medián nyomon követés: 3,74 év (0,06–27,16)
n=16; OS=36,5%
n=31; OS=83,9%
fertőzés nélkül aktív fertőzéssel
N=47
p=0,001
Esetismertetés
• 6 hónapos fiúcsecsemő
• Súlyos infekció miatt intenzív osztályon kezelik
• FACS: T-sejt - , NK-sejt - , B-sejt + • X-SCID?
• Genetika: IL2RG génen c.295insA mutáció
• Pneumocystis jirovecii fertőzés miatt hunyt el
Pluripotens őssejt
Myelopoetikus prekurzor
Lymphoid prekurzor
B-sejt-Prekurzor
NK-sejt
Pro-T-sejt
CD8 T-sejt
T-sejt-Prekurzor
B-sejt
NK-sejt-Prekurzor
CD4 T-sejt
Pre-T-sejt
éretlen CD8
éretlen CD4 Thymus
γc, JAK3
Gyermekvállalás
• A szülők szeretnének gyermeket
• Diagnosztikai és terápiás lehetőségek?
• Újabb terhesség – prenatalis diagnosztika
• Beteg fiú magzat
• HLA-vizsgálat
• Ki legyen a donor?
% Ref tart. % Abs. szám Ref tart
(sejt/ul sejt/ul
CD3+ T sejt 0.82 28-76 9.17 600-5000
CD3+/CD8+ T sejt 0.52 10-41 6.28 200-1900
CD3+/CD4+ T sejt 0.02 17-52 0.24 400-3500
CD3-/CD16+56+ NK sejt 2.68 6-58 29.93 100-1900
CD19+ B sejt 90.55 5-22 1011.04 40-1100
CD4/CD8 arány 0.04 1,0-2,6
FACS - köldökzsinórvér
HAPLO: CD3(alfa/béta)/CD19 sejt depléció vagy CD34+ szelekció
CD34 szelektált graft – Csak CD34+ őssejteket tartalmaz
TcRαβ/CD19 depletált graft tartalmaz: – CD34+ őssejtek
– CD34- őssejtek
– Immunkompetens sejtek (pl. NK sejtek)
– Monocyták
– Elkötelezett progenitorok (pl. myeloid sejtvonal)
– Megtapadást elősegítő sejtek
– Citokin termelő sejtek
→ GvHD és poszt-transzplantációs lymphoproliferatív betegség (PT-LPD) megelőzése, megtapadás elősegítése, megrövidült immunhiányos állapot
Hemopoetikus őssejt-transzplantáció
• Apa: haploidentikus transzplantáció
o negatív TCR αβ és CD19 szelekció
o graft: CD34+:5,41x106/kg, TCR αβ: 0,9x104 /kg
• Kondícionáló kezelést nem kap
• GVHD profilaxist nem kap
Köldökvér őssejt transzplantáció összesített túlélés
Medián nyomon követés: 4,14 (0,05-13,64) év
n=43 66,7% N=57
Haploidentikus transzplantációk (OS) 01.01.2001. – 31.08.2018.
CD3 and CD19 negative selection (11 pts) CD34 positive selection (21 pts)
N=32
81,8%
33,3%
Primer immundefektusok felosztása 1. Természetes immunitás zavarai 2. A sejtes és a humorális immunitást érintő PID
(kombinált immundeficienciák) 3. Elsősorban antitesthiány szindrómák 4. Kombinált immunhiányok jól meghatározott ID
szindrómákkal: pl. Wiskott-Aldrich sy. (WAS), Di George sy., Ataxia
teleangiectasia (AT), Chediak-Higashi sy (CHS)
5. Immunreguláció primer zavarai 6. Fagocita defektusok 7. Autoinflammatórikus szindrómák 8. Komplement defektusok 9. PID fenokópiák
Picard C: J Clin Immunol. 2015 Nov;35(8):696-726
B-Lymphoblast (aktivált B-sejt)
Plazmasejt
Memória B-sejt
Haemopoetikus őssejt CD34+
Pro-B-sejt Pre-B-sejt
Éretlen-B-sejt
Érett-B-sejt
Csontvelő
Periféria
Limfoid sejtvonal
Negatív szelekció
Receptor érés
Ig osztályváltás
Szomatikus hypermutáció, affinitás érés
AR Agamma- globulinaemia RAG1, RAG2, Igα, Igμ, γ5, BLNK
XLA Btk
CVID ICOS, BAFFR, CD19, TACI
IgA hiány, IgG alosztály hiány, Spec antitest hiány Hyper-IgM szindróma* CD40, AID, UNG, IKK-γ
IgM
IgM
IgD
Pre BCR
B sejt defektusok klinikai jellemzői
• Visszatérő sinopulmonális fertőzések vagy szepszis (elsősorban Ps tokkal bíró baktériumok)
• Bronchiectasiák
• Krónikus vagy visszatérő hasmenések (gyakran Giardia vagy enterovírusok)
• Növekedési zavar
• Krónikus enterovírus meningoencephalitis
• Arthritis
Legfontosabb vizsgálatok PID-ben
• Vérkép, lymphocyta szubpopulációk vizsgálata
• Ig, IgG alosztály, specifikus antitest szintek
• Komplement vizsgálatok
• Funkcionális vizsgálatok: pl. limfoblaszt transzformációs tesztek (PHA, PWM, ConA, Di, Te, PPD, Candida), citokin szekréció stb.
