5/8/16  

1  

PRIDOBLJENI  DEMIELINIZACIJSKI  SINDROMI  V  OTROŠTVU  

Neli  Bizjak    

23.4.2016,  PTON  

PRIDOBLJENI  DEMIELINIZACIJSKI  SINDROMI  

•  Akutne  nevrološke  bolezni:  – Simptomi  in  znaki  trajajo  ≥  24  ur  – Prizadetost  vidnega  živca,  možganov  ali  hrbtenjače  

– V  povezavi  z  področji  povečanega  T2  signala  na  MR  

5/8/16  

2  

•  Incidenca  0,6-­‐1,66⁄100  000  otrok⁄leto  (Waldman  A  et  al,  2014)  

•  20  %  od  teh  bo  imelo  ponovne  epizode  demielinizacije  (Absoud  M  et  al,  2011)  

Enožariščne  lezije  CŽS  in  enožariščni  simptomi  

Simptomi  zaradi  prizadetosb  hrbtenjače  in  

vidnega  živca  

Večžariščne  lezije  CŽS  in  večžariščni  simptomi  

Brez  encefalopabje  

Nevromielibs  opbka  ADEM  

Večžariščna  demielinizacija  

 Klinično  izoliran  sindrom  

Izolirani  transverzni  mielibs  

Pridobljeni  demielinizacijski  sindromi  

Izolirani  opbčni  nevribs  

Z  encefalopabjo  

Prva  epizoda  demielinizacije  

Mulbpla  skleroza  Mulbfazični  

ADEM  Recidivni  

 NMO/NMOSD  

Ostali  recidivni  sindromi:    s  probtelesi  povzročeni;  ADEMON;  CRION   Banwell  et  al.,  2007  Lancet  Neurology  6:887-­‐902  

Krupp  et  al.,  2013  Mult  Scler.  19(10):1261/7.  

5/8/16  

3  

PROTITELESA  PRI  PRIDOBLJENIH  DEMIELINIZACIJSKIH  SINDROMIH  

•  AQP4-­‐Pt-­‐probtelesa  prob  aquaporinu-­‐4:  NMO  •  MOG-­‐Pt-­‐probtelesa    

ADEM  

•  Akutni  diseminirani  encefalomielibs  •  Imunska  vnetna  bolezen  CŽS  •  Demielinizacijske  lezije  bele  snovi  v  možganih  in  hrbtenjači  

•  Najpogosteje  pri  otrocih  •  Po  preboleli  virusni  okužbi  ali  cepljenju  •  Akutna  encefalopabja  s  pridruženimi  žariščnimi  nevrološkimi  znaki  

5/8/16  

4  

EPIDEMIOLOGIJA  

•  Povprečna  starost  5-­‐8  let  (Dale  RC  et  al,  2000;  Tenembaum  S  et  al,  2002;  Hynson  JL  et  al,  2001;  Anlar  B  et  al,  2003)  

•  Pogosteje  pri  dečkih  Ž:M=0,6  (Murthy  KSN  et  al,  2002)  in  0,8  (Tenembaum  S  et  al,  2002).  

•  Pogosteje  pozimi  in  v  spomladanskih  mesecih  

•  0,4⁄100  000  v  San  Diegu,  ZDA    (Banwell  B  et  al,  2009)  •  0,07⁄100  000  v  Nemčiji  (Pohl  D  et  al,  2007)  •  0,16⁄100  000  na  Nizozemskem  (Krupp  LB  et  al,  2007)  

5/8/16  

5  

•  93  %  po  preboleli  okužbi  v  zadnjih  3  tednih  (Leake  JA  et  al,  2004):    – Virusi:  gripa,  enterovirusi,  mumps,  rdečke,  VZV,  EBV,  CMV,  HSV,  HAV,  coxsackie  virus.  – Bakterije:  Mycoplasma  pn.,  Borrelia  burgdorferi,  Leptospira,  beta  hemolibčni  sterptokok.  

