PREVENCION Y TRATAMIENTO NO DIALITICO DE LA INSUFICIENCIA RENAL AGUDA

El presente artículo es una actualización al mes de agosto del 2006 del Capítulo de los Dres. H. Daniel Sarano y Claudio Mascheroni, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El

Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCIÓN

La insuficiencia renal aguda se presenta en el 5% de los pacientes hospitalizados, pudiendo alcanzar esta incidencia al 15% en aquellos ingresados en salas de cuidados intensivos o sometidos a cirugía cardiovascular. Las medidas preventivas pueden evitar o disminuir estos porcentajes, por lo que siempre deben ser implementadas en los pacientes en riesgo. En este capítulo se describen los métodos de prevención y el tratamiento conservador de la IRA prerrenal y de la IRA establecida, así como de sus complicaciones. Además, se citan en forma suscinta las nuevas estrategias terapéuticas.

PREVENCIÓN DE LA IRA

Las medidas preventivas incluyen en primer término la identificación de los pacientes en riesgo, que son aquellos con disminución de la función renal (ancianos, insuficientes renales previos) y quienes tengan depleción de volumen. La reposición de volumen es un factor preventivo fundamental en numerosas situaciones clínicas. El segundo aspecto de la prevención reside en el uso restringido de agentes potencialmente nefrotóxicos, tales como antiinflamatorios no esteroideos, aminoglucósidos, medios de contraste iodados, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, anfotericina B y otros. Finalmente, existen situaciones particulares en las que pueden implementarse medidas preventivas específicas (Tabla 1 y Tabla 2).

Tabla 1. Prevención de la insuficiencia renal aguda

Identificar pacientes en riesgoAncianosPacientes con deterioro previo de la función renalPacientes con diabetes mellitusPacientes con depleción de volumen

Evitar agentes nefrotóxicos Uso de estrategias específicas

Nefropatía por contraste radiológicoRabdomiólisisSíndrome de lisis tumoralProcedimientos quirúrgicos

Tabla 2. Medidas preventivas específicas

Nefropatía por contraste:Hidratar desde 12 horas previas hasta 12 horas después del estudioUtilizar solución de ClNa 0,9% a una tasa de infusión de 1 ml/kg/hora

Los pacientes diabéticos y con insuficiencia renal previa pueden beneficiarse con el empleo de material de contraste no iónicoAcetilcisteina?

Nefropatía por pigmentos (rabdomiólisis):Infusión temprana de solución fisiológica a un ritmo no menor de 200 a 300 ml/hora

Alcalinizar la orina con 100 mEq de bicarbonato de sodio en 100 ml más 25 gramos de manitol en 100 ml más 800 ml de dextrosa 5% e infundir a un ritmo de 250 ml/hora, mientras se mantenga ritmo diurético adecuado y persista la mioglobinuriaSíndrome de lisis tumoral:

Administrar allopurinol en dosis de 300 a 600 mg/día por tres días previo a la quimioterapia.Administrar RiburicaseMantener diuresis forzada de 3.000 a 5.000 ml/día con hidratación parenteral y oralAlcalinizar la orina con 100 mEq/m2/día con aporte de potasio. Mantener pH urinario ≈ 7,0

Reposición de volumen

El riñón es muy sensible a la disminución del volumen intravascular, reaccionando prontamente con un aumento en la reabsorción de sodio y agua. La presencia de oliguria, disminución de la excreción fraccional de sodio y aumento de la relación urea/cratinina son signos característicos de la depleción de volumen intravascular. Otros signos clínicos (hipotensión, taquicardia, oliguria, escaso relleno capilar, alteración del estado mental) son indicadores pobres y tardíos que sólo detectan una hipovolemia severa. La presencia de estos signos indica la necesidad

de una urgente reposición de volumen. Grados menos de hipovolemia, si no son corregidos, también comprometen la perfusión tisular y resultan en disfunción orgánica.

Puesto que el objetivo de la reposición de fluidos es asegurar una adecuada perfusión tisular, la resucitación debe estar destinada a obtener valores específicos de precarga, volumen de eyección y/o volumen minuto cardiaco, mas que un valor específico de presión arterial. A pesar de ello, se ha comprobado que la imposibilidad de mantener una presión arterial sistólica >80 mm Hg, equivalente a una presión arterial media de al menos >65 mm Hg., se asocia en forma independiente con un aumento del riesgo de desarrollo de IRA. La presión de lleno, evidenciada por la presión venosa central y la presión capilar pulmonar, es la forma más conocida de evaluar la precarga, aunque el uso del catéter de arteria pulmonar ha sido objeto de muchas críticas en los últimos años. Una baja presión de lleno es un indicador sensible de hipovolemia, pero los valores elevados no necesariamente son indicativos de que el paciente presenta una volemia adecuada. El volumen administrado debe tener en cuenta la presencia o la sospecha de una disfunción miocárdica.

El objetivo final de la terapéutica con fluidos es mantener o restaurar la perfusión tisular y la función orgánica. Los parámetros de perfusión tisular global incluyen el lactato, pH, exceso de bases o saturación venosa de oxígeno. Sin embargo, estos índices globales de perfusión son marcadores inespecíficos del estado de la volemia, puesto que la disfunción orgánica y el deterioro del metabolismo celular pueden ocurrir en ausencia de anormalidades de flujo, particularmente en la sepsis. Métodos más sensibles de evaluación tisular, tales como la tonometría gástrica, tonometría sublingual, o visualización del flujo capilar, son utilizados en la actualidad para demostrar la presencia de alteraciones de los flujos en territorios particulares.