• Molekuláris és citogenetikai vizsgálatok
• NGS (next generation sequencing)
Kezelés – szempontok
• Specializált centrumokban
• Direkt kórokozó kimutatás (szövettan, tenyésztés, PCR, ag stb
• Korai, célzott antimikróbás kezelés
• Profilaktikus antimikotikus, antiviralis, anti-PCP kezelés
• Sugarazott, szűrt vérkészítmények
• Élő kórokozót tartalmazó oltások kerülése
• Immunglobulin pótlás (IvIg, ScIg) • Immunmoduláló, szerek, biológiai terápiák (szteroid, azatioprin,
MMF, cyclosporin A, abatacept, monoklonális antitestek stb.)
• Szomatikus génterápia
• Újszülöttkori szűrés (TREC)
• Csontvelő transzplantáció, sejtterápiák
55
Az IgG völgykoncentráció és a pneumonia incidencia közötti összefüggés (IVIG)
Orange JS és mtsai. Clin Immunol 137:21-30 (2010)
IgG szintek alakulása IvIg és ScIg kezelés mellett
0,4 0,6 0,8
1 1,2 1,4 1,6 1,8
1 2 3 4
Hét
IgG
(g/d
L)
SCIG IVIG
Előnyök
(1) Véna nem szükséges.
(2) Gyakori alkalmazás és fokozatos felszívódás miatt nincsenek nagy szérum szint ingadozások (és ebből adódó mellékhatások – pl. fejfájás, egyéb szisztémás mellékhatások)
(3) Egyenletes szérum IgG szintek (alacsony IgG szintek elkerülhetők).
(4) Otthoni infúziók, öngondoskodás.
(5) IgA hiányban biztonságos
(6) Premedikáció nem szükséges
(7) Proteinvesztő enteropathiában, veseelégtelenségben biztonságos
Hátrányok
(1) Kis volumen miatt gyakori infúziók – legalább 1x hetente
(2) Megbízható betegek szükségesek.
Szubkután (ScIg) Intravénás (IVIg)
Előnyök
(1) Jól tolerálható.
(2) Nagy volumen miatt ritka infúziók (21-28 naponta).
(3) Immunmoduláló hatás jobban érvényesül
A szubkután és intravénás kezelés összehasonlítása
Hátrányok
(1) Megfelelő véna és gyakorlott személyzet szükséges.
(2) Nagy IgG szint ingadozások, szisztémás mellékhatásokat okoznak, alacsony Ig szintek lehetnek.
Kezelés – szempontok
• Specializált centrumokban
• Direkt kórokozó kimutatás (szövettan, tenyésztés, PCR, ag stb
• Korai, célzott antimikróbás kezelés
• Profilaktikus antimikotikus, antiviralis, anti-PCP kezelés
• Sugarazott, szűrt vérkészítmények
• Élő kórokozót tartalmazó oltások kerülése
• Immunglobulin pótlás (IvIg, ScIg)
• Immunmoduláló, szerek, biológiai terápiák (szteroid, azathioprin, MMF, cyclosporin A, abatacept, monoklonális antitestek stb.)
• Szomatikus génterápia
• Újszülöttkori szűrés (TREC)
• Csontvelő transzplantáció, sejtterápiák
Kórtörténet 1.