•  5  %  po  cepljenju  (prob  steklini)    

KLINIČNA  SLIKA  •  Akutna  encefalopa<ja  (glavobol,  razdražljivost,  letargija-­‐

koma)  +  

•  Večžariščni  nevrološki  izpadi:  –  enostranski⁄obojestranski  piramidni  znaki  (60-­‐95  %)  –  Akutna  hemiplegija  (76  %)  –  Ataksija  (18-­‐65  %)  –  Prizadetost  možganskih  živcev  (22-­‐45  %)  –  Izguba  vida-­‐ON  (7-­‐23  %)  –  Konvulzije  (13-­‐35  %)  –  Prizadetost  hrbtenjače  (24  %)  –  Motnje  govora  (5-­‐21  %)  –  Hemiparestezije  (2-­‐3  %)  

 (Dale  RC  et  al,  2000;  Tenembaum  S  et  al,  2002;  Hynson  JL  et  al,  2001;  Anlar  B  et  al,  2003,  Murthy  KSN  et  al,  2002;  Leake  JA  et  al,  2004)  

5/8/16  

6  

DIAGNOZA  •  klinična  slika  +  nevroradiološke  značilnosb  •  MR:    – Heterogena,  slabo  omejena  področja  povečanega  signala  

– Lezije  so  velike,  številne,  asimetrične  – Subkorbkalna,  centralna,  periventrikularna  bela  substanca  možganskih  hemisfer,  malih  možganov,  možganskega  debla  in  hrbtenjače    

– V  61  %  je  prizadeta  tudi  siva  substanca  (talamus,  bazalni  gangliji)  

– Redko  lezije  v  korpus  kalozumu  

5/8/16  

7  

•  Stopnja  prizadetosb  na  MR  ne  korelira  z  izhodom,  saj  večina  lezij  postopoma  izgine  

•  Nastajanje  novih  klinično  nemih  lezij  na  kontrolnih  MR  prognosbčni  faktor  za  nastanek  MS  v  prihodnosb  

DIFERENCIALNA  DIAGNOZA  •  Akutna  okužba  CŽS  •  Tumorji  CŽS  •  Schilderjeva  bolezen  •  Marburgova  oblika  MS  •  Možganski  absces  •  Akutna  nekrozantna  encefalopabja  •  Tromboza  venskih  sinusov  •  Hipernatremija  •  Ekstraponbna  mielinoliza  •  Organska  acidurija  •  Infanblna  bilateralna  striatusna  nekroza  •  Okužba  z  Mycoplasmo  pneumoniae  •  MS  •  SLE  •  Behcetova  bolezen  •  ANCA  vaskulibs  •  Anbfosfolipidni  sindrom  •  NMO  

5/8/16  

8  

ZDRAVLJENJE  

•  Meblprednizolon  i.v.  10-­‐30  mg⁄kg⁄dan  (max  1  g⁄dan)  3-­‐5  dni  

•  Nadaljevanje  in  postopno  zniževanje  meblprednizolona  per  os  

•  Intravenski  imunoglobulini  1-­‐2  g⁄kg  v  2-­‐5  dneh  

PROGNOZA  

•  Postopno  izboljšanje  in  popolno  okrevanje  v  50-­‐70  %  v  nekaj  tednih  

•  Redki  imajo  posledice:    žariščni  motorični  izpadi,  okvare  vida,  simptomatska  epilepsija,  vedenjske  in  kognibvne  motnje  

5/8/16  

9  

Epidemiološke  in  klinične  značilnosb  MS  v  otroški  dobi  

 Neli  Bizjak  

KO  za  otroško,  mladostniško  in  razvojno  nevrologijo  Pediatrična  klinika  Ljubljana  

   

2.  SNK,  7.  november  2015,  Zreče  

•  Pierre  Marie  l.  1883  

•  Lidwina  of  Schiedam  (1380-­‐1433)  

 

•  2-­‐10  %  bolnikov  zboli  pred  18.  letom  (Waldman  A  et  al.  Lancet  Neurol  2014)  

5/8/16  

10  

Postavitev  dg.  pediatrična  MS    

•  Prva,  akutna  klinična  epizoda,  ki  ne  izpolnjuje  kriterijev  za  ADEM,  so  pa  izpolnjeni  MR  kriteriji  za  razpršenost  v  času  in  prostoru  (velja  samo  za  otroke  ≥12  let  !)  

