Leki biologiczne

Leki biologiczne- biorównoważne (biopodobne)

Leki generyczne

PP-IFA-POL-0003/09/18

Niniejszy dokument został opracowany po konsultacji z grupami obrony praw pacjentów ze specjalnym udziałem Europejskiej Federacji Towarzystw ds. Choroby Leśniowskiego-Crohna i Wrzodziejącego Zapalenia Jelita Grubego (ang. European Federation of Crohn’s & Ulcerative Colitis Associations, EFCCA), Europejskiej Koalicji Pacjentów Onkologicznych (ang. European Cancer Patient Coalition, ECPC), EuropaColon oraz Międzynarodowej Organizacji Pacjentów ds. Pierwotnych Niedoborów Odporności (ang. International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies, IPOPI).

Spis treści

Definicja leków biologicznych i biopodobnych 4

Zalety leków biopodobnych 5

Różnice między lekami generycznymi i biopodobnymi 6

Proces rozwoju leków biologicznych i biopodobnych 7

Porównanie procesu rozwoju leków 8

Proces produkcji leków z uwzględnieniem poszczególnych etapów 9

Proces produkcji leku biologicznego lub biopodobnego 10

Proces rejestracji i różnice względem leków biologicznych 11

Zmiana i substytucja 12

Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii: co zrobić,

jeśli wystąpi działanie niepożądane i gdzie je zgłosić

Słownik pojęć

Piśmiennictwo

13

14

18

4

Definicja leków biologicznych i biopodobnych

Leki biologiczne w porównaniu z lekami biopodobnymi1

Lek biopodobny jest definiowany jako lek biologiczny, podobny do innego leku biologicznego, który już został dopuszczony do obrotu (tzw. leku referencyjnego)2.

Leki biologiczne to leki zawierające substancję czynną produkowaną lub dostarczaną ze źródła biologicznego2. Mogą to być żywe komórki lub organizmy, takie jak drożdże lub bakterie. Głównym założeniem jest wyprodukowanie odpowiednio ukierunkowanej cząsteczki w celu leczenia choroby.

Leki biologiczne składają się z dużych, złożonych cząsteczek i mają dobrze określoną, drobną strukturę molekularną. Pod tym względem różnią się one od leków wytwarzanych drogą syntezy chemicznej.

5

* Dane dotyczą 8 krajów UE: Francji, Niemiec, Włoch, Polski, Rumunii, Hiszpanii, Szwecji i Wielkiej Brytanii.

Zalety leków biopodobnych

Leki biologiczne zrewolucjonizowały leczenie wielu chorób (np. chorób o podłożu zapalnym), które są często wyniszczające i trudne w leczeniu15, 16, 17.

Wprowadzenie do praktyki klinicznej leków biopodobnych zapewnia pacjentom lepszy dostęp do leków biologicznych dzięki szerszemu wyborowi opcji terapeutycznych3. Ten szerszy wybór może potencjalnie oznaczać, że większa liczba pacjentów osiągnie lepsze rezultaty leczenia4.

Leki biopodobne mogą ponadto przynieść znaczące oszczędności w systemach ochrony zdrowia. Są one tańszą alternatywą dla leków biologicznych, które utraciły swoją wyłączność. Może to pomóc w rozszerzeniu obszarów stosowania leków biologicznych i wprowadzeniu na rynek produktów konkurencyjnych. W samej tylko Unii Europejskiej leki biopodobne pozwolą zaoszczędzić nawet 33,4 mld euro do 2020 r.5*.

6

Różnice między lekami generycznymi i biopodobnymi

Leki drobnocząsteczkowe są zwykle wytwarzane podczas syntezy chemicznej, a ich substancję czynną można powielać w tym samym procesie.

Leki generyczne to idealne kopie oryginalnego leku drobnocząsteczkowego2 (tzw. leku referencyjnego).

Leki biologiczne, w tym leki biopodobne, powstają w żywych organizmach. Ich wielkość i złożony charakter uniemożliwiają dokładne powielenie substancji czynnej. W związku z tym lek biopodobny nie jest idealną kopią referencyjnego leku biologicznego. Jednakże przechodzą one istotne badania w celu upewnienia się, że nie ma klinicznie istotnych różnic pomiędzy tymi dwoma lekami2, 6. Oznacza to, że są one bardzo podobne.