Reemplazo de volemia en situaciones especiales

La administración de una vigorosa hidratación ha sido utilizada con éxito para prevenir o disminuir el daño en la nefropatía provocada por material de contraste, cisplatino, o anfotericina B. Resultados similares se obtuvieron con esta metodología para evitar la precipitación de cristales de metotrexate, aciclovir y sulfonamidas. Un alto débito urinario, logrado con una hidratación agresiva, combinado con altas dosis de allopurinol con o sin bicarbonato, permiten prevenir la IRA en los pacientes con cánceres de alto recambio celular (síndrome de lisis tumoral).

En el síndrome de aplastamiento muscular, la hidratación agresiva y temprana, junto con una diuresis alcalina forzada con manitol, permite disminuir o prevenir el daño tubular renal provocado por la mioglobina y la hemoglobina liberada en las situaciones de rabdomiólisis.

Un adecuado mantenimiento del volumen extracelular en los momentos previos a las cirugías cardiovasculares y en los pacientes con ictericia obstructiva también ha demostrado prevenir el daño renal isquémico.

Un problema difícil de resolver es el paciente con insuficiencia cardíaca como factor causante de la hipoperfusión renal y en el que la hidratación vigorosa puede desencadenar un edema agudo de pulmón. La disposición del equipo nefrológico de instaurar un procedimiento de ultrafiltración de urgencia puede evitar que un paciente en estas condiciones sea privado de una adecuada repleción del volumen extracelular.

El aporte agresivo de líquidos intravenosos también es difícil en los pacientes sépticos. El aumento significativo de la permeabilidad capilar y las grandes alteraciones que se producen en la microcirculación en esta patología hacen que un porcentaje mayor de los líquidos infundidos se derive al intersticio o a un tercer espacio, incluso bajo control hemodinámico estricto. La formación de edema y una baja excreción renal de sodio a pesar de un vigorosa hidratación serán factores de mal pronóstico, mientras que el aumento de la excreción de sodio sin edemas se asocia con mejor pronóstico en esta situación.

El manejo de los líquidos puede ser particularmente problemático en pacientes con IRA y cirrosis. Aunque estos enfermos tienen una intensa vasoconstricción intrarrenal y el volumen plasmático total muy expandido debido a la acumulación de sangre en la circulación del lecho esplácnico, la hipovolemia arterial efectiva sistémica puede ser un factor contribuyente importante para el desarrollo de IRA. La contribución relativa de la hipovolemia a la IRA en esta situación sólo puede ser determinada por la administración de un volumen de líquido en bolo, de preferencia con monitoreo invasivo de la hemodinamia sistémica. La tasa de administración debe ser lenta, ya que los no respondedores pueden sufrir un aumento en la formación de ascitis y/o edema pulmonar. Recientemente, Sort y col., comprobaron los efectos beneficiosos de la expansión con albúmina en pacientes con falla hepática, peritonitis primaria y un grado variable aunque habitualmente leve de disfunción renal.

En pacientes severamente hipovolémicos, la tasa de infusión debe ser rápida en el inicio, recomendándose el aporte de uno o dos litros en la primera hora para restablecer la perfusión tisular. Sin embargo, es difícil establecer reglas generales. El resto de la infusión deberá hacerse controlando el cambio en la presión venosa central o presión de enclave pulmonar y deberá continuarse hasta que la tensión arterial o las presiones de llenado cardíaco se reestablezcan. En algunas circunstancias podrá ser necesario recurrir a end points más exactos (SvO2, pHi, etc.), tal como se indica en el Capítulo de Shock hipovolémico.

La composición de los líquidos de reemplazo para el tratamiento de la hipovolemia varía y dependerá del origen de la pérdida. La hipovolemia causada por hemorragia se corrige con concentrados de hematíes o sangre entera y la solución fisiológica de ClNa es el reemplazo normalmente apropiado para las pérdidas del plasma (quemaduras, pancreatitis). Las pérdidas urinarias o gastrointestinales varían mucho en su composición, pero generalmente son hipotónicas. El reemplazo inicial debe realizarse con soluciones isotónicas si la depleción es grande, para seguir luego con soluciones hipotónicas, tales como una solución medio normal de ClNa (solución salina al 0,45%). En los casos de shock hipovolémico, la reposición se hará con soluciones coloidales o hipertónicas.

Administración de vasopresores

En adición a la resucitación con fluidos, es habitual que los pacientes en shock requieran tratamiento con drogas vasopresoras. La elección de la droga depende del proceso fisiopatológico de base y de la respuesta específica del paciente. A pesar de ello, pueden establecerse algunas generalidades, surgidas de la experiencia. Primero, tanto la norepinefrina como la dopamina son excelentes agentes αadrenérgicos (vasopresores) de primera línea, de similar eficacia y con un grado menor de actividad βadrenérgica (inotrópicos). Algunos estudios han demostrado, sin embargo, que los pacientes con shock séptico generalmente responden mejor a la norepinefrina, y un estudio reciente ha documentado que el tratamiento con norepinefrina se asocia con una ventaja de sobrevida en comparación con las otras formas de tratamiento vasopresor. No existen evidencias que la reversión de la hipotensión con norepinefrina comprometa los flujos renal o mesentérico. Por el contrario, datos en animales muestran un aumento del flujo sanguíneo renal cuando la norepinefrina es utilizada para revertir el shock séptico; y estudios en humanos han mostrado una mejoría en la perfusión gástrica cuando la hipotensión es revertida con norepinefrina.