       Polman  CH  et  al.  Diagnosbc  Criteria  for  Mulbple  Sclerosis:  2010  Revisions  to  the  McDonald  Criteria.  Ann  Neurol  2011.    Krupp  LB  et  al.  IPMSSG  criteria  for  pediatric  mulbple  sclerosis  and  immune-­‐mediated  central  nervous  system  demyelinabng  disorders:  revisions  to  the  2007  definibons.  Mult  Scler  J  2013.    

   

•  McDonaldovi  MRI  kriteriji  2010  za  razpršenost  v  prostoru:  ≥1  T2  lezija  v  ≥2⁄4  področjih  OŽS  1.  Periventrikularno  2.  Jukstakorbkalno  3.  Infratentorialno  4.  Hrbtenjačni  kanal          Polman  CH  et  al.  Diagnosbc  Criteria  for  Mulbple  Sclerosis:  2010  Revisions  to  the  McDonald  Criteria.  Ann  Neurol  2011.  

5/8/16  

11  

•  McDonaldovi  MRI  kriteriji  2010  za  razpršenost  v  času:  1.  Na  kontrolnem  MR  nova  T2  in⁄ali  s  kontrastom  

obarvana  lezija.  2.  Istočasna  prisotnost  asimptomatske  lezije,  ki  se  

barva  s  kontrastom  in  lezije,  ki  se  ne  barva  s  kontrastom.  

     

Polman  CH  et  al.  Diagnosbc  Criteria  for  Mulbple  Sclerosis:  2010  Revisions  to  the  McDonald  Criteria.  Ann  Neurol  2011.  

 

Diferencialna  diagnoza  

•  Akutni  diseminirani  encefalomieli<s  (ADEM)  

– Večžariščni  nevrološki  simptomi  +  encefalopabja  – MR:  velike  (>1-­‐2  cm),  difuzne,  bilateralne,  slabo  omejene  demielinizacijske  lezije  

– Pogosto  lezije  v  talamusu  in  bazalnih  ganglijih  – Redko  periventrikularne  lezije  in  hipointenzivne  lezije  

       

Verhey  LH  et  al.  Lancet  Neurol  2011,  Callen  DJ  et  al.  Neurology  2009,  Mikaeloff  Y  et  al.  Brain  2004.  

5/8/16  

12  

Diferencialna  diagnoza  ………  

•  Neuromyelibs  opbca  (NMO)  •  Infekcijski  encefalibs  ali  meningoencefalibs  (Nevroborelioza,  HIV-­‐

encefalomielibs,  nevrosifilis,  PML,  SSPE,  različni  parazib)  •  Vaskulibsi  •  SLE  •  Behcetova  bolezen  •  Nevrosarkoidoza  •  Sjogrenova  bolezen  •  CADASIL  •  Bolezen  moyamoya  •  Hemfagocitna  limfohisbocitoza  •  Tumorji  OŽ  (limfom)  •  Levkodistrofije  in  druge  metabolne  bolezni    •  Mitohondrijske  bolezni  (Kearns-­‐Sayre,  MELAS,  MERRF,  Pearsonova  

bolezen  

•  1.1.1992-­‐1.7.2015:    50  otrok  in  mladostnikov  z  MS  

•  Incidenca  pediatrične  MS  v  Sloveniji:    0,6⁄100.000  otrok⁄leto  

•  Druge  študije:  – 0,15  na  Nizozemskem  (Ketelslegers  IA  et  al.  J  Neurol  2012)  – 0,64  v  Nemčiji  (≤15  let)  (Reinhardt  K  et  al.  Eur  J  Neurol  2014)  – 0,5  v  ZDA  (Langer-­‐Gould  A  et  al.  Neurology  2011)  

5/8/16  

13  

Spol  •  Razmerje  med  Ž  in  M  pri  pediatričnih  bolnikih  z  MS  ponavadi  

večje  kot  pri  odraslih  bolnikih  z  MS:  2,8:1⁄1,8:1  (Duquewe  P.  et  al.,  2013,  Ness  J.  M.  et  al.,  2007,  Renoux  C.  et  al.,  2007)  

•  Ž:M  =  2,8:1                                    

Starost  ob  prvi  epizodi  •  Prva  klinična  epizoda  demielinizacije  se  je  izrazila  med  8.  in  18.  letom  (mediana  starost  15,2  let).  