• Szül.: 2003, Fiú
• Kisdedkorától gyakori felső légúti betegségek, 5x pneumonia
• 2010: ITP, Evans sy – szteroid
• 2011: progresszív varicella, IgG: 9,49, IgA: 0,21, IgM: 1,11g/l – LTT: PHA csökkent, ConA és PWM normális
• 2012: IgG2 és IgG4 csökkenés, - CVID? - IVIG
% Ref tart. % Abs. szám
sejt/µl Ref tart sejt/µl
CD3+ T sejt 79,99 (+) 52-78 1158,65 800-3500 CD3+/CD8+ T sejt 47,53 (+) 9-35 388,49 200-1200 CD3+/CD4+ T sejt 27,50 25-48 398,32 (-) 400-2100
CD3-/CD16+56+ NK sejt 12,64 6-27 183,10 70-1200 CD19+ B sejt 6,47 (-) 8-24 93,74 (-) 200-600 CD4/CD8 arány 0,58 (-) 0,9-3,4
Dupla negatív T sejt 4,96 <8
Dupla pozitív T sejt 0,09 <2
CD27+/IgD-/IgM- B sejt 0,00 (-) 3,3-9,6
Kórtörténet 2.
• 2013: ITP shub – szteroid, azatrioprin, IgA: 0
• 2016: splenomegália, krónikus ITP, hypertónia, kreatinin és húgysav emelkedés
• 2017:
– Szteroid rezisztens ITP – eltrombopag
– Visszatérő hasmenések: Campylobacter
– Parotis duzzanat. Szövettan - AI sialadenitis
– Grand mal - Orbitális és CNS granulomák – nagy dózis szteroid, levetiracetam - regresszió
• Donorkeresés
Kórtörténet 3.
• 2017: genetika CEMM (Boztug)
• CTLA-4 defektus
• Mater: egyező genetika
Gén CHR POS R A Impact AA
CTLA4 2 204735635 G A missense G146R
Cytotoxicus T lymphocyta antigén-4 (CTLA-4) • Kuehn HS. et al.: Science 26;345(6204):1623-1627. 2014. (4 család, 9 érintett, 6
beteg)
• Schubert D. et al.: Nature Med. 20(12):1410-1416. 2014 (6 család, 19 érintett, 12 beteg)
• CD28-CD80/86: T sejt aktiváció, citokin termelés, memória T sejt diff.
Cytotoxicus T lymphocyta antigén-4 (CTLA-4) defektus
• Hypogammaglobulinaemia magyarázata (?)
– T sejt hiperaktiváció: BM niche infiltráció és destrukció → B sejtérés zavara
– Fokozott CD28-dependens follicularis helper T sejt differenciáció → krónikus B sejt stimuláció → B sejt kimerülés
• Nagyfokú fenotípus variabilitás
– Késői betegség manifesztáció lehetősége
– Egyéb genetikai, epigenetikai, környezeti faktorok hatása
Kórtörténet 3.
• 2017: genetika CEMM (Boztug)
• CTLA-4 defektus
• Mater: egyező genetika
• 2018: abatacept (fúziós protein: IgG Fc + CTLA-4 EC domain)
Gén CHR POS R A Impact AA
CTLA4 2 204735635 G A missense G146R
Kórtörténet 3.
• 2017: genetika CEMM (Boztug)
• CTLA-4 defektus
• Mater: egyező genetika
• 2018: abatacept (fúziós protein: IgG Fc + CTLA-4 EC domain)
• Jelenleg: Imuran és Orencia mellett tünetmentes (thr: 400 G/l), azathioprin leépítés
• Donorkeresés leállt
Gén CHR POS R A Impact AA
CTLA4 2 204735635 G A missense G146R
Common variable immunodeficiency - CVID klinikai jellemzői
• Incidencia 1:25.000 (de 1:10.000- 1:100.000)
• Rendszerint 30 éves kor előtt; dg és a klinikai tünetek megjelenése között 5-7 év telik el
• Visszatérő és/vagy súlyos fertőzések
• Granuloma (tüdő, nyirokcsomó, lp, bőr, máj, csontvelő, vese stb.)