Porównanie leków biologicznych, w tym leków biopodobnych, z lekami drobnocząsteczkowymi

Lek generyczny

Lek biologiczny o małej cząsteczce

Lek biologiczny o dużej cząsteczce

7

Proces rozwoju leków biologicznych i biopodobnych

Proces rozwoju innowacyjnego leku biologicznego opiera się na dwóch filarach: skuteczności klinicznej (jak dobrze działa lek) oraz wyższej skuteczności (czy lek działa lepiej w porównaniu z placebo lub z innymi produktami leczniczymi)7, 18.

W trakcie rozwoju leku biopodobnego kluczowe znaczenie ma potwierdzenie podobieństwa z referencyjnym lekiem biologicznym, przy czym należy pamiętać, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku referencyjnego zostały już ustalone.

Leki biopodobne poddawane są rygorystycznym ocenom analitycznym, nieklinicznym i klinicznym (zob. wykres na stronie 8)2. Pozwalają one uzyskać dowody uzasadniające złożenie wniosku o dopuszczenie leku biopodobnego do obrotu.

Porównanie procesu rozwoju leków

Nowy lek19

(w tym koszt niepowodzenia) Czas rozwoju: > 10 lat Koszt: ~2,3 mld euroa

Lek biopodobny9

(koszt niepowodzenia niedostępny) Czas rozwoju: ~5 do 9 lat Koszt: co najmniej 120 mln eurob, c

Drobnocząsteczkowy lek generyczny10, 20

Czas rozwoju: ~2 lata Koszt: 3,6 mln eurod

PK = farmakokinetyka, PD = farmakodynamika. a Wartość przeliczona wg kursu dolara amerykańskiego w dniu 6 czerwca 2017 r., 13:15 UTC. b Bez opłat rejestracyjnych. c Wartość przeliczona wg kursu dolara amerykańskiego w dniu 6 czerwca 2017 r., 13:17 UTC. d Wartość przeliczona wg kursu dolara amerykańskiego w dniu 6 czerwca 2017 r., 13:22 UTC.

ODKRYCIE ROZWÓJ BADANIA FAZA 1 NIEKLINICZNE

FAZA 2 FAZA 3

BADANIA ANALITYCZNE

BADANIA NIEKLINICZNE

FARMAKOLOGIA KLINICZNA/PK/PD

BADANIA KLINICZNE

OCENY PORÓWNAWCZE

BADANIA ANALITYCZNE BIORÓWNOWAŻNOŚĆ U ZDROWYCH OCHOTNIKÓW

9

Proces produkcji leków z uwzględnieniem poszczególnych etapów

Proces produkcji leków biologicznych, w tym leków biopodobnych, jest znacznie bardziej złożony niż proces produkcji leków drobnocząsteczkowych. Każde stadium jest precyzyjnie zaplanowane i ściśle nadzorowane.

Wytwórca opracowuje własną, unikatową linię komórkową, a pochodzące z niej organizmy żywe (komórki roślinne lub zwierzęce, bakterie, wirusy i drożdże) wykorzystywane są do produkcji białek rekombinowanych. Proces fermentacji11 stymuluje wzrost komórek. Następnie z komórek ekstrahowana jest substancja czynna, która poddawana jest ponownemu fałdowaniu. Kolejnym etapem jest proces oczyszczania. Ostatnią fazą procesu produkcji jest formulacja, której celem jest uzyskania stabilnego, gotowego leku biologicznego12. Lek jest następnie pakowany i przygotowywany do dystrybucji.

Rygorystyczne strategie kontroli i wysoki poziom wiedzy fachowej są niezbędne do utrzymania powtarzalności produkcji, zgodności ze specyfikacją oraz do zagwarantowania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku.