 

5/8/16  

14  

•  3  bolniki  (6  %)  zboleli  pred  10.  letom  starosb  (Chitnis  T  et  al.  Mult  Scler  2009:  2,2  %)  

Mediana  starost:  •  Ž  14,9  let  •  M  15,9  let  

•  Mediana  starost  ob  postavitvi  dg.  MS  16,2  let  •  Povprečen  časovni  interval  od  prve  epizode  demielinizacije  do  potrjene  diagnoze  MS  1,2  leb  (Boesen  MS  et  al.  Dan  Med  J  2014:  1,7  let)  

 

5/8/16  

15  

Primarni  simptomi  •  Otroci  z  MS  imajo  pogosteje  polisimptomatsko  klinično  sliko  (50-­‐70  %)  kot  odrasli  z  MS  

•  Monosimptomatski  začetek  bolezni  (30-­‐50  %)    

                   

Simone  IL  et  al.  Neurology  2002,    Mikaeloff  Y  et  al.  J  Pediatr  2004,    Ozakbas  S  et  al.  Mult  Scer  2002,  

Banwell  B  et  al.  Curr  Neurol  Neurosci  Rep  2004.  

Primarni  simptomi  

•  54  %  polisimptomatski:                          – Motorični  89  %  –  Senzorični  70  %  –  Cerebelarni  70  %  – Možg.  Deblo  48  %  

•  46  %  monosimptomatski:  •  ON  44  %  •  Senzorični  35  %  

0  

10  

20  

30  

40  

50  

60  

(%  bolniko

v)  

Primarni  simptomi  

5/8/16  

16  

Analiza  možganske  tekočine  

IgG  oligoklonalni  trakovi  v  likvorju  

 

Pleocitoza    

Slovenija    

87  %    

63  %    

Reinhardt  K  Eur  J  Neur  2014    

92  %    

67  %    

Pohl  D  Eur  J  Pediatr  2007    

67  %    

55  %    

Harding  KE  J  Neurol  Neurosurg  Psychiatry  2013    

93  %    

⁄  

Banwell  B  Lancet  Neurol  2011  

60  %   ⁄  

MR  značilnosb  

Supratentorialne  lezije  

Infratentorialne  lezije  

Hrbtenjačni  kanal  

Vse  3  regije  

Slovenija   100  %   59,2  %   54,5  %   32,6  %  

Pohl  D  Eur  J  Pediatr2007  

88  %   52  %   ⁄   ⁄  

Reinhardt  K  Eur  J  Neur  2014    

96,7  %   42,4  %   68,4  %   34,9  %  

MR  napovedni  dejavniki  ob  prvi  epizodi  demielinizacije  za  MS  (Verhey  LH  et  al.  Lancet  Neurology  2011):  

•  ≥  1  periventrikularna  lezija  •  ≥  1  “black  hole”  (T1  hipointenzivne  lezije)  

5/8/16  

17  

•  98  %  bolnikov  RR  oblika  (1  bolnik  PP)  •  70  %  bolnikov  je  bilo  zdravljenih  s  korbkosteroidi  

•  78  %  bolnikov  prejelo  IMT    •  Povprečni  interval  od  začetka  bolezni  do  uvedbe  IMT  je  bil  2,2  leb  

•  Povprečno  število  zagonov  se  je  po  uvedbi  IMT  signifikantno  zmanjšalo  (p  <  0,05).  

•  Pediatrični  bolniki  z  MS  dosežejo  primerljivo  stopnjo  prizadetosb  10  let  prej  kot  bolniki,  ki  so  zboleli  v  odrasli  dobi    (Simone  IL  et  al.  Neurology  2002;  Renoux  C  et  al.  N  Engl  J  Med  2007).    

 

DOBRA  PROGNOZA  

Zgodnja  IMT  

Zgodnja  postavitev  diagnoze  

Prepoznava  določenih  kliničnih  značilnosb