• Autoimmunitás 25-50%-ban (ITP, AIHA, RA, AP, TH, Sjögren sy, SLE, IBD stb.) Elsősorban a cytopeniák megelőzhetik az infekciókat.
• Autoinflammáció, allergiás kórképek
• Malignitás (30x lymphoma, 50x gyomorrák incidencia)
• > poligénes öröklésmenet (10-20%-ban CVID vagy IgA hiány a családban)
• T sejt aktiváció és proliferáció zavart lehet, a dendritikus sejtek és a citokinek defektusa is kísérheti
• Kizáráson alapuló, aluldiagnosztizált, „hypervariábilis” kórkép
A különböző fenotípusok kórjóslata
Fenotípus A halálozási arány növekedése az infekciós
fenotípushoz képest
Relatív kockázat
Enteropathia <0.001 4.0
Polyclonalis lymphocytás infiltráció
<0.001 3.0
Lymphoid tumor 0.002 5.5
Autoimmunitás 0.03 2.5
Chapel, Blood, 2008
Az egyes betegségokozó gének előfordulása az ismert esetek alapján
Delfien J A Bogaert et al. J Med Genet 2016;53:575-590
A CVID gének által kódolt fehérjék (lila színnel jelölve)
Delfien J A Bogaert et al. J Med Genet 2016;53:575-590
Esetismertetés 3. • T. P. ffi. szül.: 1998. 10.06.
• Anamnézisében komolyabb betegség nem szerepel
• 2013 május. Munka alkalmassági vizsgálat - mellkas rtg.: diffúz-gócos tüdőbetegség
• Mellkasi CT: axillákban, mediastinumban, hilusokban patológiás méretű nycs.-k. Tüdőben számos apró nodulus és jelentősen megvastagodott falú hörgők ábrázolódtak. A kisebb gócok basalisan konfluálódtak, a legnagyobbak a 34-40 mm-t is elérik.
• Hepato-splenomegália
• IgG: 1,8 g/l, IgA: 0,03 g/l, IgM: 0,31 g/l, thr: 137 G/l
• 2013 július – tüdőbiopszia: atelectasiás gócok, krónikus lobos aspecifikus tüdőfibrózisnak felelt meg. Két gócban találtak granulomának megfelelő elváltozást, amelyek körül perivascularis gyulladásos kép mutatkozott.
Granulomás tüdőbetegség (GLILD) 1.
• 2014. december: IgG: 0,09 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,17 g/l • Fokozódó splenomegália és csökkenő thr szám • Mellkas CT kontroll (2015 január) • Alacsony T és B sejtszám, hiányzó „switched memory B cell”, thr:118 G/l • Th: IVIG + szteroid
Granulomás tüdőbetegség (GLILD) 2.
Kontroll CT (2015. 03. 29.): lényeges javulás Ig szintek (2015. 03.19.): IgG: 7,3 g/l, IgA: 0, IgM: 0,14 g/l
Granulomás tüdőbetegség (GLILD) 3.
• Fokozódó splenomegália (15 cm-rel a bordaív alatt), csökkenő thr szám: (50G/l)
• Splenectomia
• ?
Granulomák - összefoglalás • CVID: autoimmunitás + granuloma nem ritka
• Granuloma lokalizációja: tüdő, ritkábban: lép, nyirokcsomó; rendszerint nem elsajtosodó
• Kórokozó ritkán mutatható ki
• GLILD: granulomatous lymphoid interstitial lung disease
• LIP: lymphoid intersticiális penumonitis
• Rossz prognózis - medián túlélés granulomával 13,7 év, granuloma nélkül 28,8 év
• Patofiziológia nem tisztázott: megváltozott citokin mintázat (magas TNFα és INFγ szint), alacsony CD4,
kóros TLR9 jelátvitel, szokatlan TNFα allélok stb.
Terápia: immunszupresszió: szteroid, hydroxichloroquin, cyclosporin-A, MMF, TNF alfa blokkolás
Esetismertetés (4)
• A. Cs (szül.: 1994. 04. 12., fiú)
• Gyermekkorában szokásos betegségek
• 2002: ITP, Coombs + AIHA (IgG: 6,3 g/l, IgA: 0,4 g/l, IgM: 0,4 g/l) - gyógyult
• 2009: ITP, Coombs + AIHA, neutropenia (th.: szteroid) (IgG: 0,89 g/l, IgA: 0,1 g/l, IgM: 0,17 g/l)
• A klinikum előterében: AI cytopeniák
Lymphomás esetek
• Á.A., nő, 1974.