La vasopresina induce vasoconstricción estimulando los receptores específicos y potenciando la acción de las catecolaminas. La vasopresina puede ser efectiva para revertir el shock cuando las catecolaminas son inefectivas, particularmente en la sepsis y luego de la cirugía cardiaca. En esta indicación, las dosis recomendadas son bajas: 0,05 a 0,1 U/min para obtener niveles en sangre de alrededor de 150 pg/mL. Aun en este rango, sin embargo, la vasopresina reduce los flujos sanguíneos mesentérico y renal. No existen estudios que comparen las catecolaminas con la vasopresina en términos de evolución clínica, incluyendo el desarrollo de IRA.

Administración de manitol

El manitol es un polialcohol de seis carbonos metabólicamente inerte con efecto diurético, que ejerce su acción a través de la inhibición osmótica del transporte de agua en el túbulo contorneado proximal (TCP) y del gradiente para la reabsorción pasiva de sodio en el asa ascendente delgada de Henle. Este efecto sobre el asa de Henle es la principal causa de la natriuresis provocada por el manitol, estando la misma facilitada por el incremento en el flujo medular inducido por la droga.

Ha sido propuesto el uso del manitol en forma profiláctica en ciertos grupos de pacientes en riesgo de desarrollar IRA, como son los sometidos a cirugía aórtica, cirugía vascular, cirugía con obstrucción biliar e ictericia y en pacientes con rabdomiólisis. No obstante su amplio uso en estas situaciones, su beneficio no ha sido demostrado en trabajos controlados. Se ha hipotetizado que, al igual que los pacientes que responden a la fursemida (ver más adelante), los que se benefician con el uso de manitol simplemente podrían tener menos lesión renal, menor duración de la oliguria, un débito urinario más alto y una osmolaridad urinaria mayor, evidencia de un mejor funcionamiento tubular.

En los casos de trasplante renal, el uso de manitol antes de la liberación del clampeo vascular se asoció con menor incidencia de NTA postrasplante que en el grupo control tratado

exclusivamente con hidratación. El resultado fue similar en los pacientes tratados con ciclosporina que en aquellos tratados con azatioprina.

En la rabdomiólisis, el uso de manitol para lograr una diuresis forzada, junto con un agente alcalinizante para mejorar la solubilidad urinaria de los uratos, es un esquema aceptado por todos los autores.

Los efectos indeseables del uso del manitol son la depleción de volumen con hipernatremia por excesiva diuresis acuosa, hiponatremia y sobrecarga de volumen si no se logra diuresis adecuada, y otros menos frecuentes como hiperkalemia, acidosis metabólica e IRA.

En conclusión, y en base a la evidencia disponible, el uso de manitol para prevenir la IRA debería limitarse a los casos de enfermos con riesgo de desarrollar una nefropatía por pigmentos y en el momento previo al desclampeo vascular en el trasplante renal.

Administración de fursemida

La fursemida ha sido usada en diversas situaciones relacionadas con IRA, tanto en la fase prerrenal como en la IRA establecida. Existen varias razones teóricas par utilizar fursemida en estas situaciones:

1. Por su capacidad para inhibir la bomba N+-K+-Cl- y por lo tanto, la reabsorción de ClNa en la mácula densa, alterando el feedback glomerulotubular, cuyo funcionamiento habitual tendría efecto negativo sobre el filtrado glomerular en los casos de NTA.

2. Por disminuir el consumo de oxígeno del epitelio del asa ascendente de Henle al inhibir la bomba antes citada, haciendo a este segmento menos suceptible a la injuria hipóxica.

3. Por la capacidad de estimular la liberación de prostaglandinas provocando vasodilatación de la arteriola aferente.

4. Por su capacidad de arrastre de detritus celulares por un mayor flujo de líquido en los segmentos distales.

En la práctica clínica, los trabajos controlados en IRA ya establecida no han mostrado beneficio sobre la mortalidad, el tiempo de recuperación funcional ni en el requerimiento dialítico. Además, las grandes dosis recomendadas se asocian con el desarrollo de ototoxicidad, habiéndose descripto casos de sordera transitoria o permanente. La dosis de fursemida no debe exceder un gramo por día de infusión IV por los riesgos de ototoxicidad.

Sólo Anderson y col. constataron una reducción en la mortalidad en el subgrupo de pacientes transformados en no oligúricos por la administración de fursemida. Este subgrupo tenía menor excreción fraccional de sodio y menor concentración de sodio urinario que aquellos que no

respondieron a diuréticos, por lo que debe concluirse que dichos pacientes tenían un daño tubular menor.

Recientemente, Mehta y col. publicaron un estudio observacional sobre el empleo de diuréticos en pacientes con IRA en el contexto de una enfermedad crítica y comprobaron que, utilizando un análisis de multivariancia y escores de probabilidad, el uso de diuréticos se asoció con un aumento del riesgo de muerte. El uso de este último modelo, sin embargo, tiene varios errores potenciales, los que asociados al pequeño tamaño de la muestra y al empleo de solamente tres centros, hace que los resultados no sean definitivos.

Uchino y col., utilizando una base de datos de 29.269 pacientes, de los cuales 1.758 reunían los criterios de inclusión para el estudio, comprobaron que el 60,8 % (1.117 pacientes) recibieron diuréticos, siendo la fursemida el más utilizado (98,3%). Utilizando métodos estadísticos muy poderosos, comprobaron que los diuréticos no se relacionaban en forma significativa con un aumento de la mortalidad. La conclusión de este análisis es que se requiere un estudio prospectivo destinado a establecer la utilidad del empleo de diuréticos en la IRA.