10

Proces produkcji leku biologicznego lub biopodobnego13

Gen instruuje komórkę do wytwarzania pożądanego białka Kolba 3 l 12 litrów

Komórki z pożywki linii komórkowej zawierającej cukry, białka i aminokwasy

Oczyszczanie Chromatografia

Zwiększenie skali

Ekspansja komórek

Utworzenie linii komórkowej i amplifikacja

Produkt końcowy

Substancja nieoczyszczona

Substancja oczyszczona

11

Proces rejestracji i różnice względem leków biologicznych

Wszystkie leki biologiczne, w tym leki biopodobne, zanim zostaną dopuszczone do obrotu są zatwierdzane przez odpowiednie organy rejestrujące. Wniosek o dopuszczenie do obrotu rozpatrywany jest przez Europejską Agencję Leków (EMA – European Medicines Agency), natomiast decyzję w tej sprawie wydaje Komisja Europejska na podstawie opinii naukowej Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP).

12

Zmiana i substytucja

W UE zmiana oznacza decyzję podjętą przez lekarza, za wiedzą pacjenta, o zmianie leku przyjmowanego przez pacjenta. Dotyczy to zmiany między lekiem biopodobnym a innowacyjnym lekiem biologicznym lub zmiany między różnymi lekami biopodobnymi2.

Substytucja odnosi się do praktyki, w której farmaceuta postanawia zamienić jeden produkt, wydając jego odpowiednik (drobnocząsteczkowy lek generyczny) lub produkt bardzo podobny (biopodobny) bez wcześniejszej zgody lekarza, który wystawił receptę2.

13

Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii: co zrobić, jeśli wystąpi działanie niepożądane i gdzie je zgłosić

Każdy lek, w tym leki biopodobne, podlegają nadzorowi nad bezpieczeństwem farmakoterapii. Nadzór ten opiera się na procedurach naukowych i procedurach kontroli bezpieczeństwa w celu zidentyfikowania zagrożeń, jakie produkt leczniczy może stwarzać dla bezpieczeństwa pacjenta14.

W UE leki biologiczne oznaczone są symbolem odwróconego czarnego trójkąta, aby zaznaczyć, że podlegają one szerszemu monitorowaniu niż inne leki. Nie oznacza to, że leki te są niebezpieczne14.

Jeśli pacjent sądzi, że wystąpiło u niego działanie niepożądane na lek biopodobny, powinien skontaktować się z lekarzem. Lekarz będzie mógł prawidłowo zidentyfikować lek i zgłosić działanie niepożądane do odpowiednich urzędów krajowych lub producenta leku14. Pacjent może również samodzielnie zgłosić działanie niepożądane do odpowiedniego urzędu lub producenta leku.

14

Słownik pojęć8

Substancja czynna

Składnik bezpośrednio odpowiedzialny za aktywność leku, wykazujący działanie terapeutyczne.

Działanie niepożądane

Niezamierzona, nieoczekiwana lub niebezpieczna reakcja, która występuje po przyjęciu leku. Działanie takie może wystąpić nagle lub może rozwijać się w czasie.

Atomy

Najmniejsze cząsteczki w strukturze chemicznej. Dopasowują się one do innych atomów, aby stworzyć większe struktury określane mianem„materii”.

Leki biologiczne

Leki zawierające co najmniej jedną substancję czynną produkowaną lub pochodzącą z żywego układu biologicznego. Są one stosowane w leczeniu różnych schorzeń.

Leki lub terapie biopodobne

Leki biologiczne opracowane jako bardzo podobne do już zarejestrowanego leku biologicznego. Są one tańszą alternatywą dla leków biologicznych, które utraciły swoją wyłączność.

Linia komórkowa

Hodowla komórkowa powstała z jednej komórki, która dzieli się i rozrasta się w czasie. Ma ona jednorodny materiał genetyczny. Każda linia komórkowa producenta ma unikatowe właściwości.

Skuteczność kliniczna

Efekt bezpośredniej farmakoterapii stosowanej przez pacjentów, który potwierdza działanie leku. Skuteczność kliniczną określa się czasem terminem„rezultaty istotne dla pacjenta” (nie mylić z pojęciem„rezultaty w ocenie pacjenta”), ponieważ efekty kliniczne mogą mieć wyraźny wpływ na życie codzienne pacjenta.