• 6. osztályos kora óta beteges
• 2008. Hodgkin kór – ABVD – CD20 negatív
• 2010. relapszus
• 2012. 02.:Auto HSCT
• 2014. 01.: IgG: 0,09 g/l, IgA:0,03 g/l, IgM: 0,1 g/l
• Bronchitisek, otitis media
• Normális B sejtszám
• B memória sejt: 0
• Th: IVIG
• 2015 március: IgG 6,5 g/l, IgA:0, IgM: 0,02 g/l
• T. K., ffi, 1977 • Gyermekkorában beteges,
otitisek • 2007. Hodgkin kór- ABVD
– IgG: 7,2 g/l, IgA: 0,62 g/l, IgM: 0,35 g/l
• 2009. DLBCL – R-CHOP • 2010. 03.: auto HSCT • 2010. 12.: B sejt 0%
– IgG:2,8, IgA:0,25, IgM: 0,16 – Ig pótlás
• 2013. 03.: B sejt normális – B memória sejt (CD27+/IGM-
/IgD- B sejt): 0 – IgG: 7,26 IgA:0,03, IgM: 0,06
g/l
Enterális tünetek
• 20%-ban krónikus gyomor-bélrendszeri tünetek: puffadás, diszkomfort, hasmenés, felszívódási zavar
• 5%-ban súlyos tünetek és elváltozások
• László Kh: 8/55 (14%) súlyos enterális panaszok, malabsorptio
• Gastrointestinális fertőzések viszonylag ritkábban ( CMV, giardiasis, campylobacter)
• Terápia: antibiotikumok, elementális diéta, szteroid, Budenosid?, infliximab?
ESID Regiszter kritériumok 2014* • Legalább egy az alábbiak közül:
– Fokozott fertőzéshajlam – Autoimmun manifesztációk – Granulomás elváltozások – Magyarázatlan polyclonalis lymphoproliferáció – Antitesthiányban szenvedő családtag
• + – nagyfokú IgG és IgA csökkenés, IgM csökkenéssel vagy anélkül (2x mérve,
<2SD életkori standardhoz képest)
• + az egyik az alábbiak közül – Csökkent antitestválasz védőoltásra (és/vagy hiányzó isohemagglutininek) – Alacsony osztályváltott memória B sejt (<70% az életkori normál értéknek)
• + – Szekunder hypogammaglobulinaemia kizárható
• + – A diagnózist a 4. életév után állították fel (de a tünetek már előtte
jelentkezhetnek!)
• + súlyos T-sejt defektus nem állapítható meg az alábbiak alapján: – CD4/ul: 2-6 év: <300; 6-12 év: <250; >12 év: <200 – Naív CD4 (%): 2-6 év: <25%; 6-16 év: <20%; >16 év: <10% – Hiányzó T sejt proliferáció
*Warnatz, Chapel, Thon, Martinez, Kanariou, Quinti
Mikor kezdjünk kezelni?
• B.B. szül.: 2001, fiú
• 2004 óta: thrombopenia (70-100 G/l, neutropenia
ANC: 0,18-0,5 G/), csontvelővizsgálatok (3x): negatív,
• Autoantitestek negatívak
• Infekciók nincsenek
• 2010: IgG: 5,26 g/l, IgA: 0,68 g/l, IgM: 0,29 g/l
(komplement normális, IgG alosztályok normálisak)
• 2011: IgG: 4,24 g/l, IgA: 0,47 g/l, IgM: 0,26 g/l
(pneumo, tetanusz, diftéria at titer alacsony, újraoltás
után Di alacsony maradt, pneumo, Te at válasz jó volt)
Esetismertetés 4. • 2012: IgG: 3,87 g/l, IgA: 0,45 g/l, IgM: 0,29 g/l (bal
axillában nycs.)