Si bien es improbable que una droga con acción principal sobre el riñón pueda ejercer algún efecto sobre los múltiples factores etiológicos y pronósticos de la IRA, el hecho de transformar una IRA oligúrica en no oligúrica puede ser de beneficio, ya que permite un manejo más liberal de los líquidos y electrolitos. Por otra parte, es probable que el uso de estas drogas en la etapa precoz del desarrollo de la IRA, durante la fase prerrenal o de NTA temprana; y luego de haber completado una adecuada repleción de volumen y nunca antes, tenga un efecto adecuado evitando o disminuyendo la formación de cilindros celulares intratubulares, restituyendo la diuresis y permitiendo un aporte liberal de líquidos intravenosos y una reversión del proceso de base que generó la disfunción renal inicial.

La dosis recomendada de diuréticos es marcadamente variable en los distintos trabajos. Admitiendo que la infusión continua es más efectiva que las dosis en bolos en la insuficiencia cardíaca severa y en la insuficiencia renal crónica, se ha propuesto la misma modalidad para el tratamiento de los pacientes con IRA.

Empleo de dopamina en “dosis diuréticas“

La dopamina es una catecolamina con efectos dosis-dependientes sobre la vasculatura sistémica y renal. En sujetos sanos, las dosis bajas de dopamina aumentan el flujo sanguíneo renal y promueven natriuresis a través de la estimulación de receptores renales D1, D2 y D4, y puede proteger al riñón de la necrosis tubular aguda. El concepto de dosis bajas o dosis renales de dopamina ha persistido desde la primera descripción clínica de su empleo en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. Pocos ensayos clínicos controlados han demostrado algún beneficio, y como resultado, varios editoriales han desaconsejado su empleo. Sin embargo, investigaciones recientes han documentado la popularidad continua de la dopamina. Por ejemplo, 17 de 24 unidades de cuidados intensivos en New Zealand y 18 de 19 unidades pediatricas en Netherlands utilizan las dosis bajas de dopamina para tratar la disfunción renal o la oliguria. En

definitiva, esta terapéutica continúa atrayendo sustanciales recursos de investigación, se han publicado ensayos recientes y al menos un gran ensayo se encuentra en marcha (Jones y col.).

Diferentes estudios han evaluado el uso de la dopamina en dosis renal en pacientes con riesgo de desarrollar IRA, en particular pacientes que serán sometidos a cirugía cardíaca, vascular, de la vía biliar, a trasplante renal o hepático o que serán expuestos a sustancias de contraste radiológico. Estos estudios, revisados recientemente por Denton y col., arrojaron resultados negativos cuando se compararon con la administración de solución salina. No obstante, la cantidad de pacientes incluidos fue baja y la incidencia de IRA en los grupos controles también, lo que hace dificultoso descubrir diferencias con significación estadística.

En un estudio multicéntrico llevado a cabo por Bellomo y col. se randomizaron 328 pacientes que cumplían los criterios de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y disfunción renal aguda para recibir infusión de dopamina a 2 µg/kg/min. o placebo. Los autores concluyen que la “administración de dosis bajas de dopamina en infusión intravenosa continua en pacientes críticamente enfermos con riesgo de insuficiencia renal no confiere protección clínica significativa para la disfunción renal”.

Kellum y Decker realizaron un metaanálisis de los estudios destinados a evaluar el impacto de la dopamina en la prevención, desarrollo y curso de la falla renal aguda, mortalidad y requerimientos de hemodiálisis en pacientes críticamente enfermos. Evaluaron 58 estudios que incluían 2.149 pacientes. Las conclusiones fueron que “no existe evidencia que soporte el uso de bajas dosis de dopamina para prevenir o tratar la insuficiencia renal aguda, y por lo tanto, la dopamina debe ser eliminada del empleo clínico rutinario para esta indicación”. Subsecuentemente, Marik y Iglesias reportaron el mayor estudio observacional sobre el empleo de bajas dosis de dopamina en un subgrupo de pacientes en el estudio NORASEPT II que tenían insuficiencia renal aguda asociada con shock séptico. La conclusión fue que “la dopamina no tiene ningún rol en la prevención de la insuficiencia renal aguda en estos pacientes, y el uso de rutina de bajas dosis de dopamina para prevenir o atenuar la insuficiencia renal aguda no debe ser recomendado”.

Friedrich y col., por su parte, realizaron un metanálisis en el cual incluyeron 61 ensayos que asignaron en forma randomizada 3.359 pacientes, para el tratamiento con dopamina en dosis renales. Comprobaron que las dosis bajas de dopamina producen una mejoría transitoria en la fisiología renal, pero no hay evidencias que demuestran que presente sustanciales beneficios clínicos en pacientes con o en riesgo de insuficiencia renal aguda.

Las conclusiones recientes de Colmes y Walley sobre el empleo de dosis bajas de dopamina en la UTI merecen ser reproducidas. “Aunque las dosis bajas de dopamina aumentan el flujo sanguíneo renal y aumentan el volumen urinario y la excreción de sodio en animales y humanos sanos, esta terapéutica no altera el curso de la insuficiencia renal aguda en los pacientes críticamente enfermos. Tanto la fisiopatología como los efectos extrarenales de las bajas dosis de dopamina pueden explicar esta paradoja. Primero, las dosis renales de dopamina no son predecibles en los pacientes críticos. Segundo, los receptores dopaminérgicos sufren una sub-regulación y un fenómeno de histéresis a los efectos de las bajas dosis de dopamina. Tercero, la activación del sistema renina-angiotensina en los pacientes críticos contrarresta los efectos de la estimulación

dopaminérgica. Cuarto, la disoxia medular renal parece ser un problema de demanda y no de oferta, y la dopamina puede aumentar aún más la demanda de oxígeno medular. Quinto, el efecto predominante de la dopamina en los pacientes críticos parece ser el aumento de la diuresis, que sería contraproducente en pacientes hipovolémicos. Finalmente, existen evidencias que la dopamina tiene efectos desfavorables sobre el aparato gastrointestinal, endocrino, inmunológico y respiratorio en pacientes con enfermedad crítica. La conclusión es que no existe justificación para el uso de bajas dosis de dopamina en el tratamiento de los pacientes críticamente enfermos”.