15

Klinicznie znacząca

Zmiana stanu klinicznego, która uznawana jest za ważną.

Synteza chemiczna

Proces, w którym tworzone są złożone substancje chemiczne w wyniku połączenia co najmniej dwóch prostszych związków. Substancje chemiczne składają się z atomów różnych pierwiastków połączonych ze sobą wiązaniami chemicznymi. Synteza chemiczna obejmuje zwykle zniszczenie istniejących wiązań i utworzenie nowych.

Skuteczność

Pomiar preferowanego efektu działania leku w warunkach idealnych, np. podczas badania klinicznego.

Fermentacja

Proces stosowany w produkcji leków biologicznych lub biopodobnych, w którym komórki namnażane są w kontrolowanych warunkach.

Lek generyczny

Lek, który jest rozwijany tak, aby był taki sam jak lek, który został już zarejestrowany (tzw. lek referencyjny). Zgoda na dopuszczenie do obrotu wydawana jest na podstawie danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przeprowadzonych z wykorzystaniem leku zarejestrowanego. Lek generyczny zawiera taką samą substancję czynną (substancje czynne) jak lek referencyjny i jest stosowany w tej samej dawce (dawkach) w leczeniu tej samej choroby (chorób). Jednakże substancje nieaktywne zawarte w leku generycznym, jego nazwa, postać i opakowanie mogą się różnić.

Organizmy żywe

Indywidualna forma życia, np. bakteria, grzyb, roślina lub zwierzę, składająca się z pojedynczej komórki lub kompleksu komórek, która jest zdolna do prowadzenia różnych procesów życiowych.

Leki, które utraciły wyłączność

Leki, które nie podlegają już ochronie prawnej lub ochronie z tytułu własności intelektualnej.

16

Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Zgoda na wprowadzenie leku do obrotu w jednym lub w kilku krajach wydana przez organ licencjonujący lub rejestrujący.

Cząsteczka

Bardzo małe cząsteczki lub substancje. Cząsteczka powstaje, gdy grupa co najmniej dwóch atomów (najmniejszy fragmentów materii) gromadzi się, tworząc jednostkę (cząsteczkę). Cząsteczka złożona: cząsteczka zawierająca wiele atomów. Mała cząsteczka: cząsteczka o niskiej masie cząsteczkowej. Cząsteczka docelowa: cząsteczka będąca przedmiotem badań.

Lek innowacyjny

Oryginalny lek lub terapia biologiczna, które zostały dopuszczone do obrotu i w przypadku których w pełni potwierdzono skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i jakość. Leki biopodobne oparte są na lekach innowacyjnych.

Badanie farmakokinetyczne

Badanie dotyczące wpływu organizmu na lek — sposobu wchłaniania leku, jego dystrybucji, metabolizmu i eliminacji z organizmu.

Badanie farmakodynamiczne

Badanie dotyczące wpływu leku na organizm — biochemiczny, fizjologiczny i molekularny wpływ leku na organizm.

Nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii

Praktyka monitorowania działania leków po ich dopuszczeniu do stosowania. Poprawia ona opiekę nad pacjentem i jego bezpieczeństwo.

Placebo

Substancja nieaktywna — np. tabletka, kapsułka lub zastrzyk — która nie zawiera aktywnego składnika leku. Jest często stosowana w badaniach klinicznych jako nieaktywna kontrola, aby ułatwić badaczom ocenę rzeczywistego, całkowitego działania badanego leku eksperymentalnego.

Oczyszczanie

Proces stosowany w produkcji leków biologicznych lub biopodobnych, w którym następuje rozdział substancji na poszczególne składniki i usunięcie zanieczyszczeń.

17

Białka rekombinowane

Białka, które powstały w wyniku rekombinacji lub manipulacji. Są one wykorzystywane podczas produkcji leków biologicznych lub leków biopodobnych.

Lek/produkt biologiczny referencyjny

Lek wyprodukowany jako oryginał, opatentowany przez producenta leków innowacyjnych. Lek referencyjny, który uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu na podstawie pełnej dokumentacji.