• 2013: IgG: 3,2 g/l IgA: 0,37 g/l, IgM: 0,2 g/l
(ANC:1,75 G/l, thr: 144 G/l) (FACS: CD19+/CD27+
1,2%; egyébként normális)
• 2014: IgG: 2,49 g/l, IgA: 0,3 g/l, IgM: 0,18 g/l
(infekció nincsen)
• 2015: IgG: 2,1 g/l, IgA: 0,28 g/l, IgM: 0,11 g/l (FACS:
B sejtszám enyhén csökkent, CD27+IgM-/IgD-: 0,2%
• IgG alosztályok alacsonyak, pneumo, Di-Te Hib at
szintek alig mérhetők
Esetismertetés • D.M. 1999, fiú
• 8 éves: recidiváló felső és alsó légúti betegségek (otitisek, pneumoniák) IgG: 3,1 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,01 g/l, polysaccharida antigénekre nem válaszol, neutropenia (ANC 0,4 G/l), hepato-splenomegalia, afták, lázak)
• CVID – IVIG (scIg), G-CSF, 4-24 mg Medrol, MMF, Rapamune
• Cushingizálódás, növekedési elmaradás – GH terápia
• Izületi panaszok, afták, súlyos neutropenia
• Csontvelőbiopszia: refrakter cytopenia multilineáris dysplasiával, kifejezett T sejtes infiltrációval, mérsékelt hypoplasiával
• Allo-Txp: 2015. 02. 20., idegen donor
• 100% donor vérképzés, normális perifériás sejtszámok, infekciómentes, normális Ig szintek, teljesen panasz és tünetmentes növekedés
Esetismertetés • D.M. 1999, fiú
• 8 éves: recidiváló felső és alsó légúti betegségek (otitisek, pneumoniák) IgG: 3,1 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,01 g/l, polysaccharida antigénekre nem válaszol, neutropenia (ANC 0,4 G/l), hepato-splenomegalia, afták, lázak)
• CVID – IVIG (scIg), G-CSF, 4-24 mg Medrol, MMF, Rapamune
• Cushingizálódás, növekedési elmaradás – GH terápia
• Izületi panaszok, afták, súlyos neutropenia
• Csontvelőbiopszia: refrakter cytopenia multilineráis dysplasiával, kifejezett T sejtes infiltrációval, mérsékelt hypoplasiával
• Allo-Txp: 2015. 02. 20., idegen donor
• 100% donor vérképzés, normális perifériás sejtszámok, infekciómentes, normális Ig szintek, teljesen panasz és tünetmentes növekedés
Mikor gyanakodjunk?
• túl sokszor jelentkező
• túl súlyos formában zajló
• túl hosszan tartó
• szokatlan szövődményekkel járó
• standard kezelésre nem reagáló fertőzések
Lehetőségek
• „Normális gyermek”
• Atópiás betegségben szenvedő gyermek
• Krónikus betegségben szenvedő
gyermek
• Immunhiányos gyermek
„Normális gyermek”
• A vizsgálatra küldött gyermekek 50%-a
• Évi átlagos betegségszám: 4-8
• Közösség, testvérek esetén akár 10-12
• Passzív dohányzás szerepe
• Átlagos gyógyulási idő: 8 nap (2 hét)
• Vírusinfekciók
• 3 éves korig max. 1 pneumónia, 2 otitis media
Atópiás betegségben szenvedő gyermek
• A vizsgálatra küldött gyermekek 30%-a
• Krónikus allergiás rhinitis
• Obstructív bronchitisek, asthma
bronchiale
• Gyakrabban társul sinusitisszel,
otitisszel - nyálkahártya duzzanat
Krónikus betegségben szenvedő gyermek
• A vizsgálatra küldött gyermekek 10%-a
• Pl. cisztás fibrózis, GOR, veleszületett szívbetegség, krónikus aspiráció
• Anatómiai, fiziológiai és egyéb eltérések – Barrier defektusok
– Kóros váladékürülés (pl. cilia funkció, KIR betegség)
– Obstrukciók
– Idegen testek
– Rezisztens kórokozók
– Ismételt újrafertőződések: kontaminált víz, állatok
Kit kell kivizsgálni? • Krónikus vagy visszatérő fülfolyás, tubussal
vagy anélkül
• Tubusbeültetés 5 éves kor felett
• > évi 4 bakteriális fertőzés (otitis, sinusitis, pneumonia) 3 éves kor felett
• 2 vagy több bakteriális pneumonia rövid időn belül (3 hónap)
• Szövődményes fertőzések (mastoiditis, agytályog vagy empyema)
• Antibiotikus kezelést igénylő krónikus vagy visszatérő sinusitisek