Empleo de fenoldopan

El fenoldopam es un agonista selectivo DA-1, que no tiene efectos, aun a altas dosis, sobre los receptores DA-2 ni α1. En sujetos sanos, así como en hipertensos, el fenoldopan produce vasodilatación sistémica y renal. En voluntarios normotensos, el fenoldopan aumenta el flujo sanguíneo renal de una manera dosis dependiente, con el mejor efecto con dosis de 0,03 a 0,1 µg/kg/min. La vsodilatación renal selectiva puede proveer un beneficio potencial en la preservación de la función renal, pero su eficacia clínica en pacientes con daño renal es escasa. La droga parece ejercer un efecto renoprotectivo cuando se administra en forma profiláctica en pacientes sometidos a cirugía electiva de la aorta o bypass cardiopulmonar.

No existen datos sobre el rol potencial del fenoldopan como agente neuroprotector en los pacientes críticos. En el contexto de la disfunción renal, cuando puede ser revertido un deterioro moderado, el efecto selectivo renal del fenoldopan podría contribuir a mejorar la perfusión renal y prevenir la insuficiencia renal. Su empleo en pacientes sometidos a exámenes con contraste radiológico y en pacientes sépticos (Morelli y col.), sin embargo, no ha demostrado un efecto beneficioso sobre la función renal.

Empleo de bloqueantes cálcicos

Numerosos estudios han mostrado la eficacia de los bloqueantes cálcicos en la preservación del flujo sanguíneo renal en el estado posisquémico, y en la atenuación de la vasoconstricción de la arteriola aferente provocada por varias sustancias con potente acción vasoconstrictora, incluyendo la angiotensina II (AII), endotelina (ET), norepinefrina y agentes de contraste radiológico. Esta respuesta vasoconstrictora parece estar producida por una mayor concentración de calcio intracelular en las células de músculo liso de las arterias renales. No obstante, existen efectos beneficiosos a nivel experimental en riñones ya injuriados que no podrían explicarse únicamente por un efecto vascular. El mayor efecto de estas drogas se obtiene cuando se administran antes del insulto isquémico. El uso posterior a la lesión es mucho menos evidente.

Los datos disponibles avalan el empleo de antagonistas cálcicos en los pacientes con trasplante renal. No está claro si sus efectos son consecuencia de la reducción primaria de la necrosis tubular aguda o de la disminución de la toxicidad de la ciclosporina, como tampoco está claro si es importante administrarlos al recipiente en el periodo pretransplante. Se debe tener en cuenta que los antagonistas cálcicos son inhibidores del metabolismo de la ciclosporina, debiendo ajustarse la dosis de esta última droga.

Empleo de N-acetilcisteina

Una amplia literatura se ha ocupado de los efectos del agente antioxidante N-acetilcisteina (NAC) en la prevención de la IRA inducida por medios de contraste radiológicos en pacientes con insuficiencia renal crónica preexistente. Cuatro metaanálisis de estudios controlados hallaron que los pacientes que reciben NAC presentan una reducción estadísticamente significativa del riesgo de desarrollo de IRA, en relación con los pacientes que reciben placebo. Estudios más recientes, sin embargo, son menos claros en cuanto al beneficio de utilizar NAC en estas circunstancias. Al momento actual no existe una evidencia concluyente que demuestre que el NAC sea efectivo para disminuir la tasa de IRA inducida por medios de contraste en pacientes con insuficiencia renal preexistente.

ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO

Desde un punto de vista teórico, la insuficiencia renal aguda puede ser tratada revirtiendo la injuria de la célula epitelial, acelerando su proceso de reparación o tratando las alteraciones metabólicas resultantes. Estas consecuencias incluyen sobrecarga de volumen, sobrecarga de solutos (hiperkalemia, acidosis metabólica, uremia, acumulación de citoquinas), deficiencias endocrinológicas (eritropoyetina) y complicaciones no renales, como sepsis, sangrado gastrointestinal, insuficiencia respiratoria y otras.

El objetivo en esta etapa es mantener al enfermo euvolémico, ya que la hipovolemia persistente puede retardar la recuperación renal. Es mandatoria una evaluación diaria del estado de hidratación mediante el examen físico y medidas de monitoreo hemodinámico si ello está justificado, ya que múltiples factores pueden provocar variaciones de importancia en el estado de hidratación.

Tomando en cuenta el balance resultante de los ingresos y egresos estipulados, se admite que el aporte exógeno para un paciente afebril de ± 70 kg de peso, debe ser de ± 400 ml de líquido más la cantidad eliminada por diuresis. Debe tolerarse una pérdida de peso de entre 200 a 300 gr por día atribuible al catabolismo tisular, el cual no debe reemplazarse con fluidos. La detección de edemas o deshidratación hará necesario el empleo de medidas de restricción o aporte extra de líquidos intravenosos.

La acidosis metabólica no requiere tratamiento a menos que la concentración del HCO3-

plasmático sea inferior a 15 mEq/L. La acidosis más severa puede ser corregida por la administración de bicarbonato en forma oral o intravenosa. La dosis inicial de reemplazo debe basarse en las estimaciones del déficit de HCO3

- y ajustarse según los niveles séricos. Las complicaciones de la administración de bicarbonato incluyen alcalosis metabólica, hipocalcemia, hipokalemia, carga excesiva de volumen y edema pulmonar. La hiperfosfatemia normalmente puede ser controlada con restricción dietética de fosfato y con la administración oral de agentes quelantes del fósforo (Ej., hidróxido de aluminio o carbonato del calcio) para reducir la absorción gastrointestinal de fosfato. La hipocalcemia normalmente no requiere tratamiento a menos que sea

severa, como puede ocurrir en pacientes con rabdomiólisis o pancreatitis o después de la administración de bicarbonato. La hiperuricemia es normalmente leve a moderada en la IRA (<15 mg/dL) y no requiere intervención específica.