1 Liu L. Antibody glycosylation and its impact on the pharmacokinetics and

pharmacodynamics of monoclonal antibodies and Fc-fusion proteins. J

Pharm Sci. 2015;104(6):1866-1884.

2 European Medicines Agency and European Commission: Biosimilars in the

EU, Information guide for healthcare professionals, 2017.

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/general/

general_content_001832.jsp

Accessed on May 18th, 2018.

3 Henry D, Taylor C. Pharmacoeconomics of cancer therapies: considerations

with the introduction of biosimilars.

Semin Oncol. 2014;41(suppl 3): S13-S20.

4 ABPI and BIA: Biological and biosimilar medicines in the UK, 2014.

http://www.abpi.org.uk/media/1391/biological_biosimilar_medicine_uk.pdf

Accessed on May 18th, 2018.

5 Haustein R, de Millas C, Höer A & Häussler B. Saving money in the European

healthcare systems with biosimilars.

GaBI Journal (2012) 1(3–4):120–126.

6 Lai Z, La Noce A. Key design considerations on comparative clinical

efficacy studies for biosimilars: adalimumab as an example. RMD Open.

2016;2(1):e000154.

7 Schneider CK, Vleminckx C, Gravanis I, Ehmann F, Trouvin JH, Weise M,

Thirstrup S. Setting the stage for biosimilar monoclonal antibodies. Nat

Biotechnol. 2012;30(12):1179-1185.

8 Stedman, TL. Stedman’s Medical Dictionary. Lippincott Willams & Wilkins

2006:28.

9 Generics and Biosimilars Initiative. GaBI Online. Development of

biosimilars. Posted July 1, 2011. www.gabionline.net/Biosimilars/

Research/Development-of-biosimilars.

Accessed on May 18th, 2018.

10 Grabowski H, et al. Health Aff (Millwood). 2006;25(5):1291-1301.

11 Li F, Vijayasankaran N, Shen AY, Kiss R, Amanullah A. Cell culture processes for

monoclonal antibody production.

MAbs. 2010;2(5):466-479.

12 An introduction to Biosimilars - The Cancer Vanguard, 2014. http://

cancervanguard.nhs.uk/wp-content/uploads/2017/03/UK_MKT_SDZ_17_0027d-

Vanguard-Introduction-Training-Slide-Set-for-website-FINALii-1.pdf

Accessed on May 18th, 2018.

13 Mellstedt H, et al, The challenge of biosimilars, Annals of oncology, 2008 March,

19(3): 411-9.

14 European Commission: What you need to know about Biosimilar Medicinal Prod-

ucts, Process on Corporate Responsibility in the Field of Pharmaceuticals Ac-

cess to Medicines in Europe, A Consensus Information, 2013. https://ec.europa.

eu/docsroom/documents/8242/attachments/1/translations/en/renditions/pdf

Accessed on May 18th, 2018.

15 NHS England. What is a biosimilar medicine? Available at:

www.england.nhs.uk/wp-content/uploads/2015/09/biosimilar-guide.pdf

Accessed on May 18th, 2018.

16 Cho JH, Feldman MW. Heterogeneity of autoimmune diseases: pathophysiologic

insights from genetics and implications for new therapies. Nature Medicine

2015;21(7):730-8

17 Lundkvist J, et al. The burden of rheumatoid arthritis and access to treatment:

health burden and costs. Eur J Health Econ 2008:8 (suppl2):S49–60

18 Windisch J, Biosimilars versus original biologics. Similarities and differences

from development to approval, Int. J. Clin. Rheumatol. (2015) 10(6).

19 Pharmaceutical Research and Manufacturers of America. Biopharmaceutical

research and development: the process behind new medicines. 2015; Washing-

ton, DC.

20 IMS Health. Shaping the biosimilars opportunity: a global perspective on the

evolving biosimilars landscape. 2011, London, UK.Windisch J, Biosimilars versus

original biologics. Similarities and differences from development to approval,

Int. J. Clin. Rheumatol. (2015) 10(6).

Piśmiennictwo

Leki biopodobne