La hiperkalemia puede ser una de las complicaciones fatales de la IRA y su detección debe ser inmediata y temprana. Las medidas de tratamiento de esta complicación se describen in extenso en el Capítulo referente al Metabolismo del Potasio, en el Módulo de Trastornos endocrino-metabólicos.

MANEJO NUTRICIONAL

La insuficiencia renal aguda (IRA) es una complicación frecuente en los pacientes críticos, y se asocia con una alta mortalidad. A pesar de los avances en la terapia dialítica y cuidado intensivo, no se ha podido mejorar el pronóstico de esta condición. De allí que, en el último tiempo, se haya centrado la atención en mecanismos alternativos que pudieran incidir en el curso natural de la enfermedad. Uno de estos mecanismos sería el proceso catabólico y la desnutrición secundaria que normalmente se asocian a la IRA.

El manejo nutricional de estos enfermos plantea el desafío de controlar el hipermetabolismo y catabolismo, manteniendo una restricción en el aporte de volumen y proteínas. Las alteraciones metabólicas que se presentan son consecuencia de la injuria de base, por un lado, y de la IRA, por otro.

Gasto y requerimientos energéticos y proteicos

El gasto energético está determinado principalmente por la patología de base, teniendo poca influencia la IRA. Así, pacientes sépticos graves pueden elevar su consumo a 1,5 - 2 veces el gasto energético basal (GEB), mientras que pacientes con patologías menores e IRA asociada sólo presentarán elevaciones discretas (10 al 20%).

La carga energética debe ajustarse de acuerdo a los requerimientos individuales. Si el aporte energético resulta insuficiente, habrá mayor catabolismo aumentando la formación de urea y consumiéndose las reservas proteicas. En cambio, si se aporta un exceso de energía, aumentará la producción de CO2 y se producirá lipogénesis.

Los requerimientos energéticos se calculan en relación al GEB, el cual depende de la edad, sexo y superficie corporal. Mediante la ecuación de Harris Bennedict es posible calcular el GEB, el cual al ser corregido por un factor de estrés, permite predecir los requerimientos. El gasto así estimado tiene una correlación aceptable con las mediciones practicadas mediante calorimetría indirecta.

El requerimiento promedio de los pacientes que presentan IRA es de 20% sobre el GEB. Es poco frecuente que se eleve por encima del 30 %, de modo que no tienen justificación las alimentaciones hipercalóricas que se solían administrar.

El catabolismo es el principal responsable de la desnutrición observada en pacientes con IRA. Los mediadores inflamatorios activan las enzimas proteolíticas musculares. Los aminoácidos generados son reutilizados para la síntesis de proteínas de fase aguda y, como fuente energética, a través de la neoglucogénesis.

Ya que la mayor parte del nitrógeno proveniente de la degradación proteica es convertido a urea, el grado de catabolismo puede ser estimado mediante la suma de la excreción neta de nitrógeno (NUT) más la ganancia diaria de nitrógeno (delta de BUN en g/l x volumen extracelular).

Terapias de sustitución renal y su efecto catabólico

Existen métodos de depuración continuos e intermitentes que pueden reemplazar las distintas funciones del riñón. En general, los métodos continuos se reservan para pacientes hemodinámicamente inestables.

Se ha observado que la hemodiálisis convencional constituye un evento catabólico per se. Este catabolismo es consecuencia de una menor síntesis más que de degradación proteica. Un paciente sometido a hemodiálisis, que se mantiene en ayunas desde la noche previa, y que se dializa con una solución libre de glucosa, puede llegar a perder hasta 13 g de proteínas por diálisis, disminuyendo los niveles plasmáticos de aminoácidos y la glucemia. Si se mantiene a estos pacientes con infusiones de glucosa y aminoácidos durante la diálisis, se evita la disminución de los niveles plasmáticos de ambos nutrientes.

El uso de los métodos continuos resulta en pérdidas proteicas significativamente menores respecto a la hemodiálisis convencional.

Soporte nutricional

Se debe indicar soporte nutricional en cualquier paciente que no sea capaz de ingerir los alimentos necesarios para satisfacer sus requerimientos energéticos y proteicos. Esto adquiere especial relevancia en los pacientes críticos hipercatabólicos. El soporte precoz en estos pacientes es esencial, cuando se estima que no podrán alimentarse por boca durante los próximos siete días.

Uno de los conceptos más aceptados es la necesidad de proveer calorías en cantidades suficientes para evitar un catabolismo excesivo. Los cálculos de requerimiento energético antes mencionados pueden servir de guía para el aporte calórico. Este aporte debe darse en forma de lípidos (30 a 40%) y de hidratos de carbono (20 a 50%). Los pacientes con IRA frecuentemente se encuentran hiperglicémicos debido a un aumento de la neoglucogénesis hepática y de la resistencia insulínica. Además, existe un defecto a nivel del catabolismo lipídico, que se traduce en eliminación prolongada de las infusiones de emulsiones lipídicas.

El aporte de proteínas debe guiarse de acuerdo a las pérdidas proteicas y al balance nitrogenado. Los requerimientos proteicos durante la IRA dependen de la patología de base, del grado de catabolismo y de la necesidad de diálisis. Las pérdidas proteicas pueden estimarse a partir del cálculo de la producción de nitrógeno ureico:

- Si es menor de 5 g/día y el paciente no se encuentra con soporte dialítico ni presenta una desnutrición marcada, se recomienda aportar 0,6 g/kg/día de proteínas en forma de aminoácidos. Esto constituye una carga de nitrógeno relativamente escasa que podría permitir no llegar a terapia dialítica. Sin embargo, este régimen no debiera prolongarse más allá de dos semanas.

- Si existe una producción de nitrógeno ureico moderada ( 5 a 10 g/día ), deben aportarse 0,8 a 1,2 g/kg/día de aminoácidos, tanto esenciales como no esenciales.

- En aquellos pacientes con alta generación de nitrógeno ureico (> 10 g/día), se debe intentar aportar 1,2 a 1,5 g/kg/día como forma de controlar el proceso catabólico. Frecuentemente se trata de pacientes que cursan injurias severas.

Las fórmulas basadas sólo en aminoácidos esenciales tienen el riesgo de producir hiperamoniemia, ya que se requiere de los aminoácidos no esenciales para la detoxificación del amonio. De allí que no se recomienda usarlas por períodos prolongados. En general, debieran restringirse a aquellas situaciones en las cuales no sea posible acceder a diálisis.

También se ha sugerido el uso preferente de aminoácidos de cadena ramificada en aquellos pacientes sépticos que cursan con IRA; sin embargo, ello no ha demostrado beneficios en los ensayos clínicos desarrollados al respecto. Por ahora, lo más prudente parece ser el uso de fórmulas en que se combinen aminoácidos esenciales con no esenciales.

Respecto a los requerimientos de vitaminas y minerales, no existen estudios específicos en pacientes que cursan con IRA y las recomendaciones derivan de los estudios en insuficiencia renal crónica. Debe evitarse administrar vitamina A. La vitamina D debe evaluarse de acuerdo a los niveles plasmáticos y la calcemia. La vitamina K debe administrarse en forma rutinaria en aquellos pacientes que se encuentran recibiendo nutrición parenteral. El hierro también resulta necesario en cualquier paciente con falla renal, sin embargo su uso en pacientes sépticos debe evitarse.

Los electrolitos deben ajustarse de acuerdo a los niveles plasmáticos en forma periódica. Es frecuente que se requiera restringir el aporte de potasio, fósforo y magnesio.

Formulaciones enterales y parenterales

Existen diversas formulaciones tanto enterales como parenterales diseñadas específicamente para pacientes con falla renal. Unas, caracterizadas por uso exclusivo de aminoácido esenciales; otras, por restricción de proteínas, potasio, fósforo y algunas vitaminas. Todas estas formulaciones están calóricamente concentradas para evitar la sobrecarga de volumen. La relación de calorías no proteicas y nitrógeno varía según si el paciente se encuentra en

tratamiento dialítico o no. En etapa pre-diálisis, pueden aplicarse relaciones de 400:1, mientras que en pacientes sometidos a diálisis sería más recomendable una relación cercana a 150:1.

El criterio para elegir la vía de administración de los nutrientes utiliza los mismos conceptos que para cualquier paciente crítico. La vía enteral tiene múltiples ventajas, entre las cuales destaca una disminución de la respuesta catabólica.

NUEVAS ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO

En los últimos años se ha comenzado a transferir un cuerpo de evidencia experimental al terreno del tratamiento clínico de la IRA. El conocimiento más amplio de la fisiopatología de la IRA ha permitido utilizar estrategias diferentes a las empleadas clásicamente. En la Tabla 3 se indican las medidas en estudio, de acuerdo a los mecanismos fisiopatológicos en los que se basa su acción.

Tabla 3. Potenciales tratamientos para la prevención secundaria de la insuficiencia renal.Vascular TubularVasodilatadores Protección de muerte celular Péptidos natriuréticos Inhibidores de caspasas Antagonistas de la endotelina Quelantes del hierro Antagonistas de la adenosina Acetilcisteina Facotres de crecimiento (HGF, EGF) Disminución de la obstrucción tubularInhibición de la interacción leucocito-endotelio Aumento de la reparación Anti ICAM-1, CD11a Ab Factores de crecimiento (EGF, HGF,

BMP-7) IL-10 Antagonistas del PAF Atorvastatina Agonistas A2a adenosina

Reversión de la vasoconstricción intrarrenal

Péptido auricular natriurético (anaritide). Ya ha sido comentada extensamente la importancia que tienen las alteraciones vasculares intrarrenales y la liberación de numerosos factores vasoconstrictores y vasodilatadores en la producción de necrosis y disfunción de la célula epitelial tubular. Recientemente se ha utilizado el anaritide (Allgren, 1997) por su potencial para aumentar el filtrado glomerular, el flujo sanguíneo renal, la excreción renal de sodio y agua y conferir protección renal en modelos experimentales. Si bien los primeros estudios en humanos arrojaron resultados alentadores, el estudio multicéntrico de Allgren y col. comprendiendo 504 pacientes críticos con control placebo, no mostró beneficio clínico, medido por la sobrevida libre de diálisis; y además empeoró la evolución de los pacientes con NTA no oligúrica, lo cual se atribuyó al efecto hipotensivo de la droga, más acentuado en los enfermos no oligúricos.

Sward y col. (2004), en pacientes con cirugia cardiaca complicada, comprobaron que la infusión de péptido natriurético atrial humano (h-ANP), en dosis de 50 ng/kg/min., se asociaba con una mejoría de la función excretora del riñón, disminución de la posibilidad de diálisis, y mejoría del tiempo de sobrevida libre de diálisis.

Antagonistas del receptor de la endotelina. En numerosos modelos animales se comprobó que la endotelina está involucrada en la fisiopatología de la IRA, y el empleo de bloqueantes de sus receptores en esos modelos se asoció con resultados promisorios. En la práctica clínica, el uso de un antagonista no selectivo de los receptores de la endotelina ha sido reportado sólo para prevenir la nefropatía por contraste, pero sin resultados favorables. Serán ensayadas nuevas formulaciones más selectivas en otras situaciones clínicas de IRA en el futuro inmediato.

Inhibición de la óxido nítrico sintetasa inducible. El óxido nítrico (NO) ejerce una serie de efectos sobre la función y la microcirculación renal. La inhibición selectiva de la NOSi mediante la administración de un inhibidor selectivo (L-NIL) y el uso de un oligonucleótico antisentido para la NOSi se han asociado con un marcado beneficio ante la injuria hipóxica en modelos de ratas con NTA. Estos ensayos aún no se han llevado a la práctica en humanos.

Los inhibidores de los leucotrienos y del factor activador de plaquetas (PAF), un mediador lipídico generado por la isquemia y con potente acción vasoconstrictora, han demostrado resultados contradictorios. La forma oral de un antagonista del PAF usado en ratas representa una estrategia atractiva para estudios adicionales.

Obstrucción tubular

Péptidos RDG. La obstrucción tubular generada por el desprendimiento de células necróticas y, sobre todo, de células viables, provoca la obstrucción del lumen tubular con aumento de la presión intratubular y caída de la presión efectiva de filtración, siendo ello responsable del descenso del filtrado glomerular en la IRA. La adherencia de las células entre sí está facilitada por la expresión aberrante de las integrinas o moléculas de adhesión de las células desprendidas con los receptores para estas moléculas que se encuentran en la membrana basal tubular, las que se expresan en forma anormal en la porción apical de la célula epitelial al producirse la injuria hipóxica. Las integrinas se unen a sitios específicos de la matriz que expresan una secuencia de aminoácidos conocida en su forma abreviada como RDG. Sustancias que contengan esta secuencia pueden llegar a la orina luego de ser administradas y competir por el sitio de unión de las integrinas, evitando la adhesión celular y la formación de cilindros intratubulares, y mantener el filtrado glomerular, lo que se ha demostrado en modelos animales de NTA.

Regeneración tubular

La recuperación de la célula epitelial es una característica especial que marca la evolución de los pacientes que superan el período agudo de la IRA. Se han diseñado numerosas estrategias para acelerar esa recuperación. La más estudiada y ya probada en el campo clínico es el uso del factor de crecimiento símil insulina-1. Recientemente Hirschberg y col. reportaron el uso de una forma recombinante humana de esta sustancia en 72 pacientes sobre una base randomizada y a

doble ciego con control placebo. Los resultados no mostraron una mejor evolución en el grupo tratado e incluso este grupo tuvo una sustancial comorbilidad. Estos resultados no coincidieron con los obtenidos anteriormente de manera experimental, lo que puede ser atribuido a una administración tardía en el desarrollo de la IRA (seis días de promedio) o al empleo de dosis bajas. Los resultados experimentales justificarían continuar estudiando esta droga en la etapa clínica.

Una novedosa aproximación al tratamiento de la IRA es el empleo de células progenitoras. Las células progenitoras se pueden diferenciar en células específicas de tejido o crear un medio para estimular la regeneración tisular a partir de las células residentes. Las células embrionarias tienen un potencial de desarrollo para convertirse en cualquier célula del organismo, aunque su empleo para recuperar tejidos lesionados está limitado por la respuesta inmune del recipiente. Las fuentes de células totipotenciales renales pueden incluir aquellas provenientes del mesénquima metanéfrico embrionario, que dan origen a células epiteliales, endoteliales, intersticiales y del músculo liso. Las células adultas tienen un potencial de desarrollo más restringido. Recientemente, Oliver y col. identificaron células totipotenciales renales adultas en la papila renal del ratón. En el futuro, esta terapéutica puede tener un amplio campo de desarrollo.

Injuria de reperfusión

El restablecimiento de la perfusión renal luego de la isquemia es seguido rápidamente de infiltración renal con neutrófilos y monocitos activados que contribuyen al daño oxidativo. La depleción experimental de neutrófilos en modelos de isquemia provoca protección contra este tipo de injuria. El uso de anticuerpos monoclonales contra la molécula ICAM-1, implicada en la adhesión de los neutrófilos en esta fase de reperfusión, ha proporcionado resultados alentadores en modelos experimentales y ya ha sido probado en humanos como estrategia antirrechazo de trasplante renal.

Otra medida antiadhesión consiste en el empleo de la hormona melanocito estimulante (α-MSH), que tiene una potente acción antiinflamatoria al inhibir la migración y producción de quimioquinas de los neutrófilos y que ha demostrado tener efecto protectivo en modelos animales de NTA. En estos estudios, la hormona impidió el daño renal y mejoró la sobrevida, en parte inhibiendo la inducción de NOSi y la producción de NO y bloqueando la inducción del RNAm para la molécula ICAM-1.

En resumen, el conocimiento detallado de la base molecular del daño existente en la NTA ha permitido desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que tendrán, potencialmente, aplicación y beneficios en humanos. Los resultados clínicos no han sido satisfactorios hasta el momento, a diferencia de los obtenidos a nivel experimental, probablemente porque ningún modelo animal puede reproducir la naturaleza multifactorial que el fallo renal agudo tiene en los seres humanos. No obstante, existe un nuevo horizonte en el conocimiento de la IRA y es probable que el uso combinado de varios de los agentes mencionados permita un manejo mucho más próximo a la fisiopatología del daño